KR100855385B1

KR100855385B1 - 트립타민 및 동족 화합물의 유도체, 및 이들을 함유하는약제학적 제제

Info

Publication number: KR100855385B1
Application number: KR1020037004661A
Authority: KR
Inventors: 나바지사펠; 모세라우돈
Original assignee: 뉴림 파머슈티칼스 (1991) 리미티드
Priority date: 2000-10-03
Filing date: 2001-09-25
Publication date: 2008-09-04
Also published as: CN100518735C; EE200300135A; EP1331935A4; BG107759A; IS2607B; AU9416201A; AR035587A1; CN1582147A; CZ2003940A3; GT200100197A; SK4042003A3; EA200300436A1; KR20030051689A; TWI270544B; PA8529801A1; JP2004533986A; EA005918B1; EP1331935B1; US6780884B2; BR0114464A

Abstract

본 발명은 신규한 치환된 트립타민 및 관련 유도체 뿐 아니라 그로부터 제제화되는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 상기 화합물, 조성물 및 그의 염은 멜라토닌성 시스템과 상호작용하기 위한 약제의 제조에 사용될 수 있다. 상기 화합물 및 조건은 중추신경계 및 정신의학적 장애(수면 장애, 간질 및 기타 경련성 장애, 불안, 신경 퇴행성 질환), 수명학적 장애(시차 부적응, 지연성 수면위상 증후군, 교대 근무, 계절성 정동 장애), 신생물 이상 및 노령과 관련된 이상과 같은 몇몇 유형의 의학적 이상을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

Description

트립타민 및 동족 화합물의 유도체, 및 이들을 함유하는 약제학적 제제 {DERIVATIVES OF TRYPTAMINE AND ANALOGOUS COMPOUNDS, AND PHARMACEUTICAL FORMULATIONS CONTAINING THEM}

본 발명은 트립타민(Tryptamine) 및 이들의 동족체 화합물의 유도체인 새로운 화합물, 및 이들을 함유하는 약제학적 제제, 각종 질환을 치료하기 위한 약제의 제조에 있어서 이들 화합물의 용도에 관한 것이다.

멜라토닌(Melatonin)은 모든 척추동물에 있어 송과선(pineal gland)에 의해 분비되는 주요 호르몬이다. 지금까지 연구되어 온 인간을 포함하는 모든 포유류에 있어서, 송과선에 의한 멜라토닌의 생산이 야간에 증가하는 것은 명백하다; 신체에 의한 멜라토닌 생산은 광에 의해 급격히 억제되기 때문이다. 멜라토닌은 광주기(photoperiod) 의존적 과정 및 생리학적 과정의 공동작용과 관련이 있다. 동물 또는 인간의 멜라토닌 신호에 반응하는 능력은 멜라토닌 수용체에 따라 다를 수 있다. 멜라토닌은 CNS에 작용하여 뇌에 위치하는 수용체를 통한 신경계 메카니즘에 영향을 미친다. 또한, 많은 연구를 통해 말초 멜라토닌 수용체를 통한 말초 기관에서 멜라토닌의 직접적인 효과가 있다는 것을 알 수 있다. 멜라토닌 수용체는 심장, 폐, 전립선, 생식선(gonad), 백혈구, 망막, 뇌하수체(pituitary), 갑상선, 신장, 소화관 및 혈관에 존재한다. 래트(rat)에 주사된 방사성-멜라토닌의 잔류(retention) 형태는 뇌, 뇌하수체, 폐, 심장, 생식선 및 부속 성 기관에 멜라토닌이 축적됨을 의미한다(Withyachumnarnkul 등., Life Sci 12: 1757-65, 1986).

멜라토닌의 합성 및 분비는 계절 및 연령, 예를 들면 성숙기 및 노년기에 따라 변하는 일주기(circadian rhythm)을 나타낸다. 특히 멜라토닌이 일주기 및 일주년 순환(circannual) 리듬을 나타내는 각종 신경 및 내분비 기능의 조절에 있어 중요하다는 매우 강력한 증거가 있다.

멜라토닌은 인간의 많은 장애와 관련이 있다. 이들 중 몇몇은 수명학적 이상(chronobiological abnormality)과 관련이 있는 것으로 알려져 있다. 멜라토닌은 국소 광주기(photoperiodical cycle)와 부조화 상태의 있는 일주기를 재동기화(resynchronize)하기 위해 투여되어 왔다. 예를 들면, 시간 대역(시차 부적응(jet lag))의 신속한 교차를 가진 수면/기상(sleep/wake) 장애 환자 또는 지연성 수면위상 증후군(DSPS) 환자에 있어 교대 근무 변화 또는 시각 장애자이 경험하는 변화들은 멜라토닌 또는 멜라토닌 동족체로 치료될 수 있다(Short 등의 미국 특허 제 4,600,723호 및 4,666,086호, Lewy 등의 제 5,242,941호 참조).

그러나, 멜라토닌은 정상 인간 검체에 있어 직접적인 진정/최면(sedative/hypnotic) 특성을 가지고 있는 것으로 보인다(예를 들면, Waldhauser 등., Psychopharmacology, 100: 222-226, 1990; Vollrath 등., Bioscience 29: 327-329, 1981: Dollins 등., Proc. Natl. Acad. Sci, 99: 1824-1828, 1994, D'Orlando 등의 미국 특허 제 5,403,851호). 3개의 멜라토닌 수용체 아형(subtype)들로서 지금까지 mt-1, MT-2 및 Me11c이 확인되었다(Barrett 등., Biol. Signals Recept., 1999, 8: 6-14). MT-2는 중추 신경계에 주로 편재되어 있고, mt-1은 CNS 뿐 아니라, 신장 및 비뇨생식기관과 같은 말초 기관에 편재되어 있다(Dubocovich 등., IUPHAR media, London, UK, 187-93, 1998). 현재까지 알려진 아형들은 다수의 멜라토닌 효과를 평가하기에 충분하지 않으며, 또 다른 수용체 아형들이 발견을 대기하고 있다.

멜라토닌은 다수의 설치류 실험 표본에서 불안 완화(anxiolytic) 활성 (Golus and King, Pharmacol. Biochem. Behav., 41: 405-408, 1992, Naranjo-Rodriguez 등., Soc. Neurosci. Abst. 18: 1167, 1992; Golombek 등., Eur. J. Pharmacol, 237: 231-236, 1993) 및 항발작(antiseizure) 활성(Brallowsky, Electroencephalo. clin. Neurophysiol. 41: 314-319, 1976: Fariello 등., Neurology 27: 567-570, 1977, Rudeen 등., Epilepsia 21: 149-154, 1980; Sugden, J. Pharmacol Exp. Ther. 227: 587-591, 1983; Golombek 등., Eur. J. Pharmacol 210: 253-258, 1992)을 갖는 것으로 나타났다.

멜라토닌은 다발성 두통 및 편두통(migraine) 치료에 유효하다(Claustrat 등., Headache, 29: 241-4, 1989). 멜라토닌은 다른 정신의학적 질환, 특히 우울증 뿐 아니라 조병(mania) 및 정신분열증(schizophrenia)에서도 중요한 역할을 할 수 있다(Dobocovich "Antidepressant Agents", 미국 특허 제 5,093,352호; Miles and Philbrick, Biol. Psychiatry 23: 405-425, 1988: Sandyk and Kay, Schizophr. Bull. 16: 653-662, 1990 참조). 몇몇 예에 있어서, 정신의학적 장애는 잠재적인 수명학적 병인학(etiology)(예를 들면, 계절성 유효 장애)을 가지며 또한 멜라토닌 치료를 위한 명백한 대상이다.

멜라토닌은 체온의 일주기 및 일주년 변화의 조절과 관련이 있다. 외생 멜라토닌을 인간에 투여하면, 심부(core) 체온을 저하시킨다(Strassman 등., J. Appl. Physiol, 71: 2178-2182, 1991; Cagnacci 등., J Clin. Endocrinol. Merab. 75: 447-452, 1992). 멜라토닌은 또한 진통제 특성을 가질 수도 있다(Sugden, J. Pharmacol. Exp. Ther. 227: 587-591, 1983).

따라서, 멜라토닌-유형의 화합물은 비-스테로이드성 항염증제, 아스피린, 아세트아미노펜 및 이부프로펜(ibuprofen)과 같은 해열제에 대한 대안으로서 유용할 수 있다.

멜라토닌 수준은 연령 증가에 따라 감소하며(Sack 등., J. Pineal Res. 4: 379-388, 1986; Waldhauser 등., J. Clin. Endocrinol. Metab., 66: 648-652, 1988; Van Coavorden 등., Am. J. Physio. 260: E651-661, 1991), 몇몇 장애에 기여할 수 있는 것으로 알려져 있다. 알츠하이머 및 파킨슨병과 같은 신경 퇴행성(Neurodegenerative) 질환은 종종 노화와 관련이 있으며, 멜라토닌성 화합물로 치료할 수 있다(Maurizi, Med. Hypotheses 31: 233-242, 1990; Sandyk, Int. J. Neurosci. 50: 37-53, 1990; Skene 등., Brain Rev. 528: 170-174, 1990).

노인에 있어 수면 장애는 멜라토닌 치료에 반응하는 것으로 나타났다(Garfinkel 등., Lancet, 346: 541-543, 1995, Zisapel의 미국 특허 제 5,498,423호). 멜라토닌(0.3-240mg)의 최면 효과는 정맥, 비강내 및 경구 투여 후 인간에게서 보고되었다. 최면 효과 이외에, 외생 멜라토닌은 생물학적 시계에 대한 위상-재설정 작용을 통해 수면에 영향을 줄 수 있다. 멜라토닌 투여는 지연성 수면위상 증후군 환자에 있어 수면을 진척시키며, 맹인 검체에 있어서 수면을 주-야 주기에 일치시켰다. 불면증 치료를 위한 멜라토닌의 효능(0.3-5mg/os)은 주로 노령 환자, 아테놀올(atenolol)에 의해 치료받는 환자 및 만성 심장 질환자에게 시행된 연구에서 밝혀졌으며, 이들 대부분의 환자는 낮거나 또는 왜곡된 멜라토닌 리듬을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이들 연구 중 몇몇에서, 호르몬의 빠른 제거를 피하고 그 내생적 형태를 모방하기 위해 밤새 멜라토닌을 방출하는 제제를 사용하였다(Nutrition, 1998,14: 1-2; The Aging Male, 1998, 1: 1-8).

멜라토닌 3mg을 수면 장애 환자 및 치매 환자(dementia)에게 21일 동안 투여하면, 수면의 질이 유의적으로 높아졌고, 깨어 있는 경우의 수가 감소한 반면, 밤(일몰)에 심란한 거동을 유의적으로 감소시켰다(Biol. Signals Recept. 1999, 8(1-2): 126-31).

본 발명자들은 최근에 멜라토닌 치료가 장기간 치료 후 HbA1c 수준을 감소시킴으로써 수면의 질을 향상시킬 뿐 아니라, 당뇨병 환자의 일반적인 상태를 개선시키는데 유익할 수 있음을 발견하였다.

중간 연령(10개월)에서 시작하여 노령(22개월)까지 웅성 스프래그-돌리 래트(Sprague-Dawley rat)에 매일 멜라토닌 투여를 4㎍/ml 음용수 투여량을 통해 계속하였더니, 상대적 복막 후방(retroperitoneal) 및 부고환(epididymal) 지방 뿐 아니라 혈장 인슐린 및 렙틴(leptin) 수준을 소아기(4개월) 수준까지 연령-관련 상승 수준을 회복시켰다(Rasmussen 등., Endocrinology, 1999, 140(2): 1009-12).

골다공증(osteoporosis)도 멜라토닌성 성분을 가질 수 있다(Sandyk 등., Int. J. Neurosci. 62: 215-225, 1992). 사실, 멜라토닌은 항노화, 항스트레스 호르몬으로서 제안되어 왔다(Armstrong and Redman, Med. Hypotheses 34: 300-309, 1991; Reiter, Bioassays, 14: 169-175, 1992). 이는 자유 라디칼 제거제(scavenger)로서 멜라토닌의 작용에 기인하거나(Pooggeler 등., J. Pineal Res. 14: 151-168, 1993) 또는 면역계와의 상호작용에 기인할 것일 수 있다(Maestroni and Conti, J. Neuroimmun. 28: 167-176 1990; Fraschini 등., Acta. Oncol. 29: 775-776 1990, Guerrero and Reiter, Endocr. Res. 18: 91-113, 1992). 멜라토닌은 허혈성 뇌졸증(ischemic stroke)으로부터 보호할 수 있고(Cho 등., Brain Research 755: 335-338, 1997), 알츠하이머 병에서 세포 괴사를 감소시키며(Pappola 등., J Neurosci 17: 1683-90, 1997), 낮은 내생 멜라토닌 수준을 가진 어린 소아에서 SIDS 위험을 낮출 수 있다(이스라엘 특허 제 115861/2호 및 Laudon 등의 미국 특허 제 5,500,225호).

상술한 바와 관련하여, 멜라토닌이 각종 암에 있어 종양 억제(oncostatic) 특성을 갖는 것으로 밝혀져 있고, 에스트로겐 수용체 양성 유방암에 대한 그 효과가 가장 많이 연구되었다(Blasak and Hill, J. Neural. Transm. Suppl. 21: 433-449, 1986; Gonzalez 등. Melanoma. Res. 1: 237-243, 1991; Lissoni 등. Eur. J. Cancer 29A: 185-189, 1993; Shellard 등. Br. J. Cancer 60: 288-290, 1989; Philo and Berkowitz, J. Urol. 139: 1099-1102, 1988; Clemens 등의 미국 특허 제 5,196,435 및 Fraschini 등의 제 5,272,141호). 또한 멜라토닌이 비암성 (noncancerous) 세포에 대한 항증식 효과를 가지며, 양성 종양 및 BPH(Zisapel의 미국 특허 제 5,750,557호 및 유럽 특허 제 0565296B호) 및 건선과 같은 증식성 질환을 치료하는 용도를 가질 수 있다.

멜라토닌에 대한 주요 연구가 특히 계절성 사육종(햄스터 및 양)에서 생식에 대한 효과에 대한 연구에 집중되어 왔으며, 이때 멜라토닌은 출생률 및 성숙기, 동면, 모피색을 조절하는 것으로 알려져 있다. 이들 효과는 동물 사육용으로서 그 중요성이 명백하다. 멜라토닌에 대한 인간의 생식 내분비 용도는: 피임 및 수정 촉진제, 조숙한 성숙의 치료, 월경전 증후군(premenstrual syndrome) 및 고프로락틴혈증(hyperprolactinemia)의 치료를 포함한다(Pevre 등., J. Clin. Endocrinol. Metab. 47: 1383-1386, 1978; Purry 등., Am. J. Psychiatry 144: 762-766, 1987: Waldhauser 등., Clin. Endocrinol. Metab. 73: 793-796, 1991; Bispink 등., Pineal Res. 8: 97-106, 1990; Cagnacci 등., J. Clin. Endocrinol. Metab. 73: 210-220, 1991; Voordouw 등., J. Clin. Endocrinol. Metab. 74: 107-108, 1992; Cohen 등의 미국 특허 제 4,855,305호 및 제 4,945,103호, 및 Fraschini 등의 5,272,141호). 다른 내분비 이상, 특히 성장 호르몬을 포함하는 내분비 이상에서 멜라토닌 화합물이 유용할 수 있을 것으로 예상된다(Cramer 등., Arzeneim-Forsch, 26: 1076-1078, 1976; Wright 등., Clin. Endocrinol. 24: 375-382, 1986; Paccotti 등., Chronobiologica 15: 279-288, 1988; Valcavi 등., Clin. Endocrinol. 39: 139-199, 1993). 멜라토닌은 전립성 비대를 감소시키기 위해 제공될 수 있다(상기 인용된 Zisapel의 미국 및 유럽 특허 참조). 거세한 유아 래트에 구강 투여된 멜라토닌은 복부 전립선 및 정낭(seminal vesicle)의 안드로겐-의존적 성장을 억제하였다(Gilad 등., J. of Urol. 159: 1069-73, 1998). 최근에, 본 발명자들은 이는 세포 성장 및 생존성에 영향을 줄 수 있는 인간 양성 전립선 상피 세포에서 높은 친화성 멜라토닌 수용체를 발견하였다(Endocrinology, 137: 1412-17, 1996).

송과선 이외에, 눈 또한 멜라토닌을 합성한다. 최근에, 멜라토닌은 안내압(intraocular pressure)의 조절과 관련이 있고, 녹내장(glaucoma)에 사용될 수 있음이 밝혀졌다(Samples 등., Curr, Eye, Res. 7: 649-653, 1988; Rhode 등., Ophthalmic. Res. 25: 10-15, 1993).

또한, 신장은 멜라토닌 수용체를 발현시키고, 멜라토닌은 바소프레신(vasopressin) 및 소변 분비에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다(Song 등., FASEB J 11: 93-100, 1997, Yasin 등., Brain Res. Bull 39 : 1-5, 1997).

멜라토닌에 대한 광범위한 치료 용도가 있다는 것은 명백하다. 따라서, 강력한 치료제로서 멜라토닌계 화합물과 상호작용하는 신규한 화합물을 동정하기 위한 지속적인 관심이 있다. 이들 화합물은 멜라토닌에 비해 지속시간이 길고, 편재화가 선택적이며, 보다 큰 효능을 제공할 수 있다.

멜라토닌과 관련이 있지만, 약리학적 또는 약동력학적(pharmacokinetic) 특성이 멜라토닌과 다른 신규한 화합물들이 새로운 중요한 약제일 것으로 예상된다. 예를 들면, 미국 특허 제 5,403,851호는 수면 장애, 내분비 징후, 면역계 장애 등을 포함하는 다수의 약제학적 징후를 치료하기 위한 치환된 트립타민 페닐알킬 아민과 그와 관련된 화합물의 용도를 개시하고 있다. PCT 특허 출원 WO 87/00432호는 멜라토닌 또는 그와 관련된 화합물을 함유하는 건선의 치료 또는 예방을 위한 조성물을 기재하고 있다. 유럽 특허 출원 제 0330625A2호는 AIDS 치료를 위한 아지도티미딘과 조합한 멜라토닌의 투여를 포함하는, 각종 치료 목적의 멜라토닌 및 그 동족체의 제조를 개시하고 있다. 생체 등입체성(bioisosteric property)을 기초로 하는 멜라토닌 동족체, 나프탈렌 고리 및 인돌 고리가 J. Med. Chem. 1992. 35: 1484-1485, Depreux 등의 EP 662471 A2 950712, Ladlow 등의 WO 9529173 A1 951102, Horn 등의 미국 특허 제 5,151,446호, Adrieux 등의 5,194,614호 및 Lesieur 등의 5,276,051호에 개시되어 있다.

특정 뇌 영역으로부터 멜라토닌에 의한 도파민 방출 억제가 래트(Zisapel 등., Brain Res 1982; 246(1): 161-3; Brain Res 1982 ; 246(1): 161-3), 양 및 햄스터(Malpaux 등. Reprod Nutr Dev 1999; 39(3): 355-66)에서 시험관내 실험에서 밝혀졌다. 또한, 멜라토닌은 흑질선조체(nigrostriatal) 뉴우런의 흥분성(excitability)을 감소시킬 수 있고(Escames etal Neuroreport 1996; 7(2): 597-600) 래트 선조체(striatum)에서 D2 도파민 수용체의 친화성을 증가시킬 수 있다(Hamdi Life Sci 1998; 63: 2115-20). 따라서, 증가된 도파민 방출 또는 도파민 과민성(supersensitivity)과 관련된 장애, 예를 들면 지발성 운동장애(tardive-dyskinesia) 또는 코카인 중독을 치료할 수 있다.

멜라토닌 길항제(antagonist)는 또한 강력한 치료 용도를 가지고 있다. 파킨슨병의 동물 모델을 통한 발견에 의해 지지되는 바와 같이, 멜라토닌에 의해 유발되는 흑질선조체 도파민성 활성 감소는 파킨슨형(parkinsonian) 부작용 및 좌불안증(akathisia)이 악화될 수 있다(Willis and Armstrong Brain Res Brain Res Rev 1998 ; 27(3): 177-242). 따라서, 멜라토닌 길항제는 파킨슨병에서 내생 멜라토닌의 효과를 예방하는데 도움이 될 것이다. 또한 멜라토닌 길항제는 밤에 내생 멜라토닌을 증가시키기 때문에 교대 근무자, 환경적 명암 주기와 동조하지 못하는 맹인, 낮시간 동안 멜라토닌을 분비하는 지연성 수면위상 증후군 및 시차 부적응 상태의 사람의 피로 및 졸음을 예방하는데 도움이 될 수 있다.

멜라토닌 작동제(agonist) 및 길항제가 각종 질병 및 이상에 대해 강력한 치료 용도를 가질 수 있다는 것을 암시하는 증거가 있다. 본 발명은 멜라토닌에 비해 보다 치료적으로 선택적인 화합물에 대한 필요성에 관한 것이다.

화합물 N-(2,4-디니트로페닐)-5-메톡시트립타민("ML-23") 및 N-(2,4-디니트로페닐)-2-요오도-5-메톡시트립타민이 멜라토닌에 대한 길항 효과가 있는 것으로 알려져 있다(Zisapel 등 1989, 미국 특허 제 4,880,826호, Laudon 등, J Endocrinol. 1988; 116: 43-53, Oaknin-Bendahan 등, Neuroreport 1995 27; 6: 785-8, Nordio 등 Proc Soc Exp Biol Med 1989; 191: 321-5, Zisapel 등, Eur J Pharmacol 1987: 136, 259-60). 본 발명자들이 최대로 아는 한, 기타 N-(2,4-디니트로페닐)-5-메톡시트립타민 또는 이들의 에테르 또는 티오에테르 동족체가 멜라토닌성 시스템과 상호작용하기 위한 강력한 용도를 가질 수도 있다는 것이 이전에는 전혀 제안된 바가 없었다.

상술한 특허, 특허 출원 및 문헌 기사의 전체 내용은 본 명세서에 참고 문헌으로 포함되는 것으로 생각된다.

본 발명의 일 요지에 의하면, 하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들 화합물이 염기성인 경우 이들의 산 부가염(Acid addition salt)이 제공된다:

상기 식에서,

R₁, R₂ 및 R₃ 각각은 서로 독립적으로 수소, 할로겐, C_1-4 알킬, C_1-4 알콕시, NR'R", N(R')C(:O)R^O, 니트로, 아릴, 아릴-C_1-4 알킬, 또는 아릴-C_1-4 알콕시로부터 선택되고, R^O은 C_1-4 알킬 또는 아릴이며, R' 및 R" 각각은 서로 독립적으로 H 또는 C_l-4 알킬, 또는 R'= R"= ClCH₂CH₂ 또는 NR'R"은 3-8 고리원을 함유하는 포화 복소환을 구성하고; m은 0-4이며; t는 0-3이고; X는 NH, N-C_1-4 알킬, O 또는 S이며; 동시에 (R_l)_m이 5-메톡시이고, R₂가 H 또는 I이며, t가 0이면 X는 NH가 아니다.

상기 정의에서 "아릴"은 비치환되거나 또는 치환된 방향족 핵, 바람직하게는 벤젠 고리의 1가 잔기이지만, 예를 들면 나프틸과 같은 또 다른 1가 카르보시클릭 아릴 잔기, 또는 푸란, 티오펜, 피롤, 피리딘, 벤조피란 또는 벤조티오펜과 같은 복소 방향족 고리의 1가 잔기일 수 있다. 아릴이 치환되는 경우, 치환기는 예를 들면 1 이상의 히드록시, C_1-4-알콕시, 할로겐, 시아노, 니트로, 카르복실산, 에스테르 또는 아미드, 술폰산, 에스테르 또는 아미드, 술폰, 술폭시드 또는 클로로- 또는 디클로로-메틸 또는 CF₃와 같은 할로겐화 C_1-4-알킬, 아미노, 모노(C_1-4-알킬)아미노, 디(C_1-4-알킬)아미노, 또는 C_1-4-알킬이다.

본 발명의 또 다른 요지에 의하면, 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보존제, 용해제, 유화제, 보조제 및/또는 담체, 및 상술한 본 발명의 화합물로 이루어진 군 중 하나 이상의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 제제가 제공된다.

본 발명의 또 다른 요지에 의하면, 멜라토닌성 시스템과 상호작용하기 위한 약제, 예를 들면, 동물 사육, 또는 전립선 이상, 발기부전, 심혈관 장애, 중추신경계 및 정신의학적 장애, 수명학적 장애, 내분비 징후, 신생물 이상, 면역계, 노령과 관련된 이상, 안과 질환, 다발성 두통 및 편두통의 예방 또는 치료용 약제의 제조에 있어서, 상술한 본 발명의 화합물로 이루어진 군 중 하나 이상의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도가 제공된다.

본 발명의 또 다른 요지에 의하면, 청구범위 제 1항에 정의되어 있는 화합물로 이루어진 군 중 하나 이상의 화합물 및 이들의 약제학적으로 허용가능한 염의 유효량으로 의학적 이상을 치료하는 것을 포함하는, 멜라토닌성 시스템과 상호작용하는 약제와의 치료에 의한 경감에 민감한 포유류(인간 또는 비-인간)의 의학적 이상을 치료하기 위한 방법이 제공된다.

본 발명에 따른 화합물 정의의 일반성에 대한 편견을 배제하고, 상기 화학식의 화합물의 바람직한 서브 그룹은 다음과 같다:

상기 식에서, m은 0이고, t는 1이며, R₃은 미융합 벤젠 고리의 3-위치의 N(R')C(:O)R^o이고, X는 NH, NH-C_1-4 알킬 또는 O인 화합물;

m은 1이고, t는 1이며, R₁은 인돌 고리의 5-위치의 메틸 또는 메톡시이고, R₃은 미융합 벤젠 고리의 3-위치의 N(R')C(:O)R^o이며, X는 NH, NH-C_l-4 알킬 또는 O인 화합물;

m은 0이고, t는 1이며, R₃은 미융합 벤젠 고리의 3-위치의 NH₂이고, X는 NH, NH-C_1-4 알킬 또는 O인 화합물;

m은 1이고, t는 1이며, R₁은 인돌 고리의 5-위치의 메틸 또는 메톡시이고, R₃은 미융합 벤젠 고리의 3-위치에서의 NH₂이며, X는 NH, NHC_1-4 알킬 또는 O인 화합물;

m은 0이거나 또는 1이고, t는 0이며, m이 1인 경우, R₁은 인돌 고리의 5-위치에서의 메틸인 화합물.

본 발명에 따른 약제학적 제제는 바람직하게는 다음과 같은 특징 중 하나 이상을 특징으로 한다:

(i) 경구, 직장, 비경구, 구강(transbuccal), 폐내(intrapulmonary) (예를 들면 호흡에 의한) 또는 경피(transdermal) 투여에 대해 적합하고;

(ii) 각 단위 투여량이 0.0025-1000mg의 범위 내에서 상기 하나 이상의 화합물의 양을 포함하는 단위 투여 형태이며;

(iii) 상기 하나 이상의 화합물이 소정의 제어된 속도로 방출되는 방출 제어 제제이다.

본 발명의 약제학적 제제에 있어서, 상기 약제학적으로 허용가능한 희석제, 보존제, 용해제, 유화제, 보조제 및 담체는 약제학 및 수의학적 제제에서 종래 사용되어 온 것들이다. 본 발명의 약제학적 제제는 인간 및/또는 동물에 투여하기에 적합할 수 있다.

경구 투여를 위해, 약제학적 제제는 예를 들면 정제, 캡슐, 유제, 용액, 시럽 또는 현탁액으로 사용될 수 있다. 비경구 투여를 위해, 상기 제제는 앰플 또는 수성 또는 오일성 전색제 내 현탁액, 용액 또는 유제로서 사용될 수 있다. 현탁제, 용해제 및/또는 분산제에 대한 필요성은 물론 특정 실시형태에서 사용되는 전색제에서 활성 화합물의 용해도 또는 기타 다른 사실을 고려할 것이다. 상기 제제는 예를 들면 생리학적으로 상용성이 있는 보존제 및 산화방지제를 더 함유할 수 있다.

약제학적 제제는 또한 코코아 버터 또는 기타 글리세라이드와 같은 종래의 좌약 기제와 함께 좌약으로서 사용될 수도 있다. 또한, 상기 제제는 신체 내에서 활성 조성물을 소정의 기간에 걸쳐 서서히 방출하는 데포우(depot) 형태로 사용되도록 제조될 수 있다.

본 발명의 화합물은 구강, 폐내 또는 경피 전달계를 사용하여 더 투여될 수 있다.

본 발명에 따른 화합물의 투여에 의해 치료할 수 있는 이상 상태에 대한 보다 상세한 설명이 고려되며, 이러한 이상 상태로는 양성 및 종양 전립선 성장 및 발기부전; 고혈압을 포함하는 심혈관 장애, 혈액 응고 예방 및 허혈성 뇌졸증; 중추 신경계 및 정신의학적 장애, 예를 들면 수면 장애, 간질 및 다른 경련성 장애, 불안, 정신의학적 질환, 신경 장해(neuropathy), 신경 퇴행성 질환 예를 들면 알츠하이머, 파킨슨 및 헌팅턴 질환, 발열 및 무통증; 수명학적 장애, 예를 들면 시차 부적응, 지연성 수면위상 증후군과 같은 일주기 수면 장애, 교대 근무 문제 및 계절-관련성 장애 예를 들면 계절성 정동 장애(seasonal affective disorder, SAD); 내분비성 징후, 예를 들면 피임 및 불임, 조숙한 성숙, 월경전 증후군, 고프로락틴혈증, 및 성장 호르몬 결핍; 암을 포함하는 신생 물질 질환 및 기타 증식성 질환; AIDS를 포함하는 면역계 장애; 노령과 관련된 이상 상태; 안과 질환; 다발성 두통, 편두통; 지발성 운동장애, 당뇨병 안정화 및 체중 증가 장애(렙틴(leptin), 비만), 및 동물 사육 보조제로서, 예를 들면 임신, 발정기, 모피의 색깔의 조절을 포함한다.

본 발명에 따른 화합물 및 특히 화학식 (I)의 화합물은 산화 방지 활성 및 라디칼 제거 활성을 갖기 때문에, 본 발명은 (단지 예시적인 실시예로서) 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물과 함께 하나 이상의 희석제, 담체 및 보조제를 포함하는, 연고, 크림, 고약 및 로션과 같은 국소 적용을 위한 피부-보호 및 화장료 조성물을 포함한다.

이하, 본 발명을 하기 실시예에 의해 설명한다.

실시예 1

N-(2,4-디니트로페닐)트립타민 (ML-25)

1mMole의 트립타민을 100ml의 물에 용해시키고, 2.5몰의 중탄산나트륨(NaHCO₃)으로 pH를 8.3으로 조정하였다. 200리터 에탄올 중의 1.5% 2,4-디니트로플루오로벤젠 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 침전시키고, 세척 및 건조하였다. 상기 생성물을 90%의 수율로 얻었고, TLC(클로로포름, 실리카겔 플레이트)는 동일 조건하에서 출발 물질로부터 잘 분리된 하나의 노란 점(Rf = 0.84)을 나타내었다.

실시예 2

N-(2,4-디니트로페닐)-5-메틸트립타민 (ML-28)

1mMole의 5-메틸트립타민을 100ml의 물에 용해시키고, 2.5몰의 중탄산나트륨(NaHCO₃)으로 pH를 8.3으로 조정하였다. 200ml 에탄올 중의 1.5% 2,4-디니트로플루오로벤젠 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 침전시키고, 세척 및 건조하였다. 상기 생성물을 85%의 수율로 얻었고, TLC(클로로포름, 실리카겔 플레이트)는 동일 조건하에서 출발 물질로부터 잘 분리된 하나의 노란 점(Rf = 0.8)을 나타내었다.

실시예 3

2,4-디니트로-5-트립틸아미노아세트아닐라이드 (ML-26)

1mMole의 트립타민을 100ml의 물에 용해시키고, 2.5몰의 중탄산나트륨(NaHCO₃)으로 pH를 8.3으로 조정하였다. 200ml 에탄올 중의 1.5% 2,4-디니트로-5-플루오로아세트아닐라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 침전시키고, 세척 및 건조하였다. 상기 생성물을 80%의 수율로 얻었고, TLC(클로로포름, 실리카겔 플레이트)는 동일 조건하에서 출발 물질로부터 잘 분리된 하나의 노란 점(Rf = 0.76)을 나타내었다.

실시예 4

2,4-디니트로-5-(5'-메틸트립틸)아미노아세트아닐라이드 (ML-29)

1mMole의 5-메틸트립타민을 100ml의 물에 용해시키고, 2.5몰의 중탄산나트륨(NaHCO₃)으로 pH를 8.3으로 조정하였다. 200ml 에탄올 중의 1.5% 2,4-디니트로-5-플루오로아세트아닐라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 침전시키고, 세척 및 건조하였다. 상기 생성물을 95%의 수율로 얻었고, TLC(클로로포름, 실리카겔 플레이트)는 동일 조건하에서 출발 물질로부터 잘 분리된 하나의 노란 점(Rf = 0.7)을 나타내었다.

실시예 5

2,4-디니트로-5-(5'-메톡시트립틸)아미노아세트아닐라이드 (ML-30)

1mMole의 5-메톡시트립타민을 100ml의 물에 용해시키고, 2.5몰의 중탄산나트륨(NaHCO₃)으로 pH를 8.3으로 조정하였다. 200ml 에탄올 중의 1.5% 2,4-디니트로-5-플루오로아세트아닐라이드 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 침전시키고, 세척 및 건조하였다. 상기 생성물을 85%의 수율로 얻었고, TLC(클로로포름, 실리카겔 플레이트)는 동일 조건하에서 출발 물질로부터 잘 분리된 하나의 노란 점(Rf = 0.57)을 나타내었다.

실시예 6

N-(2,4-디니트로-5-아미노페닐)트립타민 (ML-27)

1mMole의 5-메틸트립타민을 100ml의 물에 용해시키고, 2.5몰의 중탄산나트륨(NaHCO₃)으로 pH를 8.3으로 조정하였다. 200ml 에탄올 중의 1.5% 2,4-디니트로-5-플루오로아닐린 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 침전시키고, 세척 및 건조하였다. 상기 생성물을 90%의 수율로 얻었고, TLC(클로로포름, 실리카겔 플레이트)는 동일 조건하에서 출발 물질로부터 잘 분리된 하나의 노란 점(Rf = 0.57)을 나타내었다.

실시예 7

N-(2,4-디니트로-5-아미노페닐)-5'-메틸트립타민 (ML-31)

1몰의 5-메틸트립타민을 100ml의 물에 용해시키고, 2.5몰의 중탄산나트륨(NaHCO₃)으로 pH를 8.3으로 조정하였다. 200ml 에탄올 중의 1.5% 2,4-디니트로-5-플루오로아닐린 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 침전시키고, 세척 및 건조하였다. 상기 생성물을 90%의 수율로 얻었고, TLC(클로로포름, 실리카겔 플레이트)는 동일 조건하에서 출발 물질로부터 잘 분리된 하나의 노란 점(Rf = 0.59)을 나타내었다.

실시예 8

N-(2,4-디니트로-5-아미노페닐)-5'-메톡시트립타민 (ML-32)

1mMole의 5-메톡시트립타민을 100ml의 물에 용해시키고, 2.5몰의 중탄산나트륨(NaHCO₃)으로 pH를 8.3으로 조정하였다. 200ml 에탄올 중의 1.5% 2,4-디니트로-5-플루오로아닐린 용액을 첨가하고, 혼합물을 상온에서 2시간 동안 교반하였다. 원하는 생성물을 침전시키고, 세척 및 건조하였다. 상기 생성물을 95%의 수율로 얻었고, TLC(클로로포름, 실리카겔 플레이트)는 동일 조건하에서 출발 물질로부터 잘 분리된 하나의 노란 점(Rf = 0.57)을 나타내었다.

실시예 9

O-2,4-디니트로페닐-5'-메톡시트립토폴 (ML-33)

디클로로메탄(DCM) 3ml 중의 5-메톡시트립토폴 1 (700mg, 3.7mmol)의 용액에 DCM 중의 2,4-디니트로-5-플루오로벤젠(205mg, 4.0mmol) 용액을 적가하고, 혼합물을 아르곤 하에서 교반하였다. 트리에틸아민(410mg, 4.1mmol)을 서서히 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반한 후, 용매를 증발시켰다. TLC(클로로포름, 실리카겔 플레이트)는 동일 조건하에서 출발 물질로부터 잘 분리된 하나의 노란 점(Rf = 0.80)을 나타내었다. 조생성물을 클로로포름(200ml)에 용해하고, 0.1N HCl(2 x 200ml), 1N NaOH(2 x 200ml) 및 물(200ml)로 잘 세척하였다. 유기층을 MgSO₄로 건조시키고, 진공에서 농축하였다. 실리카겔 상에서 용출액으로서 클로로포름을 사용하는 플래쉬 크로마토그래피 결과, 담황색 분말로서 순수한 5-메톡시트립토필 2,4-디니트로페닐 에테르(890mg, 2.5mmol, 수율 67%)를 확인하였다.

본 발명에 따른 화합물의 생물학적 테스트

실험 1

표 1: 해마 세포주(hippocampal cell line) (HT22)에서 글루타메이트-유도 산화 독성에 대한 본 발명에 따른 ML 화합물의 효과

미토콘드리아 막 전위에서의 변화를 Nuydens 등의 1999, L of Neuroscience; 92, 153-9에 따라 형광 탐침 5,5',6,6'-테트라클로로-1,1',3,3'-테트라에틸벤즈이미다졸카르보시아닌 요오다이드(JC-1)를 사용하여 분석하였다. 10% 우태아 혈청을 포함한 불멸화(immortalized) 쥐 해마 세포(HT-22)를 둘베코 변형 최소 필수 배지(DMEM)에서 유지하고, 트립신화(trypsinization)로 통과시켰다. 세포(96 플레이트 웰 당 3000)를 5mM 글루타메이트를 함유하는 DMEM으로 24시간 동안 배양하였고, 10^-7M의 ML 화합물로 처리하였다. 이후, 배양 배지를 1g/L 글루코오스 및 10μM의 JC-1을 함유하는 인산염 완충액 식염수(PBS)로 37℃에서 10분 동안 교체함으로써 JC-1으로 세포를 로딩하고, 1회 세척하였다. 이후, 여기/방출 파장 480/530nm 및 530/590nm에서 플레이트 리더(plate reader)로 형광을 측정하였다. 2개의 파장 530/590: 480/530에서 형광 세기의 비율은 미토콘드리아 막 전위의 지표이다. 이러한 비율 감소는 세포의 괴사(apoptosis)로 유도되는 무산소(anoxic) 또는 다른 병리학적 상황에 의해 유도되는 손상에 기인한 미토콘드리아 막의 탈극(depolarization)을 의미한다. 상기 결과(표 1)는 해마 세포에서 미토콘드리아 막 전위에 대한 손상을 의미하는 글루타메이트에 의한 형광 비율의 감소를 나타낸다. 본 발명에 따른 멜라토닌, ML-23 및 4개의 화합물(ML-25, ML-27, ML-26, ML-30)은 미토콘드리아에 대한 글루타메이트-매개 손상으로부터 유의적으로 보호하여 형광 비율이 글루타메이트로 처리된 세포에 비해 높게 유지되었다. 이중에서, 3개의 화합물(ML-23, ML-25, ML-26)이 대조군 세포의 막 전위를 감소시키지 않은 반면, 다른 2개의 화합물(ML-27 및 ML-30)은 감소시켰다. 표 1에 제공되어 있는 그룹 중 다른 화합물들(ML-29, ML-32, ML-31)은 글루타메이트로부터의 보호를 제공하지 않고 대조군 세포에서의 미토콘드리아 막 전위를 감소시키고, (ML-28)은 대조군 세포에서 전위를 증가시켰지만, 글루타메이트 유도 손상으로부터는 보호하지 못하였다.

본 실험은 미토콘드리아 막 전위에 대한 본 발명에 따른 화합물의 직접적인 억제 작용을 의미하며, 이는 멜라토닌의 효과와 유사하다.

표 1

대조 조건		+글루타메이트 5mM
	JC-1 비율 A		JC-1 비율 B	JC-1 비율 B/A(%)
대조군	2.46	대조군	2.09	85
멜라토닌	2.48	멜라토닌	2.44	98
ML-23	2.19	ML-23	1.97	90
ML-25	2.21	ML-25	2.01	91
ML-26	2.16	ML-26	2.11	98
ML-27	1.80	ML-27	1.83	102
ML-28	2.77	ML-28	2.28	82
ML-29	2.28	ML-29	1.79	78
ML-30	1.83	ML-30	2.13	116
ML-31	1.93	ML-31	1.57	81
ML-32	2.15	ML-32	1.76	82

실험 2

햄스터 뇌의 막에 결합하는 ¹²⁵ I-멜라토닌

2개의 전체 햄스터 뇌를 빙냉 Tris-HCI 완충액(50mmol/L Tris, 5mmol/L CaCl₂, pH=7.4)의 조직 10vol/g을 테프론-유리 균질기(Teflon-glass homogenizer)로 균질화하고, 10,000g에서 10분 동안 회전시켰다. 상청액(supernatant)을 2시간 동안 100,000g에서 회전시켜 조 시냅토솜(crude synaptosomal) 펠렛(P2)을 얻었다.

현탁된 P2(20㎕)의 분획을 37℃에서 1nM-100μM 시험 물질(ML 화합물 및 멜라토닌) 존재 또는 부재하에서 Tris-HCl 완충액 중에서 ¹²⁵I-멜라토닌(250 pM)과 함께 60분 동안 배양하였다. 4ml 빙냉 Tris 완충액을 첨가함으로써 결합 반응을 종결시켰다. 이후, GF/C 유리 섬유 필터를 사용하여 진공 여과함으로써 막을 수거하고, 4ml 빙냉 완충액으로 3회 세척하였다. 결합된 ¹²⁵I-멜라토닌을 함유하는 필터를 γ카운터 내 방사선량을 분석하였다. 상기 결과(표 2)를 통해 래트 뇌의 막 부분에 결합하는 특이적 ¹²⁵I-멜라토닌에 대한 ML 화합물의 경합성에 대해 알 수 있다. ML29, ML-30 및 ML-31 (10^-6M)는 특이적 ¹²⁵I-멜라토닌 결합을 억제하였다(≥ 20%). ML-27, ML-28 및 ML-23는 특이적 ¹²⁵I-멜라토닌 결합을 보다 낮은 정도(13%)까지 감소시켰다. 멜라토닌(10^-6M)은 또한 특이적 ¹²⁵I-멜라토닌 결합을 유사한 정도(20%)까지 감소시켰다.

표 2

경합물 농도	0	10^-6M	결합률 %	10^-7M	결합률 %
멜라토닌	424	335	79	377	89
ML-23	463	403	87	435	94
ML-25	429	390	91	396	92
ML-26	417	411	99	435	104
ML-27	486	426	87	448	92
ML-28	418	365	87	381	91
ML-29	447	358	80	404	90
ML-30	509	409	80	488	96
ML-31	464	334	72	438	94
ML-32	452	419	93	408	90

본 발명을 몇몇 실시형태를 참고로 하여 특별히 기재하였지만, 다수의 변경 및 변화가 가능함은 당업자에게 있어 명백하다. 따라서, 본 발명이 이들 실시형태에 의해 결코 한정되는 것으로 해석되어서는 안되며, 그 개념은 청구범위의 정신 및 범위에 따라 이해되어야 한다.

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하기 화학식 (I)의 화합물 및 이들 화합물이 염기성인 경우 이들의 산 부가염:

상기 식에서,

R₁각각 및 R₂와 R₃ 각각은 서로 독립적으로 선택되고, R₁은 CH₃ 또는 CH₃O이고, R₂는 H이며, R₃은 NH₂ 또는 NHCOCH₃이고; m은 1이며; t는 0 또는 1이고; X는 NH 또는 O이며; (R_l)m이 5-메톡시이고 동시에 t가 0이면 X는 NH가 아니다.
제 13항에 있어서, m은 1이고, t는 1이며, R₁은 인돌 고리의 5-위치의 메틸 또는 메톡시이고, R₃은 미융합 벤젠 고리의 3-위치의 NHCOCH₃인 화합물.
제 13항에 있어서, m은 1이고, t는 1이며, R₁은 인돌 고리의 5-위치의 메틸 또는 메톡시이고, R₃은 미융합 벤젠 고리의 3-위치에서의 NH₂인 화합물.
제 13항에 있어서, m은 1이고, t는 0이며, R₁은 인돌 고리의 5-위치의 메틸인 화합물.
제 13항에 있어서, 상기 화합물이

N-(2,4-디니트로페닐)-5-메틸트립타민,

2,4-디니트로-5-(5'-메틸트립틸)아미노아세트아닐라이드,

2,4-디니트로-5-(5'-메톡시트립틸)아미노아세트아닐라이드,

N-(2,4-디니트로-5-아미노페닐)-5'-메틸트립타민,

N-(2,4-디니트로-5-아미노페닐)-5'-메톡시트립타민, 및

O-2,4-디니트로페닐-5'-메톡시트립토폴로부터 선택되는 화합물.
전립선염과 같은 전립선 이상 증상;

발기부전;

협심증과 같은 심혈관 장애;

조증 및 정신분열증과 같은 중추신경계 이상 및 정신의학적 장애;

시차 부적응(jetlag) 및 지연성 수면위상 증후군(DSPS)과 같은 수명학적 장애(chronobiological based disorder);

조숙증(precocious puberty), 월경전 증후군, 및 고프로락틴혈증과 같은 내분비 징후;

에스트로겐 수용체 양성 유방암과 같은 신생물 이상증세;

유아 돌연사 증후군(SIDS)와 같은 면역계 이상;

알츠하이머병, 파킨슨씨병, 수면 장해, 치매 및 골다공증과 같은 노령과 관련된 이상;

안내압 이상 및 녹내장과 같은 안과 질환; 및

다발성 두통 및 편두통의

예방 또는 치료로부터 선택되는 하나 이상의 용도를 위한 약제학적 제제로서,

약제학적으로 허용가능한 희석제, 보존제, 용해제, 유화제, 보조제 및 담체로부터 하나 이상을 포함하고;

R₁각각 및 R₂와 R₃ 각각은 서로 독립적으로 선택되고, R₁은 CH₃ 또는 CH₃O이고, R₂는 H이며, R₃은 NH₂ 또는 NHCOCH₃이고; m은 1이며; t는 0 또는 1이고; X는 NH 또는 O이며; (R_l)m이 5-메톡시이고 동시에 t가 0이면 X는 NH가 아닌 제 13항에 따른 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군 중 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 제제.
제 18항에 있어서, 상기 약제학적 제제가

(i) 경구, 직장, 비경구, 구강, 폐내 또는 경피 투여에 대해 적합하고

(ii) 각 단위 투여량이 0.0025 내지 1000mg의 범위 내에서 상기 하나 이상의 화합물의 양을 포함하는 단위 투여 형태이며

(iii) 상기 하나 이상의 화합물이 소정의 제어된 속도록 방출되는 방출 제어 제제인 특징 중에서,

하나 이상을 특징으로 하는 약제학적 제제:
하나 이상의 희석제, 담체 및 보조제와 함께, 산화 방지 활성 및 라디칼 제거 활성을 갖는 하나 이상의 제 18항에 따른 화학식 (I)의 화합물을 포함하는, 국소 적용을 위한 피부-보호 및 화장용 조성물로부터 선택되는 조성물.