KR100824104B1 - 지효성 방출 비타민 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 경구 투여에 적합하고 치료 물질의 즉시 방출 또는 지효성 방출을 제공하도록 되어 있는 비들렛(beadlet) 형태의 치료용 포뮬레이션에 관한 것이다. 각각의 비들렛은 서방성 비타민과 같은 하나 이상의 약제를 함유하는 압출-스페로나이징(spheronizing)된 내부 코어, 속효성 방출 비타민과 같은 하나 이상의 약제를 함유하는 외층 및 내부 코어 약제의 방출을 조절하는 내부 코어와 외층 사이에 존재하는 조절 방출형 코팅을 포함한다.
Description
본 발명은 치료 물질의 정시방출(timed-release)을 제공하도록 되어 있는 치료용 포뮬레이션(formulation)에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 섭취 후 상이한 속도(들)로 치료 물질을 방출하도록 설계된 비들렛(beadlet) 또는 펠렛(pellet)에 관한 것이다.
비들렛 등은 한동안 조절 방출형 약제를 제조하는 데에 사용되어 왔다. 예를 들어, 1950년대에 개발되어 현재까지도 사용되는 스팬술(Spansule®) 기술은 코팅되어 장시간에 걸쳐 물질을 방출시키도록 되어 있는 중성 입자들을 이용한다. 이들 입자는 치료 물질이 직접 혼입되거나 입자 표면에 걸쳐 살분 또는 분포될 수 있는 당(sugar)-기초 코어를 함유한다. 그 후, 입자는 왁스 또는 래커와 같은 적합한 코팅 물질로 코팅된다. 코팅의 붕해에 의한 치료 물질의 방출은 코팅의 두께를 조절하거나 코팅 조성을 달리함으로써 조절된다. 붕해성 코팅으로 코팅된 입자로 구성된 치료용 프리퍼레이션(preparation)의 예가 미국 특허 제 3,939,259호 (Pescetti)에 기재되어 있다. 이들 프리퍼레이션은 치료적 활성 물질을 함유하는 코팅되지 않은 입자의 일부를 회전 팬(revolving pan)에 넣고, 입자를 충분한 코팅 용액, 즉, 지인-쉘락(zein-shellac) 용액과 접촉시켜 펠렛을 덮음으로써 형성된다. 코팅 작업은 지인-쉘락 코트가 섭취 후 선택된 시간 동안 붕해를 견뎌내기에 적합한 두께를 지닐 때까지 반복된다. 상이한 시간에 붕해하도록 설계된 상이한 코팅을 지닌 입자군이 캡슐 또는 정제 형태로 조합되어 변형 방출형 치료용 프리퍼레이션을 생성시킨다.
유사하게는, 미국 특허 제 4,808,413호 (Squibb)에는 비들렛 형태의 즉시 방출형 및 변형 방출형 포뮬레이션이 기재되어 있다. 비들렛은 압출 공정에 의해 형성되고, 약제, 유기 카르복실산, 비친지성 무지방 결합제를 함유하는 것으로 기술되어 있으며, 포뮬레이션이 변형 방출형 포뮬레이션인 경우, 지효성 방출 특성은 코팅층에 의해 부여되는 것으로 기술되어 있다. 다양한 비들렛 타입, 즉, 즉시 방출형 비들렛 및 변형 방출형 비들렛이 물리적으로 혼합되어 캡슐 껍질내로 충전되거나 정제로 압축될 수 있는 것으로 제안되어 있다.
미국 특허 제 4,808,413호 (Squibb)의 압출된 비들렛은 페스세티(Pescetti) 특허에 기재된 종류와 같은 유사한 크기의 "넌-패레일(non-pareil)" 또는 중성 입자와 비교하여 개선된 경도 및 낮은 파쇄성과 같은 개선된 특성을 지니는 것으로 기재되어 있지만, 단점도 존재한다. 예를 들어, 다양한 코팅 레벨을 지닌 압출된 비들렛(또는 당-기초 코어)이 약제의 조절 방출, 즉, 지효성 및 즉시형 방출을 달성하기 위해 필요하다. 다양한 비들렛 타입을 하나의 정제 또는 캡슐에 혼합하는 것은 제조 비용을 증가시키고 제조 공정을 더욱 복잡하게 한다. 다수의 활성 성분과 비교적 소수의 부형제를 포함하는 조절 방출형 포뮬레이션을 포뮬레이팅하는 것과 관련된 문제점들은 상기 특허에서 다뤄지지 않는다.
유사하게는, 미국 특허 제 5,158,777 (Squibb)에는 지효성 및 즉시형 방출 특성을 부여하기 위해 두 가지 상이한 타입의 비드를 함유하는 캡슐이 기재되어 있다. 한 가지 선택에 있어서, 지효성 방출은 압출/스페로나이제이션(spheronization) 기술을 사용하여 하나의 활성물질 함유 구체, 즉, 캡토프릴(captopril) 함유 구체를 제조한 후, 상기 구체를 장용 코팅 또는 지연 방출형 코팅으로 코팅함으로써 달성된다. 그 후, 비드는 코팅되지 않은 비드와 조합되어, 지효성 및 즉시 방출형 특징을 지닌 포뮬레이션을 제공한다. 따라서, 단일 타입의 변형 방출특성 함유 비들렛의 용도, 더욱이 다수의 활성 성분을 포함하는 시스템의 포뮬레이션은 상기 특허에 나타나 있지 않다.
따라서, 치료 물질의 즉시형 방출 및 지효성 방출 둘 모두를 제공하며 광범위한 치료 물질에 대한 변형 방출 프로파일을 설계하는 데에 있어서 커다란 유연성을 제공하는 조절 방출형 또는 변형 방출형 치료용 포뮬레이션이 필요하다. 또한, 포뮬레이션은 제조하기가 간단하고 경제적이어야 한다.
본 발명에 따르면, 약제가 조절된 속도로 방출되는 경구 투여에 적합한 비들렛 형태의 치료용 포뮬레이션에 제공되며, 상기 비들렛은 1종 이상의 변형(즉, 지효성) 방출형 약제를 함유하는 압출-스페로나이징된 내부 코어, 1종 이상의 즉시 방출형 약제를 함유하는 외층, 및 내부 코어와 외부 코어 사이에 존재하는 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅을 포함하며, 상기 코팅은 내부 코어 변형 방출형 약제의 방출을 조절한다.
"약제"란 1종 이상의 생물학적 활성제를 의미한다.
본 발명의 비들렛은 전체에 걸쳐 고르게 분포된 약제를 함유하는 내부 코어를 포함한다. 내부 코어는 비들렛의 핵을 형성한다. 내부 코어는 약제, 결합제 및 임의의 그 밖의 바람직한 부형제를 함유하는 덩어리, 예를 들어 습윤 덩어리의 압출 및 스페로나이제이션에 의해 적합하게 제조된다.
"변형 방출(modified release)"은 약제의 혈장 농도가 9시간 이하와 같이 비교적 장시간 동안 유지될 수 있도록 비들렛으로부터의 약제의 방출이 조절됨을 의미한다. 변형 방출형 약제의 방출 및 흡수는 위에서 개시된 후, 비들렛이 소화관, 즉, 십이지장, 공장, 회장을 통해 상행결장내로 이동하는 동안 계속될 수 있거나, 장의 하부에서 개시될 수 있다. 위에서 개시되는 방출 및 흡수는 확산-기초의 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅을 포함하는 비들렛 형태로 적합하게 달성되는 반면, 장에서 개시되는 방출 및 흡수는 장관-기초의 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅을 포함하는 비들렛 형태로 적합하게 달성된다.
유럽 약전(European Pharmacopoeia) 및 USP에 기술된 바와 같은, 당 분야에 널리 공지된 시험관내 용해 시험 방법을 사용하여 본 발명의 비들렛의 방출 속도 프로파일을 측정할 수 있다. 적합하게는, 유럽 약전(1997, 3rd Edition page 128, 2.9.3)에 기술된 고형 제형에 대한 용해 시험에 의해 측정하여, 지연 방출형(즉, 변형 방출형) 약제의 20% 이상이 2시간 후에 방출되고, 바람직하게는 60% 이상이 4시간 후에 방출되고, 더욱 바람직하게는 지연 방출형(즉, 변형 방출형) 약제의 80% 이상이 9시간 후에 방출된다.
본 발명의 비들렛은 막-형성제 및 약제를 포함하는 외층을 함유한다. 외층은 비들렛에서 약제학적으로 허용되는 코팅을 둘러싸고 있다. 비들렛의 외층에 위치하는 약제는 즉시 방출용으로 의도된다.
"즉시 방출(immediate release)"은 약제가 변형 방출형 약제의 방출과 비교하여 비교적 빠르게 방출됨을 의미한다. 즉시 방출형 약제의 방출 및 흡수는 주로 위에서 일어나지만, 이는 위에서의 비들렛의 체류 시간에 좌우되며 이 체류 시간은 위가 공급 상태인지 공복 상태인지에 따라 달라질 수 있다. 즉시 방출형 약제의 치료적 활성 혈장 농도는 본 발명의 비들렛을 함유하는 제형의 경구 투여 후 비교적 짧은 시간 (예를 들어 0.5 내지 1시간)내에 수득될 수 있다. 실질적으로 모든 즉시 방출형 약제가 실질적으로 동시에 비들렛으로부터 방출된다. 적합하게는, 유럽 약전(1997, 3rd Edition page 128, 2.9.3)에 기술된 고형 제형에 대한 용해 시험에 의해 측정하여, 즉시 방출형 약제의 80% 이상, 바람직하게는 90% 이상, 더욱 바람직하게는 95% 이상이 1시간내에 방출된다.
본 발명의 비들렛에는 비들렛으로부터의 내부 코어 약제의 조절 방출을 매개하기 위해 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅 또는 층이 제공된다. 유리하게는, 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅은 내부에 존재하는 성분들 사이의 임의의 잠재적으로 불리한 상호작용이 최소화되도록 내부 코어 및 외층 사이에 효과적인 장벽을 또한 제공할 수 있다.
본 발명의 각각의 비들렛은 치료 물질의 즉시형 및 지효성 방출 둘 모두를 제공한다. 유리하게는, 이는 다양한 약제 방출 속도를 부여하는 다양한 비들렛 타입 (예를 들어, 다양한 양의 코팅 물질을 함유하는 비들렛)을 하나의 정제 또는 캡슐내에 혼입시킬 필요성을 제거해주지만, 이러한 비들렛 타입은 바람직한 경우 본 발명의 비들렛과 조합하여 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 변형 방출형 비들렛을 사용하는 것은 다양한 코팅 레벨을 필요로 하는 공지된 비들렛을 사용하는 것과 비교하여 시간 및 비용을 절감시켜준다.
종래의 중성 입자와는 달리, 본 발명의 비들렛은 부형제 코어를 기초로 하지 않으며; 그 결과, 비들렛의 비교적 많은 부분이 변형 방출형 약제 또는 즉시 방출형 약제로 채워질 수 있다. 유리하게는, 비교적 소량의 부형제를 사용하는 것은 동량의 약제를 함유하는 다른 입자 또는 비들렛-기초 포뮬레이션과 비교하여 거대 크기의 비들렛을 생성시키지 않고도 비교적 대량의 약제가 사용될 수 있게 해준다. 이러한 종래의 포뮬레이션은 커다란 정제 또는 캡슐의 필요성을 가져오며, 이러한 정제 또는 캡슐은 삼키기가 더욱 어려워서 사용자가 덜 선호할 것으로 여겨진다. 이러한 문제는 본 발명에 따른 제형의 경우 회피되는데, 이는 등량의 약제가 비교적 작은 비들렛에 함유되기 때문이다. 본 발명의 이러한 특징은 고용량의 약제가 필요한 경우 뿐만 아니라 종합비타민(multivitamin) 포뮬레이션에서 필요할 수 있는 바와 같이 다수의 활성 성분을 포함하는 다성분 포뮬레이션을 사용하는 경우에도 특히 유용하다. 예를 들어, 영양보충물로 사용하려는 포뮬레이션은 변형 방출형 약제로서 5종 이상 (예를 들어, 5종 내지 10종)의 비타민, 및/또는 2종 이상 ( 예를 들어, 2종 내지 5종)의 미네랄, 및/또는 5종 이상 (예를 들어, 5종 내지 12종)의 미량 원소를 함유하고, 즉시 방출형 약제로서 2종 이상 (예를 들어, 2종 내지 5종)의 비타민, 및/또는 2종 이상 (예를 들어, 2종 내지 5종)의 미네랄, 및/또는 2종 이상 (예를 들어, 2종 내지 10종)의 미량 원소를 함유할 수 있다.
적합하게는, 변형 방출형 약제는 포뮬레이션의 중량을 기준으로 하여 5 내지 95 중량%, 예를 들어 5 내지 15 중량%, 바람직하게는 10 내지 90 중량%, 예를 들어 40 내지 60 중량%, 더욱 바람직하게는 70 내지 85 중량%의 양으로 존재한다. 적합하게는, 즉시 방출형 약제는 포뮬레이션의 중량을 기준으로 하여 0.001 내지 90 중량%, 예를 들어 0.001 내지 1 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%, 더욱 바람직하게는 0.15 내지 30 중량%의 양으로 존재한다. 예를 들어 포뮬레이션의 10 내지 20 중량%의 즉시 방출형 약제가 또한 본 발명의 비들렛에 포함된다.
본 발명에서 사용되는 변형 및 즉시 방출형 약제는 중요하지 않으며, 경구 투여되는 광범위한 치료 물질로부터 선택될 수 있는데, 예를 들어 비타민, 미네랄, 미량 원소, 카로티노이드, 진정제, 최면제, 진통제, 항균제, 충혈제거제, 및 니코틴 및 이의 유도체와 같은 니코틴 중독을 예방하고 치료하기 위한 약물과 같은 그 밖의 약물이 있다. 바람직하게는, 변형 방출형 약제는 카로티노이드(카로텐)을 포함하는 1종 이상의 비타민, 미량 원소 또는 미네랄, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합하게는, 비타민은 수용성 비타민, 예를 들어 비타민 C (예를 들어, L-(+)-아스코르브산, 칼슘 아스코르베이트, 칼륨 아스코르베이트, 6-팔미토일-L-아스코르브산); 비타민 B1 (예를 들어, 티아민 하이드로클로라이드, 티아민 모노니트레이트); 비타민 B2 (예를 들어, 리보플라빈, 리브플라빈 5'-포스페이트 소듐); 비타민 B6 (예를 들어, 피리독신 하이드로클로라이드); 비타민 B12 (예를 들어, 시아노코발라민); 비타민 H (예를 들어, D-바이오틴); 엽산; 비타민 PP (니아신) (예를 들어, 니코틴아미드, 니코틴산); 프로-비타민 B5 (예를 들어, 판테놀 (D형 및 DL형) 에틸 판테놀 및 칼슘 D-판토테네이트); 및 지용성 비타민, 예를 들어 비타민 A (예를 들어, 비타민 A 팔미테이트, 비타민 A 아세테이트, 비타민 A 프로피네이트, 모든 트랜스 레티놀); 비타민 D (예를 들어, 에르고칼시페롤, 콜레카시페롤, 콜레칼시페롤-콜레스테롤); 비타민 E (예를 들어, 알파-토코페롤, 알파-토코페릴 아세테이트, 알파-토코페릴산 숙시네이트 (d형 및 dl형); 비타민 K1과 같은 비타민 K (예를 들어, 피토메나디온), 및 카로텐 (프로-비타민) (예를 들어, 리코핀, 제아잔틴, 루테인, 알파-카로텐, 베타-카로텐, 아포카로티날, 감마 카로텐 및 베타 크립토잔틴)을 포함한다. 바람직하게는, 변형 방출형 약제는 비타민의 혼합물, 예를 들어 상기 기재된 수용성 비타민의 혼합물, 지용성 비타민의 혼합물 또는 수용성 및 지용성 비타민의 혼합물이다. 비타민 또는 비타민 혼합물이 리보플라빈을 포함하는 경우, 리보플라빈 포스페이트와 같은 염 형태를 사용하는 것이 특히 바람직하다. 놀랍게도, 이러한 형태의 비타민이 그 밖의 시판 형태와 비교하여 포뮬레이션에 더 큰 안정성을 부여해 주는 것으로 발견되었다.
적합한 미량 원소는, 이용가능성에 따라, 염 형태, 즉, 무기염 및 유기염 두 형태 모두의 원소를 포함한다. 예로는 철 (예를 들어, 철 푸마레이트, 철 시트레이트, 철 락테이트); 아연 (예를 들어, 아연 락테이트, 아연 시트레이트, 아연 옥 사이드); 요오드 (예를 들어, 소듐 요오데이트, 칼륨 요오다이드); 구리 (예를 들어, 구리 글루코네이트, 구리 설페이트); 망간 (예를 들어, 망간 시트레이트, 망간 설페이트); 몰리브덴 (예를 들어, 소듐 몰리브데이트, 암모늄 몰리브데이트); 셀레늄 (예를 들어, 소듐 셀레네이트, 소듐 셀레나이트); 크롬 (예를 들어, 크롬 클로라이드, 크롬 시트레이트); 실리케이트 (예를 들어, 실리콘 다이옥사이드, 소듐 실리케이트); 및 플루오라이드 (예를 들어, 소듐 플루오라이드)가 있다. 미네랄의 적합한 예로는 칼슘 (예를 들어, 칼슘 하이드로젠 포스페이트, 칼슘 시트레이트); 마그네슘 (예를 들어, 마그네슘 카보네이트, 마그네슘 락테이트); 칼륨 (예를 들어, 칼륨 클로라이드, 칼륨 설페이트); 인 (예를 들어, 칼슘 포스페이트); 및 클로라이드 (예를 들어, 칼륨 클로라이드, 마그네슘 클로라이드)가 있다.
즉시 방출형 약제는 변형 방출형 약제와 동일하거나 상이한 화학적 물질일 수 있으며; 바람직하게는 상이하다. 적합하게는, 즉시 방출형 약제는 서방성 형태로 잘 흡수되지 않는 물질이며; 예를 들어 엽산 또는 비타민 B12 (시아노코발라민)와 같은 비타민이다. 적합하게는, 즉시 방출형 약제는 1종 이상의 비타민, 미네랄, 카로티노이드 또는 미량 원소, 또는 이들의 혼합물을 포함한다. 적합한 비타민으로는 카로티노이드 (카로텐), 앞서 기재된 지용성 비타민 및 수용성 비타민이 있으며; 엽산 및 비타민 B12가 바람직한 즉시 방출형 비타민이다. 적합한 미량 원소 및 미네랄로는 앞서 기재된 물질들이 있다.
적합하게는, 본 발명에 따른 종합비타민 포뮬레이션의 1회 용량은 권장 1일 섭취 허용량(RDA)의 10% 내지 300%, 바람직하게는 100% 내지 250%의 양의 각각의 비타민, 및 영양보충량(예를 들어, 1 내지 100% RDA)의 미네랄과 미량 원소를 함유할 것이다. 유리하게는, 일반적으로 서로 양립할 수 없는 물질들을 포함하는 다양한 치료 물질의 조합물이 본 발명의 단일 비들렛에 혼입될 수 있다. 후자의 경우, 양립할 수 없는 치료 물질들은 서로 이격된 상태로 유지되는데, 예를 들어 제 1 물질은 내부 코어에 존재하고, 제 1 물질과 양립할 수 없는 제 2 물질은 외층에 존재할 수 있다. 예를 들어, 변형 방출형 약제가 지용성 비타민을 포함하는 경우, 변형 방출형 약제는 미량 원소를 포함하지 않는 것이 바람직한데, 이는 특정 원소들이 지용성 비타민과 양립할 수 없기 때문이다. 따라서, 지용성 비타민이 내부 코어에 함유되고 미량 원소가 외층에 함유되는 것이 바람직하다.
전형적으로, 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅은 장용 코팅과 같은 확산 코팅 또는 부식성 코팅, 즉, 위 조건하에서는 실질적으로 저항력이 있지만 소장을 통과하는 동안 부식되는 코팅이다. 적합한 코팅은 쉘락, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시 프로필 메틸 셀룰로오스 프탈레이트, 에틸 셀룰로오스 및 유드라지트(Eudragit®) RS와 같은 메타크릴산 에스테르와 아크릴산 에스테르의 중합반응물을 포함한다. 유드라지트® L이 적합한 장용 코팅 물질이다. 유드라지트® 코팅 물질은 롬 파마(Rohm Pharma)로부터 입수할 수 있다. 확산 코팅인 쉘락은 곤충 케리아 라카(Kerria Lacca)의 수지성 분비물인 천연 중합체 Lac의 정제 생성물로서 하나의 형태로 적합하게 수득된다. 쉘락은 바람직한 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅이다. 적합하게는, 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅은 조성물, 즉, 비들렛 포뮬레이션의 0.25 내지 40 중량%, 더욱 적합하게는 0.5 내지 20 중량%, 더욱 더 적합하게는 1 내지 10 중량%를 차지한다.
약제학적으로 허용되는 조절 방출층을 실질적으로 둘러싸는 즉시 방출형 약제를 함유하는 외층은 적합하게는 막-형성 물질의 수용액 또는 분산액의 형태로 코팅된 내부 코어에 도포된다. 예를 들어, 분산액은 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 검 아라빅, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 디메틸 아미노 메타크릴산/중성 메타크릴산 에스테르의 공중합반응물로 구성된 군으로부터 선택된 막-형성 물질을 포함할 수 있다. 하이드록시프로필셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 포함하는 외층이 바람직하다.
본 발명에 따르면, 비들렛은 임의로 추가 코팅을 포함할 수 있고, 상기 추가 코팅은 내부 코어와 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅 사이에 위치할 수 있다. 유리하게는, 추가 코팅은 약제학적으로 허용되는 코팅 및 주변 환경에 대한 노출로부터 내부 코어의 함유물을 보호하는 기능을 할 수 있다. 이러한 추가 코팅은 또한 약제학적으로 허용될 것이다. 비들렛이 추가 코팅을 포함하는 경우 본 발명의 포뮬레이션의 안정성이 증가하는 것으로 밝혀졌다. 비들렛, 특히 내부 코어가 비타민 C를 포함하고 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅이 쉘락을 포함하는 경우에 추가 코팅을 사용하는 것이 특히 바람직한데, 이는 쉘락 코팅의 완전성(integrity)이 비타민 C에 의해 손상될 수 있기 때문이다. 적합하게는, 추가 코팅은 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 검 아라빅, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 피롤리돈-비닐아세테이트 공중합체 및 디메틸 아미노 메타크릴산/중성 메타크릴산 에스테르의 공중합반응물로 구성된 군으로부터 선택될 수 있다. 하이드록시프로필셀룰로오스와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 포함하는 추가 코팅이 바람직하다.
본 발명의 비들렛은 가소제, 예를 들어 글리세롤, 폴리에틸렌 글리콜, 피마자유 및 아세틸화된 모노글리세리드; 칼륨 하이드로젠 포스페이트와 같은 pH 개질제, 탄산칼슘과 같은 충전제, 미세결정질 셀룰로오스와 같은 결합제를 추가로 포함할 수 있다. 그 밖에, 부형제의 예로는 안정제, 윤활제, 블라스팅제(blasting agent) 및 착색제가 있지만 이들에 제한되지 않는다.
적합하게는, 본 발명의 비들렛은 혼합에 의해 내부 코어를 형성하고, 예를 들어 통상적인 블렌더에서 적합한 용매를 사용하여 변형 방출형 약제(들) 및 결합제를 포함하는 임의의 부형제를 니딩(kneading)하여 습윤 덩어리를 형성시킴으로써 제조된다. 용매 또는 용매 혼합물은 적합한 컨시스턴시(consistency)의 습윤 덩어리가 형성될 수 있게 해주는 양으로 사용되며; 전형적으로 건조 덩어리의 5 내지 40 중량%가 사용된다. 적합한 용매는, 예를 들어 극성 용매를 포함하며, 예를 들어 저급 알코올 (예를 들어, 메틸 알코올, 에틸 알코올, 이소프로필 알코올); 케톤 (예를 들어, 아세톤 또는 에틸메틸 케톤); 염소화된 탄화수소 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 디클로로에탄 및 1,1,1-트리클로로에탄)이 있다. 그 후, 습윤 덩어리는, 예를 들어 Nica 또는 Luwa와 같은 표준 압출기 또는 다른 타입의 압출기를 사용하여 압출되어 압출물을 형성하고, 그 후 이 압출물은 스페로나이징 장치를 통과하여 압출물이 적합한 입자 크기 범위의 내부 코어로 전환된다. 적합하게는, 스페로나이제이션 공정에 의해 생성된 구체는 실질적으로 균일한 구형 입자이며, 전형적으로 직경이 0.8 내지 2.2mm 이고, 바람직하게는 1.0 내지 2.0mm 이다. 상기 코어는 트레이(tray) 건조, 오븐 또는 유동층 건조에 의해 건조될 수 있다. 그 후, 코어는 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅의 용액 또는 분산액으로 코팅된다. 존재하는 경우, 추가 코팅은 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅을 적용하기 전에 적용된다. 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅 및 추가 코팅은 팬 코팅, 유동층 코팅 등에 의해 적용될 수 있다. 그 후, 예를 들어 추가 코팅을 형성하기에 적합한 타입의 막-형성 물질의 수용액 또는 분산액으로 즉시 방출형 약제를 함유하는 외층이 적용되어 완전한 비들렛을 형성한다. 상기 기술된 방법에 의해 수득할 수 있는 비들렛은 본 발명의 또 다른 일면을 형성한다.
본 발명의 또 다른 일면에 있어서, 치료적 활성제를 이를 필요로 하는 환자에게 시간 특이적으로 전달하기 위한 방법이 제공되며, 상기 방법은 상기 환자에게 약제가 조절된 속도로 방출되는 비들렛을 다수 함유하는 경구 투여 형태를 투여하는 것을 포함하며, 상기 비들렛은 1종 이상의 변형 방출형 약제를 함유하는 내부 코어, 1종 이상의 즉시 방출형 약제를 함유하는 외층, 및 내부 코어와 외층 사이에 존재하는 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅을 포함하고, 상기 코팅은 내부 코어 변형 방출형 약제의 방출을 조절하고, 내부 코어는 변형 방출형 약제를 함유하는 물질의 습윤 덩어리를 압출한 후 압출물을 스페로나이징함으로써 제공된다.
본 발명의 비들렛은 경구 투여에 적합하며, 경질 껍질 캡슐과 같은 캡슐내로 충전되거나 정제로 압축되어 1회 용량 또는 분할된 용량으로 투여되는 조성물을 제 공할 수 있다.
추가의 목적은 본 발명의 비들렛을 다수 함유하는 정제 또는 캡슐과 같은 경구 투여 형태를 제공하는 데에 있다. 유리하게는, 본 발명의 비들렛 포뮬레이션은, 비들렛이 종합비타민 포뮬레이션과 같은 다성분 포뮬레이션을 포함하는 경우에도, 표준 크기의 캡슐, 예를 들어 사이즈(size) 0 및 사이즈 1 캡슐로 적합화될 수 있다.
또한, 1종 이상의 치료제를 함유하는 비들렛은 캡슐 껍질내로 충전시키거나 정제로 압축하기 위해 1종 이상의 동일하거나 상이한 비들렛을 함유하는 다른 비들렛과 물리적으로 혼합될 수 있다. 각각의 비들렛은 또 다른 비들렛에 함유된 약제와 동일하거나 상이할 수 있는 1종 이상의 약제를 함유할 수 있다.
본 발명의 제형은 약제로서 또는 종합비타민 프리퍼레이션과 같은 영양 보충물로서 적합할 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에서 더욱 상세히 기술되지만, 이들 실시예는 본 발명을 어떠한 방식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
실시예 1:
비타민 C + 비타민 B-복합체 펠렛
㎎/캡슐
아스코르브산* 150.0000
니코틴아미드* 45.0000
칼슘 판토테네이트* 16.3000
피리독신 하이드로클로라이드* 6.0400
리보플라빈 포스페이트* 4.0000
티아민 니트레이트* 4.2900
시아노코발라민 0.0025
엽산 0.5000
바이오틴* 0.3750
미세결정질 셀룰로오스 126.1532
스테아르산 21.1893
쉘락 28.0352
글리세롤 0.3425
클루셀(Klucel)(하이드록시프로필 셀룰로오스) 4.1359
칼륨 하이드로젠 포스페이트 10.5423
* 지효성 방출 성분
제조 방법
모든 성분들을 칭량하고, 건조 혼합한다. 혼합하기 전에, 선택된 성분들을 사전 혼합하여 최종 혼합물의 균질성을 보장하는 것을 돕는다. 바이오틴 및 칼륨 하이드로젠 포스페이트를 아스코르브산의 약 50%와 사전 혼합한다. 니코틴아미드, 칼슘 판토테네이트, 피리독신 하이드로클로라이드, 리보플라빈 포스페이트, 티아민 니트레이트, 스테아르산 및 미세결정질 셀룰로오스를 나머지 아스코르브산과 사전 혼합한다. 그 후, 둘 모두의 사전 혼합물을 합치고, 추가로 혼합하여 내부 코어 혼합물을 형성한 후, 이를 이소프로필 알코올을 사용하여 니딩하여 습윤 덩어리를 형성한다. 습윤 덩어리를 PP127 (Schluter) 압출기 (약 0.05 내지 0.10mm 콜러(koller) 공간)를 통과시킨다. 그 후, 압출물을 RM700 (Schluter) 스페로나이저를 통과시켜 비들렛 코어를 형성한다. 그 후, 스페로나이징된 혼합물을 약 45분에 걸쳐 55℃에서 유동층 건조기에서 건조시킨다. 비들렛 코어를 주위 온도 보다 높게, 즉, 30 내지 35℃로 냉각시킨 후, 체질한다. 체질된 비들렛을 유동층 코터에서 약 40℃로 가열한다. 에탄올 중의 클루셀 (하이드록실 셀룰로오스) 용액을 코어가 클루셀로 적합하게 코팅될 때까지 분무 적용하였다. 그 후, 코팅된 코어를 단시간 동안, 즉, 10분 정도 건조시킨다. 그 후, 물/글리세롤(179:1) 혼합물에 희석된 쉘락을 코어상에 분무한다. 쉘락 코팅된 코어의 샘플을 코팅 공정 도중에 분석을 위해 분리할 수 있으며, 예를 들어 방출 속도를 측정할 수 있다. 원하는 방출 속도, 즉, 필요한 코팅 레벨이 달성된 경우, 엽산과 시아노코발라민을 함유하는 추가의 클루셀 용액을 코팅된 코어에 분무한다. 형성된 비들렛을 체질하고, 경질 껍질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다.
실시예 2:
비타민 B-복합체 펠렛
㎎/캡슐
니코틴아미드* 27.0000
칼슘 판토테네이트* 9.7800
피리독신 하이드로클로라이드* 3.6240
리보플라빈 포스페이트* 2.4000
티아민 니트레이트* 2.5740
시아노코발라민 0.0015
엽산 0.3000
바이오틴* 0.2250
미세결정질 셀룰로오스 145.2982
스테아르산 17.3965
쉘락 20.9800
글리세롤 0.5985
칼슘 하이드로젠 포스페이트 235.7520
칼륨 하이드로젠 포스페이트 7.2351
* 지효성 방출 성분
제조 방법
선택된 성분들의 사전혼합물을 제조한다. 바이오틴 및 칼륨 포스페이트를 이용가능한 미세결정질 셀룰로오스와 칼슘 하이드로젠 포스페이트의 약 50%와 사전 혼합한다. 니코틴아미드, 칼슘 판토테네이트, 피리독신 하이드로클로라이드, 리보플라빈 포스페이트, 티아민 니트레이트, 스테아르산 및 나머지 미세결정질 셀룰로오스와 칼슘 하이드로젠 포스페이트를 함유하는 또 다른 사전혼합물을 형성시킨다. 사전 혼합된 혼합물들을 합치고, 비들렛을 상기와 같이 형성하되, 단, 쉘락 코트를 압출된 코어에 직접 적용한다. 형성된 비들렛을 경질 껍질 젤라틴 캡슐내로 충전시킨다.
Claims (18)
- 약제가 조절된 속도로 방출되는 경구 투여에 적합한 비들렛(beadlet) 형태의 치료용 포뮬레이션(formulation)으로서, 비들렛이a) 1종 이상의 비타민, 미량 원소, 미네랄 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 변형 방출형 약제를 함유하는 압출-스페로나이징(spheronizing)된 내부 코어;b) 1종 이상의 비타민, 미량 원소, 미네랄 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 즉시 방출형 약제를 함유하는 외층;c) 내부 코어와 외층 사이에 존재하며 내부 코어 변형 방출형 약제의 방출을 조절하는 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅; 및d) 내부 코어와 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅 사이에 존재하는 제2 코팅을 포함하는 치료용 포뮬레이션.
- 삭제
- 제 1항에 있어서, 변형 방출형 비타민이 비타민 C, 비타민 B1, 비타민 B2, 비타민 B6, 비타민 H, 비타민 PP 또는 프로-비타민 B5 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 수용성 비타민임을 특징으로 하는 치료용 포뮬레이션.
- 제 1항에 있어서, 변형 방출형 비타민이 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K1 또는 카로텐 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 지용성 비타민임을 특징으로 하는 치료용 포뮬레이션.
- 제 1항, 제 3항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 변형 방출형 약제가 다수의 미량 원소를 포함함을 특징으로 하는 치료용 포뮬레이션.
- 제 1항, 제 3항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 변형 방출형 약제가 다수의 미네랄을 포함함을 특징으로 하는 치료용 포뮬레이션.
- 삭제
- 제 3항 또는 제 4항에 있어서, 즉시 방출형 비타민이 엽산 또는 비타민 B12 또는 이들의 혼합물로부터 선택된 수용성 비타민임을 특징으로 하는 치료용 포뮬레이션.
- 제 1항, 제 3항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출형 약제가 다수의 미량 원소를 포함함을 특징으로 하는 치료용 포뮬레이션.
- 제 1항, 제 3항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, 즉시 방출형 약제가 다수의 미량 미네랄을 포함함을 특징으로 하는 치료용 포뮬레이션.
- 제 9항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅이 쉘락(shellac)임을 특징으로 하는 치료용 포뮬레이션.
- 삭제
- 제 9항에 있어서, 변형 방출형 약제가 비타민 C를 포함하는 수용성 비타민(들)을 추가로 포함함을 특징으로 하는 치료용 포뮬레이션.
- 제 1항, 제 3항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 따른 다수의 비들렛을 포함하는 경구 투여 형태.
- 제 14항에 있어서, 각각의 비들렛이 또 다른 비들렛에 함유된 약제와 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 약제를 함유함을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
- 제 14항에 있어서, 캡슐 형태임을 특징으로 하는 경구 투여 형태.
- 1. 용매중에서 변형 방출형 약제를 임의의 부형제(들)과 혼합하여 습윤 덩어리를 형성시키는 단계2. 습윤 덩어리를 압출기에서 압출하여 압출물을 형성시키는 단계3. 압출물을 스페로나이징하여 구형 내부 코어를 형성시키는 단계4. 내부 코어를 건조시키는 단계5. 내부 코어를 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅으로 코팅하고, 약제학적으로 허용되는 조절 방출형 코팅을 적용하기 전에 추가 코팅을 적용하는 단계6. 즉시 방출형 약제를 함유하는 외층을 적용하여 비들렛을 형성시키는 단계를 포함하여, 제 1항, 제 3항 또는 제 4항 중 어느 한 항에 따른 하나 이상의 비들렛을 제조하는 방법.
- 제 17항의 방법에 의해 수득될 수 있는 비들렛.
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