KR100821795B1

KR100821795B1 - 광학적으로 활성인 안트라사이클린의 합성 방법

Info

Publication number: KR100821795B1
Application number: KR1020037006637A
Authority: KR
Inventors: 디부그노크리스티나; 다라타파비오; 라마치오티알레시오; 크로티파올로
Original assignee: 메나리니 리케르체 에스.피.아.
Priority date: 2000-11-16
Filing date: 2001-11-15
Publication date: 2008-04-11
Also published as: RS50465B; DE60121615T2; CY1106182T1; PL212720B1; CN1249071C; CN1474827A; EP1335927A1; EP1335927B1; CA2429136A1; IT1317106B1; ATE333460T1; US20040029819A1; ES2267834T3; BR0115250B1; DK1335927T3; PT1335927E; BR0115250A; US6921841B2; DE60121615D1; RU2286994C2

Abstract

주요 중간체인 (R)-2-아세틸-2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 5,8-디알콕시가 아실화, 비대칭 디하이드록시화, 클로로아세테이트로의 전환, 염화수소 제거 및 최종적으로 가수분해에 의해 5,8-디알콕시-3,4-디하이드로나프탈렌으로부터 제조되는 점을 특징으로 하는, 광학적으로 활성인 안트라사이클린의 합성 방법을 개시한다.

광학적 활성, 안트라사이클린, 합성 방법

Description

광학적으로 활성인 안트라사이클린의 합성 방법{PROCESS FOR THE SYNTHESIS OF OPTICALLY ACTIVE ANTHRACYCLINES}

본 발명은 광학적으로 활성인 안트라사이클린의 합성 방법에 관한 것으로, 하기 화학식 I의 광학 활성 주요 중간체 (R) 2-아세틸-2-하이드록시-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌 5,8-디알콕시를 5,8-디알콕시-3,4-디하이드로나프탈렌으로부터 출발하여 아실화, 비대칭 디하이드록시화, 클로로아세테이트로의 전환, 염화수소 제거 및 마지막으로 가수분해에 의해 제조한다:

상기 식에서,

R은 C_1-3 알킬, 바람직하게는 메틸이다.

본 발명은 또한 95% 이상의 에난티오머 과잉을 갖는 하기 화학식 V 또는 VI의 중간체에 관한 것이다:

하기 화학식 VIII의 안트라사이클린은 항종양 약물로서 광범위한 치료 용도를 갖는 화합물인 것으로 공지되어 있다:

상기 식에서,

R₁은 H, OH, OCH₃이고;

R₂는 H, OH이고;

R₃는 X, Y 또는 Z이고, 이때

이다.

상기 성질을 갖는 화학식 VIII의 공지 화합물들의 예로는 다우노마이신(R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=X인 VIII), 독소루비신(R ₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=X인 VIII), 하이드라루비신(R₁=H, R₂=H, R₃=X인 VIII) 또는 에피루비신(R ₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=Y인 VIII), 또는 EP 721456에 개시된 화합물들, 특히 R₁=H, R₂=OH, R ₃=Z인 화학식 VIII의 화합물, 현재 임상적으로 개발 중인 디사카라이드 안트라사이클린이 있다.

화학식 VIII의 안트라사이클린의 합성은 많은 단계를 요하며, 통상적으로는 프탈로일 디클로라이드 또는 프탈로일 클로라이드 메틸에스테르로서 프탈산 무수물 또는 그의 유도체와의 프리델-크라프츠 반응에 의해 반응되고 그 후에 환화되는 화학식 I의 광학 활성 테트랄린으로부터 출발하여 수행된다. 상기와 같이 수득된 테트라사이클을 에틸렌글리콜에 의해 13-옥소 위치에서 보호하고, 7 번 위치에서 브롬화시키고 공지된 방법으로 7-OH 유도체로 전환시킨다(Arcamone et al., Experientia, 1978, 34, 1255; Wong et al. Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Swenton et al., Tetrahedron, 1984, 40, 4625 참조). 탈보호 후에 화학식 VII( 이때 R₂는 H이다)의 안트라사이클리논을 그대로 사용하거나 공지된 과정에 따라 14 아실옥시 유도체(R₂가 O-아실인 화학식 VII의 화합물)로 전환시킨다. 그 후에, 화학식 VII의 화합물을 문헌[Arcamone et al., Experientia, 1978, 34, 1255; Terashima et al., Bull. Chem. Soc. Jpn, 1986, 59, 423]에 개시된 바와 같이 보호된 모노- 또는 디사카라이드로 글리코시드화시키고, EP ......6에 개시된 바와 같이 탈보호에 의해 화학식 VIII의 안트라사이클린을 수득한다.

상술한 방법, 또는 중간체로서 테트랄린을 포함하는 다른 유사한 과정에서, 주요 중간체는 상기 정의된 바와 같은 화학식 I의 테트랄린 자체이다.

상기 AB 합성조각(Wong et al. Can. J. Chem, 1971, 49, 2712)은 하기 화학식 VII의 상응하는 광학 활성 안트라사이클리논을 형성시킨다:

상기 식에서,

R₁은 H, OH, OCH₃이고;

R₂는 H, OH, O-아실이고, 여기에서 아실 그룹은 포르밀, 아세틸, 모노-, 디- 및 트리클로로아세틸 중에서 선택되며, 바람직하게는 아세틸이다.

상기와 같이 상기 화합물은 최종적으로 목적하는 안트라사이클린으로 전환된 다.

상기 안트라사이클리논의 C-9 번 위치의 입체화학은 C-9 번 위치에 (S) 배위를 갖는 화합물만이 항종양 활성을 나타내기 때문에 이들 화합물의 생물학적 활성에 매우 중요하다.

따라서, 또한 화학식 I의 테트랄린 중간체는 명백히 동일한 입체화학(즉 절대 배위 R)을 가져야 한다.

테트랄린 I을 통상적으로 문헌에 따라, 2-아세틸-5,8-디메톡시 테트랄린 III로부터 출발하여 산소의 존재 하에서 C-2 위치에서 칼륨 t-부톡사이드/t-부탄올에 의해 산화시킨 다음 "동일 반응계"에서 환원시켜 라세미 혼합물로서 제조한다(Wong et al., Can. J. Chem., 1971, 49, 2712; Gardner et al., J. Org. Chem. 1968, 33, 3294).

5,8-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌 II를 N,N-디페닐아세트아미드-POCl₃와 반응시키고, 빌스마이어-하크(Vilsmeier-Haack) 반응 조건을 가한 다음 이중 결합을 환원시킴으로써 매우 낮은 수율로 화합물 III을 제조하였다.

화합물II의 아실화를 위한 여러 번의 시도가 모두 성공적이지 못한 것으로 보고되었다(Rama Rao et al. Ind. J. Chem. 1985, 24B, 697).

한편으로, 화합물 III을, "동일 반응 계에서의" 5,8-디아세톡시-3,4-디하이드로나프탈렌과 염화 아세틸/AlCl₃와의 반응 및 클로로아세틸 유도체의 형성, 이어서 LiCl에 의한 염화수소 제거, 가수분해 및 메틸화에 의해 4 단계로 약 50%의 수 율로 제조하였다(Russell et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994).

문헌에 보고된 전구체 III를 수득하기 위한 또 다른 반응 경로는 5,8-디하이드록시-1,4-디하이드로나프탈렌으로부터 출발하여 총 수율이 약 50%인 5 단계 경로를 포함한다(Giles et al. S. Afr. J. Chem. 1990, 43, 87).

그 후에 라세미 테트랄린 I를 (-)-1-페닐에틸아민의 아세틸 측쇄를 기본으로 하는 부분입체 이성질체성 쉬프 염기를 통한 라세미의 분리에 적용되는 통상적인 방법을 사용하여 순수한 거울상 이성질체 화합물로 전환시킨다(Arcamone et al. BP 02691/75, 1975). 한편으로, 상기 거울상 이성질체성 순수 화합물을 샤플리스 비대칭 에폭시화를 통한 동력학적 분리에 이어서 2-아세틸-5,8-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌을 환원시켜 수득한 알릴 알콜의 산화에 의해 제조하였다(Sharpless et al. J. Am. Chem. Soc. 1981, 103, 6237). 광학적으로 순수한 테트랄린을 수득하기 위한 또 다른 방법은 라세미 혼합물을 빵 효모에 의해 부분입체 이성질체성 디올 혼합물로 입체 선택적으로 환원시킨 다음 크로마토그래피에 의해 분리시키고 재 산화시키는 것이다(Terashima et al., Chem. Pharm. Bull. 1984, 32, 4328).

전구체 III로부터 출발하여 입체 선택성 디하이드록시화에 의해 테트랄린 I을 비대칭 합성하는 것이 문헌[M. Nakajima et al. Tetrahedron, 1993, 49, 10807]에 개시되어 있으나, 테트랄린 I에 대한 다수의 단계 및 최종 과잉, 및 특히 촉매량 대신에 화학량론적 양의 오스뮴 테트라옥사이드의 사용, 및 -110 ℃의 온도에서 값비싼 키랄 아민(항상 화학량론적 양)의 사용은 상기 합성의 산업적 사용을 매우 어렵게 만든다.

키랄 화합물 또는 천연 화합물의 키랄 유도체를 포함하는 화합물을 사용하는 AB 합성조각의 다른 비대칭 합성이 문헌에 보고되어 있으나 이들 합성은 모두 매우 복잡하며 산업적인 용도에 부적합하다(Krohn, Angew. Chem. Int. Ed. Engl., 1986, 25, 790).

발명의 요약

본 발명은, 수행하기 어렵고 30%보다 열등한 수율을 제공하는 라세미 혼합물의 분리를 적용하는 방법과 대조적으로, 문헌에 보고된 수율보다 훨씬 큰 수율로 주요 중간체 I을 제공하는 이점을 보이며 산업적으로 이용하기 쉬운, 상기 정의된 화학식 I의 광학적으로 활성인 테트랄린을 5,8-디알콕시-3,4-디하이드로나프탈렌 II로부터 출발하여 입체 선택적으로 제조하는 상기 화학식 VIII의 안트라사이클린의 제조 방법을 개시한다.

특히, 문헌에는 화합물 II의 아실화를 위한 시도가 결실이 없었거나, 또는 낮은 수율로 인해 흥미가 없는 것으로 보고되어 있지만(Rama Rao et al. Ind. J. Chem. 1985, 24B, 697, Russell et al. J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1983, 994, Giles et al. S. Afr. J. Chem. 1990, 43, 87), 5,8-디알콕시-3,4-디하이드로나프탈렌(R이 C_1-3 알킬인 그룹, 바람직하게는 메틸인 화학식 II의 화합물)을 놀랍게도 아실 클로로라이드와 알루미늄 트리클로라이드의 존재 하에서 단지 하나의 단계로 아실화시켜 상응하는 아실 유도체 III를 형성시킬 수 있다. 더욱이, 이러한 혁신 적인 올레핀의 입체 선택적인 촉매적 디하이드록시화 과정을 적용하여(Sharpless et al., Chem. Rev. 1994, 94, 2483) 아실 유도체를 수득함으로써 광학적으로 활성인 디올 IV를 우수한 수율로 수득할 수 있다. 그 후에 상기 화합물을 샤플리스 과정(Sharpless et al., Tetrahedron, 1992, 48, 10515)에 의해 상응하는 1-클로로-2-아세틸-유도체로 전환시키고 공지된 방법에 따라, 예를 들어 접촉 수소화에 의해 또는 주석과 라디칼 전구체의 존재 하에서 탈할로겐화시키거나, 또는 촉매적 환원에 의해 직접 탈하이드록시화시킬 수 있다. 상기 에스테르 그룹의 최종적인 가수분해는 화학식 I을 우수한 수율과 높은 광학 순도로 형성되게 한다.

반응식 I에서, R이 CH₃인 화학식 I의 테트랄린의 수득 방법이 보고되어 있다. 이 경우에 출발 생성물은 부타디엔과 p-퀴논으로부터 출발하여 공지된 방법에 의해 수득되는 5,8-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌 II이다(Fieser et al., J. Am. Chem. Soc., 1948, 70, 3151).

문헌에 화합물 II에 대한 아실화의 시도가 결실이 없었거나, 또는 낮은 수율로 인해 흥미가 없는 것으로 보고되어 있다는 사실에도 불구하고, 5,8-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌 II를 과잉의 알루미늄 트리클로라이드, 바람직하게는 아실 클로라이드 1 몰에 대해 5 내지 9 몰의 알루미늄 트리클로라이드의 존재 하에서 -35 내지 25 ℃, 바람직하게는 0 ℃의 온도에서 아세틸 클로라이드로 처리한다. 통상적인 후처리 및 에틸 아세테이트에 의한 결정화 후에, 생성물인 2-아세틸-5,8-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌이 70% 이상의 수율로 수득된다.

화합물 III을 다른 올레핀 기질에 대해 문헌[Sharpless et al., Chem. Rev. 1994, 94, 2483]에 개시되어 있는 샤플리스 비대칭 디하이드록시화에 의해 디올 IV로 입체선택적으로 전환시킨다. 이 단계에 사용되는 반응물은 오스뮴 염(K₂OsO₂(OH)₄)과 메탄설폰아미드가 추가로 첨가된 AD-혼합물 α(알드리치(Aldrich) 목록, reactive 39275-8, 또한 문헌[J. Org. Chem. 1992, 57, 2768]을 참조)이다.

상기 오스뮴 염은 항상 기질에 대한 촉매량으로 사용된다. 상기 반응을 저온, -4 내지 +20 ℃, 바람직하게는 0 ℃에서 수행하며, 수율은 70%이고, 에난티오머 과잉은 95%이상이다.

광학적으로 활성인 디올 IV를 산 촉매의 존재 하에서 트리메틸오르토아세테이트를 사용하여 순환 중간체를 "동일 반응계"에서 형성시킨 다음, 상이한 디올에 대해 문헌에 이미 개시된 방법(Sharpless et al. Tetrahedron, 1992, 48, 10515)에 따라 트리메틸실릴 클로라이드로 처리함으로써 클로로아세테이트 V로 전환시킨다.

상기 단계는 80% 이상의 수율을 제공한다.

상기 클로로아세테이트의 아세테이트 VI로의 환원을 광화학적으로 수행하거나, 또는 트리부틸틴하이드라이드 및 라디칼 전구체, 예를 들어 AIBN 또는 BPO의 존재 하에서 열 처리 또는 접촉 수소화에 의해 수행할 수 있다.

상기 수율은 80% 이상이다.

상기 아세테이트를 디올 IV의 촉매적 환원에 의해 직접 수득할 수 있다.

상기 아세테이트의 가수분해를 이온 교환 수지를 사용하여 정량적인 수율로 수행할 수 있다. 한편으로, 나트륨 메톡사이드 또는 수산화 나트륨에 의한 처리로서 아세테이트의 가수분해에 대해 공지된 방법으로 수행할 수 있다.

반응식 I에 보고된 것을 상응하는 출발 생성물을 사용하여 화학식 I의 모든 화합물들의 합성에 쉽게 적용할 수 있다.

따라서 본 발명의 목적인 테트랄린 I을 공지된 방법에 대해 보고된 것보다 훨씬 더 큰 총 수율로 단지 4 내지 5 단계로 수득한다.

더욱이, 개시된 반응 조건은 상기 방법의 산업적인 규모 확대를 가능하게 한다. 안트라사이클리논의 최종적인 안트라사이클린으로의 전환을 통한 상기 방법의 후속 단계들을 문헌에 개시된 바와 같이 수행한다.

본 발명에 따른 방법은 이후에 보고된 실시예에 비추어 보다 잘 이해될 것이며, 상기 실시예는 반응식 I, 즉 R이 CH₃인 화학식 I의 테트랄린의 제조와 관련하여 설명된다.

III의 합성

질소 기류 하에 디클로로메탄(2 ℓ) 중의 알루미늄 트리클로라이드(449 g)의 현탁액에, 염화 아세틸(380 ㎖)을 0 ℃에서 조금씩 가한다. 30 분간 0 ℃에서 교 반한 후에, 상기 수득된 용액에 디클로로메탄(2.5 ℓ) 중의 5,8-디메톡시-3,4-디하이드로나프탈렌 II(80 g) 용액을 서서히 조금씩 가한다. 0 ℃에서 30 분 교반한 후에, 혼합물을 얼음으로 가수분해시켰다. 유기상을 분리시키고 1N HCl(3 x 6 ℓ), H₂O(3 x 4 ℓ) 및 염수(2 x 4 ℓ)로 세척한 후에, 용매를 40 ℃에서 uv 증발시켜 황색 고체 잔사(98 g)를 수득하였다. 에틸 아세테이트 환류로부터 결정화에 의해 목적하는 화합물 III 71 g을 수득하였다.

수율 73%

¹H NMR(CDCl₃): 2.44(s, 3H, H₁₀); 2.53(m, 2H, H₆); 2.80(m, 2H, H₅); 3.30, 3.84(2s, 6H, OCH₃); 6.75(dd, 2H, H₂+H₃); 7.81(m, 1H, H₈);

¹³C NMR(CDCl₃): 19.9, 20.5(C₅, C₆); 25.3(C₁₀); 55.9, 56.1(OCH₃); 108.5, 113.2(C₂, C₃); 122.6, 127.2(C_4a, C_8a); 131.5(C₈); 137.2(C₇); 150.4, 151.0(C₁, C₄); 198.8(C₉).

TLC: r.f. 0.80(석유 에테르/에틸 아세테이트=80/20).

HPLC: r.t.=8.9 분(조건: Lichrosper 100 RP 18(5 ㎛, 250 x 4 ㎜) CH₃CN/H₂O + 0.1% TFA = 60/40; 1 ㎖/분; λ = 214 ㎚; 20 ㎕의 용액 1 ㎎/10 ㎖)

실시예 2

IV의 합성

물(2 ℓ) 중의 AD 혼합물-α(600 g) 및 K₂OsO₂(OH)₄(1 g) 용액에 t-부타놀(2.15 ℓ), 메탄설폰아미드(40.7 g), 중탄산 나트륨(109 g)을 가한다. 상기 혼합물을 고체 성분들이 완전히 용해될 때까지 교반하고, 0 ℃로 냉각시키고, 4-아세틸-3,4-디하이드로나프탈렌(100 g)을 가하고 96 시간 동안 격렬히 교반하였다.

전구체의 완전한 반응(TLC(석유 에테르/에틸 아세테이트 = 80/20)에 의해 검사) 후에, 중탄산 나트륨 630 g을 나누어 가하고, 1 시간 교반한 후에, AcOEt 4 ℓ를 가하여 상들을 분리시킨다.

유기 상을 1N NaOH(1 x 2 ℓ), H₂O(1 x 2 ℓ)로 세척하고 진공 하에서 증발시켰다.

수득된 고체를 CH₂Cl₂ 750 ㎖에 용해시키고, 상기 용액을 K₂SO₄로 3% 포화된 H₂SO₄(4 x 200 ㎖), NaHCO₃(1 x 300 ㎖) 및 H₂O(1 x 300 ㎖)로 추출하였다.

무수 MgSO₄ 상에서 건조된 유기 상을 진공 하에서 증발시켜 고체 잔사가 생성되었다.

생성물을 AcOEt/사이클로헥산(1/1)으로부터 결정화시키고, 여과하고 진공 하에서 건조시켰다.

결정성 고체 78.7 g을 수득하였다.

수율: 70.5%

¹H NMR(CDCl₃): 1.87(m, 2H, H₆); 2.38(s, 3H, H₁₀); 2.79(m, 2H, H₅); 3.78, 3.84(2s, 6H, OCH₃); 3.81(m, 1H, H₈); 4.87(d, 1H, OH₈); 5.29(s, 1H, OH₇); 6.71(s, 2H, H₂+H₃);

¹³C NMR(CDCl₃): 19.1(C₁₀); 25.8(C₅); 28.7(C₆); 55.7, 55.7(OCH₃); 68.5(C₈); 78.7(C₇); 108.0, 108.8(C₂, C₃); 125.8, 127.1(C_4a, C _8a); 151.1, 152.3(C₁, C₄); 214.2(C₉).

TLC: r.f. 0.25(석유 에테르/에틸 아세테이트=80/20).

HPLC: r.t.=4.1 분(조건: Lichrosper 100 RP 18(5 ㎛, 250 x 4 ㎜) CH₃CN/H₂O + 0.1% TFA = 50/50; 1 ㎖/분; λ = 214 ㎚; 20 ㎕의 용액 2.8 ㎎/10 ㎖)

e.e. = 키랄 HPLC(조건: Chiralcel OD 250 x 4.6 ㎜; n-헥산/EtOH = 90/10; 1 ㎖/분; λ = 214 ㎚; 20 ㎕의 용액 1.3 ㎎/10 ㎖)에 의해 측정 시 98%

융점 = 141-143 ℃

[α]_D ²⁵=-21.9°(c=1.0, CHCl₃)

실시예 3

V의 합성

CH₂Cl₂(600 ㎖) 중의 디올(77 g) 용액에 질소 하에 트리메틸오르토아세테이트(59.3 ㎖) 및 피리디늄톨루엔-4-설포네이트(2 g)를 가한다. 상기 용액을 실온에서 24 시간 동안 교반한다. 용매를 진공 하에서 증발시켜 고체 잔사가 남는다.

상기 고체를 CH₂Cl₂(600 ㎖)에 용해시키고 질소 하에 트리메틸실릴 클로라이드(65 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고 용매를 진공 하에서 증발시킨 후에 3 시간 동안 격렬히 교반하면서 사이클로헥산(400 ㎖)으로 처리하였다.

고체를 여과하고 진공 하에서 건조시켰다.

목적하는 생성물 98.1 g을 수득하였다(정량적인 수율).

¹H NMR(CDCl₃): 1.96(s, 3H, H₁₀); 1.97-3.15(m, 4H, H₅+H ₆); 2.43(s, 3H, H₁₂); 3.81, 3.87(2s, 6H, OCH₃); 5.35(d, 1H, H₈); 6.76(dd, 2H, H ₂+H₃);

¹³C NMR(CDCl₃): 19.6(C₁₁); 20.2, 20.5(C₅, C₆); 26.3(C₁₂); 52.9(C₆); 55.6, 56.0(OCH₃); 82.9(C₇); 108.3, 110.1(C₂, C₃); 123.2, 125.4(C _4a, C_8a); 150.7, 151.6(C₁, C₄); 169.6(C₁₁); 204.2(C₉).

TLC: r.f. 0.55(석유 에테르/AcOEt=75/25).

융점 = 128-138 ℃

[α]_D ²⁵=-16.2°(c=1.0, CH₂Cl₂)

실시예 4

VI의 합성

톨루엔(2 ℓ) 중의 클로로아세테이트(97.3 g) 용액에 AIBN(1.5 g) 및 트리부틸틴하이드라이드(225 ㎖)를 질소 기류 하에서 가하였다. 혼합물을 200 와트 볼프람 램프의 빛 하에서 24 시간 동안 교반하고 그 후에 물(500 ㎖)로 추출하였다. 유기 상을 분리시키고, 건조시키고 진공 하에서 증발시켰다. 잔사를 교반 하에서 사이클로헥산(500 ㎖)으로 처리하고, 여과하고 진공 하에 40 ℃에서 건조시킨다.

목적하는 생성물 67.8 g을 백색 고체의 형태로 수득한다.

수율: 80.3%.

¹H NMR(CDCl₃): 1.95, 2.50(2m, 2H, H₆); 2.05(1.3H, H₁₀); 2.22(1.3H, H₁₂); 2.40, 2.90(2m, 2H, H₅); 3.00(dd, 2H, H₈); 3.77, 3.80(2s, 6H, OCH₃); 6.66(m, 2H, H₂+H₃);

¹³C NMR(CDCl₃): 19.5, 21.0(C₅, C₆); 24.0(C₁₀); 26.7(C₁₂); 30.2(C₈); 55.6, 55.5(OCH₃); 83.6(C₇); 107.0, 107.2(C₂, C₃); 122.7, 125.1(C _4a, C_8a); 150.9, 151.4(C₁, C₄); 170.5(C₁₁); 206.5(C₉).

TLC: r.f. 0.28(톨루엔/에틸 아세테이트=95/5).

HPLC: r.t.=7.4 분(조건: Lichrosper 100 RP 18(5 ㎛, 250 x 4 ㎜) CH₃CN/H₂O + 0.1% TFA = 60/40; 1 ㎖/분; λ = 214 ㎚; 20 ㎕의 용액 1.2 ㎎/10 ㎖)

융점 = 110-118 ℃

[α]_D ²⁵=-46.3°(c=1.0, CHCl₃)

실시예 5

I의 합성

메탄올(5 ℓ) 중의 아세테이트(66 g) 용액에 앞서 30% NaOH(8 x 400 ㎖)로 처리하여 활성화시키고 물(5 x 400 ㎖) 및 메탄올(4 x 400 ㎖)로 세척한 앰버라이트(Amberlite) IRA-400 수지(OH)(183 ㎖)를 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한다. 여과 및 진공 하에서 용매의 증발에 의해 수지를 제거한 후에, 고체 잔사를 수득하고, 이를 사이클로헥산/에틸아세테이트로부터 결정화시킨 후에 여과 및 건조시켜 목적하는 생성물 51.85 g을 수득하였다.

수율: 92%.

¹H NMR(CDCl₃): 1.89(m, 2H, H₆); 2.33(s, 3H, H₁₀); 2.91(m, 4H, H₅+H₆); 3.65(s, 1H, OH); 3.77, 3.80(2s, 6H, OCH₃); 6.66(s, 2H, H₂+H₃).

¹³C NMR(CDCl₃): 19.2(C₅); 23.9(C₁₀); 29.7, 32.4(C ₆, C₈); 55.5, 55.6(OCH₃); 76.4(C₇); 107.0, 107.4(C₂, C₃); 122.7, 125.5(C_4a, C _8a); 151.1, 151.6(C₁, C₄); 212.3(C₉).

TLC: r.f. 0.27(석유 에테르/에틸 아세테이트=80/20).

HPLC: r.t.=5.9 분(조건: Lichrosper 100 RP 18(5 ㎛, 250 x 4 ㎜) CH₃CN/H₂O + 0.1% TFA = 50/50; 1 ㎖/분; λ = 214 ㎚; 20 ㎕의 용액 2.5 ㎎/㎖)

e.e. = 키랄 HPLC(조건: Chiralcel OD 250 x 4.6 ㎜; n-헥산/EtOH = 90/10; 1 ㎖/분; λ = 214 ㎚; 20 ㎕의 용액 1.35 ㎎/10 ㎖)에 의해 측정 시 >99%.

융점 = 126-129 ℃

[α]_D ²⁵=-46.2°(c=1.0, CHCl₃)

Claims

하기 화학식 I의 중간체를 하기 화학식 II의 5-디알콕시-3,4-디하이드로나프탈렌으로부터 출발하여 제조함을 특징으로 하는, 화학식 I의 중간체를 형성시킴을 포함하는, 하기 화학식 VIII의 안트라사이클린의 제조 방법으로서,

화학식 VIII

(상기 식에서,

R₁은 H, OH, OCH₃이고;

R₂는 H, OH이고;

R₃는 X, Y 또는 Z이고, 이때

이다)

화학식 I

(상기 식에서, R은 C_1-3 알킬이다)

화학식 II

(상기 식에서, R은 C_1-3 알킬이다)

a) 상기 화학식 II의 5,8-디알콕시-3,4-디하이드로나프탈렌을 -35 ℃ 내지 25 ℃에서 과량의 AlCl₃존재 하에 아세틸 클로라이드로 단일 단계에서 아실화시켜 하기 화학식 III의 상응하는 아실 유도체를 형성시키는 단계:

화학식 III

(상기 식에서, R은 C_1-3 알킬이다);

b) 상기 화학식 III의 아실 유도체를 촉매량의 오스뮴을 이용하여 입체 선택적으로 하이드록시화시켜 하기 화학식 IV의 디올을 형성시키는 단계:

화학식 IV

(상기 식에서, R은 C_1-3 알킬이다);

c) 상기 화학식 IV의 디올을 직접 환원하거나, 하기 화학식 V의 클로로아세테이트를 이용하여 하기 화학식 VI의 아세테이트로 전환시키고, 트리에틸오르토아세테이트 또는 트리메틸실릴클로라이드로 반응시킨 후, 이를 환원시키는 단계: 및

화학식 VI

화학식 V

d) 상기 화학식 VI의 아세테이트를 화학식 I의 테트랄린으로 가수분해하는 단계를 포함하는 화학식 VIII의 안트라사이클린의 제조 방법.
제 1 항에 있어서,

상기 화학식 I의 테트랄린을 하기 화학식 VII의 안트라사이클리논으로 전환시키는 화학식 VIII의 안트라사이클린의 제조 방법:

화학식 VII

(상기 식에서,

R₁은 H, OH, OCH₃이고;

R₂는 H, OH, O-아실이고, 여기에서 아실은 포르밀, 아세틸, 모노-, 디- 및 트리클로로아세틸 중에서 선택된다).
제 1 항에 있어서,

R이 메틸이고 R₂가 O-아세틸인 방법.
제 1 항에 있어서,

아실화를 0 ℃에서 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서,

b) 단계에 따른 입체 선택적 디하이드록시화를 촉매량의 오스뮴과, 오스뮴 염 및 메탄설폰아미드가 추가로 첨가된 반응성 AD-혼합물 α를 사용하여 수행하는 방법.
제 5 항에 있어서,

사용된 오스뮴 염이 K₂OsO₂(OH)₄인 방법.
제 6 항에 있어서,

반응을 -4 ℃ 내지 +20 ℃에서 수행하는 방법.
제 7 항에 있어서,

반응을 0 ℃에서 수행하는 방법.
제 1 항에 있어서,

화학식 VIII의 안트라사이클린이 다우노마이신(R₁=OCH₃, R₂=H, R₃=X인 VIII), 독소루비신(R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=X인 VIII), 하이드라루비신(R₁=H, R₂=H, R₃=X인 VIII), 에피루비신(R₁=OCH₃, R₂=OH, R₃=Y인 VIII), 또는 R₁=H, R₂=OH, R₃=Z인 화학식 VIII의 테트라사이클린이며, 이때 X, Y 및 Z는 제 1 항에 정의된 바와 같은 방법.
하기 화학식 V의 광학 활성 화합물:

화학식 V
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