KR100815772B1 - 신규 고리상 아미드 유도체 - Google Patents

신규 고리상 아미드 유도체

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KR100815772B1
KR100815772B1 KR1020027011216A KR20027011216A KR100815772B1 KR 100815772 B1 KR100815772 B1 KR 100815772B1 KR 1020027011216 A KR1020027011216 A KR 1020027011216A KR 20027011216 A KR20027011216 A KR 20027011216A KR 100815772 B1 KR100815772 B1 KR 100815772B1
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나카오아키라
오이즈미미쯔루
사이토겐이치
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미쯔비시 웰 파마 가부시키가이샤
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Abstract

아래식 (Ⅰ) :
[식중, X는 알킬기, 아릴기, 복소환기 등; Q는 -CH2-, -CO-, -O-, 또는 -CH(OR7)- 등으로 나타내어지는 기(식중, R7은 수소원자, 알킬기 등); n은 0 내지 5 중 어느 하나의 정수; R1 및 R2는 수소원자, 알킬기 등; B는 아래 중 어느 하나의 기:
(식중, R3, R4, R5 및 R6은 수소원자, 할로겐원자, 알콕시기 등);
m은 1 또는 2;
는 방향족 복소환을 나타낸다.]로 나타내어지는 시그마 리셉터/결합부위에 대해서 리간드로서 작용하는 신규화합물 및 그들을 유효성분으로서 포함하는 의약.

Description

신규 고리상 아미드 유도체{Novel cyclic amide derivatives}
본 발명은 시그마 리셉터/결합부위에 대해 리간드로서 작용하는 신규화합물 및 상기 화합물을 유효성분으로서 포함하는 의약에 관한 것이다.
최근 확인된 뇌의 시그마 리셉터/결합부위는, 현재 이용 가능한 도파민 D2 수용체 길항작용을 갖는 항정신병약의 부작용을 해소한 항정신병약을 개발하기 위한 중요한 타겟이다(J. M. Walker, W. D. Bowen, F. O. Walker, R. R. Matsumoto, B. de Costa and K. C. Rice, Pharmacological Reviews, 42, pp. 355-402, 1990; G. Debonnel, J. Psychiatr. Neurosci., 18, 4, pp. 157-172, 1993; G. Debonnel and C. de Montigny, Life Sciences, 58, 9, pp. 721-734, 1996). 또한, 시그마 리간드(본 명세서에 있어서 「시그마 리셉터 리간드」라고 하는 경우가 있다)와 그 리셉터가 시냅토솜(synaptosome)내의 칼슘레벨을 제어함으로써 시그날전달계를 조절하는 것을 시사하는 데이터가 보고되어 있다(P. J. Brent, H. Saunders and P. R. Dunkley, Neurosci. Lett., 211, pp. 138-142, 1996).
여기에서 사용되고 있는 “리셉터”라고 하는 용어는 막결합형 리셉터 및 다른 결합부위를 의미하지만, 적어도 2종의 시그마 리셉터 ·서브타입, 즉 시그마 1 및 시그마 2의 존재가 확인되고 있어, 시그마 결합부위의 분류법이 제안되고 있다(R. Quirion, W. D. Bowen, Y. Itzhak, J. L. Junien, J. M. Musacchio, R. B. Rothman, T. P. Su, W. Tam and D. P. Taylor, TiPS, 13, pp 85-86, 1992). 시그마 1 결합부위의 특징은, 할로페리돌, 디-o-톨릴구아니딘(DTG) 및 (+)펜타조신과 같은 (+)벤조모르판에 대해 친화성이 높은 것에 있고, 한편, 시그마 2 결합부위의 특징은, 할로페리돌 및 DTG에 대한 친화성은 높지만, (+)벤조모르판에 대한 친화성이 낮은 것에 있다.
시그마 1 리간드는 위장관에 대한 작용을 가지고 있고, 더욱이, 시그마 1 부위는 시그마 리간드에 의한 무스카린양 아세틸콜린리셉터 ·포스포이노시티드응답에 대한 억제를 매개하고 있다고 한다. 시그마 1 결합부위는, 뇌내에 존재할 뿐 아니라, 비장세포상에도 존재하고 있어(Y. Lin, B. B. Whitlock, J. A. Pultz and S. A. Wolfe Jr, J. Neuroimmunol., 58, pp. 143-154, 1995), 그러한 시그마 리간드가 면역계를 억제해 버리는 경우가 있다(H. H. Garza, S. Mayo, W. D. Bowen, B. R. DeCosta and D. J. J. Carr, J. of Immunology, 151, 9, pp. 4672-4680, 1993).
시그마 2 결합부위는, 간장내(A. E. Bruce, S. B. Hellewell and W. D. Bowen, Neurosci. Abstr., 16, 370, 1990; A. S. Basile, I. A. Paul and B. DeCosta, Eur. J. Pharmacol. Mol. Pharm. Sect., 227, pp. 95-98, 1992; C. Torrence-Campbell and W. D. Bowen, Eur. J. Pharmacol., 304, pp. 201-210, 1996), 신장내(W. D. Bowen, G. Feinstein and J. S. Orringer, Soc. Neurosci. Abstr., 18, 456, abstract 195. 8, 1992) 및 심장내(M. Dumontand S. Lemaire, Eur. J. Pharmacol., 209, pp. 245-248, 1991)에 많이 존재하고 있다.
뇌내의 시그마 2 결합부위는, 시상하부, 소뇌 및 수교, 연수(pons medulla)에 존재하고 있다. 래트 뇌내의 해마, 전두엽 및 후두엽에서는, 시그마 1 결합부위 보다도 대량으로 존재한다(D. J. Mc Cann, A. D. Weissmann and T. P. Su, Soc. Neurosci. abstr. 18, 22, abstract 16.5, 1992). 모르모트의 해마 시냅토솜에는, [3H] BIMU에 의해 선택적으로 표지되는 시그마 2 결합부위도 존재하고 있다(D. W. Bonhaus, D. N. Loury, L. B. Jakeman, Z. To, A. DeSouza, R. M. Eglen and E. H. F. Wong, J. Pharmacol. Exp. Ther., 267, 2, pp. 961-970, 1993). 시그마 2 결합부위와 피질 및 변연계와의 관계는, 정신병 치료에 사용되는 화합물의 유용성에 지지를 부여하고 있다(D. C. Mash and C. P. Zabetian. Synapse, 12, pp. 195-205, 1992).
시그마 2 결합부위는, 운동작용, 특히 디스토니아에 관여하는 것으로 생각되어 왔다(R. R. Matsumoto, M. K. Hemstreet, N. L. Lai, A. Thurkauf, B. R. DeCosta, K. C. Rice, S. B. Hellewell, W. D. Bowen and J. M. Walker, Pharmacol. Biochem. Behav., 36, pp. 151-155, 1990). 그러나, 추체외로(extrapyramidal tract)의 기능장애의 영장류 모델에 있어서는 그러한 작용을 나타내는 증거는 없다(L. T. Meltzer, C. L. Christoffersen, K. A. Serpa, T. A. Pugsley, A. Razmpour and T. G. Heffner, Neuropharmacology, 31, 9, pp. 961-967, 1992).
임상상 유효한 도파민 작동성 항정신약인 할로페리돌은 이들 2개의 시그마 서브타입에 대해 높은 친화성을 나타내지만, 중추신경계에 작용하는 할로페리돌의 환원형 대사물은, 할로페리돌과 비교하면 도파민 D2 보다도 시그마 2 리셉터에 대해 우수한 친화성 및 선택성을 가지고 있다(J. C. Jaen. B. W. Caprathe, T. A. Pugsley, L. D. Wise and H. Akunne, J. Med. Chem., 36, pp. 3929-3936, 1993). 사실, 선택적인 약제를 이용할 수 없기 때문에 시그마 2 결합부위의 약리학적 의의, 분포 및 그 기능에 대한 해명은 이루어져 있지 않다. 한편, 최근의 연구에 의해 시그마 2 부위가 회장의 기능을 조절하는 역할을 하고 있는 것이 나타내어졌다(G. G. Kinney, E. W. Haris, R. Ray and T. J. Hudzik, Europ. J. Pharmacol., 294, pp. 547-553, 1995). 이들 데이터는 선택성 시그마 2 리간드가 과민성 장증후군의 치료에 유용한 것을 시사하고 있다.
이러한 시그마 리간드는, 일본국 특개평9-302607호 공보, 일본국 특표평10-508826호 공보 등에 개시되어 있지만, 이소인돌린-1-온을 비롯하는 고리상 아미드 유도체에 대해서는 전혀 기재되어 있지 않다.
한편, 본 발명의 일반식(I)에 유사한 구조를 갖는 화합물로서는, 일본국 특표평7-506107호 공보에,
및 그 염산염 등의 4-이미드메틸-1-[2'페닐-2'옥소에틸-]피페리딘류가 개시되어 있다. 그러나, 이들 화합물은 세로토닌 2 길항제로서 기재되어 있어, 이들 화합물이 시그마 리간드로서 작용하는지의 여부에 대해서는 전혀 알려져 있지 않다. 더욱이 이러한 프탈이미드기를 갖는 화합물은 안전성에 문제가 있을 가능성이 높다.
본 발명의 과제는, 시그마 결합부위에 대해 우수한 친화성을 갖는 신규한 화합물을 제공하는 것에 있다. 또한, 본 발명의 다른 과제는, 상기의 특징을 갖는 화합물을 유효성분으로서 포함하여, 시그마 리간드의 신경조절작용에 의해 치료 및/또는 예방되는 질환에 유용한 의약을 제공하는 것에 있다.
본 발명자 등은 상기의 과제를 해결하기 위해 예의 연구를 행한 결과, 아래의 식(I)으로 나타내어지는 화합물군이 시그마 결합부위에 대해 높은 친화성을 가지고 있고, 시그마 1 및/또는 시그마 2에 대한 저해정수 Ki가 작은 것 및 이들 화합물이 종래 공지의 화합물과 비교하여 전혀 다른 선택적인 결합 프로파일을 가지고 있어, 시그마 리간드의 신경조절작용에 의해 치료 및/또는 예방되는 질환에 유용한 것을 발견했다. 본 발명은 이들 사실을 토대로 하여 완성된 것이다.
즉, 본 발명의 요지는, 아래식(I):
[식중,
X는 알킬기, 시클로알킬 치환 알킬기, 아릴 치환 알킬기, 아릴 치환 알케닐기, 아릴 치환 알키닐기, 알킬기로 치환되어 있더라도 좋은 단환 또는 다환의 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 또는 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타내고;
Q는 -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -CH(OR7)-, -C(=CH2)- 또는 -C(=NR8)-로 나타내어지는 기(식중, R7은 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기 또는 아실기를 나타내고, R8은 수산기, 알콕시기, 아랄킬옥시기, 아실옥시기, 아실아미노 또는 알콕시카르보닐아미노기를 나타낸다)를 나타내며;
n은 0 내지 5 중 어느 하나의 정수를 나타내고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 하나가 되어 알킬렌기를 나타내며;
B는 아래 중 어느 하나의 기;
(식중, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 수산기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다)를 나타내고;
m은 1 또는 2를 나타내며;
는 치환기를 가지고 있더라도 좋은 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 고리원자수 5 또는 6의 방향족 복소환을 나타낸다)를 나타낸다.]
로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물을 제공하는 것이다.
다른 관점으로부터는, 상기 화합물 및 그의 염 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 의약이 제공되고, 그 바람직한 태양으로서, 시그마 리간드의 신경조절작용에 의해 치료 및/또는 예방되는 질환(예를 들면, 중추신경계 질환, 위장질환, 또는 심장혈관계 질환 등)에 사용하는 상기 의약이 제공된다. 또한, 상기 화합물 및 그의 염 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질로 된 시그마 리간드가 본 발명에 의해 제공된다.
더욱이 다른 관점으로부터는, 상기의 의약, 바람직하게는 의약조성물 형태의 상기 의약의 제조를 위한 상기 화합물 및 그의 염 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 사용과, 시그마 리간드의 신경조절작용에 의한 치료 및/또는 예방방법으로서, 상기 화합물 및 그의 염 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질의 유효량을 인간을 포함하는 포유류동물에 투여하는 공정을 포함하는 방법이 제공된다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
상기 일반식(I)에 있어서, X는 알킬기, 시클로알킬 치환 알킬기, 아릴 치환 알킬기, 아릴 치환 알케닐기, 아릴 치환 알키닐기, 알킬기로 치환되어 있더라도 좋은 단환 또는 다환의 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 또는 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타낸다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「알킬기」라고 하는 용어, 또는 알킬기를 구성요소로서 포함하는 기에 대해서 사용되는 「알킬」이라고 하는 용어에는, 예를 들면 탄소원자수 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4개의 직쇄상 또는 분지쇄상의 알킬기가 포함된다. 보다 구체적으로는, 알킬기로서, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, tert-펜틸기 및 n-헥실기 등을 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 「알킬기」라고 하는 경우, 특히 언급하지 않는 경우에는, 1개 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있는 경우를 포함하고 있고, 그러한 치환기에는, 할로겐원자, 니트로기, 시클로알킬기, 아릴기, 아릴옥시기, 헤테로아릴기, 수산기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 아실기, 또는 시아노기 등이 포함된다. 이들 치환기로서는, 바람직하게는 후술하는 것을 사용할 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「시클로알킬기」라고 하는 용어, 또는 시클로알킬기를 구성요소로서 포함하는 기에 대해서 사용되는 「시클로알킬」이라고 하는 용어에는, 예를 들면, 원자수 3 내지 8, 바람직하게는 원자수 3 내지 6 정도의 시클로알킬기(특별히 언급하지 않는 경우에는 단환성 시클로알킬기)가 포함된다. 이들 시클로알킬기는, 고리상에 1개 또는 2개의 알킬기를 가지고 있더라도 좋다. 보다 구체적으로는, 시클로알킬기로서, 예를 들면 시클로프로필기, 메틸시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 메틸시클로헥실기, 디메틸시클로헥실기 등을 사용할 수 있다. 다환의 시클로알킬기로서는, 원자수 5 내지 12의 폴리시클로알킬기, 예를 들면, 노르보르닐기 및 아다만틸기 등을 들 수 있고, 바람직하게는 아다만틸기를 사용할 수 있다.
시클로알킬 치환 알킬기로서는, 예를 들면, 시클로프로필메틸기, 메틸시클로프로필메틸기, 시클로프로필에틸기, 시클로프로필프로필기, 시클로부틸메틸기, 시클로부틸에틸기, 시클로펜틸메틸기, 시클로헥실메틸기, 또는 디메틸시클로헥실메틸기 등을 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「아릴기」또는 아릴기를 구성요소로서 포함하는 기에 대해서 사용되는 「아릴」이라고 하는 용어에는, 예를 들면 원자수 6 내지 14 정도에서, 1 내지 3환계의 아릴기가 포함된다. 예를 들면, 페닐기, 1-나프틸기, 2-나프틸기 외에, 페난트릴기, 안트라세닐기 등을 사용할 수 있다. 또한, 2 내지 3환계의 아릴기에 있어서, 고리의 일부가 수소화된 것, 예를 들면, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸기 등도 아릴기에 포함된다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「알케닐기」라고 하는 용어에는, 예를 들면 탄소원자수 2 내지 6, 바람직하게는 탄소원자수 3 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄의 알케닐기로서, 1개 또는 2개 이상, 바람직하게는 1개의 이중결합을 포함하는 알케닐기가 포함된다. 알케닐기로서는, 예를 들면, 1-프로페닐기, 알릴기, 이소프로페닐기, 1-부테닐기, 3-부테닐기, 1-펜테닐기, 2-펜테닐기, 3-펜테닐기, 4-펜테닐기, 1-헥세닐기, 또는 2-헥세닐기 등을 사용할 수 있다. 알케닐기에 존재하는 이중결합은 시스 또는 트랜스 중 어느 하나의 배치이더라도 좋다.
「알키닐기」라고 하는 용어에는, 탄소원자수 2 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자수 3 내지 6개의 직쇄 또는 분지쇄의 알키닐기가 포함된다. 예를 들면, 2-프로피닐기, 3-부티닐기, 4-펜티닐기, 또는 5-헥시닐기 등을 들 수 있다.
「복소환기」로서는, 산소원자, 황원자 및 질소원자로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 환구성원자로서 포함하는 5 내지 10원의 1 내지 3환계 복소환기를 사용할 수 있다. 예를 들면, 푸릴기(푸란고리), 벤조푸라닐기(벤조푸란고리), 이소벤조푸라닐기(이소벤조푸란고리), 티에닐기(티오펜고리), 벤조티오페닐기 (벤조티오펜고리), 피롤릴기(피롤고리), 이미다졸릴기(이미다졸고리), 피라졸릴기(피라졸고리), 티아졸릴기(티아졸고리), 벤조티아졸릴기(벤조티아졸고리), 이소티아졸릴기(이소티아졸고리), 벤조이소티아졸릴기(벤조이소티아졸고리), 트리아졸릴기(트리아졸고리), 테트라졸릴기(테트라졸고리), 피리딜기(피리딘고리), 피라지닐기(피라진고리), 피리미디닐기(피리미딘고리), 피리다지닐기(피리다진고리), 인돌릴기(인돌고리), 이소인돌릴기(이소인돌고리), 벤조이미다졸릴기(벤조이미다졸고리), 푸리닐기(푸린고리), 퀴놀릴기(퀴놀린고리), 이소퀴놀릴기(이소퀴놀린고리), 디히드로이소퀴놀릴기(디히드로퀴놀린고리), 프탈라지닐기(프탈라진고리), 나프틸리디닐기(나프틸리딘고리), 퀴녹살리닐기(퀴녹살린고리), 신놀릴기(신놀린고리), 푸텔리디닐기(푸텔리딘고리), 옥사졸릴기(옥사졸고리), 이소옥사졸릴기(이소옥사졸고리), 벤조옥사졸릴기(벤조옥사졸고리), 벤조이소옥사졸릴기(벤조이소옥사졸고리), 프라자닐기(프라잔고리), 옥사지닐기(옥사진고리) 등을 사용할 수 있다. 또한, 이들 고리의 일부가 수소화된 고리, 예를 들면 피롤리디닐기(피롤리딘고리), 이미다졸리디닐기(이미다졸리딘고리), 피페리디닐기(피페리딘고리), 피페라지닐기(피페라진고리), 몰포리닐(몰포린고리) 등도 사용할 수 있다. 이들 중 본 발명의 복소환기로서는, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 5 내지 7의 단환성 복소환기, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 8 내지 10의 이환성 헤테로아릴기가 바람직하다.
본 명세서에 있어서 「시클로알킬기」, 「아릴기」, 「복소환기」 또는 「헤테로아릴기」라고 하는 경우, 특별히 언급하지 않는 경우에는, 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기 또는 헤테로아릴기가 그 고리상에 1개 또는 2개 이상의 치환기를 가지고 있는 경우를 포함하고 있고, 그러한 치환기에는, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 시클로알킬기, 알케닐기, 알키닐기, 할로겐화알킬기, 수산기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 페닐기, 페녹시기, 치환 또는 무치환의 아미노기, 아실기, 또는 시아노기 등이 포함된다. 이들 치환기로서는, 바람직하게는 상기에 설명한 것 또는 후술하는 것을 사용할 수 있다.
치환 또는 무치환의 아미노기로서는, 예를 들면, 아미노기, 모노알킬아미노기 또는 디알킬아미노기인 알킬아미노기, 알카노일아미노기 또는 아릴카르보닐아미노기 등의 아실아미노기, 아랄킬아미노기, 또는 알킬설포닐아미노기 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 모노메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 메틸에틸아미노기, 프로필아미노기, 디프로필아미노기, 부틸아미노기, 펜틸아미노기, 헥실아미노기 등의 알킬아미노기; 아세틸아미노기, 트리플루오로아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기, 벤조일아미노기, p-메톡시벤조일아미노기 등의 아실아미노기; 벤질아미노기, 파라메톡시벤질아미노기 등의 아랄킬아미노기; 메틸설포닐아미노기, 에틸설포닐아미노기, n-프로필설포닐아미노기, n-헥실설포닐아미노기 등의 알킬설포닐아미노기를 들 수 있다.
본 명세서에 있어서 「할로겐원자」 또는 「할로겐화」라고 하는 경우에는, 할로겐원자로서 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자 중 어느 하나를 사용하더라도 좋다. 본 명세서에 있어서 사용되는 「할로겐화알킬기」라고 하는 용어에는, 예를 들면, 모노플루오로메틸기, 디플루오로메틸기, 트리플루오로메틸기, 트리플루오로에틸기, 펜타플루오로에틸기, 모노클로로메틸기, 디클로로메틸기, 트리클로로메틸기 등이 포함되고, 바람직한 예로서 트리플루오로메틸기가 포함된다.
본 명세서에 있어서 사용되는 「알콕시기」라고 하는 용어, 또는 알콕시기를 구성요소로서 포함하는 기에 대해 사용되는 「알콕시」라고 하는 용어에는, 예를 들면 탄소원자수 1 내지 6개, 바람직하게는 탄소원자수 1 내지 4개의 직쇄 또는 분지쇄의 알콕시기가 포함된다. 보다 구체적으로는, 알콕시기로서, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, tert-부톡시기, n-펜틸옥시기, 또는 n-헥실옥시기 등을 사용할 수 있다. 할로겐화알콕시기로서는, 예를 들면, 트리플루오로메톡시기, 트리플루오로에톡시기, 모노클로로메톡시기, 트리클로로메톡시기 등을 사용할 수 있다.
알콕시카르보닐기로서는, 예를 들면 상기의 알콕시기에 의해 구성되는 알콕시카르보닐기를 사용할 수 있고, 보다 구체적으로는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, n-프로폭시카르보닐기, 이소프로폭시카르보닐기 등을 사용할 수 있다.
아실기로서는, 알카노일기(알킬카르보닐기, 할로겐화알킬카르보닐기 등), 아릴카르보닐기, 헤테로아릴카르보닐기 등을 들 수 있다. 보다 구체적으로는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 트리플루오로메틸카르보닐기, 펜타플루오로에틸카르보닐기, 벤조일기, p-메톡시벤조일기, 3-피리딜카르보닐기 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 X로서는, 알킬기, 아릴 치환 알킬기, 아릴 치환 알케닐기, 아릴 치환 알키닐기, 아릴기, 단환성 시클로알킬기, 단환성 복소환기, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 8 내지 10의 이환성 헤테로아릴기, 또는 알킬기 또는 아릴기로 치환된 아미노기가 바람직하고, 보다 바람직하게는 치환 또는 무치환의 페닐기(상기 치환기로서는, 예를 들면 할로겐원자, 알킬기, 할로겐화알킬기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기, 아랄킬기, 아랄킬옥시기, 페닐기, 페녹시기, 푸릴기, 아실기, 아미노기, 알킬아미노기, 아실아미노기, 니트로기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 이상의 기를 들 수 있다), 원자수 5 또는 6의 단환성 복소환기, 또는, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 8 내지 10의 이환성 헤테로아릴기이다.
본 발명의 X로서 더욱 바람직한 기는, 치환 또는 무치환의 페닐기(상기 치환기로서는, 할로겐원자, 알킬기, 할로겐화알킬기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 이상의 기가 바람직하고, 할로겐원자 및 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 이상의 치환기가 더욱 바람직하다)이고, p-플루오로페닐기가 특히 바람직하다.
상기 일반식(I)에 있어서, Q는 -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -CH(OR7)-, -C(=CH2)- 또는 -C(=NR8)-로 나타내어지는 기를 나타낸다. R7은 수소원자, 알킬기, 히드록시알킬기 또는 아실기를 나타내지만, 수소원자, 저급알킬기 또는 아세틸기인 것이 바람직하고, 수소원자 또는 아세틸기가 특히 바람직하다. 또한, R8은 수산기, 알콕시기, 아랄킬옥시기, 아실옥시기, 아실아미노기 또는 알콕시카르보닐아미노기를 나타내지만, 바람직하게는, 수산기, 알콕시기, 또는 아실아미노기를 들 수 있다. R8로서는 수산기 또는 아세틸아미노기가 특히 바람직하다.
본 발명의 Q로서는 -CH2-, -CO-, -O-, -C(=NOH)-, 또는 -CH(OR7)-로 나타내어 지는 기가 바람직하고, -CH2-, -CO-, -O- 또는 -CH(OH)-로 나타내어지는 기가 보다 바람직하다. 특히 바람직하게는, -CO-이다.
상기 일반식(I)에 있어서, n은 0~5의 정수를 나타내지만, 0~4의 정수인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 n은 1~3의 정수이고, 특히 바람직하게는 1이다.
상기 일반식(I)에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 하나가 되어 알킬렌기를 나타낸다. 이들 중, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자, 또는 알킬기인 것이 바람직하고, 동시에 수소원자인 것이 특히 바람직하다.
상기 일반식(I)의 B에 있어서, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 수산기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다. 이들 중, R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 수산기, 알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기인 것이 바람직하고, R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 수산기, 알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기인 것이 보다 바람직하다. R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 할로겐원자, 알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기인 것이 더욱 바람직하며, 특히 바람직한 것은 R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자, 메톡시기 또는 시아노기이다. 또한, m은 1 또는 2를 나타내지만, 1인 것이 바람직하다.
B가 나타내는 상기의 기에 있어서,
는 치환기를 가지고 있더라도 좋은 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 5 또는 6의 방향족 복소환을 나타낸다. 이들 중, 치환기를 가지고 있더라도 좋은 푸란고리, 티오펜고리 및 피리딘고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 방향족 복소환인 것이 바람직하고, 무치환의 티오펜고리 또는 푸란고리가 더욱 바람직하다.
상기 일반식(I)에 포함되는 화합물 중, 바람직한 화합물군으로서는,
(1) X가 알킬기, 아릴 치환 알킬기, 아릴 치환 알케닐기, 아릴 치환 알키닐기, 아릴기, 단환성 시클로알킬기, 단환성 복소환기, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 8 내지 10의 이환성 헤테로아릴기, 또는 치환 또는 무치환의 아미노기이고, Q가 -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -CH(OR7)- 또는 -C(=NR8)-로 나타내어지는 기(식중, R7은 수소원자, 알킬기 또는 아실기를 나타내고, R8은 수산기, 알콕시기 또는 아실아미노를 나타낸다)이며, n이 0 내지 4 중 어느 하나의 정수이고, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기이며, R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 수산기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이고, m이 1 또는 2이며,
가 치환기를 가지고 있더라도 좋은 푸란고리, 티오펜고리 및 피리딘고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환인 화합물을 들 수 있다.
더욱 바람직한 화합물군으로서는,
(2) (1)에 있어서, X가 알킬기, 아릴 치환 알킬기, 아릴 치환 알케닐기, 아릴 치환 알키닐기, 아릴기, 단환성 시클로알킬기, 단환성 복소환기, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 8 내지 10의 이환성 헤테로아릴기, 또는 알킬기 또는 아릴기로 치환된 아미노기이고, R1 및 R2가 모두 수소원자이며, R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 수산기, 알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이고, m이 1 또는 2이며,
가 치환기를 가지고 있더라도 좋은 푸란고리, 티오펜고리 또는 피리딘고리인 화합물.
(3) (1)에 있어서, X가 치환 또는 무치환의 페닐기(상기 치환기는, 할로겐원자, 알킬기, 할로겐화알킬기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 이상의 치환기이다), 원자수 5 또는 6의 단환성 복소환기, 또는 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 8 내지 10의 이환성 헤테로아릴기이고, R1 및 R2가 모두 수소원자이며, R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 수산기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며, m이 1 또는 2이고,
가 치환기를 가지고 있더라도 좋은 푸란고리, 티오펜고리 및 피리딘고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환인 화합물.
(4) (2) 또는 (3)에 있어서, Q가 -CH2-, -CO-, -O-, -C(=NOH)-, 또는 -CH(OR7)-(식중, R7은 수소원자, 알킬기, 또는 아실기이다)이고,
B가 아래의 식:
(식중 R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 수산기, 알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다)으로 나타내어지고, n이 1인 화합물.
(5) X가 치환 또는 무치환의 페닐기(상기 치환기는 할로겐원자 및 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 이상의 치환기이다)이고, Q가 -CH2-, -CO-, -O- 또는 -CH(OH)-이며, n이 1 내지 3 중 어느 하나의 정수이고, R1 및 R2가 모두 수소원자이며, R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 할로겐원자 또는 알콕시기이며, m이 1 또는 2이고,
가 티오펜고리 또는 푸란고리인 화합물을 들 수 있다.
특히 바람직한 화합물군으로서는,
(6) X가 치환 또는 무치환의 페닐기, 나프틸기, tert-부틸기, 시클로헥실기, 치환 또는 무치환의 피롤릴기, 피페리디닐기, 벤즈이속사졸릴기, 벤조디옥솔릴기, 테트라히드로퀴놀리닐기, 인돌리닐기, 또는 치환 또는 무치환의 페닐아미노기이고, Q가 -CH2-, -CO-, -O-, -S-, -CH(OH)- 또는 -C(=NOH)-이며, n이 0 내지 2 중 어느 하나의 정수이고, R1 및 R2가 모두 수소원자이며, R3, R4, R 5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 메톡시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이며, m이 1 또는 2이고,
가 푸란고리 또는 티오펜고리인 화합물;
(7) X가 p-플루오로페닐기이고, Q가 -CH2-, -CO-, -O- 또는 -CH(OH)-이며, n이 1이고, R1 및 R2가 모두 수소원자이며, R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 할로겐원자 또는 메톡시기이며, m이 1인 화합물;
(8) (7)에 있어서, Q가 -CO-인 화합물;
(9) (8)에 있어서, R3, R4, R5 및 R6이 모두 수소원자인 화합물;
(10) (8)에 있어서, R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 할로겐원자인 화합물;
(11) (6)에 있어서, X가 p-플루오로페닐기이고, Q가 -CO-이며, n이 1이고,
가 푸란고리 또는 티오펜고리인 화합물을 들 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물의 구체예를 아래의 표에 나타내지만, 본 발명의 화합물은 이들에 한정되는 것은 아니다. 아래표에 나타내어지는 화합물군에 있어서, R1 및 R2가 모두 수소원자이다. 표중, 예를 들면, X에 관하여 「p-F-Ph」의 표기는 X가 파라플루오로페닐기인 것을 나타내고, 그 밖의 표기도 동일하다. 또한, 「Bu」는 부틸기 또는 부틸렌기, 「Pr」은 프로필기 또는 프로필렌기를, 「Et」는 에틸기 또는 에틸렌기를, 「Ac」는 아세틸기를 각각 나타내고, 「"」는 윗쪽의 란과 동일한 기인 것을 의미한다.
또한, 표-1은 B가 아래의 기
인 화합물을 나타내고, 표-2는 B가 아래의 기
인 화합물을 나타낸다. 이들 외에, 본 명세서의 실시예에 구체적으로 개시된 화합물도 본 발명의 특히 바람직한 화합물이다.
식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물의 제조방법은 특별히 한정되지 않는데, 예를 들면, 아래의 방법 중 어느 하나의 방법에 따라 제조할 수 있다. 또한, 본 명세서의 실시예에는, 본 발명의 화합물 중 바람직한 화합물에 대해서, 보다 구체적으로 제조방법이 나타내어져 있다. 당업자는, 아래의 일반적 설명 및 실시예의 구체적 설명을 참조하여, 필요에 따라 출발원료, 반응조건, 반응시약 등을 적절히 수식 내지 개변함으로써, 식(I)에 포함되는 본 발명의 화합물을 모두 제조할 수 있다.
제조방법
스킴(scheme) A :
식(II)의 화합물(식중, Z는 염소원자, 브롬원자, 또는 요오드원자와 같은 할로겐원자, 또는 토실레이트 또는 메실레이트 등을 나타내고, Q'는 -CH2-, -CO-, -O- 또는 -S-를 나타내며, X는 상기와 동일하다)을 식(III)(R1, R2, B는 상기와 동일하다)로 나타내어지는 구핵성 아미노 유도체와 반응시켜, 대응하는 화합물(I)을 얻을 수 있다. 통상 이 반응은 트리에틸아민, 탄산수소나트륨, 또는 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 디메틸포름아미드, N-메틸피롤리돈, 에탄올, 또는 아세토니트릴과 같은 극성 용매중에서 행하면 좋다.
Q'가 -CO-의 경우, 이 아미노-케토 유도체(I)을 환원함으로써, 식(I')에 있어서 A가 수산기이고 Y가 수소원자인 히드록시 유도체를 얻을 수 있다. 일반적으로는, 환원은 수소화 붕소 나트륨을 사용하여, 에탄올, 메탄올, 또는 테트라히드로푸란 등의 유기용매중에서 실온하에 행할 수 있다. 이 아미노-케토 유도체(I)을 예를 들면 Y-MgBr과 같은 유기금속시약과 반응시키더라도, 식(I')에 있어서 A가 수산기인 화합물을 제조할 수 있다.
아실옥시 및 알콕시화합물은, 유리된 히드록시 유도체로부터 출발하여 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다. O-알킬 유도체는, 설포닐에스테르 중간체의 가용매분해에 의해 제조하면 좋다[Advanced Organic Chemistry, J. March. John Wiley & sons, New York, pp.264-317, 1985]. 캠퍼설포네이트와 같은 키랄설포닐에스테르 유도체의 가용매분해에 의해 키랄에테르를 얻는 것도 가능하다. Q'가 -CO-인 경우의 케토 유도체(I)의 옥심은, Organic Functional Group Preparation Vol. III, S.R. Sandler and W. Karo, Academic Press, London, pp. 430-481, 1989에 기재되어 있는 바와 같은 옥심화법에 의해 제조할 수 있다.
스킴 A에 기재된 식(II)에 있어서, Q'가 -CH2- 또는 -CO-인 화합물은, 시판의 것을 사용하거나, 또는 알킬기, 또는 알킬케톤기 치환체를 출발원료로서 할로겐화를 행하거나 또는 이에 준하는 방법에 의해 얻을 수 있다. Q'가 -O- 또는 -S-인 경우는, 시판의 것을 사용하거나, 또는 히드록실기, 또는 티올기 치환체를 출발원료로서 Z(CH2)nZ'(Z, Z'는 할로겐원자, 또는 토실레이트 또는 메실레이트 등을 나타낸다)와 반응시키거나, 또는 이에 준하는 방법에 의해 합성할 수 있다. 벤조이소옥사졸린 유도체 및 벤조이소티오옥사졸린 유도체의 합성에 있어서는, 기지의 문헌[H. Uno, M. Kurokawa, K. Natsuka, Y. Yamato and H. Nishimura, Chem. Pharm. Bull., 24(4), pp. 632-643, 1976; H. Uno and M. Kurokawa, Chem. Pharm. Bull., 26(12), pp. 3888-3891, 1978]에 기재된 방법을 그 일례로서 들 수 있다.
스킴 B :
상기 스킴 A에 기재된 출발원료의 화합물(III)에 있어서 m이 1인 화합물은, P.D. Lesson 등의 방법(J. Med. Chem., 35, 1954-1968, 1992)에 따라, 상기 스킴 B에 나타내는 바와 같이 제조할 수 있다. 즉, 식(IV)의 화합물(식중, R9는 알킬기를 나타내고, R3, R4, R5, R6은 상기와 동일하다)을 사염화탄소와 같은 용매중에서 예를 들면 N-브로모숙시이미드를 사용하여 할로겐화하고, 식(V)의 화합물(식중 Z''는 할로겐원자이다)을 얻은 후, 식(VI)의 화합물과 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
스킴중에 나타낸 화합물의 치환기 P는, Protective Groups in Organic Synthesis [T. W. Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1991]에 기재되어 있는 아미노기의 보호를 나타내고, 그 보호기는 용이하게 제거되어 식(III)의 피페리딘화합물을 부여한다.
식(VII)으로 나타내어지는 화합물의 다른 합성법으로서는 문헌기재의 방법 [I. Takahashi, T. Kawakami, E. Hirano, H. Yokota and H. Kitajima, Synlett, 4, 353-355, 1996; S. M. Allin, C. C. Hodkinson and N. Taj, Synlett, 8, 781-782, 1996]이 있다.
또한, 상기의 방법에 있어서 출발원료로서 사용되는 화합물은 라세미체이더라도, 목적으로 하는 광학활성형이더라도 좋고, 그들에 대응하여 라세미 또는 광학활성 화합물을 제조하는 것이 가능하다. 또한, 목적으로 하는 광학활성체를 주지 ·관용의 방법에 따라 광학분할에 의해 제조하는 것도 가능하다. 염기성의 식(I)의 화합물은, 여러 무기 및 유기산과의 사이에서 산부가염, 바람직하게는 약리학적으로 허용되는 염을 생성할 수 있다. 이들 염은, 식(I)의 염기성 화합물을 적당한 유기용매, 예를 들면 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 또는 초산에틸 중에서 광산(鑛酸) 또는 유기산으로 처리함으로써 용이하게 제조할 수 있다.
상기의 식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물은 1 또는 2 이상의 부제탄소를 갖는 경우가 있어, 광학이성체로서 존재할 수 있다. 라세미체 및 순수한 형태의 광학이성체 및 임의의 광학이성체의 혼합물 모두 본 발명의 범위에 포함된다. 라세미체는 당업자에게 주지의 방법에 의해 순수한 형태의 광학이성체로 분리하는 것이 가능하다. 또한, 2 이상의 부제탄소에 기인하는 디아스테레오 이성체 또는 그들의 임의의 혼합물도 본 발명의 범위에 포함된다. 상기 식(I)으로 나타내어지는 본 발명의 화합물의 산부가염, 바람직하게는 약리학적으로 허용될 수 있는 산부가염, 수화물 및 임의의 용매화물도 본 발명의 범위에 포함된다.
본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 염으로서는, 예를 들면, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등의 무기산염, 호박산염, 초산염, 글리콜산염, 메탄설폰산염, 톨루엔설폰산염 등의 유기산염, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리금속염, 마그네슘염, 칼슘염 등의 알칼리토류금속염, 암모늄염, 알킬암모늄염 등의 암모늄염 등을 들 수 있다. 또한 본 발명의 화합물을 형성할 수 있는 용매화물의 용매로서는, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 아세톤, 초산에틸 등을 들 수 있다. 특히, 염 또는 용매화물의 형태는 상기에 예시한 것에 한정되는 것은 아니다.
본 발명의 화합물은 시그마 결합부위에 대해 높은 친화성을 가지고 있다(본 명세서에 있어서, 어느 한 화합물에 대해서 「시그마 리간드」라고 하는 경우에는, 그 화합물이 상기의 성질을 갖는 것을 의미하고 있다). 따라서, 본 발명의 화합물은, 인간을 포함하는 포유류, 바람직하게는 인간에게 있어서, 시그마 리간드의 신경조절작용에 의해 치료 및/또는 예방되는 각종 질환이나 증상을 위한 의약으로서 유용하다. 그러한 질환으로서는, 예를 들면, 중추신경계 질환, 위장질환 및 심장혈관계 질환을 들 수 있다.
중추신경계 질환으로서는, 예를 들면, 불안, 우울증 또는 정서이상증, 정신분열증, 마약중독 또는 마약탐닉, 동통, 운동이상, 뇌혈관장애, 간질, 알츠하이머병을 포함하는 치매증, 파킨슨증후군, 뇌종양 및 주의결함장애 등을 들 수 있다. 위장질환으로서는, 예를 들면, 과민성 대장증후군, 과민결장, 경련성 결장, 점막성 대장염, 소장결장염, 게실염 및 적리를 들 수 있다. 또한, 심장혈관계 질환으로서는, 예를 들면, 고혈압증, 부정맥 및 협심증을 들 수 있다. 특히, 본 발명의 의약의 적응대상은 이들의 구체적 질환 및/또는 증상에 한정되는 것이 아니라, 생체 내 시그마 리간드가 관여하는 각종 질환 및/또는 증상의 치료 및/또는 예방에 적용 가능하다.
본 발명의 화합물은, 우수한 항 메탐페타민(methamphetamine)작용을 가져, 상기의 질환이나 증상 중에서도, 특히 정신분열증, 마약중독 또는 마약탐닉의 치료및/또는 예방용 의약으로서 유용하다.
본 발명의 의약의 유효성분으로서는, 상기 화합물 및 그의 염 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2 이상의 물질을 사용할 수 있다. 본 발명의 의약의 투여경로는 특별히 한정되지 않고, 경구적 또는 비경구적으로 투여할 수 있다. 본 발명의 의약으로서는, 상기 물질을 그대로 환자에게 투여하더라도 좋지만, 바람직하게는 유효성분과 약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물을 포함하는 의약조성물 형태의 제제로서 투여해야 한다. 약리학적 및 제제학적으로 허용할 수 있는 첨가물로서는, 예를 들면, 부형제, 붕괴제 내지 붕괴보조제, 결합제, 활택제, 코팅제, 색소, 희석제, 기제, 용해제 내지 용해보조제, 등장화제(等張化劑), pH 조절제, 안정화제, 분사제 및 점착제 등을 사용할 수 있다. 경구투여에 적합한 제제의 예로서는, 예를 들면, 정제, 캡슐제, 산제, 세립제, 과립제, 액제, 또는 시럽제 등을 들 수 있고, 비경구투여에 적합한 제제로서는, 예를 들면, 주사제, 점적제, 연고제, 크림제, 경피흡수제, 점안제, 점이제, 흡입제, 또는 좌제 등을 들 수 있는데, 제제의 형태는 이들에 한정되지 않는다.
경구투여에 적합한 제제에는, 첨가물로서, 예를 들면, 포도당, 젖당, D-만니톨, 전분, 또는 결정셀룰로오스 등의 부형제; 카르복시메틸셀룰로오스, 전분, 또는 카르복시메틸셀룰로오스칼슘 등의 붕괴제 또는 붕괴보조제; 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸세룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 또는 젤라틴 등의 결합제; 스테아린산마그네슘 또는 탈크 등의 활택제; 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 백당, 폴리에틸렌글리콜 또는 산화티탄 등의 코팅제; 바세린, 유동파라핀, 폴리에틸렌글리콜, 젤라틴, 카올린, 글리세린, 정제수, 또는 하드패트 등의 기제를 사용할 수 있다. 주사 또는 점적용에 적합한 제제에는, 주사용 증류수, 생리식염수, 프로필렌글리콜 등의 수성 또는 용시용해형 주사제를 구성할 수 있는 용해제 또는 용해보조제; 포도당, 염화나트륨, D-만니톨, 글리세린 등의 등장화제; 무기산, 유기산, 무기염기 또는 유기염기 등의 pH 조절제 등의 제제용 첨가물을 사용할 수 있다.
본 발명의 의약의 투여량은, 적용해야할 질환의 종류, 예방 또는 치료의 목적, 환자의 연령, 체중, 증상 등의 조건에 따라 적절히 증감해야 하지만, 일반적으로는 성인의 1일당 투여량은 경구투여에 있어서 약 0.05~500 mg 정도이다. 일반적으로는, 상기의 투여량을 1일당 1회에서 수회에 나눠 투여할 수 있지만, 수일마다 투여하더라도 좋다.
이하, 본 발명을 실시예에 의해 더욱 구체적으로 설명하지만, 본 발명의 범위는 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
또한 물성값에 있어서의 NMR은 핵자기공명 스펙트럼을 의미하고, 숫자는 통상 화학시프트를 표시하는데 사용되는 δ(델타)값이고 단위는 ppm이다. 내부표준으로서는 TMS(테트라메틸실란)를 사용했다. 또한, δ값의 다음에 표시한 괄호안의 표시는 s가 단일선, d가 2중선, t가 3중선, q가 4중선, m이 다중선, br이 폭 넓은 흡수피크를 의미하고, 그것에 계속되는 숫자는 수소원자의 수이다.
실시예 1: 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 1)
a) tert-부틸 4-아미노메틸피페리딘-1-카르복실레이트 염산염
4-아미노메틸피페리딘 5.71 g을 출발원료로 하여, Synthetic Commun., 22(16), 2357-2360(1992) 기재의 방법에 따라, tert-부틸 4-아미노메틸피페리딘-1-카르복실레이트를 합성했다. 이 화합물을 초산에틸 80 ml에 용해하여, 4N 염산-초산에틸을 가하여 교반했다. 석출한 고체를 여취(濾取)하여, 표기화합물 10.27 g(수율 82%)을 얻었다.
융점 236-240 ℃
1H-NMR(DMSO-d6): 8.00(3H,s), 3.92(2H, br d, J=12.6), 2.68(4H, m), 1.77-1.65(3H, m), 1.39(9H, s), 1.02(2H, m)
b) 2-브로모메틸안식향산에틸에스테르
2-메틸안식향산에틸에스테르(2.00 g, 11.9 mmol)를 사염화탄소(60 ml)에 용해하여, N-브로모숙시이미드(2.56 g, 14.4 mmol) 및 촉매량의 과산화벤조일을 용액중에 가하여, 가열환류한다. 1시간 후 반응액을 실온까지 냉각한 후 헥산(40 ml)을 가하여 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거함으로써 표기화합물 3.16 g을 황색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) tert-부틸 4-(1-옥소이소인돌린-2-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 1b에서 얻은 화합물 3.15 g, 실시예 1a에서 얻어진 화합물(3.00 g, 12.0 mmol)을 디메틸포름아미드(30 ml)중에 가해, 실온하 교반하면서 트리에틸아민(3.5 ml, 25 mmol)을 가하여 동온도에서 17시간 교반한다. 반응액중에 물을 가하여, 초산에틸-헥산혼합용매로 추출한다. 유기층을 10% 구연산수용액, 물, 중조수, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거하여 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표기화합물 1.61 g(수율 41%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.4-7.6(3H,m), 4.41(2H,s), 4.0-4.2(2H,m), 3.4-3.6(2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.5-1.7(4H,m), 1.45(9H,s)
d) 2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 1c에서 얻은 화합물(1.61 g, 4.87 mmol)을 염화메틸렌(5 ml), 에탄올(1 ml)혼합용매에 용해하여 실온하 4규정염산 초산에틸용매(5 ml, 20 mmol)를 가한다. 동온도에서 1시간 교반하여 석출하는 고체를 여과한다. 얻어진 고체를 초산에틸로 세척한 후 감압하 건조하여 표기화합물 726 mg(수율 56%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): 8.83(1H,brs), 8.53(1H,brs), 7.4-7.7(4H,m), 4.50(2H,s), 3.44(2H,d,J=7.2), 3.2-3.3(2H,m), 2.7-2.9(2H,m), 1.9-2.1(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.3-1.5(2H,m)
e) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1d에서 얻어진 화합물(518 mg, 1.94 mmol) 및 2-클로로-4'-플루오로아세토페논(358 mg, 2.07 mmol)을 디메틸포름아미드(12 ml)중에 가하여 실온하 교반하면서 트리에틸아민(575 ㎕, 4.13 mmol)을 가한다. 동온도에서 4시간 교반한 후 반응액중에 물을 가하여 초산에틸로 추출한다. 유기층을 물, 포화식염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축함으로써 등색 유상물 0.70 g을 얻는다. 얻어진 유상물중에 헥산을 가함으로써 고화한다. 이것을 여과하여 감압하 건조함으로써 표기화합물 551 mg(수율 77%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.0-8.1(2H,m), 7.85(1H,d=7.2), 7.4-7.55(3H,m), 7.12(2H,t), 4.41(2H,s), 3.73(2H,s), 3.51(2H,d,J=7.5), 2.9-3.0(2H,m), 2.1-2.2(2H,m), 1.4-1.9(5H,m)
f) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 1e에서 얻어진 화합물(550 mg, 1.50 mmol)을 에탄올(2 ml)에 녹여 실온하 4규정염산 초산에틸용매(2 ml, 8 mmol)을 가하여 동온도에서 15분 교반한다. 반응액중에 초산에틸(10 ml)을 가하여 석출하는 고체를 여과한다. 얻어진 고체를 초산에틸로 세척한 후 감압하 건조하여 백색 분말 364 mg을 얻는다. 이것을 에탄올-초산에틸로 재결정하여 표기화합물 246 mg(수율 41%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 182-188℃.
1H-NMR(DMSO-d6): 9.93(1H,brs), 8.0-8.2(2H,m), 7.4-7.7(6H,m), 4.9-5.1(2H,m), 4.53(2H,s), 2.9-3.6(6H,m), 1.6-2.2(5H, m)
실시예 2 : 4-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 5)
a) 3-브로모-2-메틸안식향산 에틸에스테르
2-메틸안식향산에틸에스테르(18.3 mmol)를 삼염화알루미늄(45.7 mmol)에 적하하고, 계속해서 Br2(22.0 mmol)를 적하했다. 실온에서 1시간 교반후, 반응액에 얼음, 초산에틸을 가하여, 유기층을 분리후, 물, 중조수, 포화식염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조했다.
건조제를 여별(濾別)후, 농축하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (Hexane-ether)로 3종 생성물을 분리했다. 3-브로모-2-메틸안식향산에틸에스테르(수율 14%), 5-브로모-2-메틸안식향산에틸에스테르(수율 13%), 3,5-디브로모-2-메틸안식향산에틸에스테르(수율 10%).
3-브로모-2-메틸안식향산에틸에스테르 :
1H-NMR (CDCl3) : δ7.71 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 7.9, 1.0 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 7.9 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
5-브로모-2-메틸안식향산에틸에스테르 :
1H-NMR (CDCl3) : δ8.03 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.36 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 2.54 (s, 3H), 1.40 (t, J = 6.9 Hz, 3H).
3,5-디브로모-2-메틸안식향산에틸에스테르 :
1H-NMR (CDCl3) : δ7.85 (d, J = 2 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 2 Hz, 1H), 4.37 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 1.40 (t, J = 7.0 Hz, 3H).
b) tert-부틸 4-(4-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 2a에서 얻어진 3-브로모-2-메틸안식향산에틸에스테르를 사용하여 실시예 1b, 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ7.80 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 4.33 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.54 (br d, J = 7 Hz, 2H), 2.70 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.66 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
c) 4-브로모-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 2b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 62%).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ8.92 (br s, 1H), 8.64 (br s, 1H), 7.83 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J = 9, 6 Hz, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.45 (d, J = 12 Hz, 2H), 3.24 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.79 (br q, J = 12 Hz, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.74 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.37 (br q, J = 12 Hz, 2H).
d) 4-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 2c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 57%).
1H-NMR (CDCl3) : δ8.07 (m, 2H), 7.79 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.65 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.37 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.32 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.53 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.16 (dt, J = 11.4, 2.7 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.69 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.48 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
e) 4-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 2d에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 66%). 융점 152-154℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ9.98 (br s, 1H), 8.06-8.16 (m, 2H), 7.84 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.48 (m, 3H), 5.04-5.10 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.00-3.56 (m, 6H), 2.09 (m, 1H), 1.58-1.83 (m, 4H).
실시예 3 : 5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 4)
a) 4-브로모-2-메틸안식향산 메틸에스테르
4-브로모-2-메틸안식향산(4.06 g, 18.5 mmol)을 메탄올(60 ml)에 용해하여 농황산(1 ml)을 가한 후 9시간 가열환류한다. 용매를 감압하 농축하여 에틸에테르(100 ml)로 희석한 후, 물, 중조수, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축함으로써 표기화합물 3.87 g(수율 91%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.78(1H,d,J=8.3), 7.42(1H,d,J=1.9), 7.38(1H,dd,J=1.9,8.3), 3.88(3H,s), 2.58(3H,s)
b) 4-브로모-2-브로모메틸안식향산 메틸에스테르
실시예 3a에서 얻어진 화합물(3.83 g, 16.7 mmol)을 사용하여 실시예 1b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 5.70 g을 얻었다. 이것을 그대로 다음 반응에 사용한다.
c) tert-부틸 4-(5-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 3b에서 얻어진 화합물 5.70 g을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 3.04 g(수율 44%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.69-7.73(1H,m), 7.59-7.62(2H,m), 4.39(2H,s), 4.0-4.2(2H,m), 3.4-3.6(2H,m), 2.5-2.7(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.45(9H,s), 1.1-1.3(2H,m)
d) 5-브로모-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 3c에서 얻어진 화합물(3.03 g, 7.40 mmol)을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.86 g(수율 73%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): 8.96(1H,brs), 8.68(1H,brs), 7.89(1H,s), 7.69(1H,d,J=8.2), 7.61(1H,d,J=8.2), 4.50(2H,s), 3.42(2H,d,J=7.2), 3.1-3.3(2H,m), 2.6-2.9(2H,m), 1.9-2.1(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
e) 5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 3d에서 얻어진 화합물(834 mg, 2.41 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 727 mg(수율 68%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.0-8.1(2H,m), 7.68-7.72(1H,m), 7.58-7.62(2H,m), 7.08-7.15(2H,m), 4.38(2H,s), 3.73(2H,s), 3.49(2H,d,J=7.2), 2.8-3.0(2H,m), 2.0-2.2(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.35-1.5(2H,m)
f) 5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 3e에서 얻어진 화합물(727 mg, 1.63 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 704 mg(수율 89%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 205-222℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.91(1H,brs), 8.0-8.2(2H,m), 7.90(1H,s), 7.70(1H,d,J=8.2), 7.62(1H,d,J=8.2), 7.4-7.5(2H,m), 5.0-5.2(2H,m), 4.53(2H,s), 3.3-3.6(4H,m), 2.9-3.1(2H,m), 2.0-2.2(1H,m), 1.5-1.9(4H,m)
실시예 4 : 6-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 3)
a) tert-부틸 4-(6-브로모-1-옥소이소인돌린-2-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 2a에서 얻어진 5-브로모-2-메틸안식향산에틸에스테르를 사용하여 실시예 1b, 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 52%).
1H-NMR (CDCl3) : δ7.98 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.0, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.36 (s, 2H), 4.10 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 2.69 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.64 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (dq, J = 12.3, 4.4 Hz, 2H).
b) 6-브로모-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 4a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 96%).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ8.90 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 7.78-7.81 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.43 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.24 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.80 (br q, J = 12 Hz, 2H), 2.01 (m, 1H), 1.73 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.37 (br q, J = 12 Hz, 2H).
c) 6-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 4b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 93%).
1H-NMR (CDCl3) : δ8.07 (m, 2H), 7.97 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 8.1, 1.8 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.14 (dt, J = 11.6, 2.4 Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.67 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.46 (dq, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H).
d) 6-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 4c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 72%). 융점 187-193℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ9.99 (br s, 1H), 8.05-8.16 (m, 2H), 7.62-7.78 (m, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.03-5.09 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.01-3.55 (m, 6H), 2.03 (m, 1H), 1.62-1.86 (m, 4H).
실시예 5 : 4,6-디브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 6)
a) tert-부틸 4-(4,6-디브로모-1-옥소이소인돌린-2-일메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 2a에서 얻어진 3,5-디브로모-2-메틸안식향산에틸에스테르를 사용하여 실시예 1b, 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 64%).
1H-NMR (CDCl3) : δ7.93 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 4.12 (m, 2H), 3.51 (d, J = 6.7 Hz, 2H), 2.70 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1.94 (m, 1H), 1.64 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.25 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
b) 4,6-디브로모-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 5a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 100%).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ8.87 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.44 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.24 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.79 (br q, J = 12 Hz, 2H), 2.06 (m, 1H), 1.74 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.36 (br q, J = 12 Hz, 2H).
c) 4,6-디브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 5b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 83%).
1H-NMR (CDCl3) : δ8.07 (m, 2H), 7.92 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.60 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.51 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.97 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.16 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.47 (dq, J = 12, 3 Hz, 2H).
d) 4,6-디브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 5c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 77%). 융점 186-190℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ10.03 (br s, 1H), 8.06-8.16 (m, 3H), 7.86 (s, 1H), 7.47 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 5.04-5.10 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.30-3.56 (m, 6H), 2.08 (m, 1H), 1.58-1.91 (m, 4H).
실시예 6 : 4-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염(표 1의 화합물 10)
a) 3-플루오로-2-메틸안식향산에틸에스테르
3-플루오로-2-메틸안식향산(2.0 g, 12.98 mmol)을 사용하여 실시예 3a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.31 g을 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-브로모메틸-3-플루오로안식향산에틸에스테르
실시예 6a에서 얻어진 화합물 1.31 g을 사용하여 실시예 1b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 2.01 g을 담황색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) tert-부틸 4-[(4-플루오로이소인돌린-1-온)-2-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 6b에서 얻어진 화합물 1.57 g을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.68 g(수율 63%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ7.65(d, 1H,J=7.5Hz), 7.49-7.43(ddd,1H,J=7.8,7.8,4.8Hz), 7.22(dd,1H,J=8.6,8.5Hz), 4.45(s,2H), 4.11(br d,2H,J=11.7Hz), 3.50(br d,2H,J=6.3Hz), 2.70(br dd,2H,J=12.6,6.3Hz), 1.98-1.91(m,1H), 1.67-1.62(m,2H), 1.45(s, 9H), 1.35-1.19(m,2H).
d) 4-플루오로-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 6c에서 얻어진 화합물(1.68 g, 4.82 mmol)을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.27 g(수율 93%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ8.91(br s,1H), 8.65(br s,1H), 7.60-7.42(m,3H), 4.60(s,2H), 3.44(d,2H,J=7.5Hz), 3.24(br d, 2H, J=12.6Hz), 2.79(br dd,2H,J=23.3,12.2Hz), 2.08-1.99(m,1H), 1.74(br d,2H,J=12.3Hz), 1.45-1.31(m,2H).
e) 4-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 6d에서 얻어진 화합물(1.27 g, 4.46 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.52 g(수율 89%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ8.10-8.05(m,2H), 7.65(d,1H,J=7.3Hz), 7.46-7.44(m,1H), 7.21(dd,2H,J=8.8,8.8Hz), 7.11(dd,2H,J=7.6,7.6Hz), 4.45(s,2H), 3.71(s, 2H),3.52(d,2H,J=7.2Hz), 2.96(br d,2H,J=11.6Hz), 2.19-2.08(m, 2H), 1.71-1.67(m,2H), 1.54-1.46(m,2H).
f) 4-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 6e에서 얻어진 화합물(500 mg, 1.30 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 484 mg(수율 89%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 177-196℃
1H-NMR(DMSO-d6) : δ9.92(br s,1H), 8.16-8.06(m,2H), 7.59-7.44(m,5H), 5.04-5.01(m, 2H), 4.63(s, 2H), 3.56-3.46(m,4H), 3.02(br d,2H,J=10.8Hz), 2.09-2.06(m,1H), 1.91-1.62(m,4H).
실시예 7 : 6-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 8)
a) 5-플루오로-2-메틸안식향산 메틸에스테르
5-플루오로-2-메틸안식향산(900 mg, 5.78 mmol)을 사용하여 실시예 3a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.01 g을 무색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-브로모메틸-5-플루오로안식향산 메틸에스테르
실시예 7a에서 얻어진 화합물 957 mg을 사용하여 실시예 1b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.57 g을 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) tert-부틸 4-(6-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 7b에서 얻어진 화합물 1.57 g을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.13 g(수율 57%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.50-7.54(1H,m), 7.38-7.43(1H,m), 7.20-7.28(1H,m), 4.38(2H,s), 4.0-4.2(2H,m), 3.4-3.6(2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.45(9H,s), 1.1-1.3(2H,m)
d) 6-플루오로-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 7c에서 얻어진 화합물(1.09 g, 3.13 mmol)을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 722 mg(수율 81%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): 8.73(1H,brs), 8.46(1H,brs), 7.63-7.69(1H,m), 7.43-7.49(2H,m), 4.48(2H,s), 3.44(2H,d,J=7.3), 3.1-3.3(2H,m), 2.7-2.9(2H,m), 1.9-2.1(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
e) 6-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 7d에서 얻어진 화합물(721 mg, 2.53 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 762 mg(수율 78%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.04-8.10(2H,m), 7.49-7.53(1H,m), 7.37-7.41(1H,m), 7.22-7.26(1H,m), 7.08-7.15(2H,m), 4.38(2H,s), 3.73(2H,s), 3.50(2H,d,J=7.3), 2.9-3.0(2H,m), 2.0-2.2(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.3-1.5(2H,m)
f) 6-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 7e에서 얻어진 화합물(762 mg, 1.98 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 762 mg(수율 91%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 193-205℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.96(1H,brs), 8.0-8.2(2H,m), 7.64-7.70(1H,m), 7.3-7.5(4H,m), 5.0-5.2(2H,m), 4.52(2H,s), 3.4-3.6(4H,m), 3.9-4.1(2H,m), 1.9-2.1(1H,m), 1.5-1.9(4H,m)
실시예 8 : 5-클로로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염(표 1의 화합물 13)
a) 4-클로로-2-메틸안식향산에틸
4-클로로-2-메틸안식향산(300 mg, 1.76 mmol)을 사용하여 실시예 3a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 347 mg을 무색 고체로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-브로모메틸-4-클로로안식향산에틸
실시예 8a에서 얻어진 화합물 347 mg을 사용하여 실시예 1b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 494 mg을 담갈색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) tert-부틸 4-[(5-클로로이소인돌린-1-온)-2-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 8b에서 얻어진 화합물 490 mg을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 375 mg(수율 58%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ7.77(d, 1H,J=8.7Hz), 7.48-7.44(m,2H), 4.39(s,2H), 4.11(br s,2H), 3.49(br s,2H), 2.69(br dd,2H,J=12.2,12.2Hz), 1.97-1.89(m,1H), 1.66-1.62(m,2H), 1.45(s, 9H), 1.31-1.18(m,2H).
d) 5-클로로-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 8c에서 얻어진 화합물(370 mg, 1.01 mmol)을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 211 mg(수율 정량적)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ9.08(br s,1H), 8.81(br s,1H), 7.80(s,1H),7.74(d,1H,J=8.0Hz), 7.60(dd,1H,J=8.1,1.6Hz), 4.56(s,2H), 3.48(d,2H,J=7.4Hz), 3.29(br d,2H,J=12.6Hz), 2.85(br dd,2H,J=23.0,12.0Hz), 2.10-2.02(m,1H), 1.78(br d,2H,J=12.8Hz), 1.51-1.37(m,2H).
e) 5-클로로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 8d에서 얻어진 화합물(205 mg, 0.68 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 213 mg(수율 78%)을 백색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ8.07(dd,2H,J=8.9,5.6Hz), 7.76(d,1H,J=9.0Hz), 7.44(d,2H,J=8.1Hz), 7.12(dd,2H,J=8.7,8.7Hz), 4.39 (s,2H), 3.73(s, 2H), 3.49(d,2H,J=7.2Hz), 2.96(br d,2H,J=11.4Hz), 2.19-2.11(m, 2H), 1.84-1.77(m,1H), 1.68(br d,2H,J=12.6Hz), 1.54-1.45(m,2H).
f) 5-클로로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 8e에서 얻어진 화합물(213 mg, 0.53 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 155 mg(수율 48%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 209-221℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ9.94(br s,1H), 8.19-8.06(m,2H), 7.76(s,1H), 7.69(d,1H,J=8.1Hz), 7.65(d, 1H,J=9.3Hz), 7.48(dd,2H,J=8.7,8.7Hz), 5.10-5.03(m, 2H), 4.54(s, 2H), 3.55-3.40(m,4H), 3.08-3.00(m,2H), 2.09-1.99(m,1H), 1.86-1.61(m,4H).
실시예 9 : 5-메틸옥시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 17)
a) 4-메틸옥시-2-메틸안식향산 메틸에스테르
4-브로모-2-메틸안식향산메틸(19.0 mmol)을 디메틸포름아미드(2.7 mL), 메탄올(1.1 mL)에 녹여, 80℃로 가열 후, CuBr(1.09 mmol)을 가했다. 2시간 가열교반후, 실온으로 냉각하여, 디에틸에테르 25 mL를 가하여 여과하고, 여과액을 물 ×4, 중조수, 포화식염수로 세척후, 황산나트륨에 의해 건조하여, 건조제를 여별, 농축후에 표기화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ7.93 (d, J = 9.3 Hz, 1H), 6.72-6.76 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.60 (s, 3H).
b) tert-부틸 4-(5-메틸옥시-1-옥소이소인돌린-2-일메틸) 피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 9a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1b, 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 40%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.99 (dd, J = 8.4, 2.1 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (m, 2H), 2.69 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1.93 (m, 1H), 1.65 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.24 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
c) 5-메틸옥시-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 9b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 100%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.13 (br s, 1H), 8.86 (br s, 1H), 7.57 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 8.6, 2.2 Hz, 1H), 4.43 (s, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.39 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.22 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.78 (br q, J = 12 Hz, 2H), 1.98 (m, 1H), 1.71 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.43 (br q, J = 12 Hz, 2H).
d) 5-메틸옥시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 9c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 84%).
1H-NMR (CDCl3): δ8.08 (m, 2H), 7.75 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.98 (dd, J = 8.4, 2.4 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.15 (dt, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.67 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.46 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
e) 5-메틸옥시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 9d에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 65%). 융점 205-214℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ10.07 (br s, 1H), 8.06-8.16 (m, 2H), 7.59 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 5.06-5.12 (m, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.02-3.52 (m, 6H), 2.01 (m, 1H), 1.63-1.84 (m, 4H).
실시예 10 : 5-시아노-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 21)
a) 4-시아노-2-메틸안식향산 메틸에스테르
4-브로모-2-안식향산(17.5 mmol)을 N-메틸-2-피롤리돈 24 mL에 녹여, CuCN(21.0 mmol)을 가하여 180℃로 가열했다. 5시간 후, 실온으로 냉각하여, 물 40 mL를 가하여 여과했다. 남은 고체로부터 아세톤으로 추출하여, 농축 후에 표기화합물을 얻었다(수율 45%).
1H-NMR (CDCl3) : δ7.97 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.54 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 2.62 (s, 3H).
b) tert-부틸 4-(5-시아노-1-옥소이소인돌린-2-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 10a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1b, 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 40%).
1H-NMR (CDCl3) : δ7.96 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 4.11 (m, 2H), 3.53 (m, 2H), 2.69 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1.95 (m, 1H), 1.64 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.26 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
c) 5-시아노-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 10b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 100%).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ9.06 (br s, 1H), 8.80 (br s, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.95 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 4.57 (s, 2H), 3.45 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.22 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.78 (br q, J = 12 Hz, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.73 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.39 (br q, J = 12 Hz, 2H).
d) 5-시아노-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 10c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 79%).
1H-NMR (CDCl3) : δ8.07 (m, 2H), 7.95 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.97 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.15 (dt, J = 11.4, 2.1 Hz, 2H), 1.84 (m, 1H), 1.66 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.48 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
e) 5-시아노-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 10d에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 85%). 융점 212-217℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ10.00 (br s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.06-8.14 (m, 2H), 7.97 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 5.06-5.12 (m, 2H), 4.61 (s, 2H), 3.01-3.61 (m, 6H), 2.06 (m, 1H), 1.59-1.87 (m, 4H).
실시예 11 : 4-니트로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염(표 1의 화합물 25)
a) 2-메틸-3-니트로안식향산메틸에스테르
2-메틸-3-니트로안식향산(3.0 g, 16.56 mmol)을 사용하여 실시예 3a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.74 g을 무색 고체로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-브로모메틸-3-니트로안식향산메틸에스테르
실시예 11a에서 얻어진 화합물 1.00 g을 사용하여 실시예 1b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.43 g을 담황색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) tert-부틸 4-[(4-니트로이소인돌린-1-온)-2-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 11b에서 얻어진 화합물 783 mg을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 590 mg(수율 56%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ8.40(dd, 1H,J=8.2,0.9Hz), 8.19(d,1H,J=7.6Hz), 7.71(dd,1H,J=7.9,7.9Hz), 4.88(s,2H), 4.11(br s,2H), 3.57(br d,2H,J=7.2Hz), 2.71(br dd,2H,J=12.9,12.9Hz), 2.04-1.96(m,1H), 1.69-1.58(m,2H), 1.45(s, 9H), 1.35-1.21(m,2H).
d) 4-니트로-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 11c에서 얻어진 화합물(590 mg, 1.57 mmol)을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 454 mg(수율 93%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ8.96(br s,1H), 8.71(br s,1H), 8.45(d,1H,J=8.4Hz), 8.13(d,1H,J=7.5Hz), 7.82(dd,1H,J=7.8,7.8Hz), 4.94(s,2H), 3.50(d,2H,J=7.5Hz), 3.25(br d,2H,J=12.3Hz), 2.77(br dd,2H,J=23.1,11.7Hz), 2.13-2.06(m,1H), 1.76(br d,2H,J=12.6Hz), 1.47-1.33(m,2H).
e) 4-니트로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 11d에서 얻어진 화합물(454 mg, 1.46 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 344 mg(수율 57%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : δ8.40(d,1H,J=8.2Hz), 8.18(d,1H,J=7.4Hz), 8.10-8.05(m,2H), 7.70(dd,1H,J=7.8,7.8Hz), 7.09(dd,2H,J=8.6,8.6Hz), 4.88(s,2H), 3.72(s, 2H),3.57(d,2H,J=7.2Hz), 2.97(br d,2H,J=11.5Hz), 2.21-2.12(m, 2H), 1.88-1.83(m,1H), 1.71(br s,2H), 1.56-1.47(m,2H).
f) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-4-니트로이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 11e에서 얻어진 화합물(320 mg, 0.78 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 262 mg(수율 75%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 177-181℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ9.90(br s,1H), 8.46(d,1H,J=8.4Hz), 8.16-8.09(m,3H), 7.83(dd,1H,J=7.8,7.8Hz), 7.48(dd, 2H,J=8.7,8.7Hz), 4.97(s, 4H), 3.53(br s,4H), 3.02(br s,2H), 2.12(br s,1H), 1.83-1.61(m,4H).
실시예 12 : 6-니트로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·푸말산염(표 1의 화합물 23)
a) 2-메틸-5-니트로안식향산메틸에스테르
2-메틸-5-니트로안식향산(2.0 g, 11.04 mmol)을 사용하여 실시예 3a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 2.14 g을 무색 고체로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-브로모메틸-5-니트로안식향산메틸에스테르
실시예 12a에서 얻어진 화합물 2.14 g을 사용하여 실시예 1b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 3.22 g을 담갈색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) tert-부틸 4-[(6-니트로이소인돌린-1-온)-2-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 12b에서 얻어진 화합물 3.22 g을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 864 mg(수율 21%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ8.68(d, 1H,J=2.1Hz), 8.43(dd,1H,J=8.4,1.8Hz), 7.62(d,1H,J=8.1Hz), 4.53(s,2H), 4.11(br s,2H), 3.53(br s,2H), 2.70(br dd,2H,J=12.0,12.0Hz), 2.00-1.92(m,1H), 1.68-1.64(m,2H), 1.45(s, 9H), 1.33-1.20(m,2H).
d) 6-니트로-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 12c에서 얻어진 화합물(860 mg, 2.29 mmol)을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 732 mg(수율 정량적)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.93(br s,1H), 8.67(br s,1H), 8.47(dd,1H,J=8.3,2.3Hz), 8.35(d,1H,J=2.1Hz), 7.92(d,1H,J=8.4Hz), 4.67(s,2H), 3.46(br s,2H), 3.25(br d,2H,J=12.3Hz), 2.80(br dd,2H,J=23.1,12.0Hz), 2.07-2.00(m,1H), 1.75(br d,2H,J=12.3Hz), 1.46-1.34(m,2H).
e) 6-니트로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 12d에서 얻어진 화합물(725 mg, 2.33 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 637 mg(수율 67%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ8.68(d,1H,J=2.1Hz), 8.43(dd,1H,J=8.4,2.1Hz), 8.09-8.02(m,2H), 7.63(d,1H,J=8.4Hz), 7.16-7.08(m,2H), 4.54(s,2H), 3.74(s, 2H), 3.55(d,2H,J=7.2Hz), 2.98(br d,2H,J=9.9Hz), 2.20-2.19(m, 2H), 1.87-1.81(m,1H), 1.70(br d,2H,J=12.9Hz), 1.56-1.47(m,2H).
f) 6-니트로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·푸말산염
실시예 12e에서 얻어진 화합물(287 mg, 0.70 mmol)을 디클로로메탄(3 ml)과 아세톤(3 ml)에 녹여, 실온에서 푸말산(41 mg, 0.35 mmol)을 가하여, 3시간 교반한다. 석출한 고체를 여취하여, 표기화합물 148 mg(수율 40%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 195-206℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.46(dd,1H,J=8.3,2.3Hz), 8.34(d,1H,J=2.4Hz), 8.11-8.07(m,2H), 7.88(d,1H,J=8.4Hz), 7.38-7.32(m, 2H), 6.61(s, 2H), 4.66(s, 2H), 3.86(s,2H), 3.44(d,2H,J=7.5Hz), 2.90(br d,2H,J=11.4Hz), 2.16(br t,2H,J=10.8Hz), 1.79-1.74(m, 1H), 1.59(br d,2H,J=11.7Hz), 1.30-1.19(m, 2H).
실시예 13 : 2-[[1-(2-페닐-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염(표 1의 화합물 26)
a) 2-[[1-(2-페닐-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1d에서 얻어진 화합물(400 mg, 1.50 mmol)과 2-브로모아세토페논(299 mg, 1.50 mmol) 및 트리에틸아민(0.46 ml, 3.30 mmol)의 디메틸포름아미드용액(3 ml)을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물(10 ml)을 가하여 실온에서 교반한 후, 석출한 결정을 여취하고, 물로 세척하여 표기화합물 319 mg(수율 61%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.01(d,2H), 7.84(d,1H), 7.56-7.42(m,6H), 4.41(s,2H), 3.79(s,1H), 3.51(d,2H), 3.00(br d,2H), 2.16(dt,2H), 1.82(m,1H), 1.70(m,2H), 1.52(dt,2H).
b) 2-[[1-(2-페닐-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 13a에서 얻어진 화합물 319 mg을 에탄올-초산에틸에 용해하고, 4N 염산/초산에틸용액을 가해, 석출한 결정을 여취하여, 표기화합물 299 mg을 백색 고체로서 얻었다(수율 85%). 융점 190-197℃.
1H-NMR(DMSO-d6): 9.91(br s,1H), 8.03(m,2H), 7.77(m,1H), 7.65(m,1H), 7.49(m,1H), 5.06(m,2H), 4.54(s,2H), 3.48(m,2H), 3.03(m,2H), 2.04(m,1H), 1.99-1.61(m,4H).
실시예 14 : 2-[[1-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염(표 1의 화합물 51)
a) 2-[[1-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1d에서 얻어진 화합물(400 mg, 1.50 mmol)과 2-브로모-4'-클로로아세토페논(350 mg, 1.50 mmol) 및 트리에틸아민(0.46 ml, 3.30 mmol)의 디메틸포름아미드용액(3 ml)을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물을 가한 후, 초산에틸로 추출하여, 물로 4회 세척한 후 황산나트륨에 의해 건조했다. 용매를 유거한 후, 초산에틸-헥산으로 결정화하여, 표기화합물 318 mg(수율 55%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.99(d,2H), 7.84(d,2H), 7.56-7.40(m,5H), 4.41(s,2H), 3.73(s,2H), 3.51(d,1H), 2.95(br d,2H), 2.15(dt,2H), 1.82(m,1H), 1.70(m,2H), 1.50(dt,2H).
b) 2-[[1-[2-(4-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 14a에서 얻어진 화합물 318 mg을 에탄올-초산에틸에 용해하고, 4N 염산/초산에틸용액을 가해, 석출한 결정을 여취하여, 표기화합물 268 mg을 백색 고체로서 얻었다(수율 77%). 융점 188-196℃.
1H-NMR(DMSO-d6): 9.97(br s,1H), 8.00(m,2H), 7.68(m,3H), 7.57(m,2H), 7.47(m,1H), 5.03(m,2H), 4.51(s,2H), 3.54-2.95(m,6H), 1.97(m,1H), 1.80-1.60(m,4H).
실시예 15 : 2-[[1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염(표 1의 화합물 64)
a) 2-[[1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1d에서 얻어진 화합물(400 mg, 1.50 mmol)과 2-브로모-4'-메톡시아세토페논(344 mg, 1.50 mmol) 및 트리에틸아민(0.46 ml, 3.30 mmol)의 디메틸포름아미드용액(3 ml)을 실온에서 3시간 교반했다. 반응액에 물(10 ml)을 가하여 실온에서 교반한 후, 석출한 결정을 여취하고, 물로 세척하여 표기화합물 537 mg(수율 95%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.02(d,2H), 7.85(d,1H), 7.53-7.42(m,3H), 6.91(d,2H), 4.41(s,2H), 3.87(s,3H), 3.73(s,2H), 3.51(d,2H), 2.98(br d,2H), 2.15(dt,2H), 1.81(m,1H), 1.70(m,2H), 1.51(dt,2H).
b) 2-[[1-[2-(4-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 15a에서 얻어진 화합물 537 mg을 에탄올-초산에틸에 용해하고, 4N 염산/초산에틸용액을 가해, 석출한 결정을 여취하여, 표기화합물 444 mg을 백색 고체로서 얻었다(수율 75%). 융점 163-168℃.
1H-NMR(DMSO-d6): 9.85(br s,1H), 7.95(m,2H), 7.67(d,1H), 7.59(d,2H), 7.47(m,1H), 7.12(d,2H), 4.95(m,2H), 4.51(s,2H), 3.86(s,3H), 3.45(m,4H), 2.99(m,2H), 2.01(m,1H), 1.65(m,4H).
실시예 16 : (R,S)-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염(표 1의 화합물 77)
a) (R,S)-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1f에서 얻어진 화합물(403 mg, 1.0 mmol)을 염화메틸렌과 1N-수산화나트륨수용액으로 처리하여, 염화메틸렌층을 황산나트륨으로 건조한 후, 용매를 유거했다. 얻어진 잔사를 에탄올용액(15 ml)으로 하고, 수소화붕소나트륨(30 mg, 0.79 mmol)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반했다. 용매를 유거한 후, 물을 가해 현탁하여 얻어진 결정을 여취하여, 표기화합물 331 mg을 백색 고체로서 얻었다(수율 90%).
1H-NMR(CDCl3): 7.86(d,1H), 7.55-7.43(m,3H), 7.32(m,2H), 7.02(m,2H), 4.69(m,1H), 4.42(s,2H), 3.53(d,2H), 3.15(m,1H), 2.82(m,1H), 2.49-2.00(m,4H), 1.84(m,1H), 1.70(m,2H), 1.40(m,2H).
b) (R,S)-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 ·염산염
실시예 16a에서 얻어진 화합물 331 mg을 에탄올-초산에틸에 용해하고, 4N 염산/초산에틸용액을 가해, 석출한 결정을 여과하여, 표기화합물 347 mg을 백색 고체로서 얻었다(수율 95%). 융점 223-228℃.
1H-NMR(DMSO-d6): 9.82(br s,1H), 7.68(d,1H), 7.61(d,2H), 7.48(m,3H), 7.22(m,2H), 6.26(m,1H), 5.15(m,1H), 4.52(s,2H), 3.63(m,2H), 3.45(d,2H), 3.18(m,2H), 2.95(m,2H), 1.99(m,1H), 1.86-1.57(m,4H).
실시예 17 : (R,S)-5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 79)
a) (R,S)-5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 3e에 의해 얻어진 화합물(678 mg, 1.52 mmol)을 사용하여 실시예 16a와 동일한 조작을 행함으로써 표기화합물 677 mg(수율 99%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.70-7.74(1H,m), 7.60-7.63(2H,m), 7.31-7.36(2H,m), 6.99-7.06(2H,m), 4.69(1H,dd,J=3.6,10.2), 4.40(2H,s), 3.51(2H,d,J=6.9), 3.1-3.2(1H,m), 2.7-2.8(1H,m), 2.30-2.51(2H,m), 2.2-2.3(1H,m), 2.0-2.1(1H,m), 1.3-1.9(5H,m)
b) (R,S)-5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 17a에 의해 얻어진 화합물(313 mg, 0.700 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 317 mg(수율 94%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 230-240℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.81(1H,brs), 7.90(1H,d,J=0.9), 7.70(1H,dd,J=0.9,8.0), 7.62(1H,d,J=8.0), 7.43-7.53(2H,m), 7.20-7.26(2H,m), 6.29-6.31(1H,m), 5.0-5.2(1H,m), 4.52(2H,s), 3.5-3.7(2H,m), 2.8-3.5(4H,m), 1.5-2.2(5H,m)
실시예 18 : 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(Z)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 90의 Z체)
a) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(E,Z)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1e에서 얻어지는 화합물(496 mg, 1.35 mmol)을 에탄올(10 ml), 피리딘(10 ml)혼합용매에 녹여 실온하 히드록실아민염산염(255 mg, 3.67 mmol)을 가하여 동온도에서 5일간 교반한다. 반응액을 초산에틸로 희석하여 중조수, 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하여 얻어진 고체를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 표기화합물 295 mg(수율 57%) 및 E체 216 mg(수율 42%)을 무색 고체로서 얻었다.
(Z체)
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.4), 7.42-7.64(5H,m), 7.01-7.07(2H,m), 4.41(2H,s), 3.74(2H,s), 3.52(2H,d,J=7.4), 3.0-3.1(2H,m), 2.13-2.22(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.7-1.8(2H,m), 1.3-1.5(2H,m)
(E체)
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=6.9), 7.61-7.67(2H,m), 7.41-7.54(3H,m), 7.05-7.12(2H,m), 4.38(2H,s), 3.48(2H,d,J=7.2), 3.31(2H,s), 2.8-3.0(2H,m), 1.9-2.05(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.3-1.4(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(Z)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 18a에서 얻어진 Z체 화합물(289 mg, 0.756 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 320 mg(수율 85%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 178-180℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.76-7.81(2H,m), 7.4-7.7(4H,m), 7.16-7.23(2H,m), 6.62(2H,s,fumaric acid), 4.45(2H,s), 3.61(2H,s), 3.2-3.4(2H,m), 2.7-2.8(2H,m), 1.9-2.1(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.0-1.2(2H,m)
실시예 19 : 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(E)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 90의 E체)
실시예 18a에서 얻어진 E체 화합물(214 mg, 0.560 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 225 mg(수율 81%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 186-188℃
1H-NMR(DMSO-d6): 11.03(1H,brs,OH), 7.4-7.7(6H,m), 7.19-7.25(2H,m), 6.62(2H,s,fumaric acid), 4.46(2H,s), 3.2-3.4(2H,m), 2.8-2.9(2H,m), 1.9-2.05(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.0-1.2(2H,m)
실시예 20 : 2-[[1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 116)
a) 2-클로로-2',4',-디플루오로아세토페논 옥심
2-클로로-2',4',-디플루오로아세토페논(3.09 g, 16.2 mmol)을 에탄올(30 ml)에 용해한다. 빙냉하 히드록실아민염산염(1.23 g, 17.7 mmol), 초산나트륨(1.45 g, 17.7 mmol)을 순차적으로 가하여 실온까지 승온하여 20시간 교반한다. 반응용매를 감압하 유거하여 초산에틸로 희석후 중조수, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하고, 헥산으로 현세(懸洗)한 후 건조하여 표기화합물 2.29 g(수율 69%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.74(1H,s), 7.48-7.56(1H,m), 6.85-6.99(2H,m), 4.63(2H,s)
b) 2-[[1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 20a에서 얻어진 화합물(710 mg, 3.45 mmol), 실시예 1d에서 얻어지는 화합물(880 mg, 3.30 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.38 g(수율 100%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.3(1H,brs), 7.84(1H,d,J=7.5), 7.41-7.53(3H,m), 7.25-7.31(1H,m), 6.81-6.92(2H,m), 4.38(2H,s), 3.46(2H,d,J=7.2), 3.33(2H,s), 2.87-2.91(2H,m), 1.96-2.05(2H,m), 1.5-1.9(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 20b에서 얻어진 화합물(213 mg, 0.533 mmol)을 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 168 mg(수율 72%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 152-157℃
1H-NMR(DMSO-d6): 12.1(1H,s), 9.92(1H,brs), 7.65(1H,d,J=7.5), 7.45-7.59(4H,m), 7.32-7.39(1H,m), 7.17-7.23(1H,m), 4.48(2H,s), 4.20-4.38(2H,m), 3.3-3.6(4H,m), 2.8-3.0(2H,m), 1.4-2.2(5H,m)
실시예 21 : (R,S)-5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-아세톡시에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 105)
a) (R,S)-5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-아세톡시에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 17a에 의해 얻어진 화합물(360 mg, 0.805 mmol), 디메틸아미노피리딘(139 mg, 1.14 mmol)을 디클로로메탄(6 ml)에 용해한다. 빙냉하 무수초산(100 ㎕, 1.06 mmol)을 가하여 동온도에서 2시간 교반한다. 반응액을 초산에틸로 희석하여 물, 중조수, 포화식염수로 세척하여 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하여 표기화합물 391 mg(수율 99%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.71(1H,d,J=8.5), 7.58-7.62(2H,m), 7.27-7.33(2H,m), 6.98-7.05(2H,m), 5.89(1H,dd,J=4.6,8.4), 4.37(2H,s), 3.4-3.5(2H,m), 2.84-3.0(2H,m), 2.80(1H,dd,J=8.4,13.5), 2.52(1H,dd,J=4.6,13.5), 2.11(3H,s), 1.9-2.2(2H,m), 1.7-1.8(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) (R,S)-5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-아세톡시에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 21a에서 얻어진 화합물(387 mg, 0.791 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 285 mg(수율 69%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 193-200℃
1H-NMR(DMSO-d6): 11.0(1H,brs), 7.90(1H,s), 7.69(1H,d,J=8.1), 7.62(1H,d,J=8.1), 7.44-7.53(2H,m), 7.22-7.31(2H,m), 6.0-6.2(1H,m), 4.49-4.52(2H,m), 3.2-3.7(6H,m), 2.8-3.0(2H,m), 2.12(3H,s), 1.4-2.0(5H,m)
실시예 22 : 5-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 ·염산염(표 2의 화합물 776)
a) 3-메틸-2-티오펜카르복실산에틸
3-메틸-2-티오펜카르복실산(1.5 g, 10.55 mmol)을 사용하여 실시예 3a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.20 g을 담황색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 3-브로모메틸-2-티오펜카르복실산에틸
실시예 22a에서 얻어진 화합물 1.20 g을 사용하여 실시예 1b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.88 g을 담갈색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) 3-[[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸아미노메틸]-2-티오펜카르복실산에틸
실시예 22b에서 얻어진 화합물 1.88 g을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 2.02 g을 담갈색 고체로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
d) 3-[[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸아미노메틸]-2-티오펜카르복실산
실시예 22c에서 얻은 화합물 1.0 g을 에탄올(15 ml)에 녹여, 물(5 ml)을 가한 후, 빙냉하 수산화나트륨(400 mg, 10.0 mmol)을 가하여, 실온으로 되돌려 교반한다. 6시간후, 빙냉하 농염산을 가하여 반응액의 pH를 7.0으로 하고, 디클로로메탄으로 추출한다. 유기층을 물로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거하여 얻어진 고체를 디클로로메탄(3 ml)에 용해하고, 디에틸에테르(20 ml)를 가해, 석출한 고체를 여취하여, 표기화합물 416 mg(35%, 3steps)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ11.4(s,2H), 7.32(d,1H,J=5.1Hz), 6.91(d,1H,J=4.5Hz), 4.21(s,2H), 4.04(s,2H),2.71-2.61(m,4H), 1.96(br s,1H), 1.79(br d,2H,J=12.6Hz), 1.41(s,9H), 1.16-1.03(m,2H).
e) tert-부틸 4-[(4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온)-2-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 22d에서 얻은 화합물 500 mg을 디클로로메탄(14 ml)에 용해하고, 빙냉하 메탄설포닐클로라이드(0.11 ml, 1.41 mmol)를 가하여, 동온도에서 1시간 교반한 후, 실온으로 되돌려 17시간 교반한다. 동온도에서 반응액에 물(5 ml)을 가하여, 디클로로메탄으로 추출 후, 유기층을 물로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거하여 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표기화합물 247 mg(수율 52%)을 담록색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ7.63(d,1H,J=4.5Hz), 7.04(d,1H,J=4.8Hz), 4.33(s,2H), 4.11(br s,2H), 3.45(br s,2H), 2.69(br dd,2H,J=12.3,12.3Hz), 1.93-1.87(m,1H), 1.67(br d,2H,J=9.3Hz), 1.45(s,9H), 1.30-1.16(m,2H).
f) 5-(피페리딘-4-일메틸)-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온·염산염
실시예 22e에서 얻어진 화합물(310 mg, 0.90 mmol)을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 200 mg(수율 80%)을 담록색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ8.90(br s,1H), 8.62(br s,1H), 7.98(d,1H,J=4.7Hz), 7.24(d,1H,J=4.7Hz), 4.44(s,2H), 3.38(d,2H,J=7.4Hz), 3.24(br d,2H,J=12.6Hz), 2.80(br dd,2H,J=23.1,12.1Hz), 2.02-1.91(m,1H), 1.74(br d,2H,J=13.2Hz), 1.43-1.29(m,2H).
g) 5-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온
실시예 22f에서 얻어진 화합물(193 mg, 0.71 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 209 mg(수율 79%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ8.10-8.04(m,2H), 7.62(d,1H), 7.15-7.07(m,2H), 7.02(m,1H), 4.32(s,2H), 3.72(s,2H), 3.45(d,2H,7.1Hz), 2.96(br d,2H,J=11.5Hz), 2.20-2.11(m,2H), 1.83-1.76(m,1H), 1.70(br d,2H,J=13.9Hz), 1.51-1.43(m,2H).
h) 5-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온·염산염
실시예 22g에서 얻어진 화합물(209 mg, 0.56 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 178 mg(수율 78%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 167-171℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ9.94(br s,1H), 8.19-8.06(m,2H), 7.99(d,1H,J=4.8Hz), 7.58(dd,2H,J=8.9,8.9Hz), 7.26(d,1H, J=4.5Hz), 5.11-5.04(m,2H), 4.47(s,2H), 3.54( br d 2H,J=10.5Hz), 3.31(Br s,2H),3.08-3.01(m,2H), 2.09-1.57(m,5H).
실시예 23 : 6-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-6,7-디히드로-5H-피로로[3,4-b]피리딘-5-온·2염산염(표 2의 화합물 796)
a) 2-브로모메틸피리딘-3-카르복실산에틸
2-브로모메틸피리딘-3-카르복실산(2.0 g, 12.11 mmol)을 사용하여 실시예 1b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.02 g을 갈색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) tert-부틸 4-[(6,7-디히드로-5H-피로로[3,4-b]피리딘-5-온)-2-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 23a에서 얻어진 화합물 1.01 g을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 945 mg을 갈색 유상물로서 얻었다. 이것을 이대로 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) 6-(피페리딘-4-일메틸)-6,7-디히드로-5H-피로로[3,4-b]피리딘-5-온·2염산염
실시예 23b에서 얻어진 화합물(811 mg, 1.01 mmol)을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 416 mg(수율 33%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ9.21(s,2H), 8.99(s,2H), 8.10(dd,1H,J=8.6,1.2Hz), 7.54(dd,1H, J=7.7,5.0Hz), 4.57(s,2H), 3.47(d,2H,J=7.4Hz), 3.24(br d,2H,J=12.3Hz), 2.79(br dd,2H,J=23.5,12.3Hz), 2.09-1.99(m,1H), 1.75(br d,2H,J=12.9Hz), 1.46-1.32(m,2H).
d) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-6,7-디히드로-5H-피로로[3,4-b]피리딘-5-온
실시예 23c에서 얻어진 화합물(416 mg,1.37 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 377 mg(수율 75%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ8.72(dd,1H,J=4.7,1.4Hz), 8.13-8.71(m,3H), 7.40(dd,1H,J=7.6,5.1Hz), 7.12(dd,2H,J=8.6,8.6Hz), 4.47(s,2H), 3.73(s,2H), 3.55(d,2H,J=7.1Hz), 2.97(br d,2H,J=11.5Hz), 2.15(ddd,2H,J=2.1,11.5,11.5hz), 1.86-1.80(m,1H), 1.70(br d,2H,J=13.0Hz), 1.56-1.46(m,2H).
e) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-6,7-디히드로-5H-피로로[3,4-b]피리딘-5-온·2염산염
실시예 23d에서 얻어진 화합물(377 mg, 1.03 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 384 mg(수율 85%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 138-144℃.
1H-NMR(DMSO-d6): δ10.1(br s,1H), 8.78(dd,1H,=4.7,1.1Hz), 8.19(m,3H), 7.57-7.45(m,3H), 5.13-5.05(m,2H), 4.61(s,2H), 3.62(m,3H), 3.32(br s,1H), 3.04(br dd,2H,J=21.8,10.1Hz), 2.07(br s,1H), 1.89-1.60(m,4H).
실시예 24 : 2-[[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 126)
a) 2-[[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1d에서 얻어진 화합물(500 mg, 1.87 mmol)을 DMF(6 ml)에 녹여, 트리에틸아민(0.57 ml, 4.11 ml), 1-클로로피나콜론(0.24 ml, 1.87 ml)을 가하여, 실온에서 30시간 교반한 후에 50℃에서 7시간, 가열한다. 방랭(放冷)후, 물(10 ml)을 가하여, 초산에틸로 추출, 유기층을 물로 3회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거하여, 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표기화합물 369 mg(수율 60%)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ7.84(d,1H,J=7.2Hz), 7.56-7.42(m,3H), 4.41(s,2H), 3.50(d,2H,J=7.3Hz), 3.36(s,2H), 2.88(br d,2H,J=11.3Hz), 2.05(ddd,2H,J=2.2,11.3,11.3Hz), 1.87-1.80(m,1H), 1.69(br d,2H,J=12.9Hz), 1.54-1.46(m,2H), 1.15(s,9H).
b) 2-[[1-(3,3-디메틸-2-옥소부틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·염산염
실시예 24a에서 얻어진 화합물(369 mg, 1.12 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 323 mg(수율 79%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 239-243℃.
1H-NMR(DMSO-d6): δ9.73(br s,1H), 7.68(d,1H,J=7.5), 7.61(d,2H), 7.53-7.45(m,1H), 4.64-4.52(m,4H), 3.60-3.21(m,4H), 2.95(br d,2H,J=10,5Hz), 1.97(br s,1H), 1.79(br d,2H,J=13.5Hz), 1.65-1.52(m,2H), 1.13(s,9H).
실시예 25 : 2-[[1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 136)
a) 2-메톡시벤질클로라이드
2-메톡시벤질알코올(1.01 g, 7.31 mmol), 트리포스겐(757 mg, 2.55 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ml)에 용해하여 빙냉하 피리딘(1.18 ml, 14.6 mmol)을 가하여 실온까지 승온한다. 20분후 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거한다. 유상물을 초산에틸로 희석하여 다시 불용물을 여과하고, 용매를 감압유거하여 표기화합물 1.16 g(수율 100%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.25-7.37(2H,m), 6.87-6.97(2H,m), 4.66(2H,s), 3.88(3H,s)
b) 2-[[1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 25a에서 얻어진 화합물(339 mg, 2.17 mmol) 및 실시예 1d에서 얻어지는 화합물(563 mg, 2.11 mmol) 및 트리에릴아민(700 ㎕. 5.02 mmol)을 디메틸포름아미드(6 ml)중에 가하여 60℃에서 2시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 초산에틸, 헥산혼합용매로 희석하여 물, 중조수, 포화식염수로 세척한 후 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하여 얻어진 고체를 디에틸에테르, 헥산혼합용매로 현세하여 고체를 건조함으로써 표기화합물 524 mg(수율 71%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.2), 7.41-7.53(3H,m), 7.35(1H,dd,J=1.4,7.7), 7.10-7.26(1H,m), 6.83-6.95(2H,m), 4.40(2H,s), 3.80(3H,s), 3.55(2H,s), 3.50(2H,d,J=7.2), 2.91-2.96(2H,m), 1.97-2.06(2H,m), 1.5-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
c) 2-[[1-(2-메톡시벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 25b에서 얻어진 화합물(521 mg, 1.49 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 470 mg(수율 82%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 195-203℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.5(1H,brs), 7.58-7.71(4H,m), 7.41-7.51(2H,m), 7.11(1H,d,J=8.4), 6.98-7.04(1H,m), 4.48-4.52(2H,m), 4.18-4.35(2H,m), 3.82-3.87(3H,m), 3.2-3.5(4H,m), 2.7-2.9(2H,m), 1.5-2.2(5H,m)
실시예 26 : 2-[[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 146)
a) 2-메톡시페네틸 메탄설포네이트
2-메톡시페네틸알코올(5.29 g, 34.74 mmol) 및 트리에틸아민(7.0 ml, 50 mmol)을 테트라히드로푸란(45 ml)에 용해하여 빙냉하 메탄설포닐클로라이드(3.0 ml, 39 mmol)를 가하여 동온도에서 1시간 교반한다. 반응액을 초산에틸로 희석하여, 물, 10% 구연산수용액, 중조수, 포화식염수로 세척후 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거한다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표기화합물 5.77 g(수율 72%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.18-7.29(2H,m), 6.85-6.93(2H,m), 4.42(2H,t,J=7.1), 3.84(3H,s), 3.07(2H,t,J=7.1), 2.83(3H,s)
b) 2-[[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 26a에서 얻어진 화합물(530 mg, 2.30 mmol), 실시예 1d에서 얻어지는 화합물(563 mg, 2.11 mmol), 탄산나트륨(553 mg, 5.22 mmol) 및 요오드화나트륨(328 mg, 2.19 mmol)을 N-메틸피롤리돈(9 ml)중에 가하여 80℃에서 2시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 초산에틸로 희석하여, 물, 중조수, 포화식염수로 세척후 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하여 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄-메탄올)로 정제하여 표기화합물 544 mg(수율 71%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.42-7.54(3H,m), 7.12-7.18(2H,m), 6.82-6.90(2H,m), 4.42(2H,s), 3.81(3H,s), 3.52(2H,d,J=7.2), 3.01-3.06(2H,m), 2.79-2.85(2H,m), 2.51-2.58(2H,m), 1.99-2.08(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 26b에서 얻어진 화합물(553 mg, 1.46 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 475 mg(수율 81%)을 담황색 고체로서 얻었다. 융점 208-227℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.3(1H,brs), 7.69(1H,d,J=7.5), 7.60-7.63(2H,m), 7.48-7.53(1H,m), 7.18-7.26(2H,m), 6.88-7.02(2H,m), 4.51(2H,s),3.79-3.83(3H,m), 3.1-3.6(6H,m), 2.7-3.0(4H,m), 1.7-2.2(3H,m), 1.5-1.7(2H,m)
실시예 27 : 2-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 176)
a) 2-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온
실시예 25b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 80%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.41-7.54 (m, 3H), 7.20-7.30 (m, 5H), 4.39 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 3.49 (s, 2H), 2.88 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.96 (dt, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.66 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.41 (dq, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H).
b) 2-(1-벤질피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 27a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 85%). 융점 222-229℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ13.50 (br s, 1H), 7.57-7.60 (m, 4H), 7.46-7.51 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 4.23-4.41 (m, 2H), 3.40-3.65 (m, 2H), 2.79-3.34 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.55 (m, 2H).
실시예 28 : 2-[[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 186)
a) 2-[[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 25b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 49%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 6.98 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.50 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 (s, 2H), 2.86 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.94 (dt, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.66 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.40 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
b) 2-[[1-(4-플루오로벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 28a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 85%). 융점 241-249℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.30 (br s, 1H), 7.59-7.69 (m, 5H), 7.50 (m, 1H), 7.31 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 4.25-4.41 (m, 2H), 3.41-3.64 (m, 2H), 2.77-3.34 (m, 4H), 1.96 (m, 1H), 1.78 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.53 (br q, J = 12 Hz,2H).
실시예 29 : 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 196)
a) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 27%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.43-7.54 (m, 3H), 7.15 (m, 2H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.99 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.02 (t, J = 11 Hz, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.73 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.40 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 29a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 48%). 융점 230-237℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.06 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.32 (m, 2H), 7.18 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 3.54-3.60 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, 2H), 2.86-3.34 (m, 6H), 2.86 (m, 1H), 1.83 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.54 (br q, J = 12 Hz, 2H).
실시예 30 : 2-[[1-[3-페닐-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 156)
a) 2-[[1-[3-페닐-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 61%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.96 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.59 (m, 6H), 4.41 (s, 2H), 3.51 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.96 (br t, J = 12 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.04 (dt, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.71 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.40 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[3-페닐-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 30a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 66%). 융점 245-261℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.38 (br s, 1H), 8.01 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.69 (m, 2H), 7.54-7.62 (m, 4H), 7.49 (m, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.88-3.70 (m, 10H), 2.01 (m, 1H), 1.58 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.51 (br q, J = 12 Hz, 2H).
실시예 31 : 2-[[1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 166)
a) 2-[[1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3): δ8.00 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.12 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.90 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.39 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.90-1.97 (m, 4H), 1.78 (m, 1H), 1.66 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.32 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 31a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 20%). 융점 195-199℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.87 (br s, 1H), 8.06 (m, 2H), 7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.60-7.63 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.38 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.85-3.63 (m, 10H), 1.99-2.04 (m, 3H), 1.80 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.55 (br q, J = 12 Hz, 2H).
실시예 32 : 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 206)
a) 1-(2-클로로에틸옥시)-4-플루오로벤젠
4-플루오로페놀(8.92 mmol), 1-클로로-2-브로모에탄(13.4 mmol)을 아세톤 18 mL에 녹여, 탄산칼륨(12.5 mmol)을 가하여 10시간 가열환류후, 실온으로 냉각하여, 여과했다. 여과액을 농축하고, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 31%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.02 (t, J = 8.6 Hz, 1H), 6.87 (m, 2H), 4.19 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.80 (t, J = 5.8 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 32a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 61%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 6.93 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 4.05 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.00 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.78 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.11 (dt, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.69 (m, 2H), 1.43 (dq, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H).
c) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 32b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 56%). 융점 198-204℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.28 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.16 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.96-3.61 (m, 8H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
실시예 33: 2-[[1-[3-(4-플루오로페닐옥시)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 216)
a) 1-(3-클로로프로필옥시)-4-플루오로벤젠
실시예 32a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 94%).
1H-NMR (CDCl3): δ6.97 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.84 (m, 2H), 4.07 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.74 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.22 (m, 2H).
b) 2-[[1-[3-(4-플루오로페닐옥시)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 33a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 72%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.49 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.90-1.99 (m, 4H), 1.81 (m, 1H), 1.70 (m, 2H), 1.41 (dq, J = 12.3, 3.3 Hz, 2H).
c) 2-[[1-[3-(4-플루오로페닐옥시)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 33b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 43%). 융점 164℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.14 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61-7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.13 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.95 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.02 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.85-3.64 (m, 6H), 2.16 (m, 2H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.56 (br q, J = 12 Hz, 2H).
실시예 34: 2-[[1-[4-(4-플루오로페닐옥시)부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 226)
a) 1-(4-클로로부틸옥시)-4-플루오로벤젠
실시예 32a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 97%).
1H-NMR (CDCl3): δ6.96 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 6.82 (m, 2H), 3.96 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.61 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.89-1.99 (m, 4H).
b) 2-[[1-[4-(4-플루오로페닐옥시)부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 34a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 78%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 6.96 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.81 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.92 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.50 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.93 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.38 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 1.93 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1.62-1.82 (m, 7H), 1.40 (dq, J = 12, 3 Hz, 2H).
c) 2-[[1-[4-(4-플루오로페닐옥시)부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 34b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 82%). 융점 145-146℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.08 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60-7.62 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.12 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.94 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.96 (t, J = 6 Hz, 2H), 2.81-3.62 (m, 8H), 1.99 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 6H), 1.55 (m, 2H).
실시예 35: 2-[[1-(1-벤조푸란-2-일메틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염 (표 1의 화합물 236)
a) 1-벤조푸란-2-일메탄올
수소화리튬알루미늄(467 mg, 12.3 mmol)을 디에틸에테르에 현탁시켜 가열환류시킨다. 거기에 테트라히드로푸란(10 ml)에 용해시킨 1-벤조푸란-2-카르복실산(2.00 g, 12.3 mmol)을 적하하여 20분 가열환류한다. 반응액을 0℃까지 냉각한 후 물(0.8 ml)을 가하여 동온도에서 30분 교반한다. 불용물을 세라이트 여과한 후 용매를 감압유거하여 표기화합물 1.72 g(수율 94%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.54-7.58(1H,m), 7.45-7.49(1H,m), 7.19-7.32(2H,m), 6.67(1H,s), 4.78(2H,d,J=4.5), 1.94(1H,brs)
b) 2-클로로메틸-1-벤조푸란
실시예 35a에서 얻어진 화합물(1.00 g, 6.75 mmol)을 사용하여 실시예 25a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.17 g(수율 100%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.47-7.57(2H,m), 7.20-7.20(2H,m), 6.74(1H,s), 4.71(2H,s)
c) 2-[[1-(1-벤조푸란-2-일메틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 35b에서 얻어진 화합물(538 mg, 3.23 mmol) 및 실시예 1d에서 얻어지는 화합물(783 mg, 2.94 mmol)을 사용하여 실시예 25b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 516 mg(수율 49%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.2), 7.41-7.55(5H,m), 7.19-7.28(2H,m), 6.57(1H,s), 4.39(2H,s), 3.68(2H,s), 3.50(2H,d,J=6.9), 2.95-3.00(2H,m), 2.03-2.12(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
d) 2-[[1-(1-벤조푸란-2-일메틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 35c에서 얻어진 화합물(277 mg, 0.769 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 252 mg(수율 83%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 205-213℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.7(1H,brs), 7.58-7.75(5H,m), 7.30-7.51(3H,m), 7.21-7.25(1H,m), 4.56-4.72(2H,m), 4.47-4.51(2H,m), 3.2-3.7(4H,m), 2.8-3.0(2H,m), 1.6-2.2(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
실시예 36 : 2-[[1-[2-(인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 1/2푸말산염(표 1의 화합물 241)
a) 2-(인돌-3-일)에틸 메탄설포네이트
3-인돌에탄올(2.01 g, 12.5 mmol)을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 3.10 g(수율 100%)을 다색(茶色) 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.11(1H,brs), 7.60(1H,d,J=7.7), 7.38(1H,d,J=8.0), 7.10-7.25(3H,m), 4.48(2H,t,J=7.1), 3.23(2H,t,J=7.1), 2.85(3H,s)
b) 2-[[1-[2-(인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 36a에서 얻어진 화합물(980 mg, 3.40 mmol) 및 실시예 1d에서 얻어지는 화합물(818 mg, 3.07 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 465 mg(수율 41%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.08(1H,brs), 7.86(1H,d,J=7.2), 7.34-7.62(5H,m), 7.03-7.24(3H,m), 4.42(2H,s), 3.53(2H,d,J=7.2), 3.08-3.13(2H,m), 2.97-3.03(2H,m), 2.70-2.76(2H,m), 2.06-2.14(2H,m), 1.7-2.0(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(인돌-3-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 1/2푸말산염
실시예 36b에서 얻어진 화합물(181 mg, 0.485 mmol) 및 푸말산(61.5 mg, 0.530 mmol)을 에탄올(11 ml)중에 가하여 30분 가열환류한다. 석출한 고체를 여과한 후 건조시켜 표기화합물 108 mg(수율 52%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 225-230℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.8(1H,s), 7.68(1H,d,J=7.5), 7.58-7.61(2H,m), 7.42-7.53(2H,m), 7.33(1H,d,J=7.8), 7.16(1H,s), 7.03-7.09(1H,m), 6.93-6.99(1H,m), 6.53(1H,s,fumaric acid), 4.50(2H,s), 3.43(2H,d,J=7.2), 3.08-3.13(2H,m), 2.86-2.90(2H,m), 2.69-2.75(2H,m), 2.14-2.23(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
실시예 37: 2-[[1-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 246)
a) 2-[[1-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 20b에서 얻어지는 화합물(826 mg, 2.07 mmol)을 N-메틸피롤리돈(7 ml)에 용해하여 실온하 칼륨 t-부톡시드(243 mg, 2.17 mmol)를 가하여 3시간 교반한다. 반응액중에 물을 가하여 석출하는 고체를 여과하고, 물로 세척한 후 건조하여 표기화합물 573 mg(수율 73%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.90-7.94(1H,m), 7.84(1H,d,J=7.8), 7.40-7.55(3H,m), 7.21-7.27(1H,m), 7.03-7.10(1H,m), 4.39(2H,s), 3.88(2H,s), 3.52(2H,d,J=7.2), 2.89-2.94(2H,m), 2.05-2.15(2H,m), 1.65-1.90(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
b) 2-[[1-[(6-플루오로-1,2-벤즈이속사졸-3-일)메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 37a에서 얻어진 화합물(303 mg, 0.799 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 261 mg(수율 79%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 175-181℃
1H-NMR(DMSO-d6): 11.1(1H,brs), 8.2-8.3(1H,m), 7.86(1H,d,J=7.5), 7.67(1H,d,J=7.2), 7.58-7.61(2H,m), 7.40-7.50(2H,m), 4.82-5.00(2H,m), 4.48(2H,s), 3.59-3.64(2H,m), 3.2-3.5(2H,m), 2.9-3.1(2H,m), 1.4-2.2(5H,m)
실시예 38: 2-[[1-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 251)
a) 1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-브로모에탄-1-온
1-(1,3-벤조디옥솔-5-일)에탄-1-온(1.05 g, 6.40 mmol)을 디클로로메탄(50 ml), 메탄올(20 ml)혼합용매에 녹여 실온하 브롬화수소산피리디늄 퍼브로마이드(2.24 g, 7.00 mmol)를 가하여 가열환류한다. 1시간후 용매를 감압하 유거한 후 초산에틸, 헥산혼합용매로 희석하여, 물, 중조수, 포화식염수로 세척후 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하여 얻어진 고체를 헥산으로 현세한 후 건조하여 표기화합물 1.46 g(수율 94%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.61(1H,dd,J=2.2,8.2), 7.46(1H,d,J=2.2), 6.88(1H,d,J=8.2), 6.08(2H,s), 4.38(2H,s)
b) 2-[[1-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 38a에서 얻어진 화합물(491 mg, 2.02 mmol) 및 실시예 1d에서 얻어지는 화합물(507 mg, 1.90 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 703 mg(수율 94%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5), 7.67(1H,dd,J=1.8,8.1), 7.42-7.56(4H,m), 6.84(1H,d,J=8.1), 6.04(2H,s), 4.41(2H,s), 3.70(2H,s), 3.51(2H,d,J=7.5), 2.95-3.00(2H,m), 2.1-2.2(2H,m), 1.6-2.0(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 38b에서 얻어진 화합물(690 mg, 1.76 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 549 mg(수율 73%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 162-166℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.85(1H,brs), 7.47-7.74(6H,m), 7.13-7.19(1H,m), 6.19-6.22(2H,m), 4.95-5.03(2H,m), 4.51-4.54(2H,m), 3.3-3.6(4H,m), 2.9-3.1(2H,m), 2.0-2.2(1H,m), 1.5-1.9(4H,m)
실시예 39: 2-[[1-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 256)
a) 2-브로모-1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에탄-1-온
1-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)에탄-1-온(1.42 g, 7.97 mmol)을 사용하여 실시예 38a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 2.05 g(수율 100%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.50-7.54(2H,m), 6.93(1H,m), 4.37(2H,s), 4.32-4.35(2H,m), 4.27-4.31(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 39a에서 얻어진 화합물(571 mg, 2.22 mmol) 및 실시예 1d에서 얻어지는 화합물(576 mg, 2.16 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 627 mg(수율 71%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5), 7.42-7.60(5H,m), 6.89(1H,d,J=8.4), 4.41(2H,s), 4.26-4.34(4H,m), 3.69(2H,s), 3.51(2H,d,J=7.2), 2.9-3.0(2H,m), 2.08-2.17(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(2,3-디히드로-1,4-벤조디옥신-6-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 39b에서 얻어진 화합물(306 mg, 0.753 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 263 mg(수율 79%)을 담황색 고체로서 얻었다. 융점 142-150℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.0(1H,brs), 7.69(1H,d,J=7.5), 7.48-7.62(5H,m), 7.06(1H,d,J=8.1), 4.97-5.05(2H,m), 4.53(2H,s), 4.2-4.4(4H,m), 3.4-3.7(4H,m), 2.9-3.1(2H,m), 1.5-2.2(5H,m)
실시예 40 : 2-[[1-[(1-벤조푸란-3-일)메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 261)
a) (3-메틸-1-벤조푸란-2-일)카르복실산
페놀(10.8 g, 114 mmol)과 수산화나트륨(4.80 g, 114 mmol)으로 조정한 나트륨페녹시드 15.4 g을 톨루엔(160 ml)에 가한다. 가열환류화 톨루엔(20 ml)에 용해한 2-클로로아세토초산에틸에스테르(18.6 g, 113 mmol)를 가하여 3시간 가열교반한다. 반응액을 실온까지 냉각하여 물을 가하여 톨루엔으로 추출한다. 유기층을 포화식염수로 세척후 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하여 등색 유상물 19.7 g을 얻었다. 이것을 5℃ 이하로 냉각한 농황산(20 ml)중에 천천히 가하여 동온도에서 30분 교반한다. 반응액을 빙수중에 가하여 초산에틸, 헥산혼합용매로 추출하여 중조수, 포화식염수로 세척후 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하여 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 등색 유상물 7.12 g을 얻었다. 이것을 10% 수산화칼륨수용액(50 ml)중에 가하여, 1시간 가열환류한다. 반응액을 실온까지 냉각한 후 35% 황산을 가해 pH를 1로 하여 석출하는 고체를 여과하여 물로 세척한다. 얻어진 고체를 건조함으로써 표기화합물 3.16 g(수율 16%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.68(1H,d,J=7.7), 7.58(1H,d,J=8.3), 7.47-7.53(1H,m), 7.30-7.37(1H,m), 2.65(3H,s)
b) 3-메틸-1-벤조푸란
실시예 40a에서 얻어진 화합물(1.07 g, 6.07 mmol)을 퀴놀린(8 ml)에 용해하여 구리가루(410 mg, 6.45 mmol)를 가한다. 반응액을 200℃에서 30분 가열한 후 실온까지 냉각하고 불용물을 세라이트 여과하여 디클로로메탄으로 세척한다. 모액을 에틸에테르로 희석하여 10% 염산, 물, 중조수, 포화식염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하여 표기화합물 819 mg(수율 100%)을 다색(茶色) 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.51-7.55(1H,m), 7.43-7.47(1H,m), 7.40(1H,s), 7.23-7.31(2H,m), 2.25(3H,s)
c) 2-브로모-3-브로모메틸-1-벤조푸란
실시예 40b에서 얻어진 화합물(771 mg, 5.83 mmol), N-브로모숙시이미드(2.07 g, 11.6 mmol) 및 촉매량의 과산화벤조일을 사염화탄소(20 ml)중에 가해 5시간 가열환류한다. 반응액을 실온까지 냉각하여 불용물을 여과한 후 용매를 감압유거하여 표기화합물 1.54 g(수율 91%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.61-7.65(1H,m), 7.44-7.48(1H,m), 7.30-7.35(2H,m), 4.56(2H,s)
d) 2-[[1-[(2-브로모-1-벤조푸란-3-일)메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 40c에서 얻어진 화합물(1.50 g, 5.17 mmol) 및 실시예 1d에서 얻어지는 화합물(1.55 g, 5.81 mmol)을 사용하여 실시예 25b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 1.67 g(수율 74%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.83(1H,d,J=7.2), 7.62-7.70(1H,m), 7.38-7.53(4H,m), 7.20-7.27(2H,m), 4.37(2H,s), 3.59(2H,s), 3.49(2H,d,J=7.2), 2.90-2.95(2H,m), 1.99-2.08(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
e) 2-[[1-[(1-벤조푸란-3-일)메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 40d에서 얻어진 화합물(460 mg, 1.05 mmol)을 테트라히드로푸란(5 ml), 에탄올(16 ml)혼합용매에 용해한 것에 촉매량의 라네니켈을 가해 수소분위기하 실온에서 5시간 교반한다. 반응액을 세라이트 여과하여, 테트라히드로푸란, 에탄올혼합용매로 세척하고 용매를 감압유거함으로써 표기화합물 290 mg(수율 77%)을 황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5), 7.68-7.70(1H,m), 7.42-7.54(5H,m), 7.20-7.31(2H,m), 4.39(2H,s), 3.63(2H,s), 3.50(2H,d,J=7.5), 2.94-2.99(2H,m), 1.95-2.05(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
f) 2-[[1-[(1-벤조푸란-3-일)메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 40e에서 얻어진 화합물(440 mg, 1.22 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 413 mg(수율 71%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 226-237℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.91(1H,s), 7.77(1H,d,J=6.9), 7.66(1H,d,J=7.5), 7.54-7.59(3H,m), 7.45-7.50(1H,m), 7.24-7.33(2H,m), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.46(2H,s), 3.74(2H,s), 3.40(2H,d,J=7.5), 2.94-2.99(2H,m), 2.06-2.15(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 41: 2-[[1-[(2-브로모-1-벤조푸란-3-일)메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 266)
실시예 40d에서 얻어진 화합물(336 mg, 0.765 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 305 g(수율 72%)을 담황색 고체로서 얻었다. 융점 200-211℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.73-7.78(1H,m), 7.66(1H,d,J=7.5), 7.55-7.60(3H,m), 7.40-7.49(1H,m), 7.26-7.34(2H,m), 6.63(2H,s,fumaric acid), 4.46(2H,s), 3.62(2H,s), 3.39(2H,d,J=7.5), 2.87-2.92(2H,m), 2.00-2.09(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 42: 2-[[1-[2-(4-플루오로아닐리노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 271)
a) 2-클로로-N-(4-플루오로페닐)아세토아미드
클로로아세틸클로라이드 0.60 ml(7.54 mmol)를 톨루엔(6 ml)에 용해하여 실온하 4-플루오로아닐린 0.72 ml(7.52 mmol)를 가하여 동온도에서 1시간 교반한다. 반응액에 물을 가해 초산에틸로 추출하여 포화식염수로 세척후 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거함으로써 표기화합물 1.07 g(수율 76%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 8.23(1H,brs,NH), 7.47-7.55(2H,m), 7.02-7.11(2H,m), 4.20(2H,s)
b) 2-[[1-[2-(4-플루오로아닐리노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 42a에서 얻어지는 화합물(354 mg, 1.89 mmol), 실시예 1d에서 얻어지는 화합물(501 mg, 1.88 mmol) 및 트리에틸아민(0.65 ml, 4.66 mmol)을 디메틸포름아미드(6 ml)중에 가하여 60℃에서 3시간 교반한다. 반응액을 실온까지 냉각하여 물을 가해, 석출하는 고체를 여취하여 감압건조함으로써 표기화합물 577 mg(수율 81%)을 담황색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 9.14(1H,brs,NH), 7.86(1H,d,J=7.5), 7.43-7.57(5H,m), 6.99-7.07(2H,m), 4.42(2H,s), 3.57(2H,d,J=7.2), 3.10(2H,s), 2.86-2.97(2H,m), 2.19-2.30(2H,m), 1.7-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(4-플루오로아닐리노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 42b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 70%). 융점 201-219℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.9(1H,brs,NH), 9.9(1H,brs,HCl), 7.58-7.71(5H,m), 7.46-7.54(1H,m), 7.21(2H,t,J=8.7), 4.52(2H,s), 4.25(0.4H,s), 4.14(1.6H,s), 3.3-3.7(4H,m), 2.9-3.1(2H,m), 1.9-2.1(1H,m), 1.7-1.9(2H,m), 1.4-1.6(2H,m)
실시예 43: 2-[[1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 278)
a) 2-클로로-N,N-디페닐아세토아미드
클로로아세틸클로라이드 0.32 ml(4.02 mmol)를 톨루엔(6 ml)-테트라히드로푸란(2 ml)혼합용매에 용해하여 실온하 디페닐아민 690 mg(4.08 mmol)을 가하여 100℃에서 80분 가열한다. 용매를 감압유거하여 석출하는 고체를 에틸에테르로 현세, 여취하여 감압건조함으로써 표기화합물 746 mg( 수율 75%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.0-7.5(10H,m), 4.03(2H,s)
b) 2-[[1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 43a에서 얻어지는 화합물을 사용하여 실시예 42b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색고체로서 얻었다(수율 67%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.2), 7.1-7.6(13H,m), 4.38(2H,s), 3.48(2H,d,J=7.2), 3.10(2H,s), 2.82-2.90(2H,m), 2.04-2.18(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(디페닐아미노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 43b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 84%). 융점 197-209℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.7(1H,brs,HCl), 7.68(1H,d,J=7.4), 7.2-7.6(13H,m), 4.49(2H,s), 4.10(0.4H,s), 4.02(1.6H,s), 3.3-3.6(4H,m), 2.8-3.0(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.6-1.7(2H,m), 1.4-1.6(2H,m)
실시예 44 : 2-[[1-[2-(N-메틸아닐리노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 284)
a) 2-[[1-[2-(N-메틸아닐리노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
N-메틸아닐린을 사용하여 실시예 43a와 동일한 조작을 행하여 2-클로로-N-메틸-N-페닐아세토아미드를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 42b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 유상물로서 얻었다(수율 69%).
1H-NMR(CDCl3): 7.83(1H,d,J=7.3), 7.16-7.54(8H,m), 4.38(2H,s), 3.46(2H,d,J=7.2), 3.26(3H,s), 2.92(2H,s), 2.75-2.85(2H,m), 1.9-2.1(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(N-메틸아닐리노)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 44a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 92%). 융점 199-213℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.6(1H,brs,HCl), 7.68(1H,d,J=7.2), 7.56-7.62(2H,m), 7.2-7.55(6H,m), 4.49(2H,s), 3.9-4.0(2H,m), 3.37(3H,s), 3.1-3.7(4H,m), 2.8-3.0(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.3-1.6(2H,m)
실시예 45 : 2-[[1-[3-(4-플루오로아닐리노)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 274)
a) 3-클로로-N-(4-플루오로페닐)프로판아미드
4-플루오로아닐린과 3-클로로프로피오닐클로라이드를 사용하여 실시예 42a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 57%).
1H-NMR(CDCl3): 7.3-7.5(3H,m), 6.98-7.05(2H,m), 3.88(2H,t,J=6.2), 2.81(2H,t,J=6.2)
b) 2-[[1-[3-(4-플루오로아닐리노)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 45a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 고체로서 얻었다(수율 86%).
1H-NMR(CDCl3): 11.04(1H,s,NH), 7.87(1H,d,J=7.2), 7.44-7.60(5H,m), 6.96-7.03(2H,m), 4.43(2H,s), 3.58(2H,d,J=6.9), 3.06-3.12(2H,m), 2.69(2H,t,J=6.0), 2.51(2H,t,J=6.0), 2.03-2.14(2H,m), 1.7-2.0(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
c) 2-[[1-[3-(4-플루오로아닐리노)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 45b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 91%). 융점 211-223℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.4(1H,s,NH), 10.2(1H,brs,HCl), 7.59-7.71(5H,m), 7.45-7.53(1H,m), 7.12-7.20(2H,m), 4.51(2H,s), 3.1-3.6(6H,m), 2.8-3.0(4H,m), 1.9-2.1(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.4-1.6(2H,m)
실시예 46 : 2-[[1-[3-(디페닐아미노)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 281)
a) 2-[[1-[3-(디페닐아미노)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
디페닐아민을 사용하여 실시예 43a와 동일한 조작을 행하여 3-클로로-N,N-디페닐프로판아미드를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 89%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.4), 7.0-7.6(13H,m), 4.38(2H,s), 3.48(2H,d,J=7.1), 2.74-2.84(2H,m), 2.73(2H,t,J=7.5), 2.45(2H,t,J=7.5), 1.86-1.96(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) 2-[[1-[3-(디페닐아미노)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 46a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 82%). 융점 200-205℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.6-10.2(1H,broad,HCl), 7.68(1H,d,J=7.5), 7.1-7.65(13H,m), 4.49(2H,s), 3.0-3.6(6H,m), 3.6-3.9(4H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.3-1.6(2H,m)
실시예 47 : 2-[[1-[3-(N-메틸아닐리노)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 287)
a) 2-[[1-[3-(N-메틸아닐리노)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
N-메틸아닐린을 사용하여 실시예 43a와 동일한 조작을 행하여 3-클로로-N-메틸-N-페닐프로판아미드를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 57%).
1H-NMR(CDCl3): 7.83(1H,d,J=7.2), 7.3-7.5(6H,m), 7.18(2H,dd,J=1.4,7.2), 4.37(2H,s), 3.46(2H,d,J=7.2), 3.26(3H,s), 2.70-2.78(2H,m), 2.65(2H,t,J=7.5), 2.26(2H,t,J=7.5), 1.8-2.0(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) 2-[[1-[3-(N-메틸아닐리노)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 47a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 91%). 융점 206-214℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.5-10.1(1H,broad,HCl), 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.62(2H,m), 7.1-7.5(6H,m), 4.48(2H,s), 3.0-3.6(9H,m), 2.7-2.9(2H,m), 2.5-2.6(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.3-1.6(2H,m)
실시예 48 : 2-[[1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 320)
a) 2-[[1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 사용하여 실시예 43a와 동일한 조작을 행하여 2-클로로-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)에탄-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 42b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 82%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.2), 7.40-7.54(4H,m), 7.06-7.17(3H,m), 4.38(2H,s), 3.80(2H,t,J=6.6), 3.48(2H,d,J=7.2), 3.27(2H,s), 2.86-2.94(2H,m), 2.72(2H,t,J=6.6), 2.04-2.14(2H,m), 1.92-2.02(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 48a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 94%). 융점 208-221℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.6(1H,brs,HCl), 7.68(1H,d,J=7.4), 7.55-7.62(2H,m), 7.45-7.54(1H,m), 7.0-7.4(4H,broad), 4.51 (2H,s), 4.1-4.6(2H,broad), 3.2-3.8(8H,m), 2.8-3.0(2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 1.5-2.0(7H,m)
실시예 49 : 2-[[1-[3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 324)
a) 2-[[1-[3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 사용하여 실시예 43a와 동일한 조작을 행하여 3-클로로-1-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)프로판-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 79%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.2), 7.40-7.55(3H,m), 7.07-7.25(4H,m), 4.38(2H,s), 3.78(2H,t,J=6.6), 3.47(2H,d,J=7.2), 2.6-2.9(8H,m), 1.8-2.0(4H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) 2-[[1-[3-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)-3-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 49a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 97%). 융점 227-232℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.6(1H,brs,HCl), 7.4-7.7(5H,m), 7.0-7.3(3H,m), 4.50(2H,s), 3.6-3.7(2H,m), 3.2-3.6(8H,m), 3.0-3.2(2H,m), 2.8-3.0(2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 1.7-2.0(5H,m), 1.3-1.6(2H,m)
실시예 50: 2-[[1-[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 328)
a) 2-[[1-[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
피페리딘을 사용하여 실시예 42a와 동일한 조작을 행하여 2-클로로-1-(피페리딘-1-일)에탄-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 42b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 73%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.42-7.54(3H,m), 4.39(2H,s), 3.48-3.55(6H,m), 3.13(2H,s), 2.84-2.91(2H,m), 1.97-2.08(2H,m), 1.4-1.8(9H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) 2-[[1-[2-옥소-2-(피페리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 50a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 83%). 융점 201-204℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.56-7.61(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 6.59(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.3-3.5(6H,m), 3.23(2H,s), 2.83-3.00(2H,m), 2.03-2.14(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.3-1.6(8H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 51 : 2-[[1-[2-(인돌린-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 333)
a) 2-[[1-[2-(인돌린-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
인돌린을 사용하여 실시예 43a와 동일한 조작을 행하여 2-클로로-1-(인돌린-1-일)에탄-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 42b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 고체로서 얻었다(수율 84%).
1H-NMR(CDCl3): 8.22(1H,d,J=8.4), 7.84(1H,d,J=7.2), 7.42-7.56(3H,m), 7.14-7.23(2H,m), 7.14(1H,t,J=7.7), 4.40(2H,s), 4.19(2H,t,J=8.4), 3.51(2H,d,J=7.2), 3.24(2H,s), 3.18(2H,t,J=8.4), 2.94-3.01(2H,m), 2.12-2.22(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(인돌린-1-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 51a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 54%). 융점 168-171℃
1H-NMR(DMSO-d6): 8.05(1H,d,J=7.9), 7.67(1H,d,J=7.4), 7.55-7.62(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.24(1H,d,J=7.3), 7.12-7.18(1H,m), 6.97-7.03(1H,m), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.49(2H,s), 4.17(2H,t,J=8.4), 3.42(2H,d,J=7.2), 3.35(2H,s), 3.13(2H,t,J=8.4), 2.91-2.98(2H,m), 2.15-2.26(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 52 : 2-[[1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 339)
1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린을 사용하여 실시예 42a와 동일한 조작을 행하여 2-클로로-1-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)에탄-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 42b와 동일한 조작을 행하여 2-[[1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린-2-일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 38%). 융점 171-173℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.61(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.0-7.2(4H,m), 6.60(2H,s,fumaric acid), 4.73(0.8H,s), 4.59(1.2H,s), 4.48(1.2H,s), 4.46(0.8H,s), 3.74(1.2H,t,J=5.7), 3.66(0.8H,t,J=6.0), 3.32-3.43(4H,m), 2.6-3.0(4H,m), 2.0-2.2(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 53 : 2-[[1-[2-(인돌린-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 338)
a) 에틸 2-(인돌린-1-일)아세테이트
인돌린(1.07 g, 8.98 mmol), 브로모초산에틸에스테르(1.20 ml, 10.8 mmol), 탄산칼륨(2.10 g, 15.2 mmol)을 디메틸포름아미드(14 ml)중에 가하여, 80℃에서 30분 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각하여, 초산에틸로 희석하고, 물로 세척하여 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거하여 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표기화합물 1.35 g(수율 73%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.01-7.11(2H,m), 6.68(1H,t,J=7.4), 6.40(1H,d,J=7.8), 4.20(2H,q,J=7.2), 3.88(2H,s), 3.54(2H,t,J=8.4), 3.03(2H,t,J=8.4), 1,27(3H,t,J=7.2)
b) 2-(인돌린-1-일)에탄-1-올
수소화리튬알루미늄 300 mg(7.91 mmol)에 테트라히드로푸란(9 ml)을 가하여 빙냉하 교반한다. 여기에 실시예 53a에서 얻은 화합물 1.33 g(6.48 mmol)을 테트라히드로푸란(3 ml)에 용해한 것을 천천히 가하여, 동온도에서 15분 교반한다. 반응액중에 물(0.3 ml), 15% 수산화나트륨수용액(0.3 ml), 물(0.9 ml), 황산나트륨을 이 순서로 가한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거하여 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표기화합물 873 mg(수율 83%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.04-7.13(2H,m), 6.71(1H,t,J=7.4), 6.57(1H,d,J=7.8), 3.79-3.84(2H,m), 3.39(2H,t,J=8.4), 3.21-3.28(2H,m), 3.00(2H,t,J=8.4), 2.08(1H,brs.OH)
c) 2-[[1-[2-(인돌린-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 53b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 2-(인돌린-1-일)에탄-1-올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 2-[[1-[2-(인돌린-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 66%). 융점 216-224℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.61(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 6.94-7.03(2H,m), 6.58(2H,s,fumaric acid), 6.50-6.56(2H,m), 4.48(2H,s), 3.42(2H,d,J=7.2), 3.34(2H,t,J=8.3), 3.22(2H,t,J=6.9), 3.04-3.11(2H,m), 2.86(2H,t,J=8.3), 2.70(2H,t,J=6.9), 2.1-2.3(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.1-1.4(2H,m)
실시예 54 : 2-[[1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 325)
1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린을 사용하여 실시예 53a와 동일한 조작을 행하여 에틸 2-[1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]아세테이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 53b와 동일한 조작을 행하여 2-[1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]에탄-1-올을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 2-[1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일]에탄-1-올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 2-[[1-[2-(1,2,3,4-테트라히드로퀴놀린-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 고체로서 얻었다(수율 46%). 융점 196-200℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.61(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 6.90-6.97(1H,m), 6.84(1H,d,J=6.4), 6.59(2H,s,fumaric acid), 6.56(1H,d,J=8.3), 6.41-6.48(1H,m), 4.48(2H,s), 3.37-3.44(4H,m), 3.26(2H,t,J=5.5), 3.00-3.07(2H,m), 2.56-2.68(4H,m), 2.1-2.3(2H,m), 1.7-1.9(3H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.1-1.4(2H,m)
실시예 55 : 5-메톡시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(Z)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 99 Z체)
a) 5-메톡시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(E,Z)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 3e에서 얻어지는 화합물(443 mg, 1.12 mmol)을 사용하여 실시예 18a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물(Z체) 239 mg(수율 52%) 및 (E체) 187 mg(수율 41%)을 무색 고체로서 얻었다.
(Z체)
1H-NMR(CDCl3): 12-13(1H,br,OH), 7.75(1H,d,J=8.4), 7.56-7.65(2H,m), 6.96-7.08(3H,m), 6.92(1H,d,J=2.1), 4.35(2H,s), 3.87(3H,s), 3.74(2H,s), 3.48(2H,d,J=7.2), 3.00-3.07(2H,m), 2.12-2.23(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.3-1.5(2H,m)
(E체)
1H-NMR(CDCl3): 7.74(1H,d,J=8.4), 7.60-7.68(2H,m), 7.05-7.12(2H,m), 6.98(1H,dd,J=2.1,8.4), 6.91(1H,d,J=2.1), 4.32(2H,s), 3.86(3H,s), 3.44(2H,d,J=7.5), 3.31(2H,s), 2.88-2.95(2H,m), 1.95-2.05(2H,m), 1.5-1.9(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) 5-메톡시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(Z)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 55a에서 얻어진 Z체 화합물(232 mg, 0.564 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 208 mg(수율 82%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 173-178℃
1H-NMR(DMSO-d6): 12.61(1H,s,OH), 10.6(1H,brs,HCl), 7.81-7.87(2H,m), 7.56(1H,d,J=8.4), 7.27-7.34(2H,m), 7.15(1H,d,J=1.8), 7.02(1H,dd,J=1.8,8.4), 4.53(0.4H,s), 4.42(2H,s), 4.39(1.6H,s), 3.83(3H,s), 2.9-3.6(6H,m), 1.4-2.0(5H,m)
실시예 56 : 5-메톡시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(E)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 99 E체)
실시예 55a에서 얻어진 E체 화합물(180 mg, 0.438 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 140 mg(수율 71%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 192-195℃
1H-NMR(DMSO-d6): 11.86(1H,s,OH), 10.7(1H,brs,HCl), 7.68-7.74(2H,m), 7.57(1H,d,J=8.4), 7.29-7.37(2H,m), 7.15(1H,d,J=1.8), 7.03(1H,dd,J=1.8,8.4), 4.43(2H+0.4H,s), 4.30(1.6H,s), 3.83(3H,s), 3.48-3.55(2H,m), 3.37(2H,d,J=6.9), 2.90-3.01(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.3-1.8(4H,m)
실시예 57 : 5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(Z)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 92 Z체)
a) 5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(E,Z)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 3e에서 얻어지는 화합물(481 mg, 1.08 mmol)을 사용하여 실시예 18a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물(Z체) 217 mg(수율 44%) 및 (E체) 112 mg(수율 23%)을 무색 고체로서 얻었다.
(Z체)
1H-NMR(CDCl3): 7.71(1H,d,J=8.5), 7.56-7.65(4H,m), 7.00-7.08(2H,m), 4.38(2H,s), 3.74(2H,s), 3.49(2H,d,J=7.3), 3.00-3.07(2H,m), 2.12-2.22(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.3-1.5(2H,m)
(E체)
1H-NMR(CDCl3): 7.70(1H,d,J=8.4), 7.56-7.66(4H,m), 7.04-7.12(2H,m), 4.36(2H,s), 3.46(2H,d,J=7.5), 3.32(2H,s), 2.90-2.96(2H,m), 1.96-2.07(2H,m), 1.5-1.9(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) 5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(Z)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 57a에서 얻어지는 Z체 화합물(212 mg, 0.461 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 114 mg(수율 43%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 171-174℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.83(1H,s), 7.75-7.82(2H,m), 7.66(1H,d,J=8.1), 7.58(1H,d,J=8.1), 7.15-7.22(2H,m), 6.62(2H,s,fumaric acid), 4.45(2H,s), 3.60(2H,s), 3.34(2H,d,J=7.2), 2.75-2.80(2H,m), 1.96-2.05(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.0-1.2(2H,m)
실시예 58 : 5-브로모-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(E)-히드록시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 92 E체)
실시예 57a에서 얻어진 E체 화합물(109 mg, 0.237 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 36 mg(수율 26%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 186-188℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.98(1H,brs,OH), 7.83(1H,s), 7.61-7.70(3H,m), 7.59(1H,d,J=8.1), 7.15-7.25(2H,m), 6.62(2H,s,fumaric acid), 4.45(2H,s), 3.35(2H,d,J=7.2), 3.30(2H,s), 2.77-2.85(2H,m), 1.86-1.97(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.0-1.2(2H,m)
실시예 59 : 2-[[1-(2-페닐벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 456)
a) 2-[[1-(2-페닐벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
2-페닐벤질브로마이드(462 mg, 1.87 mmol)와 실시예 1d에서 얻은 화합물을 디메틸포름아미드(6 ml)에 녹여, 탄산칼륨(517 mg, 1.87 mmol)을 가하여, 80℃에서 가열교반한다. 반응액에 물을 10ml 가하여 석출한 고체를 여취하여 표기화합물 633 mg(수율 85%)을 무색고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5Hz), 7.53-7.24(12H,m), 4.36(2H,s), 3.47(2H,d,J=7.2Hz), 3.37(2H,s),2.78(2H,brd,J=11.4Hz), 1.83(2H,brdd,J=11.6,11.6Hz), 1.74-1.68(1H,m), 1.63-1.57(2H,m), 1.39-1.30(2H,m).
b) 2-[[1-(2-페닐벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 59a에서 얻은 화합물 620 mg(1.56 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 331 mg(수율 41%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 188-193℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67-7.23(13H,m), 6.62(2H,s), 4.45(2H,s), 3.42(2H,s), 3.37(2H,d,J=6.9Hz), 2.74(2H,brd,J=11.4Hz), 1.86(2H,brdd,J=10.8,10.8Hz), 1.69-1.65(1H,m), 1.52(2H,brd,J=12.6Hz), 1.17(2H,brdd,J=22.4,10.4Hz).
실시예 60 : 2-[[1-[2-(2-프로폭시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 501)
a) 에틸 2-히드록시페닐아세테이트
2-히드록시페닐초산(6.06 mg, 39.8 mmol)을 에탄올(180 ml)에 용해하여 농황산(2 ml)을 가해 90분 가열환류한다. 반응액을 감압농축해 초산에틸로 희석하여, 물, 포화식염수로 세척한다. 황산나트륨으로 건조 후, 불용물을 여과하고 여과액을 감압농축함으로써 표기화합물 7.67 g(수율 정량적)을 등색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.56(1H,s,OH), 7.15-7.26(1H,m), 7.09(1H,dd,J=1.5,7.5), 4.20(2H,q,J=7.2), 3.67(2H,s), 1.29(3H,t,J=7.2)
b) 에틸 2-프로폭시페닐아세테이트
실시예 60a에서 얻어진 화합물(1.12 g, 6.22 mmol), 요오드프로판(0.635 ml, 6.54 mmol), 탄산칼륨(1.27 g, 9.19 mmol)을 디메틸포름아미드(10 ml)중에 가하여, 70℃에서 2시간 가열한다. 반응액에 물을 가해 초산에틸로 추출하여, 포화중조수, 물, 포화식염수로 세척후 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압농축함으로써 표기화합물 1.15 g(수율 83%)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.15-7.26(2H,m), 6.82-6.93(2H,m), 4.15(2H,q,J=7.2), 3.92(2H,t,J=6.4), 3.62(2H,s), 1.72-1.84(2H,m), 1.25(3H,t,J=7.2), 1.03(3H,t,J=7.4)
c) 2-[[1-[2-(2-프로폭시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 60b에서 얻어진 화합물(1.00 g, 4.50 mmol)을 사용하여 실시예 53b와 동일한 조작을 행하여 2-(2-프로폭시페닐)에탄올(834 mg)을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 2-(2-프로폭시페닐)에탄올 메탄설포네이트(1.13 g)를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 고체로서 얻었다(수율 68%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.41-7.55(3H,m), 7.11-7.19(2H,m), 6.78-6.89(2H,m), 4.42(2H,s), 3.91(2H,t,J=6.3), 3.52(2H,d,J=6.9), 3.00-3.08(2H,m), 2.80-2.88(2H,m), 2.53-2.61(2H,m), 2.0-2.1(2H,m), 1.6-1.9(5H,m), 1.3-1.5(2H,m), 1.04(3H,t,J=7.4)
d) 2-[[1-[2-(2-프로폭시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 60c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 61%). 융점 169-180℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.3-10.7(1H,brs,HCl), 7.69(1H,d,J=7.4), 7.60-7.63(2H,m), 7.47-7.53(1H,m), 7.18-7.26(2H,m), 6.87-7.00(2H,m), 4.52(2H,s), 3.94(2H,t,J=6.4), 2.8-3.7(10H,m), 1.9-2.2(1H,m), 1.6-1.9(4H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.01(3H,t,J=7.4)
실시예 61 : 2-[[1-[2-(2-벤질옥시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 506)
a) 2-[[1-[2-(2-벤질옥시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 60a에서 얻어진 화합물과 벤질브로마이드를 사용하여 실시예 60b와 동일한 조작을 행하여 에틸 2-벤질옥시페닐아세테이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 53b와 동일한 조작을 행하여 2-(2-벤질옥시페닐)에탄올을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 2-(2-벤질옥시페닐)에탄올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 72%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.2), 7.28-7.55(8H,m), 7.11-7.19(2H,m), 6.86-6.93(2H,m), 5.07(2H,s), 4.41(2H,s), 3.50(2H,d,J=7.2), 2.95-3.02(2H,m), 2.83-2.92(2H,m), 2.55-2.63(2H,m), 1.9-2.1(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(2-벤질옥시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 61a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 56%). 융점 184-188℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.68(1H,d,J=7.5), 7.58-7.62(2H,m), 7.2-7.5(6H,m), 7.1-7.2(2H,m), 7.04(1H,d,J=8.4), 6.8-6.9(1H,m), 6.57(2H,s,fumaric acid), 5.12(2H,s), 4.48(2H,s), 3.41(2H,d,J=7.1), 3.0-3.1(2H,m), 2.8-2.9(2H,m), 2.6-2.7(2H,m), 2.1-2.3(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
실시예 62 : 2-[[1-(2-[1,1'-비페닐]-2-일에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 511)
a) 2-[1,1'-비페닐]-2-일아세토니트릴
2-(브로모메틸)비페닐(1.35 g, 5.48 mmol), 시안화칼륨(368 mg, 5.65 mmol) 및 촉매량의 18-크라운-6에테르를 아세토니트릴(10 ml)중에 가하여, 5일간 가열환류한다. 반응액에 물을 가해, 초산에틸로 추출하여, 포화중조수, 포화식염수로 세척후, 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압농축하여 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표기화합물 1.07g(수율 정량적)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.3-7.5(6H,m), 7.2-7.3(3H,m), 3.63(2H,s)
b) 2-[1,1'-비페닐]-2-일초산
실시예 62a에서 얻어진 화합물(1.06 g, 5.48 mmol)과 에틸렌글리콜(30 ml)에 용해하고, 거기에 수산화칼륨(5.98 g, 90.6 mmol)을 가해 190℃에서 2시간 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각하여 1규정 염산(200 ml)중에 주입한다. 석출한 고체를 여과, 물로 세척후, 감압하 건조시킴으로써 표기화합물 1.05 g(수율 91%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.25-7.42(9H,m), 3.63(2H,s)
c) 2-[[1-[2-(1,1'-비페닐)-2-일에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 62b에서 얻어진 화합물을 실시예 53b와 동일한 조작을 행하여 2-[1,1'-비페닐]-2-일에탄올을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 2-[1,1'-비페닐]-2-일에탄올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 70%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.4), 7.1-7.5(12H,m), 4.37(2H,s), 3.45(2H,d,J=7.0), 2.6-2.8(4H,m), 2.36-2.46(2H,m), 1.5-1.9(7H,m), 1.2-1.4(2H,m)
d) 2-[[1-[2-(1,1'-비페닐)-2-일에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 62c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 68%). 융점 198-206℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.66(1H,d,J=7.5), 7.56-7.66(2H,m), 7.1-7.5(10H,m), 6.57(2H,s,fumaric acid), 4.45(2H,s), 3.37(2H,d,J=7.3), 2.71-2.85(4H,m), 2.50-2.59(2H,m), 1.95-2.10(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 63 : 2-[[1-[2-(2-페네틸옥시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 516)
a) 2-[[1-[2-(2-페네틸옥시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 60a에서 얻어지는 화합물, 페네틸브로마이드를 사용하여 실시예 60b와 동일한 조작을 행하여 에틸 2-페네틸옥시페닐 아세테이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 53b와 동일한 조작을 행하여 2-(2-페네틸옥시페닐)에탄올을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 2-(2-페네틸옥시페닐)에탄올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 70%).
1H-NMR(CDCl3): 7.86(1H,d,J=7.1), 7.42-7.55(3H,m), 7.11-7.33(7H,m), 6.78-6.89(2H,m), 4.42(2H,s), 4.19(2H,t,J=6.8), 3.52(2H,d,J=7.0), 3.10(2H,t,J=6.8), 2.94-3.01(2H,m), 2.75-2.83(2H,m), 2.46-2.54(2H,m), 1.8-2.0(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(2-페네틸옥시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 63a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 56%). 융점 178-180℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.68(1H,d,J=7.5), 7.57-7.62(2H,m), 7.4-7.5(1H,m), 7.10-7.33(7H,m), 6.95(1H,d,J=8.1), 6.80-6.87(1H,m), 6.57(2H,s,fumaric acid), 4.49(2H,s), 4.20(2H,t,J=6.3), 3.42(2H,d,J=7.2), 3.05(2H,t,J=6.3), 2.94-3.00(2H,m), 2.65-2.72(2H,m), 2.4-2.55(2H,m), 2.0-2.2(2H,m), 1.7-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.2-1.3(2H,m)
실시예 64 : 2-[[1-(2-푸릴벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 461)
a) 2-브로모푸란
디메틸포름아미드(35 ml)를 영하 20℃로 냉각하여, 브롬(13 ml. 253 mmol)을 25분에 걸쳐서 적하하여, 브롬의 디메틸포름아미드용액을 조제한다.
푸란(25 ml, 345 mmol)을 디메틸포름아미드(35 ml)에 녹여, 25~30℃로 유지하면서, 조제가 끝난 브롬의 디메틸포름아미드용액을 1시간에 걸쳐서 적하한 후, 반응액을 30~35℃로 유지하여, 1시간 교반한다. 반응액을 빙수(230 ml)에 가하여 2분간 교반한 후, 디에틸에테르로 추출하여 물로 세척후, 디에틸페닐아민(2 ml)을 가하여, 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 상압증류하여, 내부온도 95~105℃의 획분으로부터 표기화합물(수율 23%)을 무색 액체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.42(1H,d,J=2.4Hz), 6.37(1H,d,J=2.9Hz), 6.30(1H,d,J=4.0Hz).
b) 2-푸릴벤즈알데히드
2-포르밀페닐보론산(300 mg, 2.0 mmol), 실시예 64a에서 얻은 2-브로모푸란(588 mg, 4.0 mmol), 테트라키스트리페닐포스핀파라듐(15 mg)을 톨루엔(38 ml)과 메탄올(5 ml)의 혼합용매에 녹여, 이것에 2M 탄산나트륨수용액(20 ml)을 가하여 80℃에서 6시간 가열교반한다. 방랭후 용매를 농축하여, 디클로로메탄으로 추출후 2M 탄산나트륨수용액(10 ml)과 암모니아수용액(2 ml)의 혼합액으로 세척하여 황산나트륨으로 건조, 불용물을 여과한 후 여과액을 감압유거하여, 표기화합물(126 mg)을 황색 유상의 조생성물로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) 2-[[1-(2-푸릴벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1d에서 얻은 화합물(267 mg, 1.0 ml)을 메탄올에 녹여, 실시예 64b에서 얻은 조생성물(126 mg), 시아노수소화붕소나트륨(157 mg, 2.5 mmol)을 가하고, 이 반응액에 초산(57 ㎕, 1.0 mmol)을 가하여 pH를 약 6으로 해, 40℃에서 8시간 가열교반한다. 용매를 농축후, 초산에틸로 희석하고, 포화탄산수소나트륨수용액, 포화식염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조후, 불용물을 여과한 후 여과액을 감압유거하여 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여 표기화합물 165 mg(수율 21%, 2steps)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5Hz), 7.66(1H,dd,J=7.4,1.7Hz), 7.53-7.43(5H,m), 7.31-7.25(2H,m), 6.75(1H,d,J=3.0Hz), 6.48(1H,dd,J=3.3,1.8Hz), 4.39(2H,s), 3.57(2H,s), 3.50(2H,d,J=7.5Hz), 2.91(2H,brd,J=11.7Hz), 1.98(2H,ddd,J=2.1,11.6,11.6Hz), 1.81-1.76(1H,m), 1.65(2H,brd,J=12.9Hz), 1.41(2H,ddd,J=3.6,12.0,12.0Hz).
d) 2-[[1-(2-푸릴벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 64c에서 얻은 화합물 165 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 127 mg(수율 59%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 140-153℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.79(1H,d,J=1.5Hz), 7.65(2H,d,J=7.9,7.9Hz), 7.59-7.58(2H,m), 7.49-7.46(2H,m), 7.36-7.32(2H,m), 6.85(1H, d,J=3.2Hz), 6.63-6.62(3H,m), 4.48(2H,s), 3.64(2H,s), 3.40(2H,d,J=7.3Hz), 2.84(2H,d,J=11.5Hz), 2.03(2H,brdd,J=10.9,10.9Hz), 1.78-1.73(1H,m), 1.58(2H,brdd,J=11.0Hz), 1.27-1.15(2H,m).
실시예 65: 2-[[1-(2-벤조일벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 466)
a) 2-벤조일벤질브로마이드
2-메틸벤조페논(1.18 g, 6.0 mmol)을 사용하여 실시예 1b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물의 조생성물 1.74 g을 황색 유상물로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-(2-벤조일벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 65a에서 얻은 화합물 1.74 g을 디메틸포름아미드(15 ml)에 녹여, 실시예 1d에서 얻은 화합물(1.07 g, 4.0 mmol)과 탄산칼륨(1.10 g, 8.0 mmol)을 가하여, 실온에서 16시간 교반한다. 반응액에 물(30 ml)을 가하여, 초산에틸로 추출, 물, 포화식염수로 씻어, 황산나트륨으로 건조후, 불용물을 여과한 후 여과액을 감압유거하여, 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표기화합물 1.07 g(수율 63%)을 갈색 반고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.78-7.75(3H,m), 7.51-7.26(10H,m),4.28(2H,s), 3.40(2H,s), 3.28(2H,d,J=6.9Hz), 2.46(2H,d,J=11.4Hz), 1.79(2H,brdd,J=11.4,11.4Hz), 1.59-1.56(1H,m), 1.34(2H,brd,J=13.2Hz), 0.86-0.82(2H,m).
c) 2-[[1-(2-벤조일벤질)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 65b에서 얻은 화합물 1.00 g(2.36 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 971 mg(수율 76%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 166-169℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67-7.29(13H,m), 6.63(2H,s), 4.36(2H,s), 3.54(2H,s), 3.18(2H,d,J=6.9Hz), 2.32(2H,brd,J=11.1Hz), 1.77(2H,brdd,J=10.5,10.5Hz), 1.50-1.48(1H,m), 1.25(2H,brd,J=11.7Hz), 0.67(2H,brdd,J=20.1,11.7Hz).
실시예 66 : 2-[[1-[3-(2-페네틸페닐옥시)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 691)
a) 2-[3-(테트라히드로-2H-피란-2-일옥시)프로폭시]벤즈알데히드
2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란, 살리틸알데히드를 사용하여 실시예 60b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 유상물로서 얻었다(수율 정량적).
1H-NMR(CDCl3): 10.52(1H,s,OH), 7.83(1H,dd,J=1.8,7.8), 7.50-7.57(1H,m), 6.98-7.05(2H,m), 4.56-4.61(1H,m), 4.22(2H,t,J=6.3), 3.91-4.00(1H,m), 3.75-3.85(1H,m), 3.56-3.66(1H,m), 3.38-3.50(1H,m), 2.05-2.22(2H,m), 1.4-1.9(8H,m)
b) 3-(2-페네틸페닐옥시)프로판올
벤질트리페닐포스포늄 브로마이드(2.25 g, 5.19 mmol)를 테트라히드로푸란(20 ml)에 현탁시켜 빙냉하 교반한다. 여기에 칼륨 t-부톡시드(596 mg, 5.31 mmol)를 가하여 동온도에서 교반한다. 반응액중에 실시예 66a에서 얻어진 화합물(1.09 g, 4.12 mmol)을 테트라히드로푸란(4 ml)에 용해한 것을 가하여 1시간 교반한다. 반응액을 10% 구연산수용액으로 희석하고, 초산에틸로 추출하여, 물, 포화중조수, 포화식염수로 세척후 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압농축함으로써 2-[3-[2-[(E,Z)-2-페닐에테닐]페녹시]프로폭시]테트라히드로-2H-피란을 조생성물로서 얻었다. 이것을 메탄올(50 ml)로 용해하여, 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 가하여 4시간 가열환류한다. 반응액을 감압농축하여 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여, 3-[2-[(E,Z)-2-페닐에테닐]페녹시]프로판올을 얻었다. 이것을 에탄올(12 ml)에 용해하고, 촉매량의 10% 파라듐/탄소를 가하여, 수소분위기하 1시간 교반함으로써 표기화합물 464 mg(수율 45%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.10-7.32(7H,m), 6.85-6.92(2H,m), 4.12(2H,t,J=5.9), 3.90(2H,t,J=5.9), 2.8-3.0(4H,m), 2.0-2.2(2H,m)
c) 2-[[1-[3-(2-페네틸페닐옥시)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 66b에서 얻어진 화합물을 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 3-(2-페네틸페닐옥시)프로판올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 86%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.40-7.55(3H,m), 7.07-7.29(7H,m), 6.83-6.89(2H,m), 4.41(2H,s), 4.01(2H,t,J=6.2), 3.51(2H,d,J=7.2), 2.82-3.00(6H,m), 2.51-2.59(2H,m), 1.9-2.1(4H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
d) 2-[[1-[3-(2-페네틸페닐옥시)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 66c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 60%). 융점 166-169℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.68(1H,d,J=7.3), 7.57-7.61(2H,m), 7.4-7.5(1H,m), 7.11-7.27(7H,m), 6.93(1H,d,J=8.0), 6.8-6.9(1H,m), 6.57(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 4.00(2H,t,J=5.9), 3.42(2H,d,J=7.3), 3.00-3.07(2H,m), 2.81(4H,s), 2.6-2.7(2H,m), 2.1-2.3(2H,m), 1.9-2.0(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
실시예 67 : 2-[[1-[3-(2-벤질페닐옥시)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 696)
a) 3-(2-벤질페닐옥시)프로판올
2-히드록시디페닐메탄, 3-브로모프로판올을 사용하여 실시예 60b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 유상물로서 얻었다(수율 28%).
1H-NMR(CDCl3): 7.08-7.28(7H,m), 6.86-6.94(2H,m), 4.08(2H,t,J=5.7), 3.98(2H,s), 3.71(2H,t,J=6.0), 1.93-2.03(2H,m), 1.49(1H,brs,OH)
b) 2-[[1-[3-(2-벤질페닐옥시)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 67a에서 얻어진 화합물을 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 3-(2-벤질페닐옥시)프로판올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 고체로서 얻었다(수율 87%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.3), 7.41-7.55(3H,m), 7.0-7.3(7H,m), 6.81-6.90(2H,m), 4.40(2H,s), 3.97(2H,t,J=6.1), 3.96(2H,s), 3.50(2H,d,J=7.1), 2.84-3.92(2H,m), 2.36-2.44(2H,m), 1.8-2.0(4H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
c) 2-[[1-[3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페닐옥시]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 67b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 80%). 융점 185-191℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.2), 7.56-7.60(2H,m), 7.46-7.52(1H,m), 7.13-7.27(7H,m), 6.93(1H,d,J=7.8), 6.83-6.89(1H,m), 6.57(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.97(2H,t,J=6.0), 3.88(2H,s), 3.41(2H,d,J=7.2), 2.90-2.97(2H,m), 2.48-2.52(2H,m), 2.0-2.15(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.2-1.3(2H,m)
실시예 68 : 2-[[1-[3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페닐옥시]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 701)
a) 3-메톡시벤질트리페닐포스포늄 클로라이드
3 -메톡시벤질클로라이드(1.05 g, 6.69 mmol), 트리페닐포스핀(1.75 g, 6.67 mmol)을 디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하여, 150℃에서 40분 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각해 석출한 고체를 여과하여, 에틸에테르로 세척후, 감압하 건조함으로써 표기화합물 1.70 g(수율 61%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): 7.87-7.95(3H,m), 7.64-7.79(12H,m), 7.16(1H,t,J=7.9), 6.86(1H,d,J=8.3), 6.61(1H,d,J=7.4), 6.49(1H,s), 5.1-5.3(2H,m), 3.50(3H,s)
b) 3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페닐옥시]프로판올
실시예 68a에서 얻어진 화합물과 실시예 66a에서 얻어지는 화합물을 사용하여 실시예 66b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 유상물로서 얻었다(수율 50%).
1H-NMR(CDCl3): 7.10-7.24(3H,m), 6.70-6.93(5H,m), 4.12(2H,t,J=5.9), 3.90(2H,t,J=5.9), 3.78(3H,s), 2.8-3.0(4H,m), 2.0-2.2(2H,m), 1.72(1H,brs,OH)
c) 2-[[1-[3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페닐옥시]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 68b에서 얻어진 화합물을 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페닐옥시]프로판올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 84%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.42-7.55(3H,m), 7.07-7.22(3H,m), 6.70-6.89(5H,m), 4.41(2H,s), 4.01(2H,t,J=6.1), 3.77(3H,s), 3.50(2H,d,J=7.2), 2.80-3.00(6H,m), 2.51-2.59(2H,m), 1.9-2.1(4H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
d) 2-[[1-[3-[2-[2-(3-메톡시페닐)에틸]페닐옥시]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 68c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 73%). 융점 181-184℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.4), 7.58-7.60(2H,m), 7.47-7.51(1H,m), 7.12-7.20(3H,m), 6.93(1H,d,J=8.0), 6.70-6.87(4H,m), 6.57(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 4.00(2H,t,J=5.8), 3.70(3H,s), 3.41(2H,d,J=7.2), 2.98-3.05(2H,m), 2.7-2.9(4H,m), 2.6-2.7(2H,m), 2.0-2.2(2H,m), 1.9-2.0(2H,m), 1.7-1.8(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
실시예 69 : 2-[[1-[4-페닐-2-옥소부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 344)
-78℃로 냉각한 DME(3 mL)에 2M LDA/헵탄, THF, EtPh 용액 3.07 mL(6.14 mmol)를 가하고, 이어서 벤질아세톤 0.700 g(4.72 mmol)/DME(5 mL)를 적하했다. 1시간 교반후, 클로로트리메틸실란 0.779 mL(6.14 mmol)를 적하하고, 실온까지 따뜻하게 했다. 반응액을 헥산으로 희석하여, 물×2, satd. NH4Claq.×2, 함수(brine)로 씻어, Na2SO4로 건조했다.
용매를 유거후, 남은 오일을 THF(18 mL)에 녹여 0℃로 냉각하여, NBS 0.924 g(5.19 mmol)을 첨가했다. 실온으로 따뜻하게 하여, 1시간 교반후, Na4S2O3aq.에 반응액을 주입해, 에테르×3으로 추출하여, 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조했다.
용매를 유거후에 얻은 오일을 DMF(10 mL)에 녹여, 실시예 1d에서 얻어진 화합물 1.26 g(4.72 mmol)과 트리에틸아민 1.64 mL(11.8 mmol)를 가하여, 실온에서 교반후, 반응액을 초산에틸로 희석하여, 물×4, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다.
건조제를 여별, 농축후, 에탄올 1.5 mL와 초산에틸 3 mL의 용액으로 하고, 4N HCl-Ac0Et 1.08 mL(4.31 mmol)를 가해 교반후, 초산에틸 10 mL를 가하여, 석출한 결정을 여별, 건조하여, 표기화합물을 얻었다(수율 39%). 융점 183-187℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.93 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.16-7.31 (m, 5H), 4.51 (s, 2H), 4.33-4.50 (m, 2H), 2.84-3.57 (m, 10H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.58 (m, 2H).
실시예 70 : 2-[[1-[3-페닐-2-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 349)
a) 2-[[1-[3-페닐-2-히드록시프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1d에서 얻어진 화합물 994 mg(3.73 mmol)과 (2,3-에폭시프로필)벤젠 0.500 g(3.73 mmol), 트리에틸아민 0.78 mL(5.60 mmol)를 8 mL 에탄올에 녹여, 50℃로 가열했다. 반응종료후, 반응액을 초산에틸로 희석하여, 물×4, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(아세톤)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 44%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.56 (m, 3H), 7.21-7.32 (m, 5H), 4.39 (s, 2H), 3.90 (m,1H), 3.49 (d, J = 9.6 Hz, 2H), 2.96 (br d, J = 9 Hz, 1H), 2.76-2.86 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.20-2.31 (m, 3H), 1.87 (dt, J = 12, 2 Hz, 1H), 1.79(m, 1H), 1.67 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.36 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[3-페닐-2-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
(COCl)2 0.125 g(0.998 mmol)/CH2Cl2 3mL를 -78℃로 냉각하고, DMSO 0.121 g(1.55 mmol)을 적하하여, 10분간 교반후 실시예 70a에서 얻어진 화합물 180 mg(0.494 mmol)/CH2Cl2 1mL를 적하했다. 30분간 교반후, 트리에틸아민 0.491 mL(3.52 mmol)를 적하하여, 4시간 교반후 실온까지 따뜻하게 했다. 반응액을 초산에틸 40 mL로 희석하고, 물×4, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(아세톤/헥산)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 50%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.22-7.35 (m, 5H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.79 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.03 (dt, J = 11.4, 2.1 Hz, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (br d, J = 10 Hz, 2H), 1.47 (dq, J = 12, 4 Hz, 2H).
c) 2-[[1-[3-페닐-2-옥소프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 70b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 59%). 융점 198-204℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.84 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.22-7.37 (m, 5H), 4.40-4.54 (m, 4H), 3.88 (s, 2H), 2.94-3.56 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (br d, J = 14 Hz, 2H), 1.56 (m, 2H).
실시예 71: 2-[[1-[4-페닐-3-옥소부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 354)
a) 1-토실옥시-3-히드록시-4-페닐프로판
문헌(yonemitsu, O.et al, Org. Synth., 1984, 63, 198.)에 따라서 합성한 메틸(페닐아세틸)초산 0.700 g(3.64 mmol)/24 mL 에탄올용액을 0℃로 냉각하여, NaBH4 1.10 g(29.1 mmol)을 가한 후, 실온에서 교반했다. 반응액에 농염산을 가해 산성으로 하여, 함수로 희석하고, 디클로로메탄×4로 추출하여, 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조했다.
건조제를 여별, 농축후에 얻은 오일을 디클로로메탄 8 mL에 녹여, 피리딘 0.61 mL(7.54 mmol)를 가하여 0℃로 냉각했다. 이 교반용액에 토실클로라이드 0.694 g(3.64 mmol)을 가해, 2시간 교반후, 반응액을 에테르로 희석하고, 물×2로 씻어, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 32%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.78 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.15-7.34 (m, 7H), 4.26 (m, 1H), 4.17 (m, 1H), 3.94 (m, 1H), 2.78 (m, 1H), 2.64 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 1.93 (m, 1H), 1.75 (m, 1H).
b) 2-[[1-[4-페닐-3-옥소부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 71a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여, 얻어진 화합물을 정제하지 않고 실시예 70b와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 27%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44-7.53 (m, 3H), 7.18-7.32 (m, 5H), 4.39 (s, 2H), 3.70 (s, 2H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.05-2.65 (m, 4H), 1.91 (dt, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 1.75 (m, 1H), 1.66 (m, 2H), 1.33 (dq, J = 12, 3 Hz, 2H).
c) 2-[[1-[4-페닐-3-옥소부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 71b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 61%). 융점 163-166℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.89 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.19-7.35 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 2.81-3.62 (m, 10H), 1.97 (m, 1H), 1.78 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.49 (m, 2H).
실시예 72 : 2-[[1-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 376)
a) 2-[[1-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
2'-메톡시아세토페논(1.11 g, 7.39 mmol), 브롬화수소산피리디늄 퍼브로마이드(2.61 g, 8.16 mmol)를 디클로로메탄(50 ml)-메탄올(20 ml)혼합용매에 용해하여, 1시간 가열환류한다. 반응용매를 감압유거하고 초산에틸로 희석하여, 물, 포화식염수로 세척후, 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과한 후 여과액을 감압유거하여 2-브로모-1-(2-메톡시페닐)에탄-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 63%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5), 7.70(1H,dd,J=2.0,7.7), 7.42-7.55(4H,m), 6.93-7.03(2H,m), 4.41(2H,s), 3.89(3H,s), 3.80(2H,s), 3.50(2H,d,J=7.2), 2.92-3.00(2H,m), 2.14-2.26(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.4-1.55(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(2-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 72a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 50%). 융점 180-190℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.44-7.61(5H,m), 7.17(1H,d,J=8.2), 7.03(1H,t,J=7.4), 6.60(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.88(3H,s), 3.84(2H,s), 3.40(2H,d,J=7.3), 2.88-2.95(2H,m), 2.21-2.31(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 73 : 2-[[1-[2-(4-톨루일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 396)
a) 2-[[1-[2-(4-톨루일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
2-브로모-1-(4-메틸페닐)에탄-1-온을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 고체로서 얻었다(수율 83%).
1H-NMR(CDCl3): 7.91(2H,d,J=8.2), 7.84(1H,d,J=7.5), 7.41-7.59(3H,m), 7.24(2H,d,J=8.2), 4.41(2H,s), 3.76(2H,s), 3.51(2H,d,J=7.1), 2.95-3.03(2H,m), 2.41(3H,s), 2.09-2.21(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(4-톨루일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 73a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 90%). 융점 169-185℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.8-10.0(1H,brs,HCl), 7.80(0.5H,d,J=7.9), 7.89(1.5H,d,J=7.9), 7.69(1H,d,J=7.4), 7.57-7.63(2H,m), 7.40-7.52(3H,m), 5.09(0.5H,s), 5.02(1.5H,s), 4.53(2H,s), 3.51-3.58(2H,m), 3.47(2H,d,J=7.0), 2.9-3.1(2H,m), 2.41(3H,s), 1.9-2.1(1H,m), 1.4-1.9(4H,m)
실시예 74 : 2-[[1-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 401)
a) 2-[[1-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
3',4'-디플루오로아세토페논을 사용하여 실시예 72a, 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 고체로서 얻었다(수율 84%).
1H-NMR(CDCl3): 7.8-8.0(3H,m), 7.40-7.57(3H,m), 7.10-7.26(1H,m), 4.40(2H,s), 3.67(2H,s), 3.51(2H,d,J=7.2), 2.86-2.97(2H,m), 2.08-2.20(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(3,4-디플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 74a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 79%). 융점 186-193℃
1H-NMR(DMSO-d6): 8.00-8.09(1H,m), 7.85-7.95(1H,m), 7.54-7.69(4H,m), 7.4-7.5(1H,m), 6.62(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.83(2H,s), 3.40(2H,d,J=7.2), 2.84-2.90(2H,m), 2.08-2.18(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.4-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 75 : 2-[[1-[2-(2-나프틸)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 411)
a) 2-[[1-[2-(2-나프틸)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
2-브로모-1-(2-나프틸)에탄-1-온을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 고체로서 얻었다(수율 83%).
1H-NMR(CDCl3): 8.57(1H,s), 7.83-8.05(4H,m), 7.41-7.66(6H,m), 4.42(2H,s), 3.96(2H,s), 3.53(2H,d,J=7.2), 3.04-3.13(2H,m), 2.20-2.31(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(2-나프틸)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 75a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 고체로서 얻었다(수율 61%). 융점 192-201℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.8-10.2(1H,brs,HCl), 8.81(0.2H,s), 8.72(0.8H,s), 7.97-8.19(4H,m), 7.4-7.8(6H,m), 5.26(0.4H,s), 5.19(1.6H,s), 4.55(2H,s), 3.57-3.64(2H,m), 3.49(2H,d,J=6.9), 3.0-3.2(2H,m), 2.0-2.2(1H,m), 1.5-1.9(4H,m)
실시예 76 : 2-[[1-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 406)
a) 2-[[1-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
3'-클로로아세토페논을 사용하여 실시예 72a, 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 등색 유상물로서 얻었다(수율 79%).
1H-NMR(CDCl3): 7.98-8.00(1H,m), 7.90(1H,d,J=8.1), 7.85(1H,d,J=7.5), 7.3-7.6(5H,m), 4.41(2H,s), 3.74(2H,s), 3.52(2H,d,J=7.4), 2.94-3.02(2H,m), 2.08-2.20(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(3-클로로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 76a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 64%). 융점 187-193℃
1H-NMR(DMSO-d6): 8.00(1H,d,J=1.5), 7.97(1H,d,J=8.4), 7.64-7.74(2H,m), 7.4-7.6(4H,m), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.88(2H,s), 3.40(2H,d,J=7.2), 2.86-2.92(2H,m), 2.10-2.21(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 77 : 2-[[1-[2-(2-톨루일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 386)
a) 2-[[1-[2-(2-톨루일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
2'-메틸아세토페논을 사용하여 실시예 72a, 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 등색 유상물로서 얻었다(수율 78%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5), 7.33-7.66(5H,m), 7.20-7.27(2H,m), 4.41(2H,s), 3.75(2H,s), 3.52(2H,d,J=7.2), 2.99-3.07(2H,m), 2.48(3H,s), 2.1-2.3(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.4-1.6(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(2-톨루일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 77a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 56%). 융점 186-194℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.75(1H,d,J=7.2), 7.66(1H,d,J=7.5), 7.55-7.60(2H,m), 7.39-7.51(2H,m), 7.30(2H,t,J=7.1), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.47(2H,s), 3.79(2H,s), 3.39(2H,d,J=7.2), 2.86-2.93(2H,m), 2.38(3H,s), 2.12-2.23(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 78 : 2-[[1-[2-(3-톨루일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 391)
a) 2-[[1-[2-(3-톨루일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
3'-메틸아세토페논을 사용하여 실시예 72a, 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 58%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5), 7.77-7.82(2H,m), 7.26-7.56(5H,m), 4.41(2H,s), 3.82(2H,s), 3.52(2H,d,J=7.2), 2.99-3.06(2H,m), 2.40(3H,s), 2.18-2.30(2H,m), 1.8-2.0(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.4-1.6(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(3-톨루일)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 78a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 55%). 융점 185-193℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.77-7.82(2H,m), 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.60(2H,m), 7.35-7.52(3H,m), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.88(2H,s), 3.41(2H,d,J=7.3), 2.8-3.0(2H,m), 2.37(3H,s), 2.0-2.2(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 79 : 2-[[1-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 381)
a) 2-[[1-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
2-브로모-1-(3-메톡시페닐)에탄-1-온을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 90%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.2), 7.40-7.65(5H,m), 7.35(1H,t,J=8.0), 7.08-7.19(1H,m), 4.41(2H,s), 3.85(3H,s), 3.80(2H,s), 3.52(2H,d,J=7.2), 2.97-3.06(2H,m), 2.15-2.29(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(3-메톡시페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 79a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 71%). 융점 178-188℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.61(3H,m), 7.40-7.52(3H,m), 7.21(1H,dd,J=2.3,8.1), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.87(2H,s), 3.81(3H,s), 3.41(2H,d,J=7.2), 2.8-3.0(2H,m), 2.0-2.2(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 80 : 5-메톡시-2-[[1-(2-페닐-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 42)
a) 5-메톡시-2-[[1-(2-페닐-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 9c에서 얻어진 화합물과 페나실브로마이드를 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 55%).
1H-NMR(CDCl3): 8.01(2H,d,J=7.2), 7.75(1H,dd,J=2.6,8.7), 7.53-7.61(1H,m), 7.45(2H,t,J=7.5), 6.96-7.00(1H,m), 6.92(1H,s), 4.36(2H,s), 3.88(3H,s), 3.82(2H,s), 3.48(2H,d,J=7.2), 2.97-3.05(2H,m), 2.15-2.27(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
b) 5-메톡시-2-[[1-(2-페닐-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 80a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 74%). 융점 186-193℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.99(2H,d,J=7.5), 7.66(1H,t,J=7.5), 7.49-7.62(3H,m), 7.13(1H,d,J=1.5), 7.02(1H,dd,J=2.1,8.4), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.41(2H,s), 3.89(2H,s), 3.83(3H,s), 3.36(2H,d,J=7.2), 2.88-2.95(2H,m), 2.12-2.23(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 81 : 2-[[1-[2-(2-푸릴)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸-이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 416)
a) 2-브로모-1-(2-푸릴)-에탄-1-온
2-아세틸푸란(500 mg, 4.54 mmol)을 사용하여 실시예 72a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 119 mg(수율 14%)을 무색 반고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.65(1H,s), 7.35(1H,d,J=3.9Hz), 4.33(2H,s).
b) 2-[[1-[2-(2-푸릴)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸-이소인돌린-1-온
실시예 81a에서 얻은 화합물(119 mg, 0.63 mmol)과 실시예 1d에서 얻은 화합물(160 mg, 0.60 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 131 mg을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) 2-[[1-[2-(2-푸릴)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸-이소인돌린-1-온·염산염
실시예 81b에서 얻은 조생성물 131 mg을 사용하여 실시예 1f와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 40 mg(수율 18%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 209-216(dec.)
1H-NMR(DMSO-d6): 9.98(1H,brs), 8.17(1H,s), 7.74-7.58(4H,m), 7.53-7.47(1H,m), 6.85(1H,d,J=3.5Hz), 4.87-4.78(2H,m), 4.52(2H,s), 3.60-3.44(4H,m), 3.05-2.98(2H,m), 2.01(1H,brs), 1.83(2H,brd,J=13.9Hz), 1.64(2H,brdd,J=11.1,11.1Hz).
실시예 82 : 2-[[1-[2-(2-티에닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸-이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 421)
a) 2-브로모-1-(2-티에닐)-에탄-1-온 및 2-브로모-1-(5-브로모 2-티에닐)-에탄-1-온
2-아세틸티오펜(500 mg, 3.96 mmol)을 사용하여 실시예 72a와 동일한 반응을 행하여, 실리카겔 컬럼크로마토그래피로 정제하여, 2-브로모-1-(2-티에닐)-에탄-1-온 618 mg(수율 76%)을 담황색 유상물로서, 2-브로모-1-(5-브로모 2-티에닐)-에탄-1-온 171 mg(수율 15%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
2-브로모-1-(2-티에닐)-에탄-1-온
1H-NMR(CDCl3): 7.82(1H,d,J=3.6Hz), 7.73(1H,d,J=4.0Hz), 7.18(1H,dd,J=5.2,3.8Hz), 4.37(2H,s).
2-브로모-1-(5-브로모 2-티에닐)-에탄-1-온
1H-NMR(CDCl3): 7.55(1H,g,J=3.8Hz), 7.14(1H,d,J=3.8Hz), 4.28(2H,s).
b) 2-[[1-[2-(2-티에닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸-이소인돌린-1-온
실시예 82a에서 얻은 2-브로모-1-(2-티에닐)-에탄-1-온(300 mg, 1.46 mmol)과 실시예 1d에서 얻은 화합물(389 mg, 1.46 mmol)을 사용하여 실시예 1e와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 441 mg(수율 85%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.98(1H,dd,J=3.8,1.1Hz), 7.85(1H,d,J=7.5Hz), 7.62-7.61(1H,m), 7.56-7.43(3H,m), 7.13-7.10(1H,m), 4.41(2H,s), 3.58(2H,s), 3.53(2H,d,J=7.3Hz), 2.96(2H,brd,J=11.5Hz), 2.17(2H,ddd,J=2.4,11.5,11.5Hz), 1.84-1.78(1H,m),1.70-1.67(2H,m),1.53(2H,ddd,J=3.6,12.0,12.0Hz).
c) 2-[[1-[2-(2-티에닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-이소인돌린-1-온·염산염
실시예 82b에서 얻은 화합물(435 mg, 1.23 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 418 mg(수율 87%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 182-186℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.1(1H,brs), 8.18(1H,d,J=1.8Hz), 8.05(1H,d,J=3.3Hz), 7.69(1H,d,J=7.2Hz), 7.62-7.58(2H,m), 7.53-7.47(1H,m), 7.36-7.34(1H,m), 5.04-4.95(2H,m), 4.53(2H,s), 3.55(2H,brd,J=11.7Hz), 3.46(2H,brd,J=6.9Hz), 3.05(2H,brs), 2.03(1H,brs), 1.86-1.63(4H,m).
실시예 83 : 2-[[1-[2-(5-브로모-2-티에닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 426)
a) 2-[[1-[2-(5-브로모-2-티에닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-이소인돌린-1-온
실시예 82a에서 얻은 2-브로모-1-(5-브로모 2-티에닐)-에탄-1-온(171 mg, 0.602 mmol)을 사용하여, 실시예 1e와 동일한 반응을 행하여 표기화합물의 조생성물(210 mg)을 담갈색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(5-브로모-2-티에닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-이소인돌린-1-온·염산염
실시예 83a에서 얻은 조생성물(171 mg)을 사용하여, 실시예 1f와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 99mg(수율 38%, 2steps)을 담갈색 교체로서 얻었다. 융점 195-208℃(dec.)
1H-NMR(DMSO-d6): 10.1(1H,brs), 8.03-7.89(1H,m), 7.70-7.47(5H,m), 5.01-4.90(2H,m), 4.52(2H,s), 3.58-3.44(4H,m), 3.04-2.97(2H,m), 2.03-1.60(5H,m).
실시예 84 : 2-[[1-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 446)
a) 2-클로로-1-(1-시클로헥실)에탄-1-온
메틸 시클로헥산카르복실레이트를 사용하여 국제공개번호 WO/23756호공보 기재의 할로케톤합성법에 따라 표기화합물을 얻었다(수율 79%).
1H-NMR(CDCl3): 4.16(2H,s), 2.58-2.69(1H,m), 1.6-1.9(4H,m), 1.1-1.5(6H,m)
b) 2-[[1-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 84a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 유상물로서 얻었다(수율 51%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.2), 7.41-7.56(3H,m), 4.40(2H,s), 3.50(2H,d,J=7.2), 3.20(2H,s), 2.81-2.88(2H,m), 2.41-2.50(1H,m), 1.98-2.09(2H,m), 1.6-1.9(7H,m), 1.1-1.5(8H,m)
c) 2-[[1-(2-시클로헥실-2-옥소에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 84b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 89%). 융점 186-196℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.60(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.41(2H,d,J=7.4), 3.29(2H,s), 2.75-2.81(2H,m), 2.4-2.6(1H,m), 2.0-2.2(2H,m), 1.53-1.76(8H,m), 1.0-1.3(7H,m)
실시예 85 : 2-[[1-(2-시클로헥실-2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 451)
a) 2-[[1-(2-시클로헥실-2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 84b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 16a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 77%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.42-7.57(3H,m), 4.40(2H,s), 3.48-3.53(2H,m), 3.35-3.45(1H,m), 3.0-3.1(1H,m), 2.7-2.8(1H,m), 2.2-2.4(3H,m), 1.5-2.0(9H,m), 0.9-1.5(8H,m)
b) 2-[[1-(2-시클로헥실-2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 85a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 85%). 융점 180-183℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.2), 7.55-7.62(2H,m), 7.44-7.52(1H,m), 6.53(2H,s,fumaric acid), 4.49(2H,s), 3.45-3.60(1H,m), 3.42(2H,d,J=7.2), 3.0-3.2(2H,m), 2.5-2.7(2H,m), 2.2-2.4(2H,m), 0.90-2.0(17H,m)
실시예 86 : 2-[[1-[[5-(4-클로로페닐)]푸르푸릴]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 471)
a) 2-[[1-[[5-(4-클로로페닐)]푸르푸릴]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1d에서 얻어진 화합물 334 mg(1.45 mmol), 5-(4-클로로페닐)푸르푸라 300 mg(1.45 mmol)의 메탄올(5 mL)용액에 초산을 가하여 PH 6으로 하여, NaCNBH3 0.25g(3.58 mmol)을 가해, 실온에서 4시간 교반후, 메탄올을 유거한 후 초산에틸로 희석하여, satd.NaHCO3aq.×2, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 55%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.43-7.53 (m, 3H), 7.32 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 6.56 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 6.26 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.50 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 2.96 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.07 (dt, J = 11.4, 2.1 Hz, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.70 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.43 (dq, J = 11.4, 3.3 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[[5-(4-클로로페닐)]푸르푸릴]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 86a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 82%). 융점 218-226℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ10.6 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.46-7.54 (m, 3H), 7.08 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 3 Hz, 1H), 4.41-4.49 (m, 4H), 2.88-3.43 (m, 6H), 1.98 (m, 1H), 1.80 (br d, J = 13 Hz, 2H), 1.56 (br q, J = 12 Hz, 2H).
실시예 87 : 2-[[1-[[2-(1-페닐)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 476)
a) 2-포르밀-1-페닐피롤, 3-포르밀-1-페닐피롤
DMF 561 mg(7.68 mmol)을 0℃로 냉각하여, POCL3 1.18 g(7.68 mmol)을 적하했다. 실온에서 15분간 교반후, 1-페닐피롤 1.00 g(6.98 mmol)/DMF 1.6 mL 용액을 적하했다. 50℃에서 1.5시간 교반후, 0℃로 냉각하여 sat.Na2CO3aq.를 가하여 PH 8로 한 후, 초산에틸로 희석하여 유기층을 분리해, 이것을 물×3으로 씻어, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/헥산)로 분리정제하여, 표기화합물을 얻었다.
2-포르밀-1-페닐피롤(수율 86%)
1H-NMR (CDCl3): δ9.57 (s, 1H), 7.43-7.47 (m, 5H), 7.17 (dd, J = 3.9, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.41 (dd, J = 3.9, 2.6 Hz, 1H).
3-포르밀-1-페닐피롤(수율 14%)
1H-NMR (CDCl3): δ9.86 (s, 1H), 7.67 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 7.37-7.49 (m, 5H), 7.09 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H).
b) 2-[[1-[[2-(1-페닐)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 87a에서 얻어진 화합물 2-포르밀-1-페닐피롤을 사용하여, 실시예 86a와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 64%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.31-7.56 (m, 8H), 6.84 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.22 (t, J = 3.0 Hz, 1H), 6.17 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 2H), 2.86 (d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.86 (dt, J = 11.4, 1.8 Hz, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.61 (br d, J = 12.9 Hz, 2H), 1.30 (dq, J = 12, 3.6 Hz, 2H).
c) 2-[[1-[[2-(1-페닐)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 87b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 75%). 융점 281-284℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.66 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.62 (m, 7H), 7.36 (t, J = 7 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 2 Hz, 1H), 6.62 (s, 2H), 6.16 (br s, 2H), 4.46 (s, 2H), 3.37-3.39 (m, 4H), 2.81 (d, J = 11 Hz, 2H), 1.93 (m, 2H), 1.71 (m, 1H), 1.55 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.15 (br q, J = 11 Hz, 2H).
실시예 88 : 2-[[1-[[3-(1-페닐)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 481)
a) 2-[[1-[[3-(1-페닐)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 87a에서 얻어진 화합물 3-포르밀-1-페닐피롤을 사용하여, 실시예 86a와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 85%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.35-7.54 (m, 7H), 7.21 (m,1H), 7.01 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.50-3.52 (m, 4H), 3.02 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.03 (dt, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.71 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.45 (dq, J = 11.7, 3.6 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[[3-(1-페닐)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 88b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 81%). 융점 222-227℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.67 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.58 (m, 7H), 7.35 (s, 2H), 7.24 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 6.55 (s, 2H), 6.26 (s, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.08 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.28 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.65 (br d, J = 12 Hz, 2H) , 1.33 (br q, J = 11 Hz, 2H).
실시예 89 : 2-[[1-[[2-(1-벤질)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 486)
a) 2-포르밀-1-벤질피롤
60% NaH 252 mg(6.31 mmol)/DMF 8 mL의 교반 서스펜션에 피롤-2-카르복시알데히드 0.500 g(5.26 mmol)/DMF 4 mL를 N2하, 0℃에서 적하했다. 10분간 교반후, 벤질브로마이드 0.75 mL(6.31 mmol)를 적하했다. 30분간 교반후, 반응액을 초산에틸로 희석하여, 물×4, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/헥산)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 99%).
1H-NMR (CDCl3): δ9.56 (s, 1H), 7.23-7.34 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.27 (m, 1H), 5.57 (s, 2H).
b) 2-[[1-[[2-(1-벤질)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 89a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 86a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 52%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.21-7.31 (m, 3H), 7.03 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 6.66 (m, 1H), 6.08 (m, 1H), 6.00 (dd, J = 3.0, 1.5 Hz, 1H), 5.22 (s, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.46 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.79 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.82 (dt, J = 11.7, 1.8 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.58 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.23 (dq, J = 12.0, 3.6 Hz, 2H).
c) 2-[[1-[[2-(1-벤질)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 89b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 84%). 융점 171℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.33 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.26-7.35 (m, 3H), 7.02-7.08 (m, 2H), 6.95 (s, 1H), 6.42 (m, 1H), 6.14 (m, 1H), 5.35-5.40 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.14-4.29 (m, 2H), 2.79-3.64 (m, 4H), 1.94 (m, 1H), 1.76 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
실시예 90 : 2-[[1-[[2-(1-부틸)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 491)
a) 2-포르밀-1-부틸피롤
n-BuI를 사용하여 실시예 89a와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 92%).
1H-NMR (CDCl3): δ9.53 (s, 1H), 6.91-6.94 (m, 2H), 6.21 (dd, J = 3.9, 2.4 Hz, 1H), 4.31 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.74 (m, 2H), 1.29 (m, 2H), 0.93 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
b) 2-[[1-[[2-(1-부틸)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 90a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 86a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 29%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.55 (m, 3H), 6.62 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.02 (t, J = 3.3 Hz, 1H), 5.93 (dd, J = 3.3, 1.8 Hz, 1H), 4.39 (s, 2H), 3.92 (t, J = 7.5 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.39 (s, 2H), 2.85 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.87 (dt, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 1.63-1.75 (m, 5H), 1.28-1.38 (m, 4H), 0.94 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
c) 2-[[1-[[2-(1-부틸)피롤릴]메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 90b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 78%). 융점 179℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.04 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59-7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.90 (s, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.07 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.23-4.37 (m, 2H), 3.96-4.04 (m, 2H), 2.84-3.66 (m, 6H), 1.95 (m, 1H), 1.78 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.54-1.62 (m, 4H), 1.21 (m, 2H), 0.87 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 91 : 2-[[1-[(2-피롤릴)메틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 496)
실시예 86a,1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 60%). 융점 186℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ11.09 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.23 (m, 1H), 6.08 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.18-4.33 (m, 2H), 2.73-3.60 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.48 (br q, J = 12 Hz, 2H).
실시예 92 : 2-[[1-[2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 2염산염(표 1의 화합물 591)
a) t-부틸디메틸실릴 2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)에틸 에테르
2-브로모에탄올(3.44 g, 27.53 mmol), t-부틸디메틸클로로실란(4.23 g, 28.07 mmol) 및 이미다졸(3.97 g, 58.31 mmol)을 디메틸포름아미드(20 ml)에 용해하여 실온하 3시간 교반한다. 반응액을 초산에틸로 희석하여, 물, 포화식염수로 세척후, 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 감압농축함으로써 t-부틸디메틸실릴 2-브로모에틸 에테르(6.05 g)를 조생성물로서 얻었다. 이 조생성물(1.83 g), 2-페닐이미다졸(1.11 g, 7.70 mmol) 및 탄산칼륨(1.50 g, 10.9 mmol)을 디메틸포름아미드(10 ml)중에 가하여 80℃에서 10시간 가열한다. 반응액을 물로 희석하여, 초산에틸로 추출한다. 이것을 물, 포화식염수로 세척후, 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과한 후, 여과액을 감압농축하여, 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표기화합물 1.16 g(수율 50%)을 담황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.62-7.68(2H,m), 7.43-7.49(3H,m), 7.18(1H,d,J=1.2), 7.13(1H,d,J=1.2), 4.14(2H,t,J=5.4), 3.87(2H,t,J=5.4), 0.84(9H,s), -0.04(6H,s)
b) 2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)에탄-1-올
실시예 92a에서 얻어진 화합물(1.11 g, 3.67 mmol)을 에탄올(8 ml)에 용해하여 빙냉하 교반한다. 거기에 18% 염산수용액(10 ml)을 가하여 동온도에서 2시간 교반한다. 반응액을 헥산으로 세척하고 수층에 수산화나트륨을 가하여 pH>11로 한다. 디클로로메탄으로 추출후, 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압농축함으로써 얻어진 고체를 에틸에테르로 현세함으로써 표기화합물 636 mg(수율 92%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.55-7.61(2H,m), 7.38-7.42(3H,m), 7.07(1H,s), 7.05(1H,s), 4.11(2H,t,J=5.4), 3.87(2H,t,J=5.4), 2.85(1H,brs,OH)
c) 2-[[1-[2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 92b에서 얻어진 화합물을 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)에탄-1-올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 50%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.2), 7.37-7.62(8H,m), 7.11(1H,d,J=0.9), 7.10(1H,d,J=0.9), 4.38(2H,s), 4.08(2H,t,J=6.8), 3.47(2H,d,J=7.2), 2.75-2.82(2H,m), 2.64(2H,t,J=6.8), 1.9-2.0(2H,m), 1.5-1.9(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
d) 2-[[1-[2-(2-페닐-1H-이미다졸-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 2염산염
실시예 92c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 90%). 융점 155-168℃
1H-NMR(DMSO-d6): 13.0(1H,brs,HCl), 11.5(1H,brs,HCl), 8.04-8.10(1H,m), 7.81-7.89(3H,m), 7.57-7.76(6H,m), 7.45-7.54(1H,m), 4.60-4.69(2H,m), 4.49(2H,s), 3.0-3.7(6H,m), 2.7-2.9(2H,m), 1.4-1.8(5H,m)
실시예 93 : 2-[[1-[2-[2-(1-벤질)피롤릴]-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 431)
2-아세틸피롤을 사용하여 실시예 89a와 동일한 조작을 행하여, 1-벤질-2-아세틸피롤을 합성해, 정제하지 않고 실시예 69와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 8%). 융점 196-200℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.71 (br s, 1H), 7.68 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.57 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.23-7.33 (m, 4H), 7.08 (m, 2H), 6.35 (m, 1H), 5.59 (s, 2H), 4.69-4.78 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.89-3.56 (m, 6H), 1.97 (m, 1H), 1.79 (m, 2H), 1.58 (m, 2H).
실시예 94 : 2-[[1-[2-[2-(1-부틸)피롤릴]-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 436)
2-아세틸피롤을 사용하여 실시예 90a와 동일한 조작을 행하여, 1-부틸-2-아세틸피롤을 합성해, 정제하지 않고 실시예 69와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 67%). 융점 200-207℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.78 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.51 (m, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.20 (m, 1H), 6.25 (m, 1H), 4.70-4.78 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.30 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.52-3.51 (m, 6H), 1.94 (m, 1H), 1.82 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.25 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7.5 Hz, 3H).
실시예 95 : 2-[[1-[2-[2-(1-페닐)피롤릴]-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 441)
a) 2-[[1-[2-[2-(1-페닐)피롤릴]-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
문헌(P.D.Croce, C.L.Rosa, A.Ritieni, Synthesis, 1989, 783.)에 따라 합성한 1-페닐-2-클로로아세틸피롤을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 52%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.34-7.57 (m, 6H), 7.21-7.25 (m,3H), 6.95 (m, 1H), 6.29 (m, 1H), 4.38 (s, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.94 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2.12 (dt, J = 11.4, 2.4 Hz, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.65 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.45 (dq, J = 12, 3 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[2-[2-(1-페닐)피롤릴]-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 95a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 89%). 융점 193-197℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.75 (br s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.33-7.50 (m, 8H), 6.46 (m, 1H), 4.76-4.86 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.98-3.61 (m, 6H), 1.99 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
실시예 96 : 2-[[1-[2-(2-트리플루오로메틸페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 521)
2-트리플루오로메틸페네틸알코올을 사용하여 실시예 26a, 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 29%). 융점 204-220℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.68(1H,d,J=7.8), 7.57-7.66(4H,m), 7.38-7.53(3H,m), 6.59(2H,s), 4.49(2H,s), 3.42(2H,d,J=7.2), 3.00-3.05(2H,m), 2.90-2.99(2H,m), 2.62-2.69(2H,m), 2.14-2.25(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 97: 2-[[1-[2-(1-나프틸)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 526)
1-나프탈렌에탄올을 사용하여 실시예 26a, 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 60%). 융점 222-229℃
1H-NMR(DMSO-d6): 8.08(1H,d,J=7.9), 7.91-7.95(1H,m), 7.78-7.80(1H,m), 7.69(1H,d,J=7.4), 7.41-7.62(7H,m), 6.59(2H,s,fumaric acid), 4.51(2H,s), 3.45(2H,d,J=7.3), 3.26-3.34(2H,m), 3.15-3.29(2H,m), 2.80-2.87(2H,m), 2.27-2.39(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.6-1.7(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
실시예 98 : 2-[[1-[2-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 531)
a) 2-[[1-[2-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
2-나프탈렌에탄올을 사용하여 실시예 26a, 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 77%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.73-7.81(3H,m), 7.63(1H,s), 7.21-7.56(6H,m), 4.42(2H,s), 3.52(2H,d,J=7.2), 2.93-3.07(4H,m), 2.62-2.71(2H,m), 1.99-2.10(2H,m), 1.6-1.9(3H,m), 1.3-1.5(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(2-나프틸)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 98a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 81%). 융점 223-233℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.83-7.87(3H,m), 7.73(1H,s), 7.68(1H,d,J=7.5), 7.56-7.62(2H,m), 7.39-7.49(4H,m), 6.58(2H,s), 4.49(2H,s), 3.43(2H,d,J=7.2), 3.0-3.2(2H,m), 2.8-3.0(2H,m), 2.7-2.8(2H,m), 2.1-2.3(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
실시예 99 : 2-[[1-[2-(3-톨루일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 536)
3-톨루일초산을 실시예 53b와 동일한 조작을 행하여 3-메틸페네틸알코올을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a, 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 55%). 융점 214-220℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.68(1H,d,J=7.5), 7.55-7.61(2H,m), 7.44-7.52(1H,m), 7.17(1H,t,J=7.4), 6.98-7.05(3H,m), 6.57(2H,s,fumaric acid), 4.49(2H,s), 3.43(2H,d,J=7.2), 3.07-3.15(2H,m), 2.6-2.8(4H,m), 2.27(3H,s), 2.1-2.3(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
실시예 100 : 2-[[1-[2-(3-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 541)
3-플루오로페닐초산을 실시예 53b와 동일한 조작을 행하여 3-플루오로페네틸알코올을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a, 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 48%). 융점 208-213℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.2), 7.55-7.61(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.27-7.35(1H,m), 7.00-7.12(3H,m), 6.58(2H,s,fumaric acid), 4.49(2H,s), 3.42(2H,d,J=7.2), 3.03-3.10(2H,m), 2.6-2.9(4H,m), 2.1-2.3(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 101 : 2-[[1-[2-(4-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 546)
4-메톡시페네틸알코올을 사용하여 실시예 26a, 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 68%). 융점 220-227℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.56-7.61(2H,m), 7.45-7.51(1H,m), 7.13(2H,d,J=7.8), 6.84(2H,d,J=7.8), 6.57(2H,s,fumaric acid), 4.49(2H,s), 3.71(3H,s), 3.42(2H,d,J=7.2), 3.03-3.10(2H,m), 2.6-2.8(4H,m), 2.14-2.26(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.5-1.7(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
실시예 102 : 2-[[1-[2-(3-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 551)
3-메톡시페네틸알코올을 사용하여 실시예 26a, 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 43%). 융점 200-206℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.56-7.61(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.19(1H,t,J=8.0), 6.73-6.82(3H,m), 6.57(2H,s,fumaric acid), 4.49(2H,s), 3.73(3H,s), 3.42(2H,d,J=7.2), 3.0-3.1(2H,m), 2.6-2.8(4H,m), 2.1-2.3(2H,m), 1.7-1.9(1H,m), 1.6-1.7(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 103 : 2-[[1-[2-(2-니트로페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 556)
a) 2-[[1-[2-(2-니트로페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
2-니트로페네틸알코올을 사용해, 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여, 2-니트로페네틸메탄설포네이트를 합성하고, 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(52%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.97 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39-7.59 (m, 6H), 4.44 (s, 2H), 3.57 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.33-3.42 (m, 4H), 3.03 (m, 2H), 2.10 (m, 1H), 1.63-1.98 (m, 4H).
b) 2-[[1-[2-(2-니트로페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 103a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 84%). 융점 248-252℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ11.60 (br s, 1H), 8.03 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68-7.75 (m, 2H), 7.50-7.62 (m, 5H), 4.52 (s, 2H), 2.84-3.59 (m, 10H), 2.28 (m, 1H), 1.87 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
실시예 104 : 2-[[1-[2-(2-아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 561)
a) 2-[[1-[2-(2-아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
10% Pd-C 89 mg/MeOH 12 mL에 실시예 103a에서 얻어진 화합물 0.500 g(1.32 mmol)과 HCO2NH4 208 mg(3.30 mmol)/H2O 3 mL를 가하여, 1.5시간 환류후, Pd를 여과하고, 여과액을 농축했다. 이것에 물을 가해, 디클로로메탄×3으로 추출하여, 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 표기화합물을 얻었다(수율 93%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 6.97-7.04 (m, 2H), 6.65-6.70 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.02 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.70 (dd, J = 7.1, 6.5 Hz, 2H), 2.56 (dd, J = 7.1, 6.5 Hz, 2H), 2.00 (dt, J = 11.6, 2.0 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.71 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.40 (dq, J = 12, 3 Hz, 2H).
b) 2-[[1-[2-(2-아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 104a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 93%). 융점 239-243℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.69 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.61 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.16-7.32 (m, 4 H), 4.52 (s, 2H), 2.87-3.75 (m, 10H), 2.04 (m, 1H), 1.84 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
실시예 105 : 2-[[1-[2-(2-아세틸아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 566)
a) 2-[[1-[2-(2-아세틸아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 104a에서 얻어진 화합물 246 mg(0.704 mmol)을 피리딘 1 mL에 녹여, 무수초산 144 mg(1.41 mmol)을 가하여, 60℃로 가열했다. 1시간 후, 반응액을 함수로 희석하고, 디클로로메탄×3으로 추출하여, 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 47%).
1H-NMR (CDCl3): δ10.01 (br s, 1H), 7.93 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.22 (m, 1H), 6.95-7.09 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.06 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.81 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 2.18 (m, 2H), 1.91 (m, 1H), 1.78 (m, 2H), 1.50 (m, 2H).
b) 2-[[1-[2-(2-아세틸아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 105a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 77%). 융점 134℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.36 (br s, 1H), 9.53 (br s, 1H), 7.67 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.15-7.35 (m, 4H), 4.50 (s, 2H), 2.81-3.58 (m, 10H), 2.09 (s, 3H), 2.00 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.56 (m, 2H).
실시예 106 : 2-[[1-[2-(2-메틸아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 1/4푸말산염(표 1의 화합물 571)
a) 2-[[1-[2-(2-메틸아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
무수초산 0.241 g(2.36 mmol)에 포름산 0.133 g(2.83 mmol)을 적하하여, 50℃로 가열했다. 2시간 후, 반응액을 1 mL THF로 희석하여 0℃로 냉각하여, 실시예 104a로 얻어진 화합물 411 mg(1.18 mmol)/3 mL THF 용액을 적하했다. 30분간 교반후, 함수를 가하고, 디클로로메탄×4로 추출하여, 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조했다.
건조제를 여별, 농축후, THF 1 mL에 녹여 0℃로 냉각하여, BH3SMe2 90 ㎕(0.952 mmol)를 적하했다. 실온으로 따뜻하게 하여, 3시간 교반후, 0℃로 냉각하여, 메탄올 0.5 ml를 적하했다. 더욱이 1N NaOHaq. 3 mL를 가하여 30분간 교반후, 함수를 가하고, 디클로로메탄×4로 추출하여, 조합한 유기층을 Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 72%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.55 (m, 3H), 7.18 (m, 1H), 6.97 (m, 1H), 6.60-6.65 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 3.57 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.21 (br d, J = 12 Hz, 2H), 3.07 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.78 (m, 2H), 2.42 (br t, J = 12 Hz, 2H), 2.16 (m, 2H), 2.02 (m, 1H), 1.64 (m, 2H).
b) 2-[[1-[2-(2-메틸아미노페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 1/4푸말산염
실시예 106a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 77%). 융점 155℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.07 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 6.62 (s, 0.5H), 6.50-6.58 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 3.48 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 4H), 2.78 (m, 2 H), 2.72 (s, 3H), 2.63 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1.79-1.89 (m, 3H), 1.52 (m, 2H).
실시예 107 : 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 706)
a) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
4-플루오로벤젠티올(0.50 ml, 4.69 mmol) 및 2-브로모에탄올(0.345 ml, 4.87 mmol)을 테트라히드로푸란(12 ml)에 용해한다. 거기에 1규정 수산화나트륨수용액(4.8 ml, 4.8 mmol)을 가하여 80℃에서 80분 가열교반한다. 반응액을 초산에틸-헥산혼합용매로 희석하여, 희석수산화나트륨수용액, 물, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축함으로써 2-(4-플루오로페닐티오)에탄올을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 2-(4-플루오로페닐티오)에탄올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 64%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5), 7.40-7.55(3H,m), 7.31-7.39(2H,m), 6.98(2H,t,J=8.9), 4.39(2H,s), 3.49(2H,d,J=7.2), 2.95-3.02(2H,m), 2.85-2.94(2H,m), 2.54-2.61(2H,m), 1.94-2.04(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
b) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 107a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 86%). 융점 185-192℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.55(1H,brs,HCl), 7.68(1H,d,J=7.5), 7.59-7.62(2H,m), 7.46-7.52(3H,m), 7.18-7.25(2H,m), 4.50(2H,s), 3.1-3.7(8H,m), 2.7-2.9(2H,m), 1.7-2.0(3H,m), 1.4-1.6(2H,m)
실시예 108 : 2-[[1-[3-(4-플루오로페닐티오)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 711)
a) 3-(4-플루오로페닐티오)프로판올
4-플루오로벤젠티올(788 mg, 6.15 mmol) 및 3-브로모프로판올(0.535 ml, 6.16 mmol)을 테트라히드로푸란(20 ml)에 용해한다. 거기에 1규정 수산화나트륨수용액(6.2 ml, 6.2 mmol)을 가해 80℃에서 3시간 가열교반한다. 반응액을 초산에틸-헥산혼합용매로 희석하여, 희석수산화나트륨수용액, 물, 포화식염수로 세척하여 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축한다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여 표기화합물 592 mg(수율 52%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.33-7.39(2H,m), 6.97-7.03(2H,m), 3.77(2H,t,J=6.0), 2.99(2H,t,J=7.3), 1.80-1.91(2H,m), 1.49(1H,brs,OH)
b) 2-[[1-[3-(4-플루오로페닐티오)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 108a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 3-(4-플루오로페닐티오)프로판올 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 고체로서 얻었다(수율 86%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.41-7.55(3H,m), 7.30-7.37(2H,m), 6.98(2H,t,J=8.6), 4.40(2H,s), 3.40(2H,d,J=7.3), 2.83-2.92(4H,m), 2.41(2H,t,J=7.5), 1.86-1.96(2H,m), 1.5-1.8(5H,m), 1.2-1.4(2H,m)
c) 2-[[1-[3-(4-플루오로페닐티오)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 108b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 52%). 융점 162-164℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.8-10.6(1H,brs,HCl), 7.68(1H,d,J=7.5), 7.60-7.62(2H,m), 7.42-7.52(3H,m), 7.17-7.24(2H,m), 4.50(2H,s), 2.9-3.7(8H,m), 2.6-2.8(2H,m), 1.8-2.0(3H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.4-1.6(2H,m)
실시예 109 : 2-[[1-[2-(페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 726)
티오페놀을 사용하여 실시예 107a와 동일한 조작을 행하여 2-[[1-[2-(페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 62%). 융점 188-192℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.60(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.27-7.35(4H,m), 7.14-7.20(1H,m), 6.60(2H,s,fumaric acid), 4.47(2H,s), 3.40(2H,d,J=7.2), 3.06-3.18(2H,m), 2.88-2.95(2H,m), 2.5-2.6(2H,m), 1.9-2.1(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 110 : 2-[[1-[2-(2-메톡시페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 731)
2-메톡시벤젠티올을 사용하여 실시예 107a와 동일한 조작을 행하여 2-[[1-[2-(2-메톡시페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 53%). 융점 166-169℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.60(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.14-7.25(2H,m), 6.90-6.99(2H,m), 6.60(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.80(3H,s), 3.41(2H,d,J=7.3), 2.99-3.06(2H,m), 2.91-2.98(2H,m), 2.55-2.64(2H,m), 2.01-2.11(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 111 : 2-[[1-[2-(3-메톡시페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 736)
3-메톡시벤젠티올을 사용하여 실시예 107a와 동일한 조작을 행하여 2-[[1-[2-(3-메톡시페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 40%). 융점 156-159℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.4), 7.56-7.61(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.21(1H,t,J=7.9), 6.84-6.91(2H,m), 6.71-6.77(1H,m), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.74(3H,s), 3.40(2H,d,J=7.3), 3.07-3.15(2H,m), 2.90-2.97(2H,m), 2.56-2.63(2H,m), 2.02-2.09(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 112 : 2-[[1-[2-(2-플루오로페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 716)
2-플루오로벤젠티올을 사용하여 실시예 107a와 동일한 조작을 행하여 2-[[1-[2-(2-플루오로페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 46%). 융점 187-189℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.2), 7.55-7.60(2H,m), 7.41-7.52(2H,m), 7.14-7.28(3H,m), 6.61(2H,s,fumaric acid), 4.47(2H,s), 3.39(2H,d,J=7.2), 3.05-3.13(2H,m), 2.86-2.92(2H,m), 2.54-2.63(2H,m), 1.9-2.1(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 113 : 2-[[1-[2-(3-플루오로페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 721)
3-플루오로벤젠티올을 사용하여 실시예 107a와 동일한 조작을 행하여 2-[[1-[2-(3-플루오로페닐티오)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 48%). 융점 194-198℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.4), 7.55-7.61(2H,m), 7.45-7.45-7.52(1H,m), 7.28-7.36(1H,m), 7.11-7.22(2H,m), 6.94-7.02(1H,m), 6.60(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.40(2H,d,J=7.2), 3.12-3.19(2H,m), 2.90-2.96(2H,m), 2.56-2.64(2H,m), 1.97-2.08(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 114: 2-[[1-(2-페녹시에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 611)
a) 1-(4-메틸벤젠)설포닐옥시-2-페녹시에탄
2-페녹시에탄올(500 mg, 3.62 mmol)을 디클로로메탄(7 ml)에 녹여, 염화 p-톨루엔설포닐(690 mg, 3.62 mmol)과 트리에틸아민(0.51 ml, 3.62 mmol)을 가하여, 실온에서 15시간 교반한다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하여, 물로 세척한 후, 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과후, 여과액을 감압유거하여, 표기화합물 1.08 g(수율 정량적)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.83(2H,d,J=1.8Hz), 7.34(2H,d,J=8.4Hz), 7.28-7.23(2H,m), 6.98-6.93(1H,m), 6.78(2H,d,J=7.8Hz), 4.37(2H,t,J=4.8Hz), 4.14(2H,t,J=5.0Hz), 2.44(3H,s).
b) 2-[[1-(2-페녹시에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 114a에서 얻은 화합물(547 mg, 1.87 mmol)을 디메틸포름아미드(3 ml)에 녹여, 실시예 1d에서 얻은 화합물(500 mg, 1.87 mmol)과 탄산칼륨(517 mg, 3.74 mmol)을 가하여, 60℃에서 7시간 가열교반한다. 반응액을 방랭후, 반응액에 물(10 ml)을 가하여, 초산에틸로 추출후, 물, 포화식염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거하여, 얻어진 고체를 디에틸에테르헥산으로 현세후 여취하여 표기화합물의 조생성물(171 mg)을 얻었다. 얻은 성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) 2-[[1-(2-페녹시에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 114b에서 얻은 화합물(170 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 170 mg(수율 19% 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 178-181℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5Hz), 7.59(2H,d,J=4.2Hz), 7.51-7.47(1H,m), 6.95-6.90(3H,m), 6.59(2H,s), 4.48(2H,s), 4.11(2H,brt,J=5.7Hz), 3.42(2H,brd,J=10.2Hz), 2.85(2H,brt,J=5.4hz), 2.23(2H,brdd,J=11.3,11.3Hz), 1.80-1.75(1H,m), 1.61(2H,brd,J=12.9Hz), 1.28(2H,brdd,J=23.0,10.2Hz).
실시예 115 : 2-[[1-[2-(4-클로로페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 626)
a) 1-브로모 2-(4-클로로페녹시)에탄
4-클로로페놀(500 mg, 3.89 mg), 2-브로모에탄올(0.28 ml, 3.89 mmol), 트리페닐포스핀(1.02 g, 3.89 mmol)을 테트라히드로푸란(8 ml)에 녹여, 디이소프로필아조디카르복실레이트(0.84 ml, 3.89 mmol)를 적하하여, 실온에서 3시간 교반한다. 반응액의 용매를 농축후, 디에틸에테르-헥산으로 고체를 석출시켜, 여과후 여과액을 감압유거하여, 표기화합물의 조생성물(1.18 g)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(4-클로로페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 115a에서 얻은 화합물(500 mg)을 디메틸포름아미드(2 ml)에 녹여, 실시예 1d에서 얻은 화합물(440 mg, 1.65 mmol), 탄산칼륨(456 mg, 3.30 mmol), 요오드화나트륨(247 mg, 1.65 mmol)을 가하여 60℃에서 17시간 가열교반한다. 반응액을 방랭후, 초산에틸로 희석하고, 물, 포화식염수로 세척하여, 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과후, 여과액을 감압유거하여, 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표기화합물 273 mg(18%, 2steps)을 담갈색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.4Hz), 7.56-7.42(3H,m), 7.23-7.19(2H,m), 6.84-6.80(2H,m), 4.40(2H,s), 4.05(2H,t,J=5.8Hz), 3.51(2H,d,J=7.3Hz), 2.98(2H,brd,J=11.8Hz), 2.77(2H,t,J=5.9Hz), 2.10(2H,ddd,J=2.3,11.6,11.6Hz), 1.84-1.68(3H,m), 1.45-1.40(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(4-클로로페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 115b에서 얻은 화합물(270 mg, 0.70 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 272 mg(수율 78%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 189-192℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.4Hz), 7.59(2H,d,J=1.4Hz), 7.58-7.46(1H,m), 7.31(1H,dd,J=7.5,2.1Hz), 6.97(2H,dd,J=6.7,2.1Hz), 6.59(2H,s), 4.48(2H,s), 4.10(2H,t,J=5.7Hz), 3.41(2H,d,J=7.3Hz), 3.00(2H,brd,J=11.7Hz), 2.80(2H,t,J=5.8Hz), 2.17(2H,dd,J=10.7,10.7Hz), 1.79(1H,m), 1.60(2H,brd,J=12.4Hz), 1.33-1.21(2H,m).
실시예 116 : 2-[[1-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 631)
a) 1-브로모 2-(2-메톡시페녹시)에탄
2-메톡시페놀(186 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(551 mg)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 116a에서 얻은 화합물(551 mg)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 119 mg(수율 21%, 2steps)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5Hz), 7.56-7.42(3H,m), 6.92-6.87(4H,m), 4.41(2H,s), 4.14(2H,t,J=6.2Hz), 3.85(3H,s), 3.51(2H,d,J=7.2Hz), 3.02(2H,brd,J=11.7Hz), 2.83(2H,t,J=6.2Hz), 2.15-2.07(2H,m), 1.87-1.69(3H,m), 1.51-1.37(2H,m).
c) 2-[[1-[2-(2-메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 116b에서 얻은 화합물(119 mg, 0.32 mmol)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 108 mg(수율 69%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 188-191℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5Hz), 7.59-7.50(3H,m), 7.00-6.84(4H,m), 6.59(2H,s), 4.48(2H,s), 4.09(2H,t,J=5.7Hz), 3.74(3H,s), 3.41(2H,d,J=7.2Hz), 3.05(2H,brd,J=11.1Hz), 2.83(2H,brs), 2.22(2H,brdd,J=11.0,11.0Hz), 1.78-1.77(1H,m), 1.62(2H,brd,J=12.0Hz), 1.28(2H,brdd,J=21.8,11.4Hz).
실시예 117 : 2-[[1-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 616)
a) 1-브로모 2-(2-플루오로페녹시)에탄
2-플루오로페놀(168 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(418 mg)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 117a에서 얻은 화합물(418 mg)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 240 mg(수율 43%, 2steps)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.2Hz), 7.53-7.42(3H,m), 7.07-6.96(4H,m), 4.41(2H,s), 4.16(2H,t,J=6.0Hz), 3.51(2H,d,J=7.2Hz), 3.01(2H,brd,J=11.7Hz), 2.82(2H,t,J=6.0Hz), 2.13(2H,ddd,J=23.3,11.6,11.6Hz), 1.84-1.68(3H,m), 1.49-1.40(2H,m).
c) 2-[[1-[2-(2-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 117b에서 얻은 화합물(240 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 108 mg(수율 78%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 168-171℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5Hz), 7.58(2H,brs), 7.50-7.47(1H,m), 7.22-7.11(3H,m), 6.94-6.92(1H,m), 6.60(2H,s), 4.48(2H,s), 4.17(2H,t,J=5.6Hz), 3.40(2H,d,J=7.2Hz), 3.00(2H,brd,J=11.1Hz), 2.81(2H,brdd,J=5.6,5.6Hz), 2.17(2H,brdd,J=10.7,10.7Hz), 1.76-1.73(1H,m), 1.62(2H,brd,J=12.0Hz), 1.25(2H,brdd,J=22.4,10.6Hz).
실시예 118 : 2-[[1-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 621)
a) 1-브로모 2-(3-플루오로페녹시)에탄
3-플루오로페놀(500 mg, 4.46 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(1.26 g)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 118a에서 얻은 화합물(1.26 g)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 823 mg(수율 50%, 2steps)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.2Hz), 7.53-7.42(3H,m), 7.21-7.16(1H,m), 6.69-6.59(3H,m), 4.41(2H,s), 4.07(2H,t,J=5.9Hz), 3.51(2H,d,J=7.2Hz), 2.99(2H,brd,J=12.0Hz), 2.78(2H,t,J=6.0Hz), 2.11(2H,ddd,J=2.5,11.6,11.6Hz), 1.82-1.68(3H,m), 1.49-1.40(2H,m).
c) 2-[[1-[2-(3-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 118b에서 얻은 화합물(823 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 720 mg(수율 67%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 193-194℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.4Hz), 7.60-7.58(2H,m), 7.51-7.48(1H,m), 7.34-7.31(1H,m), 6.84-6.75(3H,m), 6.59(2H,s), 4.48(2H,s), 4.12(2H,t,J=5.7Hz), 3.41(2H,d,J=7.3Hz), 3.02(2H,brd,J=11.7Hz), 2.81(2H,brdd,J=5.7,5.7Hz), 2.19(2H,brdd,J=10.5,10.5Hz), 1.79-1.74(1H,m), 1.61(2H,brd,J=12.0Hz), 1.32-1.20(2H,m).
실시예 119 : 2-[[1-[2-(4-메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 656)
a) 1-브로모 2-(4-메틸페녹시)에탄
4-메틸페놀(162 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(458 mg)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(4-메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 119a에서 얻은 화합물(458 mg)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 210 mg(수율 38%, 2steps)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=6.9Hz), 7.55-7.42(3H,m), 7.06(2H,d,J=8.4Hz), 6.81-6.77(2H,m), 4.40(2H,s), 4.06(2H,t,J=6.0Hz), 3.50(2H,d,J=7.2Hz), 3.00(2H,brd,J=11.7Hz), 2.77(2H,t,J=6.0Hz), 2.27(3H,s), 2.10(2H,ddd,J=2.3,11.6,11.6Hz), 1.84-1.70(3H,m), 1.49-1.40(2H,m).
c) 2-[[1-[2-(4-메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 119b에서 얻은 화합물(210 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 220 mg(수율 79%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 183-185℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.6Hz), 7.62-7.58(2H,m), 7.52-7.45(1H,m), 7.07(2H,d,J=8.3Hz), 6.82(2H,d,J=8.4Hz), 6.59(2H,s), 4.48(2H,s), 4.05(2H,t,J=5.7Hz), 3.41(2H,d,J=7.2Hz), 3.00(2H,brd,J=11.6Hz), 2.78(2H,t,J=5.7Hz), 2.22-2.09(5H,m), 1.79-1.73(1H,m), 1.61(2H,brd,J=13.3Hz), 1.26(2H,brdd,J=21.4,11.4Hz).
실시예 120 : 2-[[1-[2-(3-메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 636)
a) 1-브로모 2-(3-메톡시페녹시)에탄
4-메톡시페놀(186 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(953 mg)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(3-메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 120a에서 얻은 화합물(953 mg)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 192 mg(수율 34%, 2steps)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.2Hz), 7.55-7.42(3H,m), 7.16(1H,dd,J=8.0,8.0Hz), 6.51-6.46(3H,m), 4.41(2H,s), 4.08(2H,t,J=6.0Hz), 3.78(3H,s), 3.51(2H,d,J=7.2Hz), 3.00(2H,brd,J=11.7Hz), 2.79(2H,t,J=6.0Hz), 2.16-2.08(2H,m), 1.83-1.68(3H,m), 1.50-1.41(2H,m).
c) 2-[[1-[2-(3-메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 120b에서 얻은 화합물(190 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 200 mg(수율 81%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 173-174℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5Hz), 7.62-7.58(2H,m), 7.52-7.45(1H,m), 7.17(1H,dd,J=8.3,8.0Hz), 6.59(2H,s), 6.53-6.49(3H,m), 4.48(2H,s), 4.09(2H,t,J=5.4Hz), 3.72(3H,s), 3.41(2H,d,J=7.2Hz), 3.03(2H,brd,J=11.2Hz), 2.82(2H,brs), 2.21(2H,brdd,J=11.4,11.4Hz), 1.78-1.77(1H,m), 1.62(2H,brd,J=12.5Hz), 1.28(2H,brdd,J=22.0,11.0Hz).
실시예 121 : 2-[[1-[2-(3-메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 651)
a) 1-브로모 2-(3-메틸페녹시)에탄
3-메틸페놀(162 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(410 mg)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(3-메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 121a에서 얻은 화합물(410 mg)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 213 mg(수율 39%, 2steps)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5Hz), 7.55-7.42(3H,m), 7.14(1H,dd,J=7.7,7.7Hz), 6.76-6.69(3H,m), 4.40(2H,s), 4.08(2H,t,J=5.9Hz), 3.51(2H,d,J=6.9Hz), 3.00(2H,brd,J=11.7Hz), 2.79(2H,t,J=5.9Hz), 2.31(3H,s), 2.12(2H,brdd,J=10.5,10.5Hz), 1.82-1.69(3H,m), 1.49-1.26(2H,m).
c) 2-[[1-[2-(3-메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 121b에서 얻은 화합물(210 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 252 mg(수율 91%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 202-203℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.4Hz), 7.59-7.58(2H,m), 7.50-7.45(1H,m), 7.15(1H,dd,J=7.8,7.8Hz), 6.75-6.71(3H,m), 6.59(2H,s), 4.48(2H,s), 4.09(2H,t,J=5.5Hz), 3.41(2H,d,J=7.3Hz), 3.04(2H,brd,J=11.3Hz), 2.83(2H,t,J=5.0Hz), 2.26-2.19(5H,m), 1.78(1H,brs), 1.62(2H,brd,J=12.7Hz), 1.28(2H,brdd,J=21.9,10.7Hz).
실시예 122 : 2-[[1-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 641)
a) 1-브로모 2-(4-메톡시페녹시)에탄
4-메톡시페놀(186 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(347 mg)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 122a에서 얻은 화합물(347 mg)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 274 mg(수율 48%, 2steps)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.2Hz), 7.56-7.42(3H,m), 6.82-6.78(4H,m), 4.41(2H,s), 4.05(2H,t,J=5.9Hz), 3.76(3H,s), 3.51(2H,d,J=7.2Hz), 3.00(2H,brd,J=12.0Hz), 2.77(2H,t,J=6.0Hz), 2.11(2H,ddd,J=2.3,11.6,11.6Hz), 1.82-1.68(3H,m), 1.51-1.41(2H,m).
c) 2-[[1-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 122b에서 얻은 화합물(270 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 232 mg(수율 82%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 165-168℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.3Hz), 7.59-7.58(2H,m), 7.52-7.45(1H,m), 6.89-6.82(4H,m), 6.59(2H,s), 4.48(2H,s), 4.04(2H,t,J=5.7Hz), 3.41(2H,d,J=7.3Hz), 3.03(2H,brd,J=11.6Hz), 2.80(2H,t,J=5.7Hz), 2.21(2H,brdd,J=10,7,10.7Hz), 1.80-1.79(1H,m), 1.61(2H,brd,J=11.6Hz), 1.33-1.18(2H,m).
실시예 123 : 2-[[1-[2-(2-메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 646)
a) 1-브로모 2-(2-메틸페녹시)에탄
2-메틸페놀(162 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(334 mg)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(2-메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 123a에서 얻은 화합물(334 mg)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 485 mg을 갈색 유상물로서 얻었다. 얻어진 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) 2-[[1-[2-(2-메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 123b에서 얻은 화합물(485 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 89 mg(수율 14%, 3steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 214-218℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.2Hz), 7.59-7.58(2H,m), 7.52-7.45(1H,m), 7.16-7.11(2H,m), 6.92(1H,d,J=8.1Hz), 6.82(1H,dd,J=7.5,7.5Hz), 6.59(2H,s), 4.48(2H,s), 4.10(2H,t,J=5.6Hz), 3.41(2H,d,J=7.2Hz), 3.03(2H,brd,J=12.0Hz), 2.85(2H,brs), 2.23(2H,brdd,J=11.0,11.0Hz), 2.13(s,3H), 1.77(1H,brs), 1.61(2H,brd,J=12.3Hz), 1.32-1.24 (2H,m).
실시예 124 : 2-[[1-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 661)
a) 1-브로모 2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에탄
4-트리플루오로메틸페놀(243 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(519 mg)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 124a에서 얻은 화합물(519 mg)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 150 mg(수율 19%, 2steps)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.2Hz), 7.56-7.42(5H,m), 6.95(2H,d,J=8.7Hz), 4.41(2H,s), 4.13(2H,t,J=5.9Hz), 3.51(2H,d,J=6.9Hz), 3.00(2H,brd,J=11.4Hz), 2.81(2H,t,J=5.9Hz), 2.17-2.09(2H,m), 1.85-1.63(3H,m), 1.50-1.38(2H,m).
c) 2-[[1-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 124b에서 얻은 화합물(150 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 171 mg(수율 89%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 198-199℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.68-7.56(5H,m), 7.52-7.45(1H,m), 7.12(2H,d,J=8.6Hz), 6.60(2H,s), 4.48(2H,s), 4.18(2H,t,J=5.7Hz), 3.41(2H,d,J=7.2Hz), 2.98(2H,brd,J=11.6Hz), 2.79(2H,t,J=5.7Hz), 2.13(2H,brdd,J=11,7,11.7Hz), 1.79-1.72(1H,m), 1.60(2H,brd,J=12.3Hz), 1.38-1.18(2H,m).
실시예 125 : 2-[[1-[2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 666)
a) 1-브로모 2-(4-트리플루오로메톡시페녹시)에탄
4-트리플루오로메톡시페놀(267 mg, 1.5 mmol)을 사용하여 실시예 115a와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물(598 mg)을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 2-[[1-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 125a에서 얻은 화합물(598 mg)을 사용하여 실시예 115b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 589 mg을 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
c) 2-[[1-[2-(4-트리플루오로메틸페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 125b에서 얻은 화합물(589 mg)을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 304 mg(수율 55%, 3steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 181-183℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.3Hz), 7.59-7.58(2H,m), 7.50-7.45(1H,m), 7.28(2H,d,J=8.9Hz), 7.06-7.00(2H,m), 6.60(2H,s), 4.48(2H,s), 4.11(2H,t,J=5.7Hz), 3.41(2H,d,J=7.2Hz), 2.98(2H,brd,J=11.7Hz), 2.78(2H,t,J=5.7Hz), 2.18-2.09(2H,m), 1.80-1.72(1H,m), 1.60(2H,m), 1.30-1.19(2H,m).
실시예 126 : 2-[[1-[2-(1,3-벤조디옥솔-5-일옥시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 671)
3,4-메틸렌디옥시페놀을 사용하여 실시예 115a, 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 52%). 융점 220-232℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.60(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 6.79(1H,d,J=8.4), 6.62(1H,d,J=2.4), 6.59(2H,s,fumaric acid), 6.36(1H,dd,J=2.4,8.4), 5.94(2H,s), 4.48(2H,s), 3.98-4.04(2H,m), 3.41(2H,d,J=7.2), 2.94-3.01(2H,m), 2.71-2.77(2H,m), 2.08-2.19(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 127 : 2-[[1-[2-(2,3-디히드로-1H-인덴-5-일옥시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 676)
5-인다놀을 사용하여 실시예 115a, 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 22%). 융점 181-185℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.2), 7.55-7.60(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.08(1H,d,J=8.4), 6.80(1H,d,J=2.1), 6.67(1H,dd,J=2.1,8.4), 6.59(2H,s,fumaric acid), 4.49(2H,s), 4.02-4.08(2H,m), 3.41(2H,d,J=7.2), 2.96-3.03(2H,m), 2.72-2.84(6H,m), 2.12-2.22(2H,m), 1.93-2.04(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 128 : 2-[[1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-2-일옥시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 681)
5,6,7,8-테트라히드로-2-나프톨을 사용하여 실시예 115a, 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 19%). 융점 186-190℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.2), 7.55-7.60(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 6.92(1H,d,J=8.1), 6.60-6.67(2H,m), 6.59(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.99-4.06(2H,m), 3.41(2H,d,J=7.2), 2.95-3.02(2H,m), 2.72-2.79(2H,m), 2.60-2.69(4H,m), 2.10-2.20(2H,m), 1.55-1.80(7H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 129 : 2-[[1-[2-(5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일옥시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 686)
5,6,7,8-테트라히드로-1-나프톨을 사용하여 실시예 115a, 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 13%). 융점 196-203℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.55-7.60(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 6.97-7.05(1H,m), 6.70(1H,d,J=8.1), 6.64(1H,d,J=7.5), 6.59(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 4.03-4.09(2H,m), 3.41(2H,d,J=7.2), 2.98-3.05(2H,m), 2.80-2.85(2H,m), 2.62-2.70(2H,m), 2.50-2.55(2H,m), 2.1-2.3(2H,m), 1.5-1.8(7H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 130 : 2-[[1-[2-[메틸(4-플루오로페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염(표 1의 화합물 295)
a) tert-부틸 N-(4-플루오로페닐)카바메이트
4-플루오로아닐린 2.00 g(18.0 mmol)/15 mL 디클로로메탄용액에 (Boc)2O 3.93 g(18.0 mmol)과 촉매량의 트리에틸아민을 가하여, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액을 초산에틸로 희석하여, 물, 0.5N HClaq.×2,satd.NaHCO3, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다.
건조제를 여별, 농축후에 얻은 고체를 헥산으로 현세하여, 표기화합물을 얻었다(수율 80%).
1H-NMR (CDCl3) : δ7.31 (m, 2H), 6.98 (m, 2H), 6.42 (br s, 1H), 1.51 (s, 9H).
b) 2-[메틸(4-플루오로페닐)아미노]에틸 메탄설포네이트
60% NaH 273 mg(6.82 mmol)/1.5 mL의 교반 서스펜션에 실시예 130a에서 얻어진 화합물 1.20 g(5.68 mmol)/3 mL NMP용액을 질소하, 0℃에서 적하했다. 10분간 교반후, 브로모초산에틸 0.995 g(5.96 mmol)을 적하하고, 실온으로 따뜻하게 했다. 1시간 교반후, 반응액을 초산에틸로 희석하여, 물×4, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다.
건조제를 여별, 농축후에 얻은 화합물 0.600 g(2.02 mmol)/8 mL THF용액을 LiAlH4 230 mg(6.06 mmol)/5 mL THF에 적하후, 4시간 환류했다. 반응액을 10 mL 에테르로 희석하여, 0.25 mL 물, 0.25 mL 15% NaOHaq., 0.75 mL 물을 가하여 여과했다. 여과액을 농축후에 얻은 오일을 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제했다.
얻어진 화합물 0.401 g(2.37 mmol)을 디클로로메탄 2 mL에 녹여, 트리에틸아민 0.46 mL(3.32 mmol)를 가하여 0℃로 냉각했다. 이것에 메탄설포닐클로라이드 0.220 mL(2.84 mmol)를 적하하여, 1.5시간 교반후, 반응액을 에테르로 희석하여, 물×3, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후에 표기화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : δ6.95 (m, 2H), 6.68 (m, 2H), 4.36 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.69 (s, 3H), 2.94 (s, 3H).
c) 2-[[1-[2-[메틸(4-플루오로페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 130b에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여, 얻어진 화합물을 정제하지 않고, 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 60%). 융점 223-231℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ10.59 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.83 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 3.73 (m, 2H), 2.87-3.54 (m, 11H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
실시예 131 : 2-[[1-[2-[벤질(4-플루오로페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 301)
a) 벤질(4-플루오로페닐)아민
4-플루오로아닐린 1.50 g(13.5 mmol)과 트리에틸아민 2.26 mL(16.2 mmol)의 디클로로메탄(7 mL)용액을 0℃로 냉각하여, 벤질브로마이드 1.61 mL(13.5 mmol)를 적하했다. 실온에서 1시간 교반후, 반응액을 초산에틸로 희석하여, 물×3, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(초산에틸/헥산)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 46%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.26-7.36 (m, 5H), 6.88 (m, 2H), 6.56 (m, 2H), 4.29 (s, 2H).
b) 2-[벤질(4-플루오로페닐)아미노]에틸 메탄설포네이트
실시예 131a를 사용하여, 실시예 130b와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 93%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.19-7.34 (m, 5H), 6.91 (m, 2H), 6.69 (m, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.34 (m, 2H), 3.74 (m, 2H), 2.91 (s, 3H).
c) 2-[[1-[2-[벤질(4-플루오로페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 131b에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 79%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.86 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.58 (m, 3H), 7.19-7.32 (m, 5H), 6.87 (m, 2H), 6.60 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.48-3.53 (m, 4H), 2.90 (m, 2H), 2.55 (m, 2H), 2.00 (dt, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.67 (m, 2H), 1.38 (m, 2H).
d) 2-[[1-[2-[벤질(4-플루오로페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 131c에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 33%). 융점 174-185℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.25 (m, 2H), 7.20-7.21 (m, 3H), 6.94 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 6.64 (m, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.53 (s, 2H), 4.47 (s, 2H), 3.55 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 3.40 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.98 (d, J = 11.4 Hz, 2H) 2.62 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (t, J = 11.2 Hz, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.59 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.27 (m, 2H).
실시예 132 : 2-[[1-[2-[(4-플루오로페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 275)
a) 2-[[1-[2-[(4-플루오로페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 131c에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 104a와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 96%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 6.88 (m, 2H), 6.55 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.89 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 11.5, 2.2 Hz, 2H), 1.79 (m, 1H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.39 (m, 2H).
b) 2-[[1-[2-[(4-플루오로페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 132a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다. 융점 221-230℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.69 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 6.99 (m, 2H), 6.72 (m, 2H), 4.51 (s, 2H), 2.80-3.97 (m, 10H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.62 (m, 2H).
실시예 133 : 2-[[1-[2-[(4-메톡시페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 307)
a) 2-[[1-(2-히드록시에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1d에서 얻어진 화합물 1.50 g(5.62 mmol)과 2-브로모에탄올 0.703 g(5.62 mmol)을 아세토니트릴 10 mL에 녹여, NaI 0.842 g(5.62 mmol)과 탄산칼륨 2.34 g(16.9 mmol)을 가하여, 80℃로 가열했다. 3시간후, 용매를 유거한 후에 satd.NaHCO3aq.를 가하고, 디클로로메탄×4로 추출하여, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후에 얻은 고체를 에테르로 현세하여, 표기화합물을 얻었다(수율 76%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44-7.56 (m, 3H), 4.41 (s, 2H), 3.59 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 3.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.51 (t, J = 5.4 Hz, 2H), 2.06 (dt, J = 11.7, 2.4 Hz, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.70 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.39 (m, 2H).
b) 2-[[1-[2-메탄설포닐옥시에틸)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온염산염
실시예 133a에서 얻어진 화합물 1.00 g(4.20 mmol)과 트리에틸아민 0.88 mL(6.31 mmol)의 디클로로메탄(5 mL)용액을 0℃로 냉각하여, 메탄설포닐클로라이드 0.488 mL(6.31 mmol)를 적하했다. 실온까지 따뜻하게 하여, 1시간 교반후, 반응액을 초산에틸로 희석하여, satd.NaHCO3aq., 물×2, 함수로 씻어, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별후, 1.30 mL 4NHCl-AcOEt용액으로 처리하고, 석출한 결정을 여과하여, 표기화합물을 얻었다(수율 49%).
1H-NMR (DMSO-d6): δ10.61 (br s, 1H), 7.69 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.04 (t, J = 6.9 Hz, 2H), 2.88-3.62 (m, 11H), 1.99 (m, 1H), 1.80 (m, 2H), 1.59 (m, 2H).
c) 2-[[1-[2-[(4-메톡시페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 133b에서 얻어진 화합물 200 mg(0.514 mmol)과 파라메톡시아닐린 63 mg(0.51 mmol)의 아세토니트릴(2 mL)용액에 요오드화나트륨 77 mg(0.51 mmol)과 탄산칼륨 178 mg(1.29 mmol)을 가하여, 70℃로 가열했다. 2시간후, 용매를 유거한 후, 함수와 1N NaOHaq.를 가하여, 디클로로메탄 ×3으로 추출하여, Na2SO4로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 47%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 6.79 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 6.60 (d, J = 9.0 Hz, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.51 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.10 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.90 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.98 (dt, J = 11.7, 2.1 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.68 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.40 (m, 2H).
d) 2-[[1-[2-[(4-메톡시페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 133c에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 84%). 융점 202℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 6.71 (d, J = 9 Hz, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.54 (d, J = 9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.12 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.03 (d, J = 12 Hz, 2H), 2.66 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.21 (t, J = 12 Hz, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.31 (m, 2H).
실시예 134 : 2-[[1-[2-[(3-메톡시페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 313)
a) 2-[[1-[2-[(3-메톡시페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
메타메톡시아닐린을 사용하여, 실시예 133c와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 31%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.08 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 6.26 (m, 2H), 6.18 (m, 1H), 4.40 (s, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.14 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.91 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.60 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.99 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.40 (m, 2H).
b) 2-[[1-[2-[(3-메톡시페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 134a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 88%). 융점 178-182℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.60 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 6.96 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 6.58 (s, 2H), 6.11-6.19 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 3.66 (s, 3H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.16 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 3.02 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.65 (t, J = 6.6 Hz, 2H), 2.20 (br t, J = 12 Hz, 2H), 1.82 (m, 1H), 1.63 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.31 (m, 2H).
실시예 135 : 2-[[1-[2-[(2-메톡시페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 319)
a) 2-[[1-[2-[(2-메톡시페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
오르토메톡시아닐린을 사용하여, 실시예 133c와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 36%).
1H-NMR (CDCl3): δ7.85 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 6.86 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 6.58-6.67 (m, 2H), 4.40 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.52 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.19 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.93 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.64 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.99 (m, 2H), 1.80 (m, 1H), 1.68 (m, 2H), 1.41 (m, 2H).
b) 2-[[1-[2-[(2-메톡시페닐)아미노]에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 135a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 89%). 융점 183-191℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 6.75-6.81 (m, 2H), 6.58 (s, 2H), 6.56 (m, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.77 (s, 3H), 3.43 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.18 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.00 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2.69 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 2.17 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 1.63 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
실시예 136 : 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)알릴]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 358)
메틸트리페닐포스포늄브로마이드(801 mg, 2.24 mmol)를 테트라히드로푸란(4 ml)에 현탁시켜, 실온하 칼륨 t-부톡시드(257 mg, 2.27 mmol)를 가한다. 거기에 실시예 1e에서 얻어지는 화합물(819 mg, 2.24 mmol)을 테트라히드로푸란(4 ml)에 녹인 용액을 가하여 동온도에서 1시간 교반한다. 반응액을 초산에틸로 희석하여, 포화중조수, 물, 포화식염수로 세척후 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축하여 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)알릴]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 34%). 융점 173-181℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.6-10.0(1H,brs,HCl), 7.59-7.70(5H,m), 7.45-7.51(1H,m), 7.22-7.30(2H,m), 5.79(1H,s), 5.72(1H,s), 4.48(2H,s), 4.37-4.40(0.4H,m), 4.20-4.23(1.6H,m), 3.1-3.6(4H,m), 2.7-2.9(2H,m), 1.4-2.2(5H,m)
실시예 137 : 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온·염산염(표 1의 화합물 761)
a) tert-부틸 4-(4-메틸벤젠설포닐옥시메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
tert-부틸 4-히드록시메틸피페리딘-1-카르복실레이트(특개평 11-217377을 참고로 합성)(12.12 g, 56.30 mmol)를 디클로로메탄(26 ml)에 용해하여, 실온에서 p-톨루엔설포닐클로라이드(10.73 g, 56.30 mmol), 트리에틸아민(8.63 mmol, 61.9 mmol)을 가하여, 동온도에서 5시간 교반한다. 반응액을 디클로로메탄(100 ml)으로 희석하고, 물, 포화식염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거한다. 헥산(100 ml)으로부터 재결정하여, 표기화합물을 무색 고체 14.13 g(수율 85%)으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.78(2H,d,J=8.1Hz), 7.35(2H,d,J=8.4Hz), 4.09(2H,brs), 3.85(2H,d,J=6.9Hz), 2.65(2H,brdd,J=12.5,12.5Hz), 2.46(3H,s), 1.87-1.79(1H,m), 1.65-1.62(2H,m), 1.44(9H,s), 1.17-1.03(2H,m).
b) tert-부틸 4-[3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 137a에서 얻은 화합물(1.0 g, 2.71 mmol), 탄산칼륨(375 mg, 2.71 mmol), 3,4-디히드로이소퀴놀린(399 mg, 2.71 mmol)을 디메틸포름아미드(9 ml)에 용해하여, 80℃에서 13시간 가열교반한다. 반응액을 방랭후, 초산에틸로 희석, 물로 세척하여, 황산나트륨으로 건조후, 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거한다. 얻은 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표기화합물을 무색 유상물 948 mg(수율, 정량적)으로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.20-7.07(3H,m), 7.02-7.00(1H,m), 4.11(2H,brs), 3.60(2H,s), 2.91-2.87(2H,m), 2.76-2.68(4H,m), 2.35(2H,d,J=6.6Hz), 1.80-1.68(3H,m),1.46(9H,s), 1.18-1.09(2H,m).
c) tert-부틸 4-[[1-옥소-3,4-디히드로이소퀴놀린-2(1H)-일]메틸]피페리딘카르복실레이트
실시예 137b에서 얻은 화합물(488 mg, 1.48 mmol)을 디클로로메탄(15 ml)에 녹여, 과망간산칼륨(702 mg, 4.44 mmol), 염화트리에틸벤질암모늄(337 mg, 1.48 mmol)을 가하여, 5.5시간 가열환류한다. 방랭후, 포화하이드로설파이트나트륨수용액(15 ml)을 가하여 20분간 교반한 후, 반응액을 디클로로메탄으로 추출한다. 물로 세척후, 황산나트륨으로 건조하여, 불용물을 여과한다. 여과액을 감압유거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(메탄올-디클로로메탄)로 정제하여, 표기화합물을 281 mg(수율 55%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 8.07(1H,dd,J=7.5,1.2Hz), 7.45-7.32(2H,m), 7.19-7.17(1H,m), 4.10(2H,brs), 3.57(2H,dd,J=6.6,6.6Hz), 3.00(2H,dd,J=6.6,6.6Hz), 3.02(2H,brs), 2.69(2H,brdd,J=12.1,12.1Hz), 1.96-1.90(1H,m), 1.72-1.62(2H,m), 1.46(9H,s), 1.31-1.18(2H,m)
d) 2-(피페리딘-4-일메틸)-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온·염산염
실시예 137c에서 얻은 조생성물(281 mg)을 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 232 mg(수율, 정량적)을 무색 고체로서 얻었다.
e) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온
실시예 137d에서 얻은 화합물(230 mg, 0.82 mmol)을 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물 110 mg(수율 35%)을 갈색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 8.10-8.05(3H,m), 7.43-7.33(2H,m), 7.19-7.09(3H,m), 3.73(2H,s), 3.57(2H,dd,J=6.8,6.8Hz), 3.45(2H,d,J=7.2Hz), 3.01-2.95(4H,m), 2.15(2H,ddd,J=1.1,11.5,11.5Hz), 1.83-1.44(5H,m).
f) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-3,4-디히드로이소퀴놀린-1(2H)-온·염산염
실시예 137e에서 얻은 화합물(110 mg, 0.29 mmol)을 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물 80 mg(수율 66%)을 담갈색 고체로서 얻었다. 융점 151-156℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 10.02(1H,brs), 8.19-8.06(2H,m), 7.87(1H,d,J=7.8Hz), 7.51-7.45(3H,m), 7.38-7.29(2H,m), 5.11-5.04(2H,m), 3.60-3.53(4H,m), 3.44-3.37(2H,m), 3.07-2.98(4H,m), 1.99-1.07(5H,m).
실시예 138 : 2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 741 E체)
a) 2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온, 2-[[1-[(Z)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1e에서 얻어진 화합물과 메톡실아민염산염을 사용하여, 실시예 18a와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다.
2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온(수율 30%)
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.78 (m, 2H), 7.41-7.52 (m, 3H), 7.01 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.57 (s, 2H), 3.46 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 2.82 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.04 (t, J = 10 Hz, 2H), 1.74 (m, 1H), 1.59 (m, 2H), 1.30 (m, 2H).
2-[[1-[(Z)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온(수율 6%)
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.42-7.53 (m, 3H), 7.05 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.48 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.91 (br d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.01 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.62 (m, 2H), 1.33 (m, 2H).
b) 2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 138a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 66%). 융점 176℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ7.79 (m, 2H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.49 (m, 1H), 7.21 (m, 2H), 6.63 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 3.35 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 2.76 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.99 (br t, J = 10 Hz, 2H), 1.69 (m, 1H), 1.51 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 1.08 (m, 2H).
실시예 139 : 2-[[1-[(Z)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 741 Z체)
실시예 138a)에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f)와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 91%). 융점 164℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.55-7.62 (m, 4H), 7.47 (m, 1H), 7.23 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 6.61 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.35 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.80 (br d, J = 11.5 Hz, 2H), 1.93 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1.68 (m, 1H), 1.52 (br d, J = 11.8 Hz, 2H), 1.07 (m, 2H).
실시예 140 : 2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 1/4푸말산염(표 1의 화합물 746 E체)
a) 2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1e에서 얻어진 화합물과 메틸 히드라지노카르복실레이트를 사용하여, 실시예 18a와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다.(수율 46%)
1H-NMR (CDCl3): δ11.95 (s, 1H), 7.85 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.68 (m, 2H), 7.43-7.55 (m, 3H), 7.03 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.64 (s, 2H), 3.54 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.95 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2.08 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1.87 (m, 1H), 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.44 (m, 2H).
2-[[1-[(Z)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온(수율 15%)
1H-NMR (CDCl3): δ7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.28 (m, 2H), 7.18 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.78 (br s, 3H), 3.47 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.36 (s, 2H), 2.85 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2.06 (br t, J = 10 Hz, 2H), 1.72 (m, 1H), 1.61 (m, 2H), 1.28 (m, 2H).
b) 2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 1/4푸말산염
실시예 140a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 76%). 융점 154℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ12.08 (br s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.50 (m, 1H), 7.22 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.63 (s, 0.5H), 4.48 (s, 2H), 3.73 (s, 2H), 3.71 (s, 3H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.82 (br d, J = 12 Hz, 2H), 2.08 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.64 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.18 (m, 2H).
실시예 141 : 2-[[1-[(Z)-2-(4-플루오로페닐)-2-메톡시카르보닐히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 746 Z체)
실시예 140a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 73%). 융점 153℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.39 (s, 1H), 7.65 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.38 (m, 2H), 7.27 (t, J = 9 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.60 (s, 3H), 3.35 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 3.32 (s, 2H), 2.80 (br d, J = 11 Hz, 2H), 1.98 (m, 2H), 1.70 (m, 1H), 1.52 (m, 2H), 1.07 (m, 2H).
실시예 142 : 2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-아세틸히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 751 E체)
a) 2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-아세틸히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1e에서 얻어진 화합물과 아세틱히드라지도를 사용하여, 실시예 18a와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다.(수율 64%)
1H-NMR (CDCl3): δ11.98 (s, 1H), 7.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.67 (m, 2H), 7.24-7.54 (m, 3H), 7.06 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.51 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 2.91 (br d, J = 11.4 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.09 (br t, J = 10 Hz, 2H), 1.83 (m, 1H), 1.76 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.47 (m, 2H).
b) 2-[[1-[(E)-2-(4-플루오로페닐)-2-아세틸히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 142a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 75%). 융점 168-170℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ12.06 (s, 1H), 7.80 (m, 2H), 7.67 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.59 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.23 (t, J = 9 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.42 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 2.83 (br d, J = 11 Hz, 2H), 2.20 (s, 3H), 2.08 (br t, J = 11 Hz, 2H), 1.76 (m, 1H), 1.64 (br d, J = 12 Hz, 2H), 1.19 (m, 2H).
실시예 143 : 2-[[1-[(Z)-2-(4-플루오로페닐)-2-아세틸히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 751 Z체)
a) N'-[2-클로로-1-(4-플루오로페닐)에틸리덴]아세토히드라지도
2-클로로-4'-플루오로아세토페논 1.00 g(5.79 mmol)과 아세틱히드라지도 0.472 g(6.37 mmol)을 에탄올 10 mL에 녹여, 실온에서 8시간 교반했다. 반응액을 농축후, 남은 고체를 헥산으로 현세하여, 이것을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄/초산에틸)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 94%).
1H-NMR (CDCl3): δ9.19 (br s, 1H), 7.75 (m, 2H), 7.12 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 2.41 (s, 3H).
b) 2-[[1-[(Z)-2-(4-플루오로페닐)-2-아세틸히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 143a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 실리카겔 크로마토그래피(디클로로메탄/메탄올)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다(수율 53%).
1H-NMR (CDCl3): δ8.29 (s, 1H), 7.85 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.42-7.54 (m, 3H), 7.24 (m, 2H), 7.16 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 3.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.30 (s, 2H), 2.90 (br d, J = 11.7 Hz, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.06 (m, 2H), 1.78 (m, 1H), 1.65 (m, 2H), 1.34 (m, 2H).
c) 2-[[1-[(Z)-2-(4-플루오로페닐)-2-아세틸히드라조노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 143b에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 40f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 63%). 융점 157℃
1H-NMR (DMSO-d6): δ9.34-9.92 (m, 1H), 7.66 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.58 (m, 2H), 7.40-7.57 (m, 3H), 7.31 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 6.62 (s, 2H), 4.45 (s, 2H), 3.35-3.40 (m, 4H), 2.83 (m, 2H), 1.82-2.15 (m, 5H), 1.71 (m, 1H), 1.53 (m, 2H), 1.08 (m, 2H).
실시예 144 : (E,Z) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(벤질옥시)이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 756)
실시예 1e에서 얻어지는 화합물(581 mg, 1.59 mmol), 벤질옥시아민염산염(568 mg, 3.56 mmol)을 피리딘(12 ml)-에탄올(12 ml)혼합용매에 용해하여 실온에서 3일간 교반한다. 반응액을 초산에틸로 희석하여, 포화중조수, 포화식염수로 세척후 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압농축함으로써 (E,Z) 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-(벤질옥시)이미노에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물 255 mg(수율 27%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 151-155℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.18-7.78(13H,m), 6.63(2H,s,fumaric acid), 5.17(0.8H,s), 5.07(1.2H,s), 4.45(2H,s), 3.63(0.8H,s), 3.2-3.4(3.2H,m), 2.70-2.80(2H,m), 1.86-2.03(2H,m), 1.6-1.8(1H,m), 1.4-1.5(2H,m), 0.9-1.1(2H,m)
실시예 145 : 2-[[1-[(E)-3-페닐프로-2-페닐]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 364 E체)
a) 2-[[1-[(E)-3-페닐프로-2-페닐]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 1e에서 얻은 화합물(500 mg, 1.87 mmol)과 3-브로모-1-페닐-프로펜(369 mg, 1.87 mmol)을 디메틸포름아미드(6 ml)에 용해하여, 탄산칼륨(516 mg, 3.74 mmol)을 가해, 실온에서 20시간 교반한다. 반응액에 물(20 ml)을 가하고, 석출한 고체를 여취하여, 표기화합물 402 mg(수율 62%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.0Hz), 7.83-7.22(8H,m), 6.50(1H,d,J=16.0Hz), 6.28(1H,dt,J=15.8,6.7Hz), 4.41(2H,s), 3.51(2H,d,J=7.1Hz), 3.14(2H,d,J=6.7Hz), 2.98(2H,brd,J=11.0Hz), 1.97(2H,dd,J=11.4Hz), 1.86-1.69(3H,m), 1.42(2H,ddd,J=24.5,12.5,2.9Hz).
b) 2-[[1-[(E)-3-페닐프로-2-페닐]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·염산염
실시예 145a에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 197 mg(수율 45%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 212-215℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.8(1H,m), 7.68(1H,d,J=4.8Hz), 7.61(2H,d,J=3.9Hz), 7.53-7.46(3H,m), 7.41-7.30(3H,m), 6.81(1H,d,J=15.9Hz), 6.43(1H,dt,J=15.9,7.6Hz), 4.51(2H,s), 3.84(2H,s), 3.44(2H,d,J=6.9Hz), 3.35(2H,s), 2.90-2.87(2H,m), 1.99(1H,brs), 1.81(2H,brd,J=13.5Hz), 1.57(2H,brdd,J=15.2,11.6Hz).
실시예 146 : 2-[[1-[(Z)-3-페닐프로-2-페닐]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 364 Z체)
a) (Z)-3-페닐프로-2-펜-1-올
3-페닐프로-2-핀-1-올(500 mg, 3.78 mmol)을 에탄올(3 ml)에 용해하여, Lindlar 촉매(25 mg)를 현탁시켜, 수소기류하에서 6시간 교반한다. 반응액을 여과하고, 여과액을 농축후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(디클로로메탄)로 정제하여, 표기화합물(500 mg, 정량적)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.41-7.19(5H,m), 6.58(1H,d,J=11.7Hz), 5.88(1H,dt,J=11.7,6.2Hz), 4.44(2H,dd,J=6.3,1.5Hz).
b) (Z)-3-클로로-1-페닐프로-1-펜
실시예 146a에서 얻은 화합물(300 mg, 2.24 mmol)을 디클로로메탄(7 ml)에 녹여, 빙냉하, 염화 p-톨루엔설포닐(427 mg, 2.24 mmol)과 트리에틸아민(0.31 ml, 2.24 mmol)을 가한 후, 실온으로 되돌려 16시간 교반한다. 반응액에 물(10 ml)을 가하여, 디클로로메탄으로 추출한 후, 물, 포화식염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압유거한 후, 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산)로 정제하여, 표기화합물 113 mg(수율 33%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.41-7.26(5H,m), 6.66(1H,d,J=11.4Hz), 5.90(1H,dt,J=11.4,8.2Hz), 4.27(2H,d,J=6.9Hz).
c) 2-[[1-[(Z)-3-페닐프로-2-페닐]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 146b에서 얻은 화합물(110 mg, 0.721 mmol)과 실시예 1d에서 얻은 화합물(183 mg, 0.685 mmol)을 사용하여 실시예 145a와 동일한 반응을 행하여 표기화합물 236 mg(수율 정량적)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=7.5Hz), 7.54-7.21(8H,m), 6.55(1H,d,J=11.9Hz), 5.79(1H,dt,J=11.2,6.1Hz), 4.40(2H,s), 3.50(2H,d,J=7.0Hz), 3.26(2H,dd,J=6.1,1.2Hz), 2.96(2H,brd,J=8.3Hz) 1.98-1.87(2H,m), 1.79-1.67(3H,m), 1.48-1.40(2H,m).
d) 2-[[1-[(Z)-3-페닐프로-2-페닐]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·염산염
실시예 146c에서 얻은 화합물(230 mg, 0.664 mmol)을 사용하여, 실시예 1f와 동일한 반응을 행하여 표기화합물 148 mg(수율 58%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 206-215℃(dec.)
1H-NMR(DMSO-d6): 10.96(1H,brs), 7.68(1H,d,J=7.2Hz), 7.60(2H,d,J=3.9Hz), 6.83(1H,d,J=12.0Hz), 6.00(1H,dt,J=11.7,6.2Hz), 4.49(2H,s), 4.11-3.99(2H,m), 3.62-3.41(2H,m), 2.85(2H,brdd,J=21.8,10.1Hz), 1.99-1.91(1H,m), 1.78(2H,brd,J=12.3Hz), 1.62(2H,brd,J=23.7,12.3Hz).
실시예 147 : 2-[[1-(3-페닐프로-2-피닐)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 370)
a) 3-클로로-1-페닐프로-1-핀
3-페닐프로-2-핀-1-올(300 mg, 2.27 mmol)을 사용하여, 실시예 146b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 99 mg(수율 29%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.47-7.44(2H,m), 7.45-7.32(3H,m), 4.38(2H,s).
b) 2-[[1-(3-페닐프로-2-피닐)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 147a에서 얻은 화합물(99 mg, 0.657 mmol)과 실시예 1d에서 얻은 화합물(158 mg, 0.591 mmol)을 사용하여, 실시예 145a와 동일한 반응을 행하여 표기화합물 163 mg(수율 80%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5Hz), 7.56-7.41(5H,m), 7.31-7.26(3H,m), 4.42(2H,s), 3.53-3.51(4H,m), 2.98(2H,brd,J=12.6Hz), 2.27(2H,ddd,J=2.2,11.6,11.6Hz), 1.85-1.73(3H,m), 1.53-1.43(2H,m).
c) 2-[[1-(3-페닐프로-2-피닐)피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온·염산염
실시예 147b에서 얻은 화합물(160 mg, 0.465 mmol)을 사용하여 실시예 1f와 동일한 반응을 행하여 표기화합물 138 mg(수율 78%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 205-211℃
1H-NMR(DMSO-d6): 11.16(1H,brs), 7.70-7.43(9H,m), 4.52(2H,s), 4.31(2H,s), 3.57-3.36(4H,m), 3.02(2H,brs), 2.03-1.59(5H,m).
실시예 148 : 2-[[1-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 576)
a) 2-(히드록시에틸)이소인돌린-1-온 메탄설포네이트
실시예 1b에서 얻어지는 화합물과 2-아미노에탄올을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 2-(히드록시에틸)이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 30%).
b) 2-[[1-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 148a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 담황색 유상물로서 얻었다(수율 72%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(2H,d,J=7.2), 7.41-7.56(6H,m), 4.51(2H,s), 4.39(2H,s), 3.72(2H,t,J=6.3), 3.50(2H,d,J=7.2), 2.92-3.00(2H,m), 2.62(2H,t,J=6.3), 1.95-2.06(2H,m), 1.5-1.9(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 148b에서 얻어진 화합물을 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 51%). 융점 212-218℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.6-10.0(1H,broad,HCl), 7.56-7.73(6H,m), 7.45-7.54(2H,m), 4.55(2H,s), 4.50(2H,s), 3.93(2H,t,J=6.0), 3.58-3.68(2H,m), 3.3-3.5(4H,m), 2.84-2.98(2H,m), 1.9-2.1(1H,m), 1.7-1.9(2H,m), 1.3-1.7(2H,m)
실시예 149 : 2-[[1-[3-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 581)
a) 3-(히드록시프로필)이소인돌린-1-온 메탄설포네이트
실시예 1b에서 얻어지는 화합물과 3-아미노프로판올을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 3-(히드록시프로필)이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 38%).
b) 2-[[1-[3-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 149a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 고체로서 얻었다(수율 54%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=6.0), 7.83(1H,d,J=6.3), 7.41-7.56(6H,m), 4.39(4H,s), 3.65(2H,t,J=7.1), 3.48(2H,d,J=7.2), 2.87-3.95(2H,m), 2.39(2H,t,J=7.4), 1.5-1.9(7H,m), 1.2-1.4(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 149b에서 얻어진 화합물을 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 58%). 융점 236-246℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.8-10.0(1H,broad,HCl), 7.68(2H,d,J=7.3), 7.56-7.65(4H,m), 7.45-7.53(2H,m), 4.52(2H,s), 4.50(2H,s), 3.60(2H,t,J=6.6), 3.0-3.5(4H,m), 2.9-3.0(2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 1.8-2.2(3H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.3-1.6(2H,m)
실시예 150 : 2-[[1-[4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 586)
a) 4-(히드록시부틸)이소인돌린-1-온 메탄설포네이트
실시예 1b에서 얻어지는 화합물과 4-아미노부탄올을 사용하여 실시예 1c와 동일한 조작을 행하여 4-(히드록시부틸)이소인돌린-1-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 유상물로서 얻었다(수율 43%).
b) 2-[[1-[4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 150a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 고체로서 얻었다(수율 87%).
1H-NMR(CDCl3): 7.84(1H,d,J=6.6), 7.83(1H,d,J=6.9), 7.42-7.56(6H,m), 4.39(2H,s), 4.37(2H,s), 3.63(2H,t,J=7.1), 3.49(2H,d,J=7.2), 2.84-2.92(2H,m), 2.34(2H,t,J=7.5), 1.4-1.9(9H,m), 1.2-1.4(2H,m)
c) 2-[[1-[4-(1-옥소-1,3-디히드로-2H-이소인돌-2-일)부틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 150b에서 얻어진 화합물을 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 87%). 융점 207-216℃
1H-NMR(DMSO-d6): 10.1-10.4(1H,broad,HCl), 7.68(2H,d,J=7.5), 7.56-7.65(4H,m), 7.46-7.53(2H,m), 4.50(4H,s), 3.50-3.62(2H,m), 3.0-3.5(4H,m), 2.9-3.0(2H,m), 2.6-2.8(2H,m), 1.4-2.2(9H,m)
실시예 151 : 2-[[1-[3-[2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 601)
a) 1-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온
3,4-디히드로-2(1H)-퀴놀리논(1.20 g, 8.15 mmol)을 디메틸포름아미드(10 ml)에 용해하고, 실온하 60% 수소화나트륨(376 mg, 9.40 mmol)을 가하여 30분 동온도에서 교반한다. 거기에 2-(3-브로모프로폭시)테트라히드로-2H-피란(1.94 g, 8.70 mmol)을 가하여 70℃에서 1시간 가열한다. 반응액을 실온까지 냉각하여 물로 희석하고, 초산에틸-헥산혼합용매로 추출하여 포화식염수로 세척후 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압농축한다. 얻어진 유상물을 메탄올(90 ml)에 용해하고 촉매량의 p-톨루엔설폰산을 가하여 실온하 19시간 교반한다. 반응용매를 감압농축한 후 초산에틸로 희석하여, 포화중조수, 포화식염수로 세척후 황산마그네슘으로 건조한다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압농축함으로써 얻어지는 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸-헥산)로 정제하여, 표기화합물 1.47 g(수율 88%)을 무색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): 7.15-7.29(2H,m), 7.00-7.11(2H,m), 4.12(2H,t,J=6.2), 3.56(2H,t,J=5.6), 3.38(1H,brs,OH), 2.89-2.96(2H,m), 2.67-2.74(2H,m), 1.83-1.94(2H,m)
b) 2-[[1-[3-[2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 151a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 1-(3-히드록시프로필)-3,4-디히드로퀴놀린-2(1H)-온 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 59%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.4), 7.41-7.54(3H,m), 7.20-7.26(1H,m), 7.15(1H,d,J=7.2), 7.08(1H,d,J=8.0), 6.99(1H,t,J=7.6), 4.40(2H,s), 3.96(2H,t,J=7.5), 3.51(2H,d,J=7.2), 2.84-2.96(4H,m), 2.59-2.67(2H,m), 2.34-2.43(2H,m), 1.6-2.1(7H,m), 1.3-1.5(2H,m)
c) 2-[[1-[3-[2-옥소-3,4-디히드로퀴놀린-1(2H)-일]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 151b에서 얻어진 화합물을 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 55%). 융점 185-193℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.67(1H,d,J=7.5), 7.56-7.61(2H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.14-7.27(3H,m), 6.99(1H,t,J=7.2), 6.56(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 3.89(2H,t,J=7.2), 3.41(2H,d,J=7.2), 2.94-3.02(2H,m), 2.84(2H,t,J=7.6), 2.4-2.6(4H,m), 2.0-2.2(2H,m), 1.5-1.9(5H,m), 1.1-1.3(2H,m)
실시예 152 : 2-[[1-[3-[2-옥소퀴놀린-1(2H)-일]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염(표 1의 화합물 606)
a) 1-(3-히드록시프로필)퀴놀린-2(1H)-온
2-히드록시퀴놀린을 사용하여 실시예 151a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 41%).
1H-NMR(CDCl3): 7.76(1H,d,J=9.5), 7.57-7.64(2H,m), 7.46(1H,d,J=8.9), 7.25-7.32(1H,m), 6.75(1H,d,J=9.5), 4.51(2H,t,J=6.0), 3.6-4.4(1H,broad,OH), 3.51(2H,t,J=5.5), 1.97-2.07(2H,m)
b) 2-[[1-[3-[2-옥소퀴놀린-1(2H)-일]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 152a에서 얻어진 화합물을 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 1-(3-히드록시프로필)퀴놀린-2(1H)-온 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 황색 유상물로서 얻었다(수율 88%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.2), 7.66(1H,d,J=9.5), 7.42-7.58(6H,m), 7.15-7.27(2H,m), 6.68(1H,d,J=9.5), 4.40(2H,s), 4.34(2H,t,J=7.4), 3.52(2H,d,J=7.2), 2.90-2.98(2H,m), 2.46(2H,t,J=6.9), 2.0-2.2(2H,m), 1.6-2.0(7H,m), 1.3-1.5(2H,m)
c) 2-[[1-[3-[2-옥소퀴놀린-1(2H)-일]프로필]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 152b에서 얻어진 화합물을 실시예 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 82%). 융점 208-215℃
1H-NMR(DMSO-d6): 7.90(1H,d,J=9.5), 7.57-7.74(6H,m), 7.45-7.52(1H,m), 7.22-7.31(1H,m), 6.60(1H,d,J=9.5), 6.57(2H,s,fumaric acid), 4.48(2H,s), 4.25(2H,t,J=7.2), 3.42(2H,d,J=7.1), 2.95-3.03(2H,m), 2.57(2H,t,J=6.9), 2.06-2.18(2H,m), 1.7-1.9(3H,m), 1.5-1.6(2H,m), 1.2-1.4(2H,m)
실시예 153 : 2-[[1-[2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 596)
a) 1-(2-히드록시에틸)-3-페닐이미다졸리딘-2-온
문헌(J. Org. Chem. 1951, 16, 1829)의 방법에 따라 얻어진 1-페닐이미다졸리딘-2-온과 실시예 92a의 방법에서 얻어지는 t-부틸디메틸실릴 2-브로모에틸에테르를 사용하여 실시예 151a와 동일한 조작을 행하여 1-[2-(t-부틸디메틸실릴옥시)에틸]-3-페닐이미다졸리딘-2-온을 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 92b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 75%).
1H-NMR(CDCl3): 7.53(2H,d,J=8.0), 7.34(2H,t,J=8.4), 7.05(1H,t,J=7.4), 3.82-3.89(4H,m), 3.59(2H,t,J=7.3), 3.45(2H,t,J=5.1), 3.01(1H,brs,OH)
b) 2-[[1-[2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 153a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26a와 동일한 조작을 행하여 1-(2-히드록시에틸)-3-페닐이미다졸리딘-2-온 메탄설포네이트를 조생성물로서 얻었다. 이것을 사용하여 실시예 26b와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 유상물로서 얻었다(수율 65%).
1H-NMR(CDCl3): 7.85(1H,d,J=7.5), 7.41-7.57(5H,m), 7.32(2H,t,J=7.5), 7.02(1H,t,J=7.5), 4.40(2H,s), 3.77-3.84(2H,m), 3.53-3.60(2H,m), 3.50(2H,d,J=7.2), 3.42(2H,t,J=6.3), 2.93-3.02(2H,m), 2.55(2H,t,J=6.6), 1.95-2.07(2H,m), 1.5-1.8(3H,m), 1.2-1.4(2H,m)
c) 2-[[1-[2-(2-옥소-3-페닐이미다졸리딘-1-일)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 153b에서 얻어진 화합물을 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 무색 고체로서 얻었다(수율 93%). 융점 207-219℃
1H-NMR(DMSO-d6): 9.6-10.0(1H,broad,HCl), 7.68(1H,d,J=7.5), 7.45-7.62(5H,m), 7.33(2H,t,J=7.8), 7.01(1H,t,J=7.4), 4.51(2H,s), 3.80-3.88(2H,m), 3.50-3.62(6H,m), 3.43(2H,d,J=7.5), 3.27(2H,t,J=5.9), 2.80-3.0(2H,m), 1.9-2.1(1H,m), 1.6-1.8(2H,m), 1.4-1.6(2H,m)
실시예 154 : 5-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 9)
a) 4-플루오로-2-메틸안식향산에틸에스테르
마그네슘(0.644 g, 26.5 mmol)에 THF 4mL와 소량의 요오드를 가하여 교반후, 1-브로모-4-플루오로-2-메틸벤젠(5.00 g, 26.5 mmol)의 THF(50 mL)용액을 적하했다. 실온에서 30분간 교반후, -78℃로 냉각한 클로로포름산에틸(3.80 mL, 39.8 mmol)의 THF(40 mL)용액에 적하하여, 그후 천천히 실온으로 따뜻하게 했다. 실온에서 2시간 교반후, 반응액을 에테르로 희석하고, 물, 포화중조수, 포화식염수로 세척하여, 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후에 얻어진 유상물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/에테르)로 정제하여, 표기화합물 3.65 g을 얻었다(수율 76%).
1H-NMR (CDCl3) : δ1.39 (t, J = 7.0 Hz, 3H), 2.61 (s, 3H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 6.89-6.95 (m, 2H), 7.95 (m, 1H).
b) tert-부틸-4-(5-플루오로-1-옥소이소인돌린-2-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 154a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1b, 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 57%).
1H-NMR (CDCl3) : δ1.25 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.64 (m, 2H), 1.93 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.47 (m, 2H), 4.11 (m, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.12-7.20 (m, 2H), 7.82 (dd, J = 5.0, 8.3 Hz, 1H).
c) 5-플루오로-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 154b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 91%).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.36 (m, 2H), 1.73 (m, 2H), 2.00 (m, 1H), 2.80 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.49 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H), 8.49 (br s, 1H), 8.78 (br s, 1H).
d) 5-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온
실시예 154c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 85%).
1H-NMR (CDCl3) : δ1.47 (m, 2H), 1.68 (m, 2H), 1.81 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.49 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.72 (s, 2H), 4.38 (s, 2H), 7.08-7.18 (m, 4H), 7.81 (dd, J = 5.0, 8.3 Hz, 1H), 8.07 (m, 2H).
e) 5-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 154d에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 90%). 융점 209-216℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.58-1.86 (m, 4H), 2.03 (m, 1H), 3.04 (m, 2H), 3.45 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 3.54 (m, 2H), 4.53 (s, 2H), 5.04-5.10 (m, 2H), 7.33 (m, 1H), 7.45-7.53 (m, 3H), 7.73 (dd, J = 5.2, 8.3 Hz, 1H), 8.06-8.15 (m, 2H), 9.96 (br s, 1H).
실시예 155 : 6-메틸옥시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 18)
a) 3-히드록시-2-메틸안식향산메틸에스테르
3-히드록시-2-메틸안식향산을 사용하여 실시예 3a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 97%).
1H-NMR (CDCl3) : δ2.46 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.11 (t, J = 8.3 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.3 Hz, 1H).
b) 3-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-2-메틸안식향산메틸에스테르
실시예 155a에서 얻어진 화합물(4.99 g, 30.0 mmol)을 26 mL의 DMF에 녹여, tert-부틸디메틸클로로실란(5.43 g, 36.0 mmol), 이미다졸(5.11 g, 75.0 mmol)을 가하여, 실온에서 교반후, 포화중조수를 반응액에 가하고, 헥산×4로 추출하여, 조합한 유기층을 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후에 얻어진 유상물질을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산/초산에틸)로 정제하여, 표기화합물 8.24 g을 얻었다(수율 93%).
1H-NMR (CDCl3) : δ0.21 (s, 6H), 1.02 (s, 9H), 2.41 (s, 3H), 3.88 (s, 3H), 6.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.09 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 (d, J = 8.4 Hz, 1H).
c) tert-부틸-4-[6-(tert-부틸-디메틸-실라닐옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 155b에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1b, 1c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 71%).
1H-NMR (CDCl3) : δ0.25 (s, 6H), 1.02 (s, 9H), 1.26 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.66 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.70 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 4.10 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 6.93 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 7.7 Hz, 1H).
d) tert-부틸-4-(6-히드록시-1-옥소이소인돌린-2-일메틸)피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 155c에서 얻어진 화합물(9.20 g, 20.0 mmol)과 초산 9.44 mL를 100 mL의 THF에 녹여 0℃로 냉각하여, 1M 테트라부틸암모늄플루오라이드/THF용액(20.0 mL, 20.0 mmol)을 적하했다. 30분후, 반응액을 초산에틸로 희석하고, 0.5N 염산수용액×3, 포화식염수로 씻어, 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여별, 농축후에 얻어진 유상물질을 디클로로메탄/에테르/헥산으로부터 정석(晶析)하여, 표기화합물 5.70 g을 얻었다(수율 82%).
1H-NMR (CDCl3) : δ1.23 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.65 (m, 2H), 1.95 (m, 1H), 2.69 (m, 2H), 3.50 (m, 2H), 4.12 (m, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.03 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.39 (d, J = 7.5 Hz, 1H).
e) 6-메틸옥시-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 155d에서 얻어진 화합물(0.600 g, 1.74 mmol)의 아세토니트릴(6 mL)용액에 요오드메탄(0.216 mL, 3.46 mmol), 탄산칼륨(478 mg, 3.46 mmol)을 가하여, 60℃로 가열했다. 2.5시간후, 실온으로 냉각한 반응액을 초산에틸로 희석하여, 포화중조수×2, 포화식염수로 씻어, 황산나트륨으로 건조했다. 건조제를 여별하고 농축후, 얻어진 조생성물을 정제하지 않고 실시예 1d와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 94%).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.36 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.24 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.4 Hz, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.41 (s, 2H), 7.21 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.47 (dd, J = 7.4, 8.1 Hz, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.84 (br s, 1H).
f) 6-메틸옥시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 155e에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e, 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 67%). 융점 213-229℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.57-1.84 (m, 4H), 2.05 (m, 1H), 3.02 (m, 2H), 3.45 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 4.45 (s, 2H), 5.03-5.09 (m, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45-7.50 (m, 3H), 8.05-8.15 (m, 2H), 9.95 (br s, 1H).
실시예 156 : 6-에틸옥시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
a) 6-에틸옥시-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 155d에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 155e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 97%).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.36 (m, 2H), 1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.71 (m, 2H), 2.05 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.42 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 4.16 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 7.19 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.45 (dd, J = 7.4, 8.1 Hz, 1H), 8.74 (br s, 1H), 9.02 (br s, 1H).
b) 6-에틸옥시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
실시예 156a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e, 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 43%). 융점 200-209℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.37 (t, J = 6.9 Hz, 3H), 1.57-1.84 (m, 4H), 2.08 (m, 1H), 3.01 (m, 2H), 3.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H), 3.53 (m, 2H), 4.17 (q, J = 6.9 Hz, 2H), 4.44 (s, 2H), 5.03-5.09 (m, 2H), 7.20 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.42-7.50 (m, 3H), 8.06-8.16 (m, 2H), 9.93 (br s, 1H).
실시예 157 : 6-이소프로필옥시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염
a) 6-이소프로필옥시-2-(피페리딘-4-일메틸)이소인돌린-1-온 염산염
실시예 155d에서 얻어진 화합물을 사용하여, 155e와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 99%).
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.30 (d, J = 5.5 Hz, 6H), 1.34 (m, 2H), 1.71 (m, 2H), 2.04 (m, 1H), 2.79 (m, 2H), 3.23 (m, 2H), 3.41 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 7.21-7.23 (m, 2H), 7.43 (m, 1H), 8.60 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H).
b) 6-이소프로필옥시-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 157a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1e, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 53%). 융점 132℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.21 (m, 2H), 1.30 (d, J = 6.0 Hz, 6H), 1.55 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.13 (m, 2H), 2.87 (m, 2H), 3.38 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.35 (s, 2H), 4.74 (m, 1H), 6.61 (s, 2H), 7.19-7.23 (m, 2H), 7.35 (t, J = 8.7 Hz, 2H), 7.42 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 8.09 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 2H).
실시예 158 : 5-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디히드로-6H 푸로[2,3-c]피롤-6-온·푸말산염(표 2의 화합물 817)
a) 3-브로모메틸푸란-2-카르복실산메틸
3-메틸푸란-2-카르복실산메틸(2.00 g, 14.27 mmol)을 사용하여, 실시예 1c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 3.51 g을 황색 유상물로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 3-[[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸아미노메틸]-2-푸란카르복실산메틸
실시예 158a에서 얻은 화합물 3.51 g을 사용하여 실시예 1c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 1.80 g(수율 36%, 2steps)을 황색 유상물로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 7.48(1H,d,J=1.5Hz), 6.55(1H,d,J=1.8Hz), 4.09(2H,brd,J=11.7Hz), 3.94-3.91(5H,m), 2.69(2H,brt,J=12.5Hz), 2.51(2H,d,J=6.6Hz), 1.73-1.58(3H,m), 1.45(9H,s), 1.18-1.06(2H,m).
c) 3-[[1-(tert-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일]메틸아미노메틸]-2-푸란카르복실산
실시예 158b에서 얻은 화합물 1.80 g을 사용하여 실시예 22d와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 1.35 g(수율 78%)을 황색 반고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 10.36(2H,brs), 7.48(1H,d,J=1.5Hz), 6.58(1H,d,J=1.2Hz), 4.23(2H, brs), 4.09(2H,brd,J=7.4Hz), 2.97-2.70(4H,m), 2.08(1H,brs), 1.85(2H, brd,J=12.0Hz), 1.42(9H,s), 1.25-1.11(2H,m).
d) tert-부틸-4-[(4,5-디히드로-6H-푸로[2,3-c]피롤-6-온)-2-일메틸]피페리딘-1-카르복실레이트
실시예 158c에서 얻은 화합물(658 mg, 1.94 mmol), 2,2'-디피리딜디설피드(513 mg, 2.33 mmol), 트리페닐포스핀(611 mg, 2.33 mmol)을 아세토니트릴(6 ml)에 녹여, 4시간 가열환류했다. 반응액을 방랭후 용매를 유거하고, 물을 가하여, 초산에틸로 추출했다. 유기층을 포화탄산수소나트륨수용액, 물, 포화식염수로 순차 세척하여, 무수황산나트륨으로 건조했다. 불용물을 여과후, 감압하 용매를 유거하여, 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(초산에틸/헥산=1/1)에 대해, 표기화합물(694 mg, 시약과의 혼합물)을 황색 유상물로서 얻었다.
e) 5-(피페리딘-4-일메틸)-4,5-디히드로-6H-푸로[2,3-c]피롤-6-온·염산염
실시예 158d에서 얻은 화합물 658 mg을 사용하여, 실시예 1d와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 161 mg(수율 12%, 3steps)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6) : 8.92(1H,brs), 8.65(1H,brs), 7.99(1H,s), 6.77(1H,s), 4.30(2H,s), 3.33(1H,d,J=7.4Hz), 3.24(1H,brd,J=12.7Hz), 2.79(2H,brdd,J=23.2,12.0Hz), 1.99-1.91(1H,m), 1.72(2H,d,J=13.2Hz), 1.42-1.29(2H,m).
f) 5-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디히드로-6H 푸로[2,3-c]피롤-6-온
실시예 158e에서 얻은 화합물 80 mg(0.312 mmol)을 사용하여, 실시예 1e와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 90 mg(수율 81%)을 무색 고체로서 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) : 8.10-8.05(2H,m), 7.61(1H,d,J=1.7Hz), 7.12(2H,t,J=8.7Hz), 6.50(1H,d,J=1.6Hz), 4.18(2H,s), 3.72(2H,s), 3.41(2H,d,J=7.2Hz), 2.96(2H,brd,J=11.4Hz), 2.18-2.10(2H,m), 1.78-1.62(3H,m), 1.50-1.41(2H,m).
g) 4-플루오로-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 158f에서 얻은 화합물 90 mg(0.253 mmol)을 사용하여, 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 109 mg(수율 91%)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 230-232℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 8.11-8.07(2H,m), 7.97(1H,d,J=1.7Hz), 7.38-7.32(2H,m), 6.75(1H,d,J=1.6Hz), 6.61(2H,s), 4.27(2H,s), 3.84(2H,s), 3.29(2H,d,J=7.2Hz), 2.88(2H,brd,J=11.4Hz), 2.14(2H,t,J=10.8Hz), 1.70-1.67(1H,m), 1.56(2H,d,J=12.3Hz), 1.26-1.16(2H,m).
실시예 159 : 5-메톡시-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 204)
실시예 8c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다. 융점 178-180℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.26 (m, 2H), 1.63 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 2.72 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.08 (m, 2H), 3.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 4.42 (s, 2H), 6.57 (s, 2H), 7.00-7.14 (m, 4H), 7.27(m, 2H), 7.57 (d, J=8.4Hz, 1H).
실시예 160 : 5-브로모-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 198)
실시예 3d에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다. 융점 203-219℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.26 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.79 (m, 1H), 2.20 (m, 2H), 2.69 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.05 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.49 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.10 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 7.24-7.29 (m, 2H), 7.59 (m, 2H), 7.86 (s, 1H).
실시예 161 : 5-클로로-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 203)
a) 5-클로로-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온
실시예 9c에서 얻은 화합물(250 mg, 0.83 mmol)과 실시예 26a에서 얻은 화합물(181 mg, 0.83 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 245 mg을 담갈색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 5-클로로-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 161a에서 얻은 화합물 240 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 299 mg(수율 72%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 220-229℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.69(2H,t,J=7.7Hz), 7.54(1H,dd,J=7.9,1.4Hz), 7.27(2H,dd,J=8.4,5.7Hz), 7.10(2H,t,J=8.9Hz), 6.57(2H,s), 4.49(2H,s), 3.41(2H,d,J=7.2Hz), 3.10(2H,brd,J=11.6Hz), 2.82-2.70(4H,m), 2.26(2H,brt,J=11.0Hz), 1.83-1.77(1H,m), 1.64(2H,brd,J=11.7Hz), 1.32-1.24(2H,m).
실시예 162 : 5-시아노-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 205)
a) 5-시아노-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온
실시예 10c에서 얻은 화합물(300 mg, 1.03 mmol)과 실시예 26a에서 얻은 화합물(225 mg, 1.03 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 224 mg을 담갈색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 5-시아노-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 162a에서 얻은 화합물 224 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 258 mg(수율 50%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 201-208℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 8.13(1H,s), 7.96(1H,d,J=7.9Hz), 7.85(1H,d,J=7.7Hz), 7.27(2H,dd,J=8.4,5.7Hz), 6.57(2H,s), 4.57(2H,s), 3.45(2H,d,J=7.3Hz), 3.08(2H,brd,J=11.5Hz), 2.82-2.68(4H,m), 2.23(2H,brt,J=11.1Hz), 1.29(2H,brdd,J=21.7,11.4Hz).
실시예 163 : 5-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온푸말산염
실시예 154c에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 72%). 융점 197-204℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.26 (m, 2H), 1.62 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.16 (m, 2H), 2.66 (m, 2H), 2.78 (m, 2H), 3.03 (m, 2H), 3.40 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 6.58 (s, 2H), 7.10 (t, J = 9.0 Hz, 2H), 7.24-7.35 (m, 3H), 7.46 (dd, J = 2.0, 8.9 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.1, 8.4 Hz, 1H).
실시예 164 : 4-플루오로-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 202)
a) 4-플루오로-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온
실시예 6d에서 얻은 화합물(500 mg, 1.76 mmol)과 실시예 26a에서 얻은 화합물(384 mg, 1.76 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 478 mg을 무색 유상물로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 4-플루오로-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 164a에서 얻은 화합물 478 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 560 mg(수율 89%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 230-232℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.57-7.53(2H,m), 7.47-7.42(1H,m), 7.26(2H,dd,J=8.6,5.7Hz), 7.12-7.06(2H,m), 6.58(2H,s), 4.58(2H,s), 3.42(2H,d, J=7.3Hz), 3.02(2H,brd,J=brd,J=11.9Hz), 2.79-2.74(2H,m), 2.66-2.61(2H,m), 2.14(2H,brt,J=11.6Hz), 1.81(1H,brs), 1.63(2H,brd,J=13.1Hz), 1.27-1.20(2H,m).
실시예 165: 2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-메톡시이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 154)
a) 2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-메톡시이소인돌린-1-온
실시예 9c에서 얻어진 화합물(297 mg, 1 mmol)과 1-메톡시-2-(2-메탄설포닐옥시)에틸벤젠(230 mg, 1 mmol)을 탄산나트륨(233 mg), 요오드화나트륨(165 mg) 존재하 N,N-디메틸포름아미드중 80℃에서 8시간 반응시켰다. 반응액에 물을 가해, 초산에틸로 추출하여 물로 씻은 후, 용매를 감압유거했다. 얻어진 유상물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌-메탄올)로 정제하여, 표기화합물을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.15 (m, 2H), 6.99-6.81 (m, 3H), 4.35 (s, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.47 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.03 (brd, J=11.5Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.04 (t, J=10.0Hz), 1.80 (m, 1H), 1.74-1.68 (m, 2H), 1.50-1.39 (m, 2H)
b) 2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-메톡시이소인돌린-1-온 염산염
실시예 165a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 46%). 융점 204-207℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.12 (brs, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz), 7.28-7.17 (m, 3H), 7.05-6.89 (m, 3H), 4.45 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.57-3.53 (m, 2H), 3.41 (d, J=7.2Hz), 3.20-3.12 (m, 2H), 3.02-2.88 (m, 4H), 1.98 (m, 1H), 1.83-1.78 (m, 2H), 1.56-1.51 (m, 2H)
실시예 166: 5-클로로-2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·3/2푸말산염(표 1의 화합물 153)
a) 5-클로로-2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온
실시예 8e에서 얻은 화합물(250 mg, 0.83 mmol)과 실시예 26a에서 얻은 화합물(191 mg, 0.83 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 270 mg을 담갈색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 5-클로로-2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·1.5푸말산염
실시예 166a에서 얻은 화합물 270 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 269 mg(수율 60%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 165-185℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.69(2H,t,J=7.5Hz), 7.54(1H,dd,J=8.1,1.5Hz), 7.23-7.14(2H,m), 6.96(1H,d,J=7.8Hz), 6.87(1H,d,J=7.5Hz), 6.57(3H,s), 4.50(2H,s), 3.78(2H,s), 3.42(2H,d,J=7.2Hz), 3.20(2H,brd,J=12.0Hz), 2.81(2H,brs), 2.43(2H,brt,J=11.1Hz), 1.86(1H,brs), 1.69(2H,brd,J=11.4Hz), 1.36(2H,brdd,J=22.5,10.8Hz).
실시예 167: 2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-브로모이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 148)
a) 2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-브로모이소인돌린-1-온
실시예 3d에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 165a와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다.(수율 43%)
1H-NMR(CDCl3): d 7.70 (d, J=8.4Hz), 7.59 (m, 2H), 7.17-7.11 (m, 2H), 6.89-6.81 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 3.49 (d, J=7.1Hz, 2H), 3.02 (brd, J=11.7Hz, 2H), 2.85-2.79 (m, 2H), 2.58-2.52 (m, 2H), 2.04 (t, J=11.6Hz), 1.82 (m, 1H), 1.73-1.68 (m, 2H), 1.47-1.41 (m, 2H)
b) 2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-브로모이소인돌린-1-온 염산염
실시예 167a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 81%). 융점 240-245℃
실시예 168: 5-시아노-2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 155)
a) 5-시아노-2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온
실시예 10c에서 얻은 화합물(300 mg, 1.03 mmol)과 실시예 26a에서 얻은 화합물(237 mg, 1.03 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 174 mg을 담갈색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 5-시아노-2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 168a에서 얻은 화합물 174 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 202 mg(수율 39%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 201-208℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 8.14(1H,s), 7.96(1H,d,J=8.1Hz), 7.85(1H,d,J=7.5Hz), 7.22-7.14(2H,m), 6.95(1H,d,J=8.1Hz), 6.86(1H,t,J=7.5Hz), 6.57(2H,s), 4.57(2H,s), 3.77(3H,s), 3.45(2H,d,J=7.2Hz), 3.09(2H,brd,J=10.8Hz), 2.80-2.75(2H,m), 2.66(2H,brd,J=8.7Hz), 2.24(2H,brt,J=11.0Hz), 1.82(1H,brs), 1.65(2H,bed,J=12.0H), 1.29(2H,brdd, J=21.8,11.6Hz).
실시예 169 : 5-플루오로-2-[[1-[2-(2-메틸옥시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 154c에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 69%). 융점 210-216℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.30 (m, 2H), 1.65 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.27 (m, 2H), 2.68 (m, 2H), 2.77 (m, 2H), 3.10 (m, 2H), 3.41 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 3.77 (s, 3H), 4.49 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 6.87 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.14-7.22 (m, 2H), 7.32 (m, 1H), 7.47 (dd, J = 2.1, 8.7 Hz, 1H), 7.71 (dd, J = 5.3, 8.3 Hz, 1H).
실시예 170: 5-시아노-2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 152)
a) 5-시아노-2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온
실시예 10c에서 얻은 화합물(300 mg, 1.05 mmol)과 실시예 26a에서 얻은 화합물(242 mg, 1.05 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 308 mg을 담갈색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 5-시아노-2-[1-[2-(2-메톡시페닐)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 170a에서 얻은 화합물 308 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 346 mg(수율 86%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 242-247℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.57-7.54(2H,m),7.47-7.42(1H,m), 7.22-7.14(1H,m), 6.95(1H,d,J=7.6Hz), 6.89-6.87(1H,m), 6.56(2H,s), 4.58(2H,s), 3.78(3H,s), 3.43(2H,d,J=7.3Hz), 3.13(2H,brd,J=11.8Hz), 2.82-2.68(4H,m), 2.32(2H,brt,J=11.0Hz), 1.86(1H,brs), 1.67(2H,brd,J=11.1Hz), 1.38-1.27(2H,m).
실시예 171: (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-4-플루오로이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 83)
a) (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-4-플루오로이소인돌린-1-온
실시예 6에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 16a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 85%).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.66 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.22 (t, J=8.1Hz, 1H), 7.04-6.99 (m, 2H), 4.71-4.66 (m, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.53 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.15 (brd, J=11.7Hz, 1H), 2.82 (brd, J=10.2Hz, 1H), 2.51-2.31 (m, 3H), 2.04 (m, 1H), 1.85 (m, 1H), 1.80-1.65 (m, 2H), 1.49-1.22 (m, 2H)
b) (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-4-플루오로이소인돌린-1-온·염산염
실시예 171a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 78%). 융점 221-224℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.63 (brs, 1H), 7.56-7.42 (m, 5H), 7.20 (t, J=8.7Hz, 2H), 6.24 (brs, 1H), 5.11 (brs, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.55-2.90 (m, 8H), 2.00 (m, 1H), 1.86-1.56 (m, 4H)
실시예 172: (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-클로로이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 84)
a) (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-클로로이소인돌린-1-온
실시예 8에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 16a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.(수율 82%)
1H-NMR(CDCl3): δ7.78 (d, J=8.7Hz, 1H), 7.44 (m, 2H), 7.35-7.30 (m, 2H), 7.02 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.09 (brs, 1H), 3.51 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.15 (brd, J=11.4Hz, 1H), 2.81 (brd, J=11.1Hz, 1H), 2.49-2.30 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.80-1.20 (m, 4H)
b) (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-클로로이소인돌린-1-온·염산염
실시예 172a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 90%). 융점 254-256℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.59 (brs, 1H), 7.74-7.67 (m, 2H), 7.56-7.43 (m, 3H), 7.25-7.20 (m, 2H), 6.27 (brs, 1H), 5.13 (brs, 1H), 4.52 (s, 2H), 3.64-2.95 (m, 8H), 1.99-1.57 (m, 5H)
실시예 173: (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-플루오로이소인돌린-1-온·염산염
a) (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-플루오로이소인돌린-1-온
실시예 154에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 16a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.(수율 61%)
1H-NMR(CDCl3): δ 7.83 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 2H), 7.17-7.12 (m, 2H), 7.05-6.99 (m, 2H), 4.67 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 4.08 (brs, 1H), 3.51 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.15 (brd, J=11.1Hz, 1H), 2.82 (brs, J=11.1Hz, 1H), 2.49-2.28 (m, 3H), 2.02 (m, 1H), 1.80 (m, 1H), 1.77-1.25 (m, 4H)
b) (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-플루오로이소인돌린-1-온·염산염
실시예 173a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 70%). 융점 243-245℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.66 (brs, 1H), 7.71 (m, 1H), 7.43 (m, 3H), 7.34-7.17 (m, 3H), 6.24 (d, J=3.9Hz, 1H), 5.11 (brs, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.66-2.91 (m, 8H), 1.97-1.52 (m, 5H)
실시예 174: (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-시아노이소인돌린-1-온·염산염(표 1의 화합물 87)
a) (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-시아노이소인돌린-1-온
실시예 10에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 16a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.(수율 37%)
1H-NMR(CDCl3): δ 7.95 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.76 (m, 2H), 7.32 (m, 2H), 7.01 (m, 2H), 4.69 (m, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.55 (d, J=7.2Hz, 2H), 3.14 (brd, J=10.5Hz, 1H), 2.81 (brd, J=10.5Hz, 1H), 2.79-2.29 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.95-1.35 (m, 5H)
b) (R,S)-2-[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-시아노이소인돌린-1-온·염산염
실시예 174a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 74%). 융점 255-262℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ 9.66 (brs, 1H), 8.16 (s, 1H), 7.96 (d, J=7.5Hz, 1H), 7.86 (d, J=7.8Hz, 1H), 7.45 (m, 2H), 7.22 (m, 2H), 6.27 (brs, 1H), 5.13 (brs, 1H), 4.59 (s, 2H), 3.60-2.92 (m, 8H), 1.98-1.54 (m, 5H)
실시예 175 : (R,S)-5-[1-[2-(플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온·푸말산염(표 2의 화합물 780)
a) (R,S)-5-[1-[2-(플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온
실시예 22에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 16a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 87%).
1H-NMR(CDCl3): δ 7.63 (d, J=4.8Hz,1H), 7.32 (m, 3H), 7.01 (m, 3H), 4.67 (m, 1H), 4.34 (s, 2H), 4.11 (brs, 1H), 3.47 (d, J=6.9Hz, 2H), 3.15 (brd, J=11.1Hz, 1H), 2.82 (brd, J=10.8Hz, 1H), 2.50-2.30 (m, 3H), 2.03 (m, 1H), 1.81-1.71(m, 3H), 1.47-1.37 (m, 1H)
b) (R,S)-5-[1-[2-(플루오로페닐)-2-히드록시에틸]피페리딘-4-일메틸]-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온·푸말산염
실시예 176a에서 얻어진 화합물 70 mg을 에탄올(1 ml), 초산에틸(3 ml)에 용해하여, 푸말산 26 mg을 가했다. 전부 녹인 후 석출한 결정을 여취하여 표기화합물을 얻었다(수율 87%). 융점 174-176℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ 7.95 (d, J=5.1Hz, 1H), 7.41-7.35 (m, 2H), 7.23-7.11 (m, 3H), 6.57 (s, 2H), 4.76 (brs, 1H), 4.42 (s, 2H), 3.33-2.15 (m, 8H), 1.72-1.57 (m, 3H), 1.25-1.15 (m, 2H)
실시예 176 : 2-[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-메톡시이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 214)
a) 2-[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-메톡시이소인돌린-1-온
실시예 9c에서 얻어진 화합물과 1-플루오로-4-(2-브로모에톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 165a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.(수율 78%)
1H-NMR(CDCl3): δ 7.75 (d, J=8.4Hz), 7.00-6.91 (m, 4H), 6.85-6.80 (m, 2H), 4.34 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.47 (d, J=7.2Hz, 2H), 2.98 (brd, J=11.7Hz, 2H), 2.76 (t, J=6.0Hz, 2H), 2.09 (t, J=9.3Hz, 2H), 1.77 (m, 1H), 1.72 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H)
b) 2-[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-메톡시이소인돌린-1-온 염산염
실시예 176a에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여, 표기화합물을 얻었다(수율 47%). 융점 216-219℃
1H-NMR(DMSO-d6): δ 10.44 (brs, 1H), 7.58 (d, J=8.4Hz), 7.19-7.13 (m, 3H), 7.06-6.99 (m, 3H), 4.44 (s, 2H), 4.37 (t, J=4.5Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.59-3.45 (m, 2H), 3.45-3.30 (m, 4H), 3.05-2.94 (m, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.81-1.76 (m, 2H), 1.64-1.52 (m, 2H)
실시예 177 : 2-[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-브로모이소인돌린-1-온 염산염(표 1의 화합물 208)
a) 2-[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-브로모이소인돌린-1-온
실시예 3d에서 얻어진 화합물과 1-플루오로-4-(2-브로모에톡시)벤젠을 사용하여, 실시예 165a와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다.(수율 66%)
1H-NMR(CDCl3): δ 7.71 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.62-7.59 (m, 2H), 6.99-6.93 (m, 2H), 6.85-6.80 (m, 2H), 4.38 (s, 2H), 4.04 (t, J=6.0Hz, 2H), 3.48 (d, J=4.9Hz), 2.99 (brd, J=11.7Hz), 2.77 (t, J=6.0Hz), 2.10 (t, J=11.7Hz), 1.80 (m, 1H), 1.78-1.70 (m, 2H), 1.48-1.39 (m, 2H)
b) 2-[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일메틸]-5-브로모이소인돌린-1-온 염산염
실시예 177a에서 얻어진 화합물을 사용하여, 실시예 1f와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 86%). 융점 222-225℃
실시예 178: 5-클로로-2-[1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 213)
a) 5-클로로-2-[1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온
실시예 8e에서 얻은 화합물(250 mg, 0.83 mmol)과 실시예 32a에서 얻은 화합물(182 mg, 0.83 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 321 mg을 담갈색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 5-클로로-2-[1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 178a에서 얻은 화합물 321 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 320 mg(수율 74%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 172-176℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.68(2H,t,J=7.6Hz), 7.55(1H,d,J=2.7Hz), 7.11(2H,t,J=8.8Hz), 6.93-6.79(2H,m), 6.59(2H,s), 4.49(2H,s), 4.08(2H,t,J=5.6Hz), 3.40(2H,d,J=7.2Hz), 3.01(2H,brd,J=11.5Hz), 2.80(2H,t,J=5.6Hz), 2.21-2.14(2H,m), 1.76-1.72(1H,m), 1.60(2H,brd,J=12.1Hz), 1.26(2H,brdd,J=21.4,11.3Hz).
실시예 179 : 5-시아노-2-[1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 215)
a) 5-시아노-2-[1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온
실시예 8e에서 얻은 화합물(300 mg, 1.03 mmol)과 실시예 10c에서 얻은 화합물(226 mg, 1.03 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 314 mg을 담갈색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 5-시아노-2-[1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 179a에서 얻은 화합물 314 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 331 mg(수율 63%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 194-198℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 8.13(1H,s), 7.95(1H,d,J=7.9Hz), 7.84(1H,d,J=7.7Hz), 7.14-7.07(2H,t,J=5.6Hz), 6.99(2H,m), 6.59(2H,s), 4.57(2H,s), 4.11(2H,t,J=5.6Hz), 3.44(2H,d,J=7.2Hz), 3.06(2H,brd,J=11.6Hz), 2.87(2H,t,J=5.5Hz), 2.27(2H,brt,J=11.0Hz), 1.83-1.77(1H,m), 1.63(2H,brd,J=11.7Hz), 1.36-1.23(2H,m).
실시예 180 : 5-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐옥시)에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 푸말산염
실시예 154c에서 얻어진 화합물을 사용하여 실시예 26b, 36c와 동일한 조작을 행하여 표기화합물을 얻었다(수율 88%). 융점 174-176℃
1H-NMR (DMSO-d6) : δ1.25 (m, 2H), 1.60 (m, 2H), 1.76 (m, 1H), 2.17 (m, 2H), 2.79 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.50 (m, 2H), 3.39 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.07 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 6.60 (s, 2H), 6.95 (m, 2H), 7.10 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 7.31 (m, 1H), 7.46 (dd, J = 1.9, 8.7 Hz, 1H), 7.70 (dd, J = 5.2, 8.3 Hz, 1H).
실시예 181: 4-플루오로-2-[1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염(표 1의 화합물 212)
a) 4-플루오로-2-[1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온
실시예 6d에서 얻은 화합물(300 mg, 1.05 mmol)과 실시예 32a에서 얻은 화합물(230 mg, 1.05 mmol)을 사용하여 실시예 26b와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물의 조생성물 356 mg을 담갈색 고체로서 얻었다. 얻은 조생성물은 정제하지 않고 다음 반응에 사용했다.
b) 4-플루오로-2-[1-[2-(4-플루오로페녹시)에틸]피페리딘-4-일메틸]이소인돌린-1-온·푸말산염
실시예 181a에서 얻은 화합물 356 mg을 사용하여 실시예 36c와 동일한 반응을 행하여, 표기화합물 412 mg(수율 89%, 2steps)을 무색 고체로서 얻었다. 융점 196-198℃
1H-NMR(DMSO-d6) : 7.56-7.53(2H,m), 7.46(1H,m), 7.13-7.07(2H,m), 6.97-6.92(2H,m), 6.60(2H,s), 4.57(2H,s), 4.07(2H, t,J=5.7Hz), 3.41(2H,d,J=7.4Hz), 2.99(2H,brd, J=11.7Hz), 2.78(2H,t,J=5.7Hz), 2.16(2H,brt,J=10.9Hz), 1.80-1.75(1H,m), 1.61(2H,brd,J=11.6Hz), 1.32-1.23(2H,m).
실시예 182 : 2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염 2수화물
2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 염산염(실시예 1의 화합물)(39.4 mmol)에 물(30 mL)과 아세톤(210 mL)을 가하여, 60℃로 가열하여 용해시켜, 이것에 초산에틸(100 mL)을 적하후, 실온으로 방랭했다. 석출한 결정을 여취하여, 얻어진 결정을 초산에틸로 세척후, 감압하에서 건조시켜, 표기화합물을 얻었다(수율 79%).
원소분석 : (계산값) C, 60.20; H, 6.43; N, 6.38; Cl, 8.08 (분석값) C, 60.02; H, 6.24; N, 5.97; Cl, 7.74
수분분석 : (칼피셔법) (계산값) 8.2% (분석값) 8.3%
시험예 : 시그마 결합부위 결합저해실험
시그마 2 선택적인 수용체 결합저해실험은, 방사성 리간드로서 [3H]-디-o-톨릴구아니딘(DTG, 최종농도 1nM, 37Ci/mmol, New England Nuclear, Dupont de Nemours)을 사용하여 행했다. 웅성(雄性)래트(Sprague-Dawley계)의 간장으로부터 조P2막 획분을 문헌기재의 방법으로 조제했다(X. He, et al., J. Med. Chem., 36, pp.566-571, 1993). 500 nM의 펜타조신 및 여러 농도의 대조화합물(할로페리돌(10-10 내지 10-6 M) 또는 피험리간드(10-10 내지 10-5 M) 및 방사성리간드의 존재하에서 P2 획분(0.4 ml)을 25℃의 50 mM Tris-HCl(pH 7.4, 최종용량 0.5 ml)중에서 2시간 인큐베이트했다. 사용전에 0.5%의 폴리에틸렌이민에 1시간 침지한 와트만제 GF/B 여과지를 사용하여, 브란델·셀퍼베스타로 반응액을 급속여과하여 반응을 정지시켰다. 여과지를 빙냉한 인큐베이션 완충액으로 4회 세척했다. 비특이적인 결과는 할로페리돌 1 μM을 사용해 평가하여, 신틸레이션분석 및 곡선분석을 상기와 같이 행했다. 또한, [3H]-DTG의 Kd값은 6.9 nM이었다. 결과를 아래의 표-3 및 표-4에 나타낸다.
처방예
본 발명의 의약조성물은, 당업계에서 관용의 방법 및 제제용 첨가물을 사용하여 제조할 수 있다. 본 발명의 약제의 전형적인 처방예를 아래에 나타내지만, 본 발명의 의약조성물은 이들에 한정되는 것은 아니다.
1) 정제
실시예 2의 화합물 0.1~50 mg
인산칼슘 20 mg
락토오스 30 mg
탈크 10 mg
스테아린산마그네슘 5 mg
감자전분 ad 200 mg
2) 현탁제
실시예 2의 화합물 1~5 mg, 카르복시메틸셀룰로오스·나트륨 50 mg, 안식향산나트륨 1 mg 및 소르비톨 500 mg에 물을 가하여, 전체량 1 ml의 경구투여용 수성현탁제를 제조한다.
3) 주사제
10용량%의 프로필렌글리콜 및 주사용 증류수의 혼합물에 유효성분량으로서 1.5중량%의 실시예 2의 화합물을 교반·혼합하여, 얻어진 용액을 멤브레인필터로 여과멸균하여 주사용 조성물을 제조한다.
4) 연고
실시예 2의 화합물 1~1,000 mg
스테아릴알코올 3 g
라놀린 5 g
백색바세린 15 g
물 ad 100 g
본 발명의 화합물은 시그마 결합부위에 대해서 높은 친화성을 가지고 있다. 더욱이, 본 발명의 화합물은 경구흡수성이 좋고, 대사속도도 작은 점 등 우수한 약물동태적 프로필을 가지며, 안전성이 우수하여, 동물모델을 사용한 약리시험에 있어서도 높은 약효를 가지고 있다. 따라서, 본 발명의 화합물은 시그마 리간드로서, 시그마 리간드가 관여하는 각종 질환이나 증상의 치료 및/또는 예방에 유용하다.

Claims (21)

  1. 아래식 (Ⅰ) :
    [식중,
    X는 알킬기, 시클로알킬 치환 알킬기, 아릴 치환 알킬기, 아릴 치환 알케닐기, 아릴 치환 알키닐기, 알킬기로 치환되어 있더라도 좋은 단환 또는 다환의 시클로알킬기, 아릴기, 복소환기, 또는 치환 또는 무치환의 아미노기를 나타내고;
    Q는 -CO-를 나타내며;
    n은 0 내지 5 중 어느 하나의 정수를 나타내고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기를 나타내거나, 또는 R1 및 R2가 하나가 되어 알킬렌기를 나타내며;
    B는 아래 중 어느 하나의 기;
    (식중, R3, R4, R5 및 R6은 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 수산기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 나타낸다)를 나타내고;
    m은 1 또는 2를 나타내며;
    는 치환기를 가지고 있더라도 좋은 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 5 또는 6의 방향족 복소환을 나타낸다)를 나타낸다.]
    로 나타내어지는 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  2. 제1항에 있어서, R1 및 R2가 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬기인 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  3. 제1항에 있어서, X가 알킬기, 아릴 치환 알킬기, 아릴 치환 알케닐기, 아릴 치환 알키닐기, 아릴기, 단환성 시클로알킬기, 단환성 복소환기, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 8 내지 10의 이환성 헤테로아릴기, 또는 알킬기 또는 아릴기로 치환된 아미노기이고;
    Q가 -CO-로 나타내어지는 기이며;
    n이 0 내지 4 중 어느 하나의 정수이고;
    R1 및 R2가 모두 수소원자이며;
    R3, R4, R5 및 R6이 각각 독립적으로 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 할로겐화알킬기, 수산기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이고; m이 1 또는 2이며;
    가 푸란고리, 티오펜고리 및 피리딘고리로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기를 가지고 있더라도 좋은 복소환인 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  4. 제3항에 있어서, X가 치환 또는 무치환의 페닐기(상기 치환기는 할로겐원자, 알킬기, 할로겐화알킬기, 알콕시기, 할로겐화알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 또는 2개 이상의 치환기이다), 원자수 5 또는 6의 단환성 복소환기, 또는, 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하는 원자수 8 내지 10의 이환성헤테로아릴기인 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  5. 제3항에 있어서, B가 아래의 식 :
    (식중, R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 할로겐원자, 니트로기, 알킬기, 수산기, 알콕시기 및 시아노기로 이루어진 군으로부터 선택되는 치환기이다)인 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  6. 제1항에 있어서, X가 치환 또는 무치환의 페닐기(상기 치환기는 할로겐원자 및 알콕시기로 이루어진 군으로부터 선택되는 1개 또는 2개 이상의 치환기이다)이고;
    Q가 -CO-이며;
    n이 1 내지 3 중 어느 하나의 정수이고;
    R1 및 R2가 모두 수소원자이며;
    R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 할로겐원자 또는 알콕시기이며;
    m이 1 또는 2이고;
    가 티오펜고리 또는 푸란고리인 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  7. 제6항에 있어서, X가 p-플루오로페닐기이고, n이 1이며, R3, R4, R5 및 R6 중 3개가 수소원자이고, 나머지 1개가 수소원자, 할로겐원자 또는 메톡시기이며, m이 1인 화합물 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 삭제
  11. 삭제
  12. 2-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  13. 4-플루오로-2-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  14. 5-클로로-2-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  15. 5-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)-4,5-디히드로-6H-티에노[2,3-c]피롤-6-온 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  16. 5-플루오로-2-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]이소인돌린-1-온 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  17. 5-[[1-[2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸]피페리딘-4-일]메틸]-4,5-디히드로-6H 푸로[2,3-c]피롤-6-온 또는 그의 염, 또는 그들의 수화물 또는 용매화물.
  18. 제1항 내지 제7항, 제12항 내지 제17항 중 어느 한 항의 화합물 및 그의 염, 및 그들의 수화물 및 용매화물로 이루어진 군으로부터 선택되는 물질을 유효성분으로서 포함하는 불안, 우울증 또는 정서이상증, 정신분열증, 마약중독 또는 마약탐닉, 동통, 운동이상, 뇌혈관장애, 간질, 알츠하이머병을 포함하는 치매증, 파킨슨증후군, 뇌종양 및 주의장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 중추신경계질환의 치료 또는 예방용 의약.
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
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Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7550459B2 (en) 2001-12-28 2009-06-23 Acadia Pharmaceuticals, Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
EP1461318B9 (en) 2001-12-28 2005-12-28 Acadia Pharmaceuticals Inc. Tetrahydroquinoline analogues as muscarinic agonists
JP2007509095A (ja) * 2003-10-24 2007-04-12 エフ．ホフマン−ラ　ロシュ　アーゲー Ｃｃｒ３受容体アンタゴニスト
US20060019969A1 (en) * 2004-07-24 2006-01-26 Laboratorios Dr. Esteve S.A. Use of compounds active on the sigma receptor for the treatment of allodynia
WO2006137485A1 (ja) 2005-06-24 2006-12-28 Toyama Chemical Co., Ltd. 新規な含窒素複素環化合物およびその塩
US7807706B2 (en) * 2005-08-12 2010-10-05 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate-receptor-potentiating isoindolones
US7868008B2 (en) * 2005-08-12 2011-01-11 Astrazeneca Ab Substituted isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
CN101309905A (zh) * 2005-08-12 2008-11-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
AU2006304787A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by PDE inhibition
US20070112017A1 (en) 2005-10-31 2007-05-17 Braincells, Inc. Gaba receptor mediated modulation of neurogenesis
TW200804281A (en) * 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
US20100216734A1 (en) 2006-03-08 2010-08-26 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by nootropic agents
EP2021000A2 (en) 2006-05-09 2009-02-11 Braincells, Inc. Neurogenesis by modulating angiotensin
JP2009536667A (ja) 2006-05-09 2009-10-15 ブレインセルス，インコーポレイティド ５ｈｔ受容体介在性の神経新生
US7998971B2 (en) * 2006-09-08 2011-08-16 Braincells Inc. Combinations containing a 4-acylaminopyridine derivative
US20100184806A1 (en) 2006-09-19 2010-07-22 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis by ppar agents
CN101186612B (zh) * 2006-11-15 2012-10-03 天津和美生物技术有限公司 可抑制细胞释放肿瘤坏死因子的吡咯啉衍生物及其制备和应用
BRPI0720211A2 (pt) * 2006-12-11 2013-12-24 Reviva Pharmaceuticals Inc Derivado de indanona, composição, e, uso de uma composição
TWI417100B (zh) * 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
WO2009010479A2 (en) * 2007-07-13 2009-01-22 Euroscreen S.A. Heterocyclic methylene piperidine derivatives and their use
DE102007047737A1 (de) * 2007-10-05 2009-04-30 Merck Patent Gmbh Piperidin- und Piperazinderivate
US7790760B2 (en) * 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
WO2010099217A1 (en) 2009-02-25 2010-09-02 Braincells, Inc. Modulation of neurogenesis using d-cycloserine combinations
EP2353591A1 (en) 2010-02-04 2011-08-10 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Sigma ligands for potentiating the analgesic effect of opioids and opiates in post-operative pain and attenuating the dependency thereof
NO2595484T3 (ko) * 2010-07-20 2018-03-17
TWI520949B (zh) 2010-07-20 2016-02-11 錫蘭尼克藥物有限公司 使用環醯胺衍生物治療σ受體介導之病症的方法
US8937900B2 (en) 2010-07-20 2015-01-20 Qualcomm Incorporated Enhancing pilot channel transmission in TD-SCDMA multicarrier systems using secondary carrier frequencies
EP2415471A1 (en) 2010-08-03 2012-02-08 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in opioid-induced hyperalgesia
EP2524694A1 (en) 2011-05-19 2012-11-21 Laboratorios Del. Dr. Esteve, S.A. Use of sigma ligands in diabetes type-2 associated pain
CN103524515B (zh) * 2012-07-03 2016-07-06 浙江海正药业股份有限公司 具有乙酰胆碱酯酶抑制活性的苯并间二氧杂环戊烯衍生物及其制备方法和用途
US10179776B2 (en) * 2014-06-09 2019-01-15 Intra-Cellular Therapies, Inc. Compounds and methods of use to treat schizophrenia
KR102620681B1 (ko) * 2014-12-02 2024-01-04 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 정신분열증을 치료하기 위한 2-((1-(2-(4-플루오로페닐)-2-옥소에틸)피페리딘-4-일)메틸)이소인돌린-1-온을 포함하는 조성물
JP6761413B2 (ja) * 2015-06-11 2020-09-23 富士フイルム富山化学株式会社 シグマ受容体結合剤
CN105523939B (zh) * 2015-12-30 2017-11-14 李函璞 一种来那度胺中间体的制备方法
KR20190013846A (ko) * 2016-05-25 2019-02-11 미쓰비시 타나베 파마 코퍼레이션 비-조현병성 환자에서 음성 증상을 치료하기 위한 조성물 및 방법
EP3641732A1 (en) 2017-06-21 2020-04-29 Minerva Neurosciences, Inc. Gastro-resistant controlled release oral dosage forms
BR112021002654A2 (pt) 2018-08-21 2021-05-04 Minerva Neurosciences, Inc. uso de roluperidona para tratar sintomas e distúrbios negativos, aumentar a neuroplasticidade e promover neuroproteção
EP3990113A1 (en) 2019-06-28 2022-05-04 Teva Czech Industries s.r.o. Solid state forms of roluperidone and salts thereof
IL298323B2 (en) 2020-05-20 2023-10-01 Univ Illinois A method for treating lysosomal storage disease using histatin peptides
WO2022036080A1 (en) 2020-08-14 2022-02-17 Minerva Neurosciences, Inc. Condensed azacycles as sigma ligand compounds and uses thereof
CN113651767B (zh) * 2021-09-18 2023-06-09 江西中医药大学 一种苯并异噁唑类杂环化合物及其制备方法和应用
WO2023154927A1 (en) 2022-02-14 2023-08-17 Minerva Neurosciences, Inc. Use of roluperidone in preventing relapse in schizophrenia patients

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022310A1 (en) * 1992-04-30 1993-11-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl)piperidines for the treatment of psychoses

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3797494A (en) 1969-04-01 1974-03-19 Alza Corp Bandage for the administration of drug by controlled metering through microporous materials
US3996934A (en) 1971-08-09 1976-12-14 Alza Corporation Medical bandage
US3742951A (en) 1971-08-09 1973-07-03 Alza Corp Bandage for controlled release of vasodilators
US3947578A (en) 1972-07-28 1976-03-30 Roussel Uclaf Omega-[4-(3"-indolyl)-piperidino]-alkyl-arylketones as nevroleptics
US3921636A (en) 1973-01-15 1975-11-25 Alza Corp Novel drug delivery device
US4000287A (en) 1974-12-16 1976-12-28 Ciba-Geigy Corporation Isoindolinopiperidines
US4031894A (en) 1975-12-08 1977-06-28 Alza Corporation Bandage for transdermally administering scopolamine to prevent nausea
US4062953A (en) 1976-06-24 1977-12-13 E. R. Squibb & Sons, Inc. Various 2-substituted-1H-benz[de]isoquinoline-1,3(2H)-diones
US4168315A (en) 1977-09-28 1979-09-18 The Upjohn Company Dianisyl thiazole compound, compositions and method of antithrombotic treatment
US4495194A (en) 1982-11-12 1985-01-22 Mead Johnson & Company Antihypertensive isoindole derivatives
US4912117A (en) 1985-07-02 1990-03-27 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds
US5021428A (en) 1985-07-02 1991-06-04 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Novel chemical compounds for the prophylactic treatment of migraine
US4783471A (en) 1985-07-02 1988-11-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine methanol derivatives and the uses thereof
US5169096A (en) 1985-07-02 1992-12-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl-piperidine-methanol derivatives
US4762842A (en) 1985-10-01 1988-08-09 Eli Lilly And Company Selective method for blocking 5HT2 receptors
AU593194B2 (en) 1986-09-26 1990-02-01 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Imide derivatives ,and their production and use
DE3855287T2 (de) * 1987-06-26 1996-12-05 Hitachi Ltd Supraleitender Draht
US4877798A (en) 1987-11-23 1989-10-31 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Treatment of fibromyalgia
US5166211A (en) 1987-12-17 1992-11-24 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method of using 1,4-disubstituted piperidinyl compounds in the treatment of coronary vasospasons and variant angina
US5093341A (en) 1987-12-17 1992-03-03 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. N-aralkyl piperidine derivatives useful as antithrombolytic agents
EP0325063B1 (en) 1988-01-21 1994-03-09 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Use of 1,4-disubstituted-piperidinyl compounds in the manufacture of a medicament for the treatment of insomnia
EP0339342A1 (de) 1988-04-23 1989-11-02 Bayer Ag N-Substituierte N-Amino-pyrrole
US4908372A (en) 1988-10-13 1990-03-13 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antihistaminic piperidinyl benzimidazoles
US5182399A (en) 1988-10-13 1993-01-26 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Process for preparing piperidinyl benzimidazoles
FR2641278B1 (fr) 1989-01-05 1991-03-22 Lipha Piperidines, procedes de preparation et medicaments les contenant
WO1991006297A1 (en) * 1989-10-27 1991-05-16 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl) piperidines
US5106855A (en) 1989-12-20 1992-04-21 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Method for the treatment of glaucoma
US5292752A (en) 1989-12-21 1994-03-08 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antithrombotic compounds
WO1991018602A1 (en) 1990-06-01 1991-12-12 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. (+)-α-(2,3-DIMETHOXYPHENYL)-1-[2-(4-FLUOROPHENYL)ETHYL]-4-PIPERIDINEMETHANOL
DE69123090D1 (de) 1990-07-06 1996-12-19 Yoshitomi Pharmaceutical Kondensierte Thiophenverbindungen und deren Verwendung
EP0561973A1 (en) 1990-12-14 1993-09-29 Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. Antiallergic compounds
US5231099A (en) 1991-04-15 1993-07-27 Du Pont Merck Pharmaceutical Company Use of sigma receptor antagonists to enhance the effects of antipsychotic drugs
EP0626968B1 (en) 1992-02-13 2001-09-26 Merrell Pharmaceuticals Inc. Piperidinyl thiacyclic derivatives
WO1998031800A2 (en) 1997-01-21 1998-07-23 Human Genome Sciences, Inc. Human proteins
DE19905823C1 (de) 1999-02-12 2000-06-08 Deutsches Krebsforsch Kollimator zum Begrenzen eines Bündels energiereicher Strahlen
EP1192257A2 (en) 1999-03-18 2002-04-03 Incyte Pharmaceuticals, Inc. Human regulators of intracellular phosphorylation

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1993022310A1 (en) * 1992-04-30 1993-11-11 The Du Pont Merck Pharmaceutical Company (n-phthalimidoalkyl)piperidines for the treatment of psychoses

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