KR20110102722A - 약제학적 제제 - Google Patents

Abstract

본 발명은 활성성분으로 리파아제 저해제를 포함하는 위 방출성 구획; 및 장용성고분자와 활성성분으로 지용성 비타민을 포함하는 소장 방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 리파아제의 지방 분해 활동을 억제하여 지방 흡수를 저해하는 리파아제 저해제의 순기능을 유지하면서 지용성 비타민이 충분히 흡수되도록 하여, 지용성 비타민 결핍의 문제 없이 장기간 비만, 고지혈증 예방 및 치료가 가능하다는 장점을 갖는다.

Description

약제학적 제제{Pharmaceutical Formulation}

본 발명은 활성성분으로 리파아제 저해제와 지용성 비타민을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.

리파아제 저해제는 위 및 췌장 등의 리파아제 작용을 억제할 수 있는 화합물을 지칭하며, 리파아제의 작용이 억제되면 분해되지 않은 트리글리세라이드가 장에서 흡수되지 않고 분변 중에 배설되어 지방과 담즙산의 흡수를 억제하여 체중 감소 효과를 얻을 수 있다. 이러한 리파아제 저해제로는 리프스타틴(lipstatin), 오를리스테트(orlistat), 판크리신스(panclicins), 헤스페리딘(hesperidin), 에벨락톤즈(ebelactones), 에스테라스틴(esterastin), 및 발리락톤(valilactone) 등이 있다. 그 중, 오를리스테트는 위장 리파아제, 즉 위 리파아제, 카복실에스테르 리파아제, 췌장 리파아제 등에 대한 유력한 저해제로 음식물 섭취와 함께 장기간 복용하여 음식물을 통한 지방 및 담즙산 흡수를 억제하여 비만 또는 고지혈증을 억제하거나 예방하는데 유용하다고 알려져 있다. 화합물명 테트라하이드로리프스타틴인 오를리스테트는 상품명 제니칼(Xenical)로 시판되고 있다.

한편, 지용성 비타민은 소장에서 흡수되어 림프계로 들어간다. 지용성 비타민은 흡수를 위하여 담즙이 있어야 하며, 장내에 지방이 있을 때 흡수가 용이해진다. 그러나, 리파아제 저해제의 섭취는 체내 지방, 담즙산의 흡수를 억제하는 기전으로 인해 음식물에 포함된 지용성 비타민의 흡수를 저해한다. 이와 같은 사실은 장기간 오를리스테트를 복용하였을 때 지용성 비타민의 체내 농도가 감소됨이 임상적으로도 확인되었다(J. Clin. Pharmacol. 1996. 36. 647-653).

이와 같은 지용성 비타민 결핍이 발생하면 노인 체력 저하(Journal of Clinical Endocrinology & Metabloism June 2007 92(6): 205-82065), 우울증 발현(Arch. Gen. Psychiatry May 2008 65(5):508-512), 결장암 발생(American Journal of Preventive Medicine March 2007 Vol. 32, Issue 3, Pages 210-216), 결핵 발병 (Clin. Infect. Dis. 2008 46:443446, N. Engl. J. Med. July 19, 2007 Number 3 Volume 357:266-281), 당 대사와 당뇨병 발병 (American Journal of Clinical Nutrition May 2004; 79: 820　 825), 심장병 발생- 혈압 상승, 좌심 비대, 혈관 경화 (JAMA20, 2008; 299 (7): Vol. 299 No. 7, 753-754), 심장 마비(Arch Intern Med. 2008;168(11): 1174-1180.), 뇌졸증 (Circulation. January 2008; 117:503-511.), 말초 동맥 경화증 (Arterioscler Thromb Vasc Biol. June 2008 28:1179-1185), 류마티스성 관절염, 골연화증 및 골다공증(Ann Rheum Dis 2008 67(Suppl II): 279) 등과 같은 다른 질환을 유발한다.

또한, 지용성 비타민은 암 발생 방지 (Am. J. Clin. Nutr. 2007 85:1586-91), 대장암 사망억제 (J. Clin. Oncol. Vol 26, No 18 (June 20), 2008: pp. 2984-2991), 당뇨병 예방 (Diabetes Care 2007 Vol.30 No. 10 p.2569-2570), 심장 보호 (Journal of Cardiovascular Pharmacology, 51(6):559-564, June 2008)와 같은 효과를 보인다.

리아파제 저해제를 복용하는 비만 환자는 일반적으로 비만 환자에게서 나타나는 동반 질환인 고지혈증, 당뇨, 고혈압, 대사증후군 등의 복합 질환의 치료에 도움을 주는 지용성 비타민의 효과를 기대하기 어렵다.

따라서, 비만 질환을 치료하기 위해 음식물 섭취와 동시에 장기간 복용해야 하는 리파아제 저해제는 지용성 비타민의 흡수가 저해되므로 음식물 이외 추가적으로 지용성 비타민을 섭취 하여야만 한다.

그러나, 리파아제 저해제는 소화 기관에서의 지방 흡수 억제에 따른 지방 및 담즙산 흡수를 억제하며, 이로 인해 지용성 비타민 동시 투여시 투여된 지용성 비타민의 흡수 역시 저해하는 문제가 있었다.

미국 특허 공개공보 2008/0070845 A1에는 지용성 비타민을 오를리스테트 복용하기 2시간 전 또는 후에 복용하는 방법이 개시되어 있으나, 이는 지용성 비타민과 오를리스테트 각각을 동시투여하지 않고 별도로 복용하는 방법에 불과하다.

본 발명자들은 리파아제 저해제와 지용성 비타민이 최적의 효과 즉, 비만, 고지혈증 등의 예방 및 치료를 위해 리파아제 저해제 장기간 복용 중 발생할 수 있는 지용성 비타민 결핍 부작용을 감소시킬 수 있으며, 편리하게 복용할 수 있는 제제를 개발하기 위해 연구한 결과 본 발명을 완성하였다.

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 리파아제 저해제 장기 복용에 따른 지용성 비타민 결핍 부작용을 감소시키며 복용이 편리한 제제를 제공하는 것이다.

본 발명은 활성성분으로 리파아제 저해제를 포함하는 위 방출성 구획; 및 장용성고분자와 활성성분으로 지용성 비타민을 포함하는 소장 방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.

상기 리파아제 저해제는 위 및 췌장 등의 리파아제 작용을 억제할 수 있는 물질을 칭하며, 지용성 비타민의 흡수에 영향을 주는 성분일 수 있다.

상기 지용성 비타민은 수용성 비타민이 아닌 비타민으로, 지방에 용해될 수 있는 비타민이며, 리파아제 저해제에 의해 흡수에 영향을 받는 성분 중 선택된 것이다.

본 발명의 제제 중 상기 위방출성 구획은 무수구연산을 추가로 포함할 수 있으며, 추가된 무수구연산으로 인해 오를리스테트와 같은 리파아제 저해제의 안정성을 증가시킬 수 있다.

본 발명의 제제 중 리파아제 저해제는 30~720mg 포함할 수 있고, 지용성 비타민은 0.01~100mg 포함할 수 있다.

본 발명에 의한 제제의 각 구획을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.

1. 위 방출성 구획

위 방출성 구획은 구획 중 포함되는 활성성분이 주로 위 내에서 방출되는 구획을 의미한다. 상기 위 방출성 구획은 속방출성이며, 바람직하게는 경구투여시 즉시 붕해되어 위장에서 1시간 이내에 방출되어 원하는 약효를 신속하게 발생할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

리파아제 저해제로, 바람직하게는 리프스타틴, 오를리스테트, 판크리신스, 헤스페리딘, 에벨락톤즈, 에스테라스틴, 발리락톤, 이들의 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 하나 이상이다. 리파아제 저해제 중 오를리스테트의 사용량은 성인(체중 65~75kg의 성인 남자) 1일 기준으로 60~720mg이며, 본 발명 제제 중 30~720mg, 바람직하게는 60~120mg 포함할 수 있다.

(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

위 방출성 구획은 약리학적 활성성분 외에 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 등의 첨가제를 포함할 수 있다.

상기 희석제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 결정형 솔비톨, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 붕해제는 소듐전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화 전분 등의 전분 또는 변성 전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 또는 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산 나트륨, 또는 시트르산 등의 비등제, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

상기 안정화제는 부틸히드록시 아니솔, 무수 구연산 또는 이들의 혼합물일 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 등의 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

본 발명의 제제에 포함 가능한 첨가제가 상기 첨가제로 한정되는 것은 아니며, 선택에 의해 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

2. 소장 방출성 구획

소장 방출성 구획은 구획 중 포함되는 활성성분이 주로 소장에서 방출되는 구획을 의미하며, 위 방출성 구획의 활성성분이 위에서 방출된 후, 소장에서 구획 중 활성성분이 방출한다. 위 방출성 구획의 리파아제 저해제가 방출 후 위에서 흡수되어 리파아제의 지방 분해 활동을 억제하는 작용을 나타낸 후, 소장방출성 구획의 지용성 비타민이 주된 흡수부위인 소장에서 방출되어 흡수되므로 지용성비타민의 소장 흡수가 리파아제 저해제에 의해 방해 받지 않거나 적게 방해 받게 된다. 따라서, 비만, 고지혈증 예방 및/또는 치료를 위해 리파아제 저해제 장기간 복용시 발생할 수 있는 지용성 비타민 결핍이라는 부작용을 감소시킬 수 있다.

소장 방출성 구획은 (1) 약리학적 활성성분인 지용성 비타민 및 (2) 장용성 고분자를 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.

(1) 약리학적 활성성분

지용성 비타민은 지방에 용해되는 비타민을 의미하며, 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 이들의 유도체, 이들의 이성질체 및/또는 약학적으로 허용가능한 염 등으로, 상기 비타민 A 유도체는 레티놀(retinol), 베타-카로틴(β-carotene), 알파-카로틴(alpha-carotene), 및/또는 트레티노인(tretinoin) 등이고, 상기 비타민 D 유도체는 7-디히드로콜레칼시페롤(7-Dehydrocholesterol), 프리비타민 D3(Previtamin D3), 콜레칼시페롤(Cholecalciferol), 칼시디올(Calcidiol), 칼시트리올(Calcitriol), 칼시트로익산(Calcitroic acid), 에고스테롤(Ergosterol), 에고칼시페롤(Ergocalciferol), 디히드로타취스테롤(Dihydrotachysterol), 칼시포트리올(Calcipotriol), 타칼시톨(Tacalcitol), 및/또는 디히드로에르고칼시페롤(Dihydroergocalciferol) 등이고, 상기 비타민 E 유도체는 토코페롤(Tocopherol), 및/또는 토코트리에놀(Tocotrienol) 등이며, 상기 비타민 K 유도체는 나프토퀴논(Naphthoquinone), 필로퀴논(Phylloquinone), 메나테트레논(Menatetrenone), 및/또는 피토나디온(Phytonadione) 등이다. 지용성 비타민의 제제 중 함유량은 아래 표를 참조할 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다(Dietary Reference Intakes(DRIs): Recommended Intakes for Indivisuals, Vitamins Food and Nutrition Board, Institute of Medicine, National Academy).

(2) 장용성 고분자

장용성 고분자는 용해성이 pH에 의존적이어서 장에서 선택적으로 용해되는 고분자로, 예를 들어 pH 5 미만의 산성 조건에서 불용성이거나 안정하나, pH 5 이상에서는 용해되거나 분해되는 고분자이다. 본 발명의 제제 중 상기 장용성 고분자는 지용성 비타민 1중량부에 대하여 0.05~100중량부로 포함할 수 있다. 0.05 중량부 미만에서 지용성 비타민에 위에서 방출될 염려가 있고, 100중량부 초과시 지용성 비타민이 소장에서 방출되기 어려울 염려가 있다. 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 및/또는 장용성 폴리비닐 유도체 등이며, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및/또는 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 등이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(아크릴리즈Acryl-eze Colorcon 미국), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및/또는 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 등이고; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 및/또는 메타크릴산-아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉, 독일) 등이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-아크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및/또는 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 등 이며; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및/또는 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 등이다.

(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제

본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 및/또는 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있으며, 제제 총 중량의 1~95중량%, 바람직하게는 5~90중량%로 포함될 수 있다. 1중량% 미만인 경우에는 제형화가 어려울 염려가 있고, 95중량% 초과인 경우에는 경구투여 하기 어려울 염려가 있다.

약제학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 결정형 솔비톨, 소듐 라우릴 설페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 붕해제는 소듐전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.

약제학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및/또는 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.

이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.

본 발명에서 사용 가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.

본 발명의 제제는 다양한 제형으로, 바람직하게는 유핵정, 2상 매트릭스정제, 캡슐제 또는 키트 중에서 선택된 제형일 수 있다.

상기 유핵정은 소장방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸는 위 방출성 구획으로 이루어진 외층으로 이루어진 제제일 수 있다. 상기 유핵정의 내핵 중 포함되는 지용성비타민은 위 방출성 구획으로 이루어진 외층의 존재로 인해 안정성이 증가하게 된다. 상기 지용성비타민은 또한 내핵 중 포함되는 장용성고분자에 의해서도 안정성이 증가하게 된다.

상기 2상 매트릭스정제는 소장 방출성 구획 및 위 방출성 구획이 혼합되어 압축된 형태인 제제일 수 있으며, 상기 소장 방출성 구획은 과립상이고, 상기 위 방출성 구획은 과립상으로, 각각의 과립을 혼합 후 타정한 것일 수 있다.

상기 캡슐제는 과립, 펠렛, 또는 정제로 이루어진 위 방출성 구획 및 과립, 펠렛, 또는 정제로 이루어진 소장 방출성 구획이 캡슐내에 충진된 형태일 수 있다.

상기 키트는 위 방출성 구획, 소장 방출성 구획, 및 상기 위 방출성 구획과 소장 방출성 구획을 함께 충진하기 위한 용기를 포함하는 것일 수 있고, 설명서를 추가로 포함할 수 있다. 또한, 상기 위 방출성 구획은 과립, 펠렛, 또는 정제 중에서 선택된 하나 이상의 제형이고, 상기 소장 방출성 구획은 과립, 펠렛, 또는 정제 중에서 선택된 하나 이상의 제형일 수 있다.

본 발명의 제제는 당 분야의 적절한 방법으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA을 참조할 수 있다.

본 발명 제제의 구체적인 제조법은 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

제1단계는 소장 방출성 구획을 장용성 고분자와 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 제립, 타정 혹은 코팅방법을 통해 입자, 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제2단계는 위 방출성 구획을 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제와 혼합, 연합, 건조, 제립, 타정 등과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통해 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.

제3단계는 상기 제1단계 및 제2단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적으로 허용되는 첨가제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.

상기 제1단계와 제2단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.

상기 과정에 의해 본 발명의 제제가 제조될 수 있으며, 보다 상세하게 설명하면 다음과 같다.

[A] 2상의 매트릭스 정제 제조

제1단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 장용성 고분자로 추가 코팅한 후, 제2단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다. 얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름코팅을 할 수 있다.

[B] 유핵정 제조

제1단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 장용성 고분자로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 하여, 제2단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 위 방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나, 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.

[C] 캡슐제(과립 또는 정제 함유) 제조

제1단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 장용성 고분자로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제2단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량 만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[D] 캡슐제(펠렛 함유) 제조

(1) 소장 방출성 구획 중 활성성분과 장용성 고분자에 약학적으로 허용가능한 첨가제를 추가하여 물, 유기용매 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 장용성 고분자 단독 또는 2종 이상을 사용하여, 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조하여 펠렛을 제조할 수 있다.

(2) 위 방출성 구획 중 활성성분과 약학적으로 허용가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기 (1)에서 제조한 펠렛과 혼합 후 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.

[E] 캡슐을 포함하는 캡슐제 제조

(1) 제1단계에서 얻은 과립을 그대로 또는 장용성 고분자로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제를 캡슐에 충진한다.

(2) 제2단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당량과 상기 (1)에서 제조된 캡슐을 넣어 캡슐제를 제조할 수 있다.

[F] 소장 방출 캡슐을 포함하는 캡슐제 제조

(1) 소장 방출성 구획 중 활성성분과 약학적으로 허용가능한 첨가제를 함께 캡슐에 충진한 후, 장용성 고분자로 코팅하여 소장 방출 캡슐을 제조할 수 있다.

(2) 제2단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 활성성분 유효량 해당 량과 상기 (1)에서 제조된 캡슐을 넣어 캡슐제를 제조할 수 있다.

[G] 키트의 제조

제1단계에서 얻은 제제와, 제2단계에서 얻은 제제를 각각 호일, 블리스터, 병 등에 함께 충진하여 동시 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.

본 발명의 제제는 리파아제의 지방 분해 활동을 억제하여 지방 흡수를 저해하는 리파아제 저해제의 순기능을 유지하면서 지용성 비타민이 충분히 흡수되도록 하여, 지용성 비타민 결핍의 문제 없이 장기간 비만, 고지혈증 예방 및 치료가 가능하다는 장점을 갖는다.

도 1은 실험예 1에 의한 오를리스테트 용출시험 결과를 나타낸 그래프이다.

본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것으로, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.

실시예 1: 2상 매트릭스 정제의 제조

표 1의 조성과 함량으로, 하기 방법에 의해 정제를 제조하였다.

1) 리파아제 저해제 위 방출성 과립의 제조

리파아제 저해제인 오를리스테트와 부형제인 폴리비닐피롤리돈, 소듐전분글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 무수구연산, 콜로이드성 이산화 규소를 35호체로 체과하고 더블콘 믹서로 혼합하여 오를리스테트 위 방출성 (건식)과립을 제조하였다.

2) 지용성 비타민의 소장 방출성 과립의 제조

지용성 비타민인 베타-카로틴, 알파-토코페롤과 부형제인 가교 폴리비닐피롤리돈, 미결정셀룰로오스, 디칼슘포스페이트, 콜로이드성 이산화규소를 20호체로 체과하고 더블콘믹서로 15분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다.　따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 150mg)에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 조립 공정에서 고속혼합기를 선택적으로 사용한다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 탑-스프레이 시스템(Top-spray system)을 사용하였다. 과립을 넣은 후, 다음과 같은 조건에서 예열하였다. Air flow는 80 m³/시간,　Inlet air 온도는 40℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500pa 로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다. 예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 결합액을 분당 1.0 ~ 10 g으로 분사하면서 조립하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 2.0 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되면서 입자가 생성되기 때문에 Air flow는 80 m³/h에서 120 m³/h로 증가시키고, 손실을 막기 위해 필터 shaking(delta P 필터 <4000 pa로 유지)을 동시성 모드로 1분에 5초간 실시하면서 조립하였다.

조립이 완료된 후 유동층 건조기 조립물을 건조시켰다.

유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였고, 조립물을 넣은 후 다음과 같은 조건에서 진행하였다.　Air flow는 120 m³/시간, Inlet air 온도는 65 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 4000 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　제품온도가 40 ℃에 이르면 샘플을 채취하여 건조 감량 2.5% 이하 기준에 적합하면 완료하고, 초과시에는 더 진행한 후 재측정하여 건조를 완료하였다. 건조가 완료되면 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 장용성 셀룰로오스 유도체인 히프로멜로오스프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매(1정당 360mg, 90mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣었다.

유동층 과립코팅기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 바틈-스프레이 시스템(bottom-spray system)을 이용하였다.　과립의 크기에 따라 조절하여야 하는 plate는 B 또는 C 타입, Partition gap은 25 mm 위치, 분사노즐은 1 mm 크기를 장착하여 사용하였다. 과립을 넣은 후 다음과 같은 예열 조건에서 예열하였다. Air flow는 100 m³/시간, Inlet air 온도는 45 ~ 60 ℃, 제품온도는 40 ~ 50 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 필름 코팅액을 분당 1 ~ 5 g으로 분사하면서 코팅하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 1.5 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되는 동안에는 제품온도를 34 ~ 38 ℃로 유지시키고, 코팅이 완료되면 제품온도를 40 ℃로 유지하면서 약 1시간 정도 건조 및 표면 작업을 하였다. 코팅 완료하여 지용성비타민 지연방출성 과립을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

위의 방법으로 제조된 1), 2)의 두 과립물을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다.　이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)로 타정하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.　　　　

실시예 2: 2상 매트릭스 정제의 제조

표 1의 조성과 함량으로, 하기 방법에 의해 정제를 제조하였다.

1)리파아제 저해제 위 방출성 과립의 제조

리파아제 저해제인 오를리스테트와 부형제인 소듐전분글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트를 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필 셀룰로오스를 정제수(1정당 10mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 오를리스테트 위 방출성 과립을 제조하였다.

2)지용성 비타민의 소장 방출성 과립의 제조

지용성 비타민인 비타민 K1과 부형제인 가교 폴리비닐피롤리돈, 미결정셀룰로오스, 결정형 솔비톨을 20호체로 체과하고 더블콘믹서로 15분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따라 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 50mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속 혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체인 메타크릴산·아크릴산 에틸공중합체(유드라짓 L 100-55)를 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매(1정당 360mg, 90mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(CPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 실시예 1의 2)공정과 동일하게 코팅을 완료하여 지용성비타민 소장 방출성 과립을 제조하였다.

3)타정 및 코팅

위의 방법으로 제조된 1), 2)의 두 과립물을 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히프로멜로스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 혼합용매(1정당 224mg, 56mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종기계, 한국)로서 필름 코팅층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.

실시예 3: 유핵정 제조

표 1의 조성과 함량으로, 하기 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.

1) 리파아제 저해제 위 방출성 외층용 조성물의 제조

리파아제 저해제인 오를리스테트와 부형제인 폴리비닐피롤리돈, 소듐전분글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 콜로이드성 이산화 규소를 35호체로 체과하고 더블콘믹서로 혼합하였다.　혼합 후 위의 혼합물에　탈크를 넣어 최종혼합 하여 오를리스테트 위 방출성 외층용 조성물을 제조하였다.

2) 지용성 비타민 소장방출성 코팅 내핵정의 제조

지용성 비타민인 콜레칼시페롤과 부형제인 폴리비닐피롤리돈, 가교폴리비닐피롤리돈, 미결정셀룰로오스, 디칼슘포스페이트, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 히프로멜로오스 2910을 정제수(1정당 13mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 코팅 내핵정을 제조하였다. 추가로 장용성 아크릴산계 공중합체인 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(아크릴리즈)를 정제수(1정당 130mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 코팅 내핵정을 하이코터에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 내핵정 형태의 소장 방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 2) 지용성비타민 코팅 내핵정을 내핵으로 하고 1) 오를리스테트를 포함하는 조성물을 외층으로 타정하여 유핵정제의 제조를 완료하였다.

실시예 4: 유핵정 제조

표 1의 조성과 함량으로, 하기 방법에 의해 유핵정을 제조하였다.

1) 리파아제 저해제 위 방출성 외층의 제조

리파아제 저해제인 오를리스테트와 부형제인 소듐전분글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 무수구연산을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필 셀룰로오스를 정제수(1정당 10mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 위의 정립물을 더블콘믹서에 넣고 탈크를 넣어 최종 혼합하여 오를리스테트 위 방출성 외층용 조성물을 제조하였다.

2) 지용성 비타민 소장 방출성 코팅 내핵정의 제조

지용성 비타민인 베타-카로틴, 콜레칼시페롤과 부형제인 폴리비닐피롤리돈, 가교폴리비닐피롤리돈, 미결정셀룰로오스, 디칼슘포스페이트, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 장용성 말레인산계 공중합체인 스티렌-말레인산무수물 공중합체를 정제수(1정당 130mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 코팅 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 내핵정 형태의 소장 방출성 코팅 내핵 정제를 제조하였다.

3) 타정 및 코팅

유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 2) 지용성 비타민 코팅 내핵정을 내핵으로 하고 1) 오를리스테트를 포함하는 조성물을 외층으로 하여 유핵 정제를 타정하였다. 따로 히프로멜로스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 혼합용매(1정당 224mg, 56mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅층을 형성하여 유핵 코팅 정제를 제조하였다.

실시예 5: 캡슐제 제조 (과립- 펠렛 )

표 2의 조성과 함량으로, 하기 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.

1) 리파아제 저해제 위 방출성 과립의 제조

표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 2의 1)과 동일한 방법으로 오를리스테트 위 방출성 과립을 제조하였다.

2) 지용성 비타민 소장 방출성 펠렛의 제조

슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 물과 에탄올 혼합용액(1정당 10mg, 40mg)에 히드록시프로필 셀룰로오스와 레티놀 팔미테이트, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-노코페놀, 비타민 K를 용해시킨 결합액을 분무하여 지용성 비타민 함유 펠렛을 형성, 건조하였다.　　　　 다시 상기의 펠렛에 장용성 폴리비닐 유도체인 폴리비닐아세테이트프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매(1정당 90mg, 360mg)에 녹인 액을 분무하여 지용성 비타민 소장 방출성 펠렛을 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기(KF 45N: 금성산기, 한국)를 이용하여 캡슐에 충전하여 캡슐형태 제제 제조를 완료하였다.

실시예 6: 캡슐제 제조 (과립-정제)

표 2의 조성과 함량으로, 하기 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.

1) 리파아제 저해제 위 방출성 과립의 제조

표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 2 1)의 방법에 따라 오를리스테트 위 방출성 과립을 제조하였다.

2) 지용성 비타민 소장 방출성 정제의 제조

지용성 비타민인 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤과 부형제인 폴리비닐피롤리돈, 가교폴리비닐피롤리돈, 미결정셀룰로오스, 디칼슘포스페이트, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체인 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(유드라짓 L 100)를 정제수(1정당 130mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 코팅 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 내핵정 형태의 소장 방출성 정제를 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 탈크를 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐 충전기(KF 45N: 금성산기, 한국)를 이용하여 캡슐에 충전하여 캡슐형태 제제를 제조 완료하였다.

실시예 7: 캡슐제 제조 (정제- 펠렛 )

표 2의 조성과 함량으로, 하기 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.

1) 리파아제 저해제 위 방출성 정제의 제조

리파아제 저해제인 오를리스테트와 부형제인 폴리비닐피롤리돈, 소듐전분글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 소듐라우릴설페이트, 무수구연산, 콜로이드성 이산화 규소를 35호체로 체과하고 더블콘 믹서로 혼합하였다. 혼합 후 위의 혼합물에 탈크를 넣어 최종 혼합하였다. 이 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종기계, 한국)로 타정하여 리파아제 저해제 위 방출성 정제를 제조하였다.

2) 지용성 비타민 소장 방출성 펠렛의 제조

슈가 시드(Sugar spere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(CPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 물과 에탄올 혼합용액(1정당 10mg, 40mg)에 히드록시프로필 셀룰로오스와 레티놀을 용해 분산시킨 결합액을 분무하여 지용성 비타민 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 장용성 셀룰로오스 유도체인 히프로멜로오스아세테이트 숙시네이트를 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매(1정당 90mg, 360mg)에 녹인 액을 분무하여 지용성 비타민 소장 방출성 펠렛을 제조하였다.

3) 캡슐 충전

공정 1)의 정제 1정과 공정 2)의 펠렛 90mg을 캡슐충전기(KF 45N: 금성산기, 한국)를 이용하여 캡슐에 충전하여 캡슐형태 제제를 제조 완료하였다.

실시예 8: 캡슐제 제조 (정제-정제)

표 2의 조성과 함량으로, 하기 방법에 의해 캡슐제를 제조하였다.

1) 리파아제 저해제 위 방출성 정제의 제조

표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 7 1)의 방법과 동일하게 제조하였다.

2) 지용성 비타민 소장 방출성 정제의 제조

지용성 비타민인 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤과 부형제인 폴리비닐피롤리돈, 가교폴리비닐피롤리돈, 미결정셀룰로오스, 디칼슘포스페이트, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵정으로 한다. 따로 장용성 셀룰로오스 유도체인 셀룰로오스아세테이트프탈레이트를 에탄올과 정제수 혼합용매(1정당 120mg, 30mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 코팅 내핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 내핵정 형태의 소장 방출성 코팅 내핵 정제를 제조하였다.

3) 혼합 및 캡슐 충전

공정 1)의 정제와 공정 2)의 정제 각각 1정을 캡슐충전기(KF 45N: 금성산기, 한국)를 이용하여 캡슐에 충전하여 캡슐형태 제제를 제조 완료 하였다.

실시예 9: 지용성 비타민-리파아제 저해제 블리스터 포장 키트

실시예 8의 1) 오를리스테트 위 방출성 정제와 2) 지용성 비타민 소장 방출성 정제를 블리스터 포장용기(토트 보나파치, 이태리)에 각각의 정제가 하나의 키트에 포함되어 동시복용 가능하도록 포장하였다.

[표 1]

[표 2]

<실험예 1> 실시예 1 제제 중 활성성분의 용출 및 정성 시험

상기 실시예 1에 따라 제조된 오를리스테트/베타-카로틴과 알파-토코페롤 2상 매트릭스 정제와 대조약 (앨리 : 오를리스테트 단일제 캡슐, GSK, 센트룸 : 종합 비타민 복합제, Wyeth)의 용출 및 정성시험을 실시하였다. 오를리스테트 성분의 경우 60분 동안 900mL 기시용액(3% 소듐라우릴 설페이트와 0.5% 소듐클로라이드를 포함하는 pH 6.0용액)을 사용하여 대한약전 용출시험법 제 2법에 따라 분당 75회전으로 용출 시험을 진행하였다. 용출액 10mL을 취하여 아래와 같은 조건에서 분석하였다. 베타-카로틴과 알파-토코페롤 성분의 경우, 2시간을 기점으로 붕해액을 0.1 N-염산용액(산성환경) 1000mL에서 pH 6.8(인공장액)완충액 1000mL로 변경하여 정성 시험을 진행하였다. 정성 시험은 0.1N-염산용액 붕해 시작 2시간 시점과 pH 6.8 완충액 붕해 30분 시점에 붕해액을 5mL 취하여 아래와 같은 조건으로 분석하였다(시험 개체수는 각각 12개).

오를리스테트 용출 시험 결과를 도 1에 나타내었으며, 베타-카로틴과 알파-토코페롤의 정성 시험 결과를 표 3에 나타내었다. 도 1의 x축은 시간(분)을 나타내고, y축은 용출률(%)을 나타낸다.

도 1에 의하면 오를리스테트 성분은 대조약 앨리와 동일하게 용출됨을 확인할 수 있으며, 표 3에 의하면 베타-카로틴과 알파-토코페롤 성분은 산성 용액에서 확인되지 않고 pH 6.8 완충액에서 확인되었다.

이처럼 본 발명의 오를리스테트/베타-카로틴과 알파-토코페롤 2상 매트릭스 정제는 대조약인 오를리스테트 단일제와 비타민 복합제를 동시 복용하였을 경우의 약물 방출과 달리 오를리스테트는 위에서 방출되고, 베타-카로틴과 알파-토코페롤은 소장에서 방출되어 베타-카로틴과 알파-토코페롤 흡수에 영향을 주지 않고 오를리스테트는 지방 및 담즙산 흡수 저해 효과를 나타낼 수 있다.

[오를리스테트 고속액체크로마토그래프 분석법]

검출기 : 자외부흡광광도계 (195nm)

칼럼 : 안지름 3.9mm, 길이 15cm인 스테인레스강관에 4um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴실리카겔 충진

이동상 : 아세트니트릴 / 정제수 혼합액 (860/140)

유량 : 2.0 mL/분

[지용성 비타민 고속액체크로마토그래프 분석법]

시료 조작: 염산 15mL를 첨가한 후 60 ℃에서 5분간 가온한 뒤 진탕 10분 한다. 에탄올 15mL을 넣고 5분간 진탕한 후 n-헥산 15mL를 넣고 10분간 진탕한 후 분액 깔때기에 정체시킨다. 헥산층의 지용성 비타민을 얻은 후 질소를 주입하면서 증발 건조한다. 잔류물에 에탄올 60mL를 넣고 10분간 진탕한다.

검출기 : 자외부흡광광도계 (254nm)

칼럼 : 안지름 4.6mm, 길이 25cm인 스테인레스강관에 5um의 액체크로마토그래프용 옥타데실실릴실리카겔 충진

칼럼 온도 : 실온

이동상 : 메탄올

유량 : 1.0 mL/분

<실험예 2> 실시예 2 제제 중 활성성분의 위 또는 장액 중 용출 확인 시험

상기 실시예 2에 따라 제조된 오를리스테트/비타민 K1 2상 매트릭스 정제 중 활성성분이 위 또는 장액 중 용출되는지 여부를 확인하기 위해 하기와 같은 방법으로 정성시험을 실시하였다. 비타민 K1 성분의 경우, 2시간을 기점으로 용출액을 0.1N-염산용액(산성환경) 1000mL에서 pH 6.8(인공장액) 완충액 1000mL로 변경하여 정성 시험을 진행하였다.　 정성 시험은 0.1N-염산용액 붕해 시작 2시간 시점과 pH 6.8 완충액 붕해 30분 시점에 붕해액을 5ml 취하여 실험예 1과 같은 조건으로 분석하였다(시험 개체수는 각각 12개). 오를리스테트 성분의 경우는 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하였다.

정성 시험 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에 의하면 오를리스테트는 산성 용액에서 확인되었고, 비타민 K1 성분은 산성 용액에서 확인되지 않고 pH 6.8 완충액에서 확인되었다.

실시예 2의 오를리스테트/비타민 K1 2상 매트릭스 정제는 오를리스테트는 위에서 방출되고, 비타민 K1의 방출은 소장에서 방출되어, 비타민 K1은 흡수에 영향을 받지 않고 오를리 스테트는 지방 및 담즙산 흡수 저해 효과를 나타낼 수 있다.

<실험예 3> 실시예 3 제제 중 활성성분의 위 또는 장액 중 용출 확인 시험

상기 실시예 3에 따라 제조된 오를리스테트/콜레칼시페롤 유핵 정제와 대조약 (헬스칼 : 콜레칼시페롤단일제)의 정성시험을 실시하였다.

콜레칼시페롤 성분의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1N-염산용액(산성환경) 1000mL에서 pH 6.8(인공장액) 완충액 1000mL로 변경하여 정성 시험을 진행하였다. 정성 시험은 0.1N-염산용액 용출 시작 2시간 시점과 pH 6.8 완충액 용출 30분 시점에 용출액을 5mL 취하여 실험예 1과 같은 조건으로 분석하였다(시험 개체수는 각각 12개). 오를리스테트 성분의 경우는 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하였다.

정성 시험 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에 의하면 오를리스테트와 헬스칼의 콜레칼시페롤은 산성 용액에서 확인되었고, 실시예 3 제제의 콜레칼시페롤 성분은 산성 용액에서 확인되지 않고 pH 6.8 완충액에서 확인되었다.

이처럼 실시예 3의 오를리스테트/콜레칼시페롤 유핵 정제는 대조약인 오를리스테트 단일제와 콜레칼시페롤 단일제를 동시 복용하였을 경우의 약물 방출과 달리 오를리스테트는 위에서 방출되고, 콜레칼시페롤의 방출은 소장에서 방출되어, 콜레칼시페롤은 흡수에 영향을 받지 않고 오를리스테트는 지방 및 담즙산 흡수 저해 효과를 나타낼 수 있다.

<실험예 4> 실시예 4 제제 중 활성성분의 위 또는 장액 중 용출 확인 시험

상기 실시예 4에 따라 제조된 오를리스테트/베타-카로틴과 콜레칼시페롤 유핵 정제의 정성시험을 실시하였다. 베타-카로틴과 콜레칼시페롤 성분의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1N-염산용액(산성환경) 1000mL에서 pH 6.8(인공장액) 완충액 1000mL로 변경하여 정성 시험을 진행하였다. 정성 시험은 0.1N-염산용액 용출 시작 2시간 시점과 pH 6.8 완충액 용출 30분 시점에 용출액을 5mL 취하여 실험예 1과 같은 조건으로 분석하였다(시험 개체수는 각각 12개). 오를리스테트 성분의 경우는 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하였다.

정성 시험 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에 의하면 오를리스테트는 산성 용액에서 확인되었고, 베타-카로틴과 콜레칼시페롤 성분은 산성 용액에서 확인되지 않고 pH 6.8 완충액에서 확인되었다.

이처럼 실시예 4의 오를리스테트/베타-카로틴과 콜레칼시페롤 유핵 정제는 오를리스테트는 위에서 방출되고, 베타-카로틴과 콜레칼시페롤은 소장에서 방출되어, 베타-카로틴과 콜레칼시페롤은 흡수에 영향을 받지 않고 오를리스테트는 지방 및 담즙산 흡수 저해 효과를 나타낼 수 있다.

<실험예 5> 실시예 5 제제 중 활성성분의 위 또는 장액 중 용출 확인 시험

상기 실시예 5에 따라 제조된 오를리스테트/레티놀, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤,알파-토코페롤, 비타민 K1 캡슐의 정성시험을 실시하였다.

레티놀, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤, 비타민 K1 성분의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1N-염산용액(산성환경) 1000mL에서 pH 6.8(인공장액) 완충액 1000mL로 변경하여 정성 시험을 진행하였다. 정성 시험은 0.1N-염산용액 용출 시작 2시간 시점과 pH 6.8 완충액 용출 30분 시점에 용출액을 5mL 취하여 실험예 1과 같은 조건으로 분석하였다(시험 개체수는 각각 12개). 오를리스테트 성분의 경우는 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하였다.

정성 시험 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에 의하면 오를리스테트는 산성 용액에서 확인되었고, 레티놀, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤, 비타민 K1 성분은 산성 용액에서 확인되지 않고 pH 6.8 완충액에서 확인되었다.

이처럼 실시예 5의 오를리스테트/레티놀, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤, 비타민 K1 캡슐은 오를리스테트는 위에서 방출되고, 레티놀, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤, 및 비타민 K1은 소장에서 방출되어, 레티놀, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤, 및 비타민 K1은 흡수에 영향을 받지 않고 오를리스테트는 지방 및 담즙산 흡수 저해 효과를 나타낼 수 있다.

<실험예 6> 실시예 6 제제 중 활성성분의 위 또는 장액 중 용출 확인 시험

상기 실시예 6에 따라 제조된 오를리스테트/콜레칼시페롤과 알파-토코페롤 캡슐의 정성시험을 실시하였다.

콜레칼시페롤과 알파-토코페롤 성분의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1N-염산용액(산성환경) 1000mL에서 pH 6.8(인공장액) 완충액 1000mL로 변경하여 정성 시험을 진행하였다. 정성 시험은 0.1N-염산용액 용출 시작 2시간 시점과 pH 6.8 완충액 용출 30분 시점에 용출액을 5mL 취하여 실험예 1과 같은 조건으로 분석하였다(시험 개체수는 각각 12개). 오를리스테트 성분의 경우는 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하였다.

정성 시험 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에 의하면 오를리스테트는 산성 용액에서 확인되었고, 콜레칼시페롤과 알파-토코페롤 성분은 산성 용액에서 확인되지 않고 pH 6.8 완충액에서 확인되었다.

이처럼 실시예 6의 오를리스테트/콜레칼시페롤과 알파-토코페롤 캡슐은 오를리스테트는 위에서 방출되고, 콜레칼시페롤과 알파-토코페롤은 소장에서 방출되어, 콜레칼시페롤과 알파-토코페롤은 흡수에 영향을 받지 않고 오를리스테트는 지방 및 담즙산 흡수 저해 효과를 나타낼 수 있다.

<실험예 7> 실시예 7 제제 중 활성성분의 위 또는 장액 중 용출 확인 시험

상기 실시예 7에 따라 제조된 오를리스테트/레티놀 캡슐의 정성시험을 실시하였다.

레티놀 성분의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1N-염산용액(산성환경) 1000mL에서 pH 6.8(인공장액) 완충액 1000mL로 변경하여 정성 시험을 진행하였다.

정성 시험은 0.1N-염산용액 용출 시작 2시간 시점과 pH 6.8 완충액 용출 30분 시점에 용출액을 5mL 취하여 실험예 1과 같은 조건으로 분석하였다(시험 개체수는 각각 12개). 오를리스테트 성분의 경우는 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하였다.

정성 시험 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에 의하면 오를리스테트는 산성 용액에서 확인되었고, 레티놀 성분은 산성 용액에서 확인되지 않고 pH 6.8 완충액에서 확인되었다.

이처럼 실시예 7의 오를리스테트/레티놀 캡슐은 오를리스테트는 위에서 방출되고, 레티놀은 소장에서 방출되어, 레티놀은 흡수에 영향을 받지 않고 오를리스테트는 지방 및 담즙산 흡수 저해 효과를 나타낼 수 있다.

<실험예 8> 실시예 8 제제 중 활성성분의 위 또는 장액 중 용출 확인 시험

상기 실시예 8에 따라 제조된 오를리스테트/베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤 캡슐의 정성시험을 실시하였다.

베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤 성분의 경우 2시간을 기점으로 용출액을 0.1N-염산용액(산성환경) 1000mL에서 pH 6.8(인공장액) 완충액 1000mL로 변경하여 정성 시험을 진행하였다. 정성 시험은 0.1N-염산용액 용출 시작 2시간 시점과 pH 6.8 완충액 용출 30분 시점에 용출액을 5mL 취하여 실험예 1과 같은 조건으로 분석하였다(시험 개체수는 각각 12개). 오를리스테트 성분의 경우는 실험예 1과 동일한 방법으로 실험하였다.

정성 시험 결과를 표 3에 나타내었다. 표 3에 의하면 오를리스테트는 산성 용액에서 확인되었고, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤 성분은 산성 용액에서 확인되지 않고 pH 6.8 완충액에서 확인되었다.

이처럼 실시예 8의 오를리스테트/ 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 알파-토코페롤 캡슐은 오를리스테트는 위에서 방출되고, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 및 알파-토코페롤은 소장에서 방출되어, 베타-카로틴, 콜레칼시페롤, 및 알파-토코페롤은 흡수에 영향을 받지 않고 오를리스테트는 지방 및 담즙산 흡수 저해 효과를 나타낼 수 있다.

[표 3] 붕해액 조건별 각 활성성분 검출 여부 확인 시험

<실험예 9> 동물시험

본 발명 제제의 효과를 확인하기 위해 실시예 3에서 제조된 제제를 동물에 투여하여 약효를 평가였다. 또한, 대조를 위해 시판중인 대조약(앨리: 오를리스테트 단일제 캡슐, 센트룸: 지용성 비타민 복합제)을 동물에 동시 투여하여 약효를 평가하였다. 시험 동물은 각 그룹당 5마리 총 15마리 토끼를 사용하였으며, 1), 2)그룹은 음식물과 함께 앨리 캡슐을 3개월 간 투여하였고 3)그룹은 앨리 캡슐을 투여하지 않았다. 혈중 비타민 D 농도를 측정하여 기준선으로 하였다. 이후 1개월간 매일 1)그룹은 음식물과 앨리 캡슐, 센트룸을 투여하였고, 2)그룹은 음식물과 함께 실시예 3의 유핵정을 투여하였으며, 3)그룹은 음식물과 센트룸을 단독 투여 한 뒤 혈청을 뽑아 아세토니트릴을 이용하여 추출한 후 25-OH vitamin RIA kit(Sorin diagonostics사. France)를 이용하여 혈중 비타민 D 농도를 측정하였다. 측정 물질은 25(OH)D2와 25(OH)D3의 농도를 모두 반영한다.

그 결과를 표 4에 나타내었다. 표 4를 보면, 오를리스테트를 장기간 투여한 군(1, 2 그룹)에서 혈중 비타민 D 농도는 10ng/mL인 반면, 일반 식이군(3 그룹)에서는 35ng/mL을 나타내어, 오를리스테트 장기 투여시 비타민 D 결핍이 나타났음을 알 수 있다. 이와 같은 결과로부터 오를리스테트의 지방 및 담즙산 흡수 억제로 인해 비타민 D 흡수도 저해된 것으로 판단할 수 있으며, 비타민 D의 보충이 요구됨을 알 수 있다.

또한, 비타민 D 결핍이 발생한 군에 각각 오를리스테트와 비타민 D를 동시 투여한 경우(1 그룹)와 본 발명의 실시예 3에서 제조된 유핵정(오를리스테트/콜레칼시페롤)을 투여한 경우(2 그룹)를 비교하면, 2그룹에서 혈중 비타민 D 농도가 1그룹에 비해 큰 폭으로 증가하며, 이는 본 발명의 제제 투여시 오를리스테트에 의한 지용성 비타민 흡수 저해가 낮기 때문으로 판단된다. 더욱이, 일반 식이군에서 비타민 D를 보충하기 위해 센트룸을 투여한 경우에 비해서도 혈중 비타민 D 농도가 더 높게 나타난 것은 본원 발명 제제 중 지용성 비타민이 소장에서 선택적으로 흡수되기 때문으로 보인다. 상기 결과로부터 본원 발명의 제제는 리파아제 저해제의 지용성 비타민 흡수 방해 작용을 억제할 뿐만 아니라, 각각의 성분이 최적의 효과를 나타내도록 함을 알 수 있다.

결론적으로, 상기 임상시험을 통하여 본원발명의 지용성 비타민 흡수 저해 감소 효과가 증명되었으며, 이로서 최적 효과 발현이 예측됨을 알 수 있다.　

[표 4]

Claims (16)

1. 활성성분으로 리파아제 저해제를 포함하는 위 방출성 구획; 및 장용성고분자와 활성성분으로 지용성 비타민을 포함하는 소장 방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
2. 제1항에 있어서, 상기 리파아제 저해제는 리프스타틴, 오를리스테트, 판크리신스, 헤스페리딘, 에벨락톤즈, 에스테라스틴, 발리락톤, 이들의 이성질체, 및 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 하나 이상인 제제.
3. 제1항에 있어서, 상기 지용성 비타민은 비타민 A, 비타민 D, 비타민 E, 비타민 K, 이들의 유도체, 이들의 이성질체 및 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 하나 이상인 제제.
4. 제3항에 있어서, 상기 비타민 A 유도체는 레티놀, 베타-카로틴, 알파-카로틴, 및 트레티노인 중에서 선택된 하나 이상이고, 상기 비타민 D 유도체는 7-디히드로콜레스테롤, 프리비타민 D3, 콜레칼시페롤, 칼시디올, 칼시트리올, 칼시트로익산, 에고스테롤, 에고칼시페롤, 디히드로타취스테롤, 칼시포트리올, 타칼시톨, 및 디히드로에고칼시페롤 중에서 선택된 하나 이상이고, 상기 비타민 E 유도체는 토코페롤, 및 토코트리에놀 중에서 선택된 하나 이상이며, 상기 비타민 K 유도체는 나프토퀴논, 필로퀴논, 메나테트레논, 및 피토나디온 중에서 선택된 하나 이상인 제제.
5. 제1항에 있어서, 상기 위방출성 구획은 무수구연산을 추가로 포함하는 제제.
6. 제1항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 및 장용성 폴리비닐 유도체 중에서 선택된 하나 이상인 제제.
7. 제1항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 지용성 비타민 1중량부에 대하여 0.05~100중량부로 포함하는 것인 제제.
8. 제1항에 있어서, 상기 리파아제 저해제는 제제 중 30~720mg 포함하는 것인 제제.
9. 제1항에 있어서, 상기 지용성 비타민은 제제 중 0.01~100mg 포함하는 것인 제제.
10. 제1항에 있어서, 상기 제제는 유핵정, 2상 매트릭스정제, 캡슐제 또는 키트 중에서 선택된 제형인 제제.
11. 제10항에 있어서, 상기 유핵정은 소장방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸는 위 방출성 구획으로 이루어진 외층으로 이루어진 것인 제제.
12. 제10항에 있어서, 상기 2상 매트릭스정제는 소장 방출성 구획 및 위 방출성 구획이 혼합되어 압축된 형태인 제제.
13. 제12항에 있어서, 상기 소장 방출성 구획은 과립상이고, 상기 위 방출성 구획은 과립상인 제제.
14. 제10항에 있어서, 상기 캡슐제는 과립, 펠렛, 또는 정제로 이루어진 위 방출성 구획 및 과립, 펠렛, 또는 정제로 이루어진 소장 방출성 구획이 캡슐내에 충진된 형태인 제제.
15. 제10항에 있어서, 상기 키트는 위 방출성 구획, 소장 방출성 구획, 및 상기 위 방출성 구획과 소장 방출성 구획을 함께 충진하기 위한 용기를 포함하는 것인 제제.
16. 제15항에 있어서, 상기 위 방출성 구획은 과립, 펠렛, 또는 정제 중에서 선택된 하나 이상의 제형이고, 상기 소장 방출성 구획은 과립, 펠렛, 또는 정제 중에서 선택된 하나 이상의 제형인 제제.

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