JPS62132838A - テトラヒドロナフタセン誘導体の製造法 - Google Patents
テトラヒドロナフタセン誘導体の製造法Info
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- JPS62132838A JPS62132838A JP60272230A JP27223085A JPS62132838A JP S62132838 A JPS62132838 A JP S62132838A JP 60272230 A JP60272230 A JP 60272230A JP 27223085 A JP27223085 A JP 27223085A JP S62132838 A JPS62132838 A JP S62132838A
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
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- Saccharide Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規でかつ工業的なテトラヒドロナフタセン誘
導体の製造法に関するものである。
導体の製造法に関するものである。
更に詳しくは一般式〔【〕
CH3
〔式中、Rはアセチル基または低級アルコキシカルボニ
ル基を意味し、R2(dOR3(R3ハ水素原子または
水酸基の保護基を意味すも)またはNHCOR’ (R
4は低級アルキル基、低は水素原子ま念はハロゲン原子
を意味する。)を意味する。)を意味する。〕 で示される化合物を、Mイス酸の存在下でフタル酸ジク
ロライドと反応させることを特徴とする一般式CII〕 OH 〔式中、R1およびR2は前記と同じ意味を有する。〕 で示されるテトラヒドロナフタセン誘導体の製造法に関
するものである。
ル基を意味し、R2(dOR3(R3ハ水素原子または
水酸基の保護基を意味すも)またはNHCOR’ (R
4は低級アルキル基、低は水素原子ま念はハロゲン原子
を意味する。)を意味する。)を意味する。〕 で示される化合物を、Mイス酸の存在下でフタル酸ジク
ロライドと反応させることを特徴とする一般式CII〕 OH 〔式中、R1およびR2は前記と同じ意味を有する。〕 で示されるテトラヒドロナフタセン誘導体の製造法に関
するものである。
(イ) 産業上の利用分野
本発明により製造される化合物〔■〕の中でR2がヒド
ロキシ置換基(OR’)である9−ヒドロキシテトラヒ
ドロフタセン誘導体(IIa)は、顕著な制癌作用によ
り近年特に注目を集めている非天然型アンスラサイクリ
ン系抗生物質である4−デメトキシダウノマイシン〔出
、R5=H]あるいは4−デメトキシアドリアマイシン
〔[[I、R=OH〕等の合成中間体として極めて有用
なものである。
ロキシ置換基(OR’)である9−ヒドロキシテトラヒ
ドロフタセン誘導体(IIa)は、顕著な制癌作用によ
り近年特に注目を集めている非天然型アンスラサイクリ
ン系抗生物質である4−デメトキシダウノマイシン〔出
、R5=H]あるいは4−デメトキシアドリアマイシン
〔[[I、R=OH〕等の合成中間体として極めて有用
なものである。
即ち、前記一般式〔■〕においてRがOR8である9−
ヒドロキシテトラヒドロナフタセン誘導体(I[a 〕
は、文献既知の方法に従い容易にアグリコンである
4−デメトキシダウノマイシノン〔■〕に変換すること
ができる。
ヒドロキシテトラヒドロナフタセン誘導体(I[a 〕
は、文献既知の方法に従い容易にアグリコンである
4−デメトキシダウノマイシノン〔■〕に変換すること
ができる。
次いで化合物〔■v〕をダウノサミン誘導体と反応させ
ることによって4−デメトキシダウノマイシン’m、R
5=H) とし、更に化合物Cm、R6=H”J
のC−14位へ水酸基を導入することにより4−デメト
キシアドリアマイシン〔m、R5=OH1へと変換可能
であるC F、アルカモネ、 −Doxorubici
n’ AcademicPress : New Yo
rk 、 19811゜又、本発明により製造される化
合物〔■〕の中でRがアミド置換基(NHCOR)
である9−アミドテトラヒドロナフタセン誘導体〔■b
〕は、前記9−ヒドロキシテトラヒドロナフタセン誘導
体(lla〕 と同様に、顕著な制癌作用を有する非
天然型アンスラサイクリン系抗生物質の一つである、例
えば化合物〔V〕の合成中間体として極めて有用なもの
である。
ることによって4−デメトキシダウノマイシン’m、R
5=H) とし、更に化合物Cm、R6=H”J
のC−14位へ水酸基を導入することにより4−デメト
キシアドリアマイシン〔m、R5=OH1へと変換可能
であるC F、アルカモネ、 −Doxorubici
n’ AcademicPress : New Yo
rk 、 19811゜又、本発明により製造される化
合物〔■〕の中でRがアミド置換基(NHCOR)
である9−アミドテトラヒドロナフタセン誘導体〔■b
〕は、前記9−ヒドロキシテトラヒドロナフタセン誘導
体(lla〕 と同様に、顕著な制癌作用を有する非
天然型アンスラサイクリン系抗生物質の一つである、例
えば化合物〔V〕の合成中間体として極めて有用なもの
である。
即ち本発明で得られる9−アミドテトラヒドロナフタセ
ン誘導体(nbl は、既知の方法により容易にアグリ
コン〔vI〕 に変換することができ、更に塘誘導体と反応させること
により9−アミノアンスラサイクリン〔vh導くことが
できる〔公開特許公報:昭58−29750号、昭58
−194846号、昭59−76099号、昭60−7
5478号〕。
ン誘導体(nbl は、既知の方法により容易にアグリ
コン〔vI〕 に変換することができ、更に塘誘導体と反応させること
により9−アミノアンスラサイクリン〔vh導くことが
できる〔公開特許公報:昭58−29750号、昭58
−194846号、昭59−76099号、昭60−7
5478号〕。
(ロ)従来の技術
アンスラサイクリン系抗生物質のアグリコン部分ハ、テ
トフヒドロナフタセン誘導体〔■〕を基本骨格としてお
り、このものの合成ハ(1) フ1−デル、クラフッ反
応を基本工程とした方法、(2)ディーヤス、アノレダ
ー反応を基本工程とした方法、(8) 1 、2および
l、4−付加反応を基本工程とし喪方法等が数多く知ら
れている。中でもフリーデM、クラフッ反応を基本工程
とした方法は、C−4位にメトキシ基ヲ持たない4−デ
メトキシアンスラサイクリノン(〔■〕あるいは[VO
)等の合成に応用性が広く、例えば反応式1および2で
示す2つの方法が知られている。
トフヒドロナフタセン誘導体〔■〕を基本骨格としてお
り、このものの合成ハ(1) フ1−デル、クラフッ反
応を基本工程とした方法、(2)ディーヤス、アノレダ
ー反応を基本工程とした方法、(8) 1 、2および
l、4−付加反応を基本工程とし喪方法等が数多く知ら
れている。中でもフリーデM、クラフッ反応を基本工程
とした方法は、C−4位にメトキシ基ヲ持たない4−デ
メトキシアンスラサイクリノン(〔■〕あるいは[VO
)等の合成に応用性が広く、例えば反応式1および2で
示す2つの方法が知られている。
反応式1
%式%
〔式中、R6はメチル基、エチル基またはへロゲン置換
エチル基を意味する。〕 即ち、反応式1で示される合成法は、2−アセチル−2
−ヒドロキシ−1,2,8,4−テトラヒドロ−5,8
−ジメトキシナフタレン2とフタル酸七ノエステMモノ
クロライド走トを、ジクロロメタン等の有機Pa tJ
X 中、無水塩化アルミニウム等のルイス酸存在下で反
応させ化合物8とし、水酸化す) IJウムで処理して
化合物4とした後、このものを液体弗化水素酸で閉環し
化合物5を得、更に無水塩化アルミニウム等のIレイス
酸を用いて脱メチル化することによってテトラヒドロ−
ナフタセン誘導体6を得る方法である〔公開特許公報:
昭51−98264号:F、ア!レカモネら、Canc
er Treatment Reports 、 60
、829(1976)1゜ 反応式2 ○ OH9 0ゲン原子を意味する。)を意味する。)を意味する。
エチル基を意味する。〕 即ち、反応式1で示される合成法は、2−アセチル−2
−ヒドロキシ−1,2,8,4−テトラヒドロ−5,8
−ジメトキシナフタレン2とフタル酸七ノエステMモノ
クロライド走トを、ジクロロメタン等の有機Pa tJ
X 中、無水塩化アルミニウム等のルイス酸存在下で反
応させ化合物8とし、水酸化す) IJウムで処理して
化合物4とした後、このものを液体弗化水素酸で閉環し
化合物5を得、更に無水塩化アルミニウム等のIレイス
酸を用いて脱メチル化することによってテトラヒドロ−
ナフタセン誘導体6を得る方法である〔公開特許公報:
昭51−98264号:F、ア!レカモネら、Canc
er Treatment Reports 、 60
、829(1976)1゜ 反応式2 ○ OH9 0ゲン原子を意味する。)を意味する。)を意味する。
〕
即ち、反応式2で示される合成法は、テトラヒドロナフ
タレン誘導体8と無水フタル酸7とを、塩化ナトリウム
および無水塩化アlレミニウムの存在下で180℃、2
分間溶融反応することによりテトラヒドロナフタセン誘
導体9を得る方法である〔公開特許公報:昭52−15
852号、昭58−29750号、昭58−19484
6号;F、アルカモネら。
タレン誘導体8と無水フタル酸7とを、塩化ナトリウム
および無水塩化アlレミニウムの存在下で180℃、2
分間溶融反応することによりテトラヒドロナフタセン誘
導体9を得る方法である〔公開特許公報:昭52−15
852号、昭58−29750号、昭58−19484
6号;F、アルカモネら。
Experientia、 84 、1255(197
8)〕。
8)〕。
(ハ) 発明が解決しようとする問題点前記反応式1で
示した合成法は、目的とするテトラヒドロナフタセン誘
導体6を得るために4工程もの長い反応ステ・ツブを必
要とし、全収率は約60%と低いものである。更に化合
物4から化合物5へのフリーデル、クラフッ閉環反応に
は弗化水素酸が用いられており、到底工業的なテトラヒ
ドロナフタセン誘を体6の製造法とは言い難い。
示した合成法は、目的とするテトラヒドロナフタセン誘
導体6を得るために4工程もの長い反応ステ・ツブを必
要とし、全収率は約60%と低いものである。更に化合
物4から化合物5へのフリーデル、クラフッ閉環反応に
は弗化水素酸が用いられており、到底工業的なテトラヒ
ドロナフタセン誘を体6の製造法とは言い難い。
又、前記反応式2で示した合成法は、1工程で目的とす
るテトラヒドロナフタセン誘導体見が得られ、その収率
は約70%〜90%であるが、本フリーデIし、クラフ
ッ反応は180℃、2分間という厳しい反応条件であり
、同温度で反応時間を長くすると化合物10等の分解物
の副成が OH す 著しく増加することが知られている。したがって本合成
法も工業的なテトラヒドロナフタセン誘導体9の製造法
としては問題がある。
るテトラヒドロナフタセン誘導体見が得られ、その収率
は約70%〜90%であるが、本フリーデIし、クラフ
ッ反応は180℃、2分間という厳しい反応条件であり
、同温度で反応時間を長くすると化合物10等の分解物
の副成が OH す 著しく増加することが知られている。したがって本合成
法も工業的なテトラヒドロナフタセン誘導体9の製造法
としては問題がある。
更に前記反応式1および2のどちらの方法にひいても用
いるテトラヒドロナフタレン誘導体〔■〕のC−2位が
ヒドロキシ基あるいはその保護体である場合には、この
ものを光学活性体として使用しても反応中に一部ラセミ
化が進行し、光学純度70〜80%のテトラヒドロナフ
タセン誘導体〔■〕が得られるのみであり、得られた光
学純度70〜75%のテトラヒドロナフタセン誘導体は
容8には光学的に純品とすることは出来ず、再結晶をく
り返すことによって初めてたかだか約40%の収率で純
品として得られるにすぎないことが知られている〔寺島
JE部ら、 Chem、 Pharm。
いるテトラヒドロナフタレン誘導体〔■〕のC−2位が
ヒドロキシ基あるいはその保護体である場合には、この
ものを光学活性体として使用しても反応中に一部ラセミ
化が進行し、光学純度70〜80%のテトラヒドロナフ
タセン誘導体〔■〕が得られるのみであり、得られた光
学純度70〜75%のテトラヒドロナフタセン誘導体は
容8には光学的に純品とすることは出来ず、再結晶をく
り返すことによって初めてたかだか約40%の収率で純
品として得られるにすぎないことが知られている〔寺島
JE部ら、 Chem、 Pharm。
Bull、 31811(1983); Tetrah
edron Levers 。
edron Levers 。
2589(1983) 1゜
因みにテトラヒドロナフタセン誘導体のC−2位がアミ
ノ置換基である場合には全くラセミ化しないことが知ら
れている。
ノ置換基である場合には全くラセミ化しないことが知ら
れている。
以上に述べたごとく、前記反応式lおよび2で示したど
ちらの方法にも工業的製造法としては反応条件が苛酷で
あること、更には苛酷であるがためにR2がヒドロキシ
基等である場合には一部ラセミ化を伴うといった問題点
が存在する。
ちらの方法にも工業的製造法としては反応条件が苛酷で
あること、更には苛酷であるがためにR2がヒドロキシ
基等である場合には一部ラセミ化を伴うといった問題点
が存在する。
に)問題点を解決するための手段
そこで本発明者らは、前記従来技術の問題点を解決すべ
く、1工程で目的とするテトラヒドロナフタセン誘導体
の合成が可能であり、無水フタル酸より反応性が瘍〈温
和な反応条件下閉環フリーデル、クラフッ反応が進行す
ると予想されるフタル酸ジクロライドを用いて本反応を
種々検討した。
く、1工程で目的とするテトラヒドロナフタセン誘導体
の合成が可能であり、無水フタル酸より反応性が瘍〈温
和な反応条件下閉環フリーデル、クラフッ反応が進行す
ると予想されるフタル酸ジクロライドを用いて本反応を
種々検討した。
一般にフタル酸ジクロライドとベンゼンとのフリーデル
、クラフッ反応においては反応式3に示したごとく目的
とするアントラキノン11はほとんど得られず、主成績
体としてフェニルフタリド12を生成することが知られ
ているCG、A、オラーら、 −Fr1edel−Cr
aftsand Re1ated Reactic
ns” vol B 、John wiley(1
964))。
、クラフッ反応においては反応式3に示したごとく目的
とするアントラキノン11はほとんど得られず、主成績
体としてフェニルフタリド12を生成することが知られ
ているCG、A、オラーら、 −Fr1edel−Cr
aftsand Re1ated Reactic
ns” vol B 、John wiley(1
964))。
反応式3
%式%
しかしながら、本発明者らは一般式CI〕で示される化
合物とフタル酸ジクロライドとの反応をルイス酸の存在
下で試みたところ、驚くべきことに室温数時間といった
温和な反応条件下、目的とする一般式〔■〕で示される
テトラヒドロナフタセン誘導体がはトントラセミ化を伴
わずに高収率で得られることを見い出し、従来技術の問
題点を克服し、本発明を完成したのであるっ (ホ)発明の構成 本発明方法では、一般式〔1)で示される化合物とフタ
ル酸ジクロライドとを、溶媒中、ルイス酸の存在下で反
応させることにより一般式〔■〕で示されるテトラヒド
ロナフタセン誘導体を製造することができる。
合物とフタル酸ジクロライドとの反応をルイス酸の存在
下で試みたところ、驚くべきことに室温数時間といった
温和な反応条件下、目的とする一般式〔■〕で示される
テトラヒドロナフタセン誘導体がはトントラセミ化を伴
わずに高収率で得られることを見い出し、従来技術の問
題点を克服し、本発明を完成したのであるっ (ホ)発明の構成 本発明方法では、一般式〔1)で示される化合物とフタ
ル酸ジクロライドとを、溶媒中、ルイス酸の存在下で反
応させることにより一般式〔■〕で示されるテトラヒド
ロナフタセン誘導体を製造することができる。
Iレイス酸としては塩化アルミニウム、臭化アルミニウ
ム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、四塩化チタン、塩
化第二スズ等、通常のフリーデル、クラフッ反応触媒が
挙げられるが、入手および取り扱いの容易さから塩化ア
ルミニウムの使用が好ましい。ルイス酸の使用量に特に
制限はないが、化合物(’r)に対して2〜10倍モル
、通常は5〜lO倍モル用いれば十分である。
ム、五塩化アンチモン、塩化第二鉄、四塩化チタン、塩
化第二スズ等、通常のフリーデル、クラフッ反応触媒が
挙げられるが、入手および取り扱いの容易さから塩化ア
ルミニウムの使用が好ましい。ルイス酸の使用量に特に
制限はないが、化合物(’r)に対して2〜10倍モル
、通常は5〜lO倍モル用いれば十分である。
反応溶媒としては通常のフリーダIし゛、クラフッ反応
に用いられる溶媒、例えばニトロベンゼン、二硫化炭素
、ジクロロメタン、四塩化炭素、1.2−ジクロロエタ
ン等が使用出来るが、好ましくはジクロロメタン、四塩
化炭素、1.2−ジクロロエタン等のハロゲン化アルキ
Iし系溶媒が用いられる。
に用いられる溶媒、例えばニトロベンゼン、二硫化炭素
、ジクロロメタン、四塩化炭素、1.2−ジクロロエタ
ン等が使用出来るが、好ましくはジクロロメタン、四塩
化炭素、1.2−ジクロロエタン等のハロゲン化アルキ
Iし系溶媒が用いられる。
フタル酸ジクロライドの使用量に特に制限はないが、化
合物〔■)に対して1〜2倍モル、通常は1〜1.2倍
モル用いれば十分である。
合物〔■)に対して1〜2倍モル、通常は1〜1.2倍
モル用いれば十分である。
反応温度および反応時間に特に制限はないが、室温、2
〜16時間反応させれば十分である。
〜16時間反応させれば十分である。
反応終了後、通常の有機化学的手法により反応成績体を
単離することができるが、例えば反応溶媒を留去し残渣
に蓚酸水を滴下することによって目的物を結晶として単
離するこる9−アミド−テトラヒドロナフタセン誘導体
(IIb’) を本発明方法に従って製造した場合に
は、はとんど定量的に目的物を与えるっ一方、一般式〔
■〕の中でRがヒドロキシ基である9−ヒドロキシテト
ラヒドロナフタセン誘導体(〔II〕、 R=OH)を
本発明方法に従って製造する場合には、一般式〔■〕の
中でR2のヒドロキシ基が保護された化合物を用いて反
応させる方が好ましく(高収率に目的物を与える。)、
Rがヒドロキシ基である化合物を用いるとその収率は
低下する。R2がエステル化されたヒドロキシ基である
化合物を原料化合物とした場合には、前記一般式〔■〕
においてRがエステル化されたヒドロキシ基である化合
物を得るか、またはRがエステル化されたとドロキシ基
である化合物とRがヒドロキシ基である化合物との混合
物を得ることができるが、フリーデル、クラフッ反応終
了後の後処理の際に酸性状態(例えば蓚酸水中)で数時
間攪拌することによって、又は生成物を単離後アルカリ
処理するこトニヨって、あるいはフリーデル、クラフッ
反応を長時間行なうことによっても容易に脱エステル化
が進行し瘍収率に目的とする9−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロナフタセン誘導体(〔II) 、 R=OH)を与
える。
単離することができるが、例えば反応溶媒を留去し残渣
に蓚酸水を滴下することによって目的物を結晶として単
離するこる9−アミド−テトラヒドロナフタセン誘導体
(IIb’) を本発明方法に従って製造した場合に
は、はとんど定量的に目的物を与えるっ一方、一般式〔
■〕の中でRがヒドロキシ基である9−ヒドロキシテト
ラヒドロナフタセン誘導体(〔II〕、 R=OH)を
本発明方法に従って製造する場合には、一般式〔■〕の
中でR2のヒドロキシ基が保護された化合物を用いて反
応させる方が好ましく(高収率に目的物を与える。)、
Rがヒドロキシ基である化合物を用いるとその収率は
低下する。R2がエステル化されたヒドロキシ基である
化合物を原料化合物とした場合には、前記一般式〔■〕
においてRがエステル化されたヒドロキシ基である化合
物を得るか、またはRがエステル化されたとドロキシ基
である化合物とRがヒドロキシ基である化合物との混合
物を得ることができるが、フリーデル、クラフッ反応終
了後の後処理の際に酸性状態(例えば蓚酸水中)で数時
間攪拌することによって、又は生成物を単離後アルカリ
処理するこトニヨって、あるいはフリーデル、クラフッ
反応を長時間行なうことによっても容易に脱エステル化
が進行し瘍収率に目的とする9−ヒドロキシ−テトラヒ
ドロナフタセン誘導体(〔II) 、 R=OH)を与
える。
本発明方法によって製造される一般式〔■〕で示される
化合物は不蒼炭素を有するが、本発明はすべての立体異
性体を包含するものであり、これらの異性体は単品もし
くは混合物として本発明を構成するものである。
化合物は不蒼炭素を有するが、本発明はすべての立体異
性体を包含するものであり、これらの異性体は単品もし
くは混合物として本発明を構成するものである。
必要に応じて一般式(T’)で示される化合物を光学活
性体として用いることによって一般式〔■〕で示される
化合物を光学活性体として製造することができる。
性体として用いることによって一般式〔■〕で示される
化合物を光学活性体として製造することができる。
一般式CT1〕の中でRがアミド置換基である9−アミ
ド−テトラヒドロナフタセン誘導体[11b1 を本
発明方法に従って製造した場合には、実質的に全くラセ
ミ化を起こさず100%の光学純度で目的物を与える。
ド−テトラヒドロナフタセン誘導体[11b1 を本
発明方法に従って製造した場合には、実質的に全くラセ
ミ化を起こさず100%の光学純度で目的物を与える。
一方、一般式〔■〕の中でRがヒドロキシ基である9−
ヒドロキシ−テトラヒドロナフタセン誘導体([:’I
II 、 ROH)を発明方法に従って製造した場合に
は若干ラセミ化を伴うものの90%以上の光学純度で目
的物が得られ、このものはベンゼンで1回再結晶するだ
けで実質的に光学純度100%の目的物を容易に与える
。
ヒドロキシ−テトラヒドロナフタセン誘導体([:’I
II 、 ROH)を発明方法に従って製造した場合に
は若干ラセミ化を伴うものの90%以上の光学純度で目
的物が得られ、このものはベンゼンで1回再結晶するだ
けで実質的に光学純度100%の目的物を容易に与える
。
ここで本明細中で用いられている置換基を表わす用語に
ついてg及しておくっ [低級ア的にはメチlし基、エ
チM基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル
基、イソブチル基、t−ブチル基4を挙げることができ
る。
ついてg及しておくっ [低級ア的にはメチlし基、エ
チM基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル
基、イソブチル基、t−ブチル基4を挙げることができ
る。
「低級アルコキシカルボニル基」トシては、例えばアフ
レコ七シ部分の炭素数が1から4のアルコキシカルボニ
ル基が挙げられ、さらに具体的にはメトキンカIレポニ
/L/基、エトキシカルボニル基、n−プロポキンカフ
レボニル基、インプロポキンカフレボニル基、n−エト
キシ、tA/ホニル基、イソプトキシヵlレボニル基、
t−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。「
低級ハロゲノアルキル基」としては、例えば1〜3個の
ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8個のアルキル ことができる。
レコ七シ部分の炭素数が1から4のアルコキシカルボニ
ル基が挙げられ、さらに具体的にはメトキンカIレポニ
/L/基、エトキシカルボニル基、n−プロポキンカフ
レボニル基、インプロポキンカフレボニル基、n−エト
キシ、tA/ホニル基、イソプトキシヵlレボニル基、
t−ブトキシカルボニル基等を挙げることができる。「
低級ハロゲノアルキル基」としては、例えば1〜3個の
ハロゲン原子で置換された炭素数1〜8個のアルキル ことができる。
ハロゲン原子とはツーI素、塩素または臭素原子を意味
する。「水酸基の保護基」としては、例えば、水酸基を
保護する目的で一般的に用いられる保護基を適用するこ
とができるが、そのような保護基として、例えば低級ア
ルカノイIし基、低級ハロゲノアルカシイ?し基、アロ
イIし基などを挙げることができる。さらに、「低級ア
lレカノイル基コとしては、例えばホlレミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基
、バレリル基、イソバレリル基等の炭素数1から5のア
ルカ/ イルM 等k、「低級ハロゲノアIレカノイル
基」としては、例えばクロロアセチル基、ブロモアセチ
Iし基、シクロローアセチル基、ジブロモアセチル基、
トリクロロアセチlL4、トリブロモアセチIし基、ト
リフルオロアセチlし基等の1から3のハロゲン原子で
置換されたアセチル基等を、「アロイIし基」としては
、例えハヘンゾイル基、およびp−ニトロペンシイIし
基、o−ニトロペンシイIし基、p−クロロペンシイI
し基、o−クロロペンシイIし基等の置換ベンゾイル基
等を挙げることができる。
する。「水酸基の保護基」としては、例えば、水酸基を
保護する目的で一般的に用いられる保護基を適用するこ
とができるが、そのような保護基として、例えば低級ア
ルカノイIし基、低級ハロゲノアルカシイ?し基、アロ
イIし基などを挙げることができる。さらに、「低級ア
lレカノイル基コとしては、例えばホlレミル基、アセ
チル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基
、バレリル基、イソバレリル基等の炭素数1から5のア
ルカ/ イルM 等k、「低級ハロゲノアIレカノイル
基」としては、例えばクロロアセチル基、ブロモアセチ
Iし基、シクロローアセチル基、ジブロモアセチル基、
トリクロロアセチlL4、トリブロモアセチIし基、ト
リフルオロアセチlし基等の1から3のハロゲン原子で
置換されたアセチル基等を、「アロイIし基」としては
、例えハヘンゾイル基、およびp−ニトロペンシイIし
基、o−ニトロペンシイIし基、p−クロロペンシイI
し基、o−クロロペンシイIし基等の置換ベンゾイル基
等を挙げることができる。
以上に詠べたごとく、本発明は、非天然型4−デメトキ
シ−ダウノマイシン、4−デメトキシアドリアマイシン
あるいは9−アミノアンスヲサイタリン等の製造重要中
間体である化合物〔旧を、極めて温和な反応条件下で高
収率にしかもほとんどラセミ化を伴わずに高い光学純度
で工業的に製造することが可能な新規な方法を提供する
ものである。
シ−ダウノマイシン、4−デメトキシアドリアマイシン
あるいは9−アミノアンスヲサイタリン等の製造重要中
間体である化合物〔旧を、極めて温和な反応条件下で高
収率にしかもほとんどラセミ化を伴わずに高い光学純度
で工業的に製造することが可能な新規な方法を提供する
ものである。
(へ) 実施例
以下に実施例をもって本発明の詳細な説明するが、本発
明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
明は以下の実施例のみに限定されるものではない。
実施例1
L−2−アセチフレー2−アセトアミノ−1゜2.8.
4−テトラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン〔〔
α〕6°−181.2°(c=1゜cHcz8)〕(t
o o wq )と7タル酸ジクロワイド(88,6
q)の乾燥ジクロルエタン(5−)溶液に塩化アルミニ
ウム(229q)を加え、室温下で8時間攪拌反応を行
った。溶媒を留去後、残渣に飽和蓚酸水(4(it/)
を加え攪拌しながら結晶化させた。析出晶を沖取するこ
とで、粗製、t−g−アセチIレー9−アセトアミノ−
6,11−ジヒドロキシ−7,8゜9.10−テトラヒ
ドロ−5,12−ナフタセンジオン〔融点279−28
8℃、〔α〕D−118,8°(C=0.05 、 C
HCL3) 1を112q、収率90,4%で得た。
4−テトラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン〔〔
α〕6°−181.2°(c=1゜cHcz8)〕(t
o o wq )と7タル酸ジクロワイド(88,6
q)の乾燥ジクロルエタン(5−)溶液に塩化アルミニ
ウム(229q)を加え、室温下で8時間攪拌反応を行
った。溶媒を留去後、残渣に飽和蓚酸水(4(it/)
を加え攪拌しながら結晶化させた。析出晶を沖取するこ
とで、粗製、t−g−アセチIレー9−アセトアミノ−
6,11−ジヒドロキシ−7,8゜9.10−テトラヒ
ドロ−5,12−ナフタセンジオン〔融点279−28
8℃、〔α〕D−118,8°(C=0.05 、 C
HCL3) 1を112q、収率90,4%で得た。
IR(Nujol) ν(cyn )、3840.1
705.1670 。
705.1670 。
L620.1585.1520
実施例2
t−2−アセチ/l/ −2−)リフlレオロアモトア
ミノ−1,2,8,4−テトラヒドロ−5,8−ジメト
キシナフタレン〔〔α]D−117.8°(c =0.
26 、 CHCLs) 1 (690η)トフタル酸
ジクロライド(460岬)o乾燥ジクロルエタン(la
iTnt)溶液に塩化アルミニウム(1,83F)を加
え、室温下で16時間攪拌反応を行った。溶媒を留去後
、残渣をメタノール(20,d)に溶解し、飽和蓚酸水
(20(lx/)中へ滴下した。析出晶を沖取すること
で、粗製t−9−アセチル−9−トリフルオロアセトア
ミノ−6,11−ジヒドロキシ−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−5,12−ナフタセンジオン〔融点27〇
−274℃〕を、870q収率97.8%で得た。
ミノ−1,2,8,4−テトラヒドロ−5,8−ジメト
キシナフタレン〔〔α]D−117.8°(c =0.
26 、 CHCLs) 1 (690η)トフタル酸
ジクロライド(460岬)o乾燥ジクロルエタン(la
iTnt)溶液に塩化アルミニウム(1,83F)を加
え、室温下で16時間攪拌反応を行った。溶媒を留去後
、残渣をメタノール(20,d)に溶解し、飽和蓚酸水
(20(lx/)中へ滴下した。析出晶を沖取すること
で、粗製t−9−アセチル−9−トリフルオロアセトア
ミノ−6,11−ジヒドロキシ−7,8,9,10−テ
トラヒドロ−5,12−ナフタセンジオン〔融点27〇
−274℃〕を、870q収率97.8%で得た。
粗製品をエーテIしく 5tnt)で攪拌洗浄すること
で〔融点289℃(分解)、I R(KB r ) v
ccr’>8300−9600.1718.1?20.
1680.1598 。
で〔融点289℃(分解)、I R(KB r ) v
ccr’>8300−9600.1718.1?20.
1680.1598 。
Ca 〕n 115.l ’(c =0.05 、C
HCAa)質量分析(フィールドデイソプションマスベ
クトロメトリーによる。以下同じ)M 447 〕(7
)精製品を752岬、収率84,1%で得た。
HCAa)質量分析(フィールドデイソプションマスベ
クトロメトリーによる。以下同じ)M 447 〕(7
)精製品を752岬、収率84,1%で得た。
実施例3
2−アセチル−2−ヒドロキシ−1,2゜8.4−テト
ラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン(100り、
!:フタル酸ジクロフィト(97,4η)の乾燥ジクロ
ルエタン(5at )溶液に塩化アルミニウム(267
岬)を加え、室温下16時間攪拌反応を行った。
ラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン(100り、
!:フタル酸ジクロフィト(97,4η)の乾燥ジクロ
ルエタン(5at )溶液に塩化アルミニウム(267
岬)を加え、室温下16時間攪拌反応を行った。
溶媒を留去後、残渣に飽和蓚酸水(40,II/)を加
え、析出オイル状物をジクロルメタンで抽出し九。抽出
層を重ソウ水、食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
1%メタノ−1し/塩化メチレン)にて精製することで
9−アセチル−6,9,11−トリヒドロギシー7,8
.9.10−テトラヒドロ−5゜12−ナフタセンジオ
ン〔融点21B−216℃〕を8C)q収率21.8%
で得た。
え、析出オイル状物をジクロルメタンで抽出し九。抽出
層を重ソウ水、食塩水で洗浄し、芒硝乾燥後、溶媒を留
去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(
1%メタノ−1し/塩化メチレン)にて精製することで
9−アセチル−6,9,11−トリヒドロギシー7,8
.9.10−テトラヒドロ−5゜12−ナフタセンジオ
ン〔融点21B−216℃〕を8C)q収率21.8%
で得た。
実施例4
(R) −2−アセチル−2−ヒドロキシ−1゜2.8
.4−テトラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン〔
〔α1D−45,1°Cc=1゜CHCL3) = 9
7.7%ee ) (100−9) を実施例−3と
同様の方法で反応させ、後処理を行なうことにより9(
R)−アセチフレー6.9゜11−トリヒドロキシ−7
,8,9,10−テトラヒドロ−5,12−ナフタセン
ジオン〔1点215−219℃〕を27q、収率19.
2%で得た。このものの旋光度は−78,8゜(c−’
1 、CHCt a )であり90%eeのものが得
られた。
.4−テトラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン〔
〔α1D−45,1°Cc=1゜CHCL3) = 9
7.7%ee ) (100−9) を実施例−3と
同様の方法で反応させ、後処理を行なうことにより9(
R)−アセチフレー6.9゜11−トリヒドロキシ−7
,8,9,10−テトラヒドロ−5,12−ナフタセン
ジオン〔1点215−219℃〕を27q、収率19.
2%で得た。このものの旋光度は−78,8゜(c−’
1 、CHCt a )であり90%eeのものが得
られた。
実施例5
2−アセチル−2−アセトキシ−II2゜3.4−テト
ラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン(50w1)
とフタル酸クロライド(69,5■)の乾燥ジクロルエ
タン(5,d)溶液に塩化アlレミニウム(228η)
を加え、室温下16時間攪拌反応を行った。溶媒を留去
後、残渣に蓚酸水(40t/)を加え、攪拌しながら結
晶化させた。
ラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン(50w1)
とフタル酸クロライド(69,5■)の乾燥ジクロルエ
タン(5,d)溶液に塩化アlレミニウム(228η)
を加え、室温下16時間攪拌反応を行った。溶媒を留去
後、残渣に蓚酸水(40t/)を加え、攪拌しながら結
晶化させた。
析出晶を加数することで粗製、9−アセチル−6,9,
11−トリヒドロキシ−7,8゜9.10−テトラヒド
ロ−5,12−ナフタセンジオン〔―点200−205
℃]を46岬、収率76.8%で得た。
11−トリヒドロキシ−7,8゜9.10−テトラヒド
ロ−5,12−ナフタセンジオン〔―点200−205
℃]を46岬、収率76.8%で得た。
粗製品をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(2%メ
タノ−/I//塩化メチレン)にて精製すると〔融点2
18−216℃〕の9−ヒドロキン体を41wq、収率
68%で得た。
タノ−/I//塩化メチレン)にて精製すると〔融点2
18−216℃〕の9−ヒドロキン体を41wq、収率
68%で得た。
実施例6
(R) −2−アセチル−2−アセトキシ−1゜2.3
.4−テトラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン〔
〔α)D−45,6°(c=1.0 。
.4−テトラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン〔
〔α)D−45,6°(c=1.0 。
CHCL3) ’] (100岬)を実施例−5と同
様の方法で反応させ後処理を行なうことにより9(R)
−アセチル−6,9,11−)リヒドロキシー7.8,
9.10−テトラヒドロ−5,12−ナフタセンジオン
〔融点216−218℃〕を54q、収率45%で得た
。このものの旋光度は−78,8° (c=0.1゜C
HCL3)であり90%eeのものが得られた。
様の方法で反応させ後処理を行なうことにより9(R)
−アセチル−6,9,11−)リヒドロキシー7.8,
9.10−テトラヒドロ−5,12−ナフタセンジオン
〔融点216−218℃〕を54q、収率45%で得た
。このものの旋光度は−78,8° (c=0.1゜C
HCL3)であり90%eeのものが得られた。
実施例7
(R) −2−アセチル−2−アセトキシ−1、、2、
3、4−テ;−ラヒドロー5.8−ジメトキシナフタレ
ン(100■)=を実m例−5と同様の方法で5時間反
応させ、後処理を行なうことにより9(R)−アセチル
−9−アセトキシ−6,11−ジヒドロキシ−7,8゜
9、IO−テトラヒドロ−5,12−ナフタセンジオン
を53岬、収率39,3%で得た、〔融点247−24
9℃、IR(Nujol)y””−1): 1750.
17a0.110.1600〔α〕20−67.3’(
c =0.1 、 CHC2a ) 、質量分析M”8
94〕又、副生成物として9(R)−アセチル−6゜9
.11−トリヒドロキシ−7,8,9。
3、4−テ;−ラヒドロー5.8−ジメトキシナフタレ
ン(100■)=を実m例−5と同様の方法で5時間反
応させ、後処理を行なうことにより9(R)−アセチル
−9−アセトキシ−6,11−ジヒドロキシ−7,8゜
9、IO−テトラヒドロ−5,12−ナフタセンジオン
を53岬、収率39,3%で得た、〔融点247−24
9℃、IR(Nujol)y””−1): 1750.
17a0.110.1600〔α〕20−67.3’(
c =0.1 、 CHC2a ) 、質量分析M”8
94〕又、副生成物として9(R)−アセチル−6゜9
.11−トリヒドロキシ−7,8,9。
、10−テトラヒドロ−5,12−ナフタセンジオンを
13wq、収率10,8%で得た。
13wq、収率10,8%で得た。
実施例8
2−アセトキシ−2−カルボメトキシ−1゜2.3.4
−テトラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン(10
0q )ヲ実mi例5.!=同様の方法で反応させ、後
処理を行なうことにより9−力!レボメトキシ−6,9
,LL−トリヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒ
ドロナフタセン−5,12−ジオン全53岬、収率44
.5%で得た。〔融点21〇−214℃、IR(Nuj
ol)v”” ” 8500 、8470 。
−テトラヒドロ−5,8−ジメトキシナフタレン(10
0q )ヲ実mi例5.!=同様の方法で反応させ、後
処理を行なうことにより9−力!レボメトキシ−6,9
,LL−トリヒドロキシ−7,8,9,10−テトラヒ
ドロナフタセン−5,12−ジオン全53岬、収率44
.5%で得た。〔融点21〇−214℃、IR(Nuj
ol)v”” ” 8500 、8470 。
1745.1720.1610.1600 質量分析
+
+
Claims (1)
- (1)一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1はアセチル基または低級アルコキシカル
ボニル基を意味し、R^2はOR^3(R^3は水素原
子または水酸基の保護基を意味する。)またはNHCO
R^4{R^4は低級アルキル基、低級ハロゲノアルキ
ル基または ▲数式、化学式、表等があります▼(Xは水素原子また
はハロゲン原 子を意味する。)を意味する。}を意味す る。〕 で示される化合物を、ルイス酸の存在下でフタル酸ジク
ロライドと反応させることを特徴とする一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1およびR^2は前記と同じ意味を有する
。〕 で示されるテトラヒドロナフタセン誘導体の製造法。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60272230A JPS62132838A (ja) | 1985-12-03 | 1985-12-03 | テトラヒドロナフタセン誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP60272230A JPS62132838A (ja) | 1985-12-03 | 1985-12-03 | テトラヒドロナフタセン誘導体の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS62132838A true JPS62132838A (ja) | 1987-06-16 |
JPS6346061B2 JPS6346061B2 (ja) | 1988-09-13 |
Family
ID=17510930
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP60272230A Granted JPS62132838A (ja) | 1985-12-03 | 1985-12-03 | テトラヒドロナフタセン誘導体の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS62132838A (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002040496A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Menarini Ricerche S.P.A. | Process for the synthesis of optically active anthracyclines |
JP2016041687A (ja) * | 2014-08-14 | 2016-03-31 | シャンハイ シンコアーズ テクノロジーズ インコーポレーテッド リミテッド | テトラリン系化合物およびその合成方法、ならびにそれを合成するための中間体 |
-
1985
- 1985-12-03 JP JP60272230A patent/JPS62132838A/ja active Granted
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2002040496A1 (en) * | 2000-11-16 | 2002-05-23 | Menarini Ricerche S.P.A. | Process for the synthesis of optically active anthracyclines |
JP2016041687A (ja) * | 2014-08-14 | 2016-03-31 | シャンハイ シンコアーズ テクノロジーズ インコーポレーテッド リミテッド | テトラリン系化合物およびその合成方法、ならびにそれを合成するための中間体 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6346061B2 (ja) | 1988-09-13 |
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