KR100762058B1 - 비스테로이드성 항염증제 - Google Patents

비스테로이드성 항염증제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물의 항염증성 작용을 하는 약제를 제조하기 위한 용도를 개시한다. 여기서 A, B, A, Ar, R1, R2 및 R3는 명세서에 더 자세히 기술된 의미를 가진다. 화학식 I의 화합물은 항염증성 작용 및 대사성 작용 사이의 명확한 분리를 보인다.
항염증성 작용, 비스테로이드성, 글루코코르티코이드.

Description

비스테로이드성 항염증제 {Nonsteroidal Anti-inflammatory Agents}
본 발명은 비스테로이드성 화합물 자체 및 항염증 활성을 가진 약제의 제조를 위한 비스테로이드성 화합물의 용도에 관한 것이다.
글루코코르티코이드 수용체에 잘 결합하고 항염증 활성(글루코코르티코이드)을 갖는 많은 스테로이드성 화합물 외에, 글루코코르티코이드 수용체에 결합하는 비스테로이드성 화합물이 알려져 있지만, 이에 대해 지금까지 염증 억제력은 알려지지 않았다 (문헌 [Nature Medicin 4 (1998) 92, Mol. Pharmacol. 52 (1997) 571] 참조). 또한, 스테로이드성 화합물로부터 유도되고 글루코코르티코이드 수용체에 친화성을 가지며 상기 수용체에 의해 매개되는 항염증 작용을 가질 가능성이 있는 비스테로이드성 화합물이 기술되었다 (문헌 [J. Med. Chem. 36, 3278-3285]). 하지만, 동물 실험에서는 이 화합물이 스테로이드성 글루코코르티코이드에 비해 아무런 잇점을 나타내지 못했다. 즉, 대사 효과, 예를 들면 부신 기능의 억제로부터 항염증 작용을 분리할 수 없었다.
이제 글루코코르티코이드 수용체에 잘 결합하고 이 결합에 매개되어 염증의 억제를 나타내는 비스테로이드성 화합물이 발견되었다. 동물 실험에서, 이 화합물은 항염증 작용 및 대사 작용 사이에 뚜렷한 분리를 나타내고 따라서 전술한 스테로이드성 글루코코르티코이드 및 비스테로이드성 글루코코르티코이드보다 우수하 다.
본 발명에 따라 항염증 작용을 갖는 약제의 제조에 적당한 화합물은 하기 화학식 I의 비스테로이드성 화합물 또는 B가 CH2기를 나타내는 경우, 화학식 I의 화합물과 산과의 약리학적으로 적합한 염이다.
Figure 112001012374518-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 또는 C1-C5 알킬기를 나타내거나, 또는 사슬의 C 원자와 함께 총 3 내지 7 개의 연결 원자를 갖는 고리를 나타내고,
R3은 C1-C5 알킬기 또는 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1 -C5 알킬기를 나타내고,
A는 다음의 기를 나타내고,
Figure 112001012374518-pct00002
(점선은 결합 위치를 의미한다)
[여기서, R4는 수소 원자, C1-C5 알킬기, C1-C10 아실기, C3-C10 카르브알콕시 알킬기, C2-C5 시아노알킬기, C3-C10 미치환 또는 치환된 알릴기, C3-C10 미치환 또는 치환된 프로파르길기, C2-C5 알콕시알킬기, 불소 원자로 부분적으로 또는 완전히 치환된 C1-C5 알킬기를 의미하고,
R5 내지 R8은 서로 동일하거나 상이하고 수소 또는 할로겐 원자 또는 C1-C 5 알콕시기로부터 선택된 것이고,
R4 및 R5는 함께, 산소 원자에 추가하여 임의적으로 산소, 질소, 황의 군으로부터의 다른 이종 원자를 하나 이상 포함하며, 총 5 내지 7 개의 연결 원자를 갖는 이종 원자 고리를 의미한다]
B는 카르보닐기 또는 CH2기를 나타내고,
Ar은 화학식 2 내지 5의 군으로부터 선택된 고리계를 나타낸다.
Figure 112001012374518-pct00003
Figure 112001012374518-pct00004
Figure 112001012374518-pct00005
Figure 112001012374518-pct00006
상기 식에서,
라디칼 X3a, X3b, X4, X6, X7(화학식 2 및 3에서) 및 Y4, Y5, Y7 및 Y8(화학식 4 및 5에서)은 동일하거나 상이하고 수소 원자, C1-C5 알킬기, 부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기이고,
라디칼 X4, X6, X7(화학식 2 및 3에서) 또는 Y5, Y7, Y8(화학식 4 및 5에서)은 할로겐 원자, 히드록시기, C1-C5 알콕시기 또는 C1-C5 알카노일옥시기로부터 선택된다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 비대칭 중심의 존재 때문에 상이한 입체 이성질체로 존재할 수 있다. 라세미체 및 따로 존재하는 입체 이성질체 모두 본 발명의 주제의 일부이다.
화학식 I의 화합물에서 기로서 정의된 치환체들은 각 경우에 하기의 의미를 가질 수 있다.
C1-C5 알킬기는 쉽게 메틸-, 에틸-, n-프로필-, 이소-프로필-, n-, 이소-, 또는 t-부틸기 또는 n-펜틸, 2,2-디메틸프로필- 또는 3-메틸부틸기일 수 있다. 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자는 할로겐 원자를 대표할 수 있다. 불소, 염소 또는 브롬이 여기서는 바람직하다.
R1 및 R2가 사슬의 C 원자와 함께 3원 내지 7원 고리를 형성하는 경우, 이는, 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실 고리이다. 시클로프로필 고리가 바람직하다.
부분적으로 또는 완전히 플루오르화된 C1-C5 알킬기에 대해, 과플루오르화된 상기 알킬기 및 후자 중 주로 트리플루오로메틸기 또는 펜타플루오로에틸기가 고려되고, 부분적으로 플루오르화된 알킬기로서, 예를 들면, 5,5,5,4,4-펜타플루오로펜틸기 또는 5,5,5,4,4,3,3-헵타플루오로펜틸기가 고려된다.
예를 들면, 카르복시메틸, t-부톡시메틸 또는 에톡시메틸기가 C3-C10 카르브알콕시알킬기를 대표할 수 있고, 이 중 첫번째 언급한 두 개가 바람직하다. C 원자에 관한 정보는 카르브알콕시알킬기에 전체적으로 포함된 C 원자에 관한 것이다.
C2-C5 시아노알킬기의 대표로서, 시아노메틸 및 1- 및 2- 시아노에틸을 들 수 있다; 시아노메틸이 바람직하다.
C3-C10 알릴기는 미치환 알릴기가 바람직하다; 치환된 알릴기의 경우, 예를 들면, 1-메틸알릴, 1,1-디메틸알릴, 2-메틸알릴, 3-메틸알릴, 2,3-디메틸알릴, 3,3-디메틸알릴, 신나밀 및 3-시클로헥실알릴을 들 수 있다.
미치환 프로파르길, 메틸프로파르길, 3-메틸프로파르길, 3-페닐프로파르길 또는 3-시클로헥실프로파르길기가 C3-C10 프로파르길기의 전형적인 대표이다; 미치환 프로파르길기가 바람직하다.
예를 들면, 메톡시메틸, 에톡시메틸 또는 2-메톡시에틸이 C2-C5 알콕시알킬을 대표할 수 있다.
C1-C5 알콕시기의 대표는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소-프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, t-부톡시 또는 n-펜톡시, 2,2-디메틸프로폭시 또는 3-메틸부톡시기로부터 선택된다. 메톡시 또는 에톡시기가 바람직하다.
C1-C5 과플루오로알콕시기는 상기한 C1-C5 알콕시기의 상응하는 과플루오르화 된 라디칼이다.
히드록시기의 에스테르화를 위한 C1-C5 알킬기로서, 상기 알킬기가 적당하다; 주로 메틸 또는 에틸기이다. 히드록시기의 에스테르화를 위한 C1-C5 알카노일기로서, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소-부티릴, 발레릴 또는 이소-발레릴 또는 피발로일기가 고려되고, 아세틸기가 바람직하다.
히드록시기의 에스테르화를 위한 C1-C10 아실시로서, 예를 들면, 상기한 알카노일기, 바람직하게는 차례대로 아세틸기 또는 벤조일, 톨루오일, 페닐아세틸, 아크릴로일, 신나모일 또는 시클로헥실카르보닐기를 들 수 있다.
X4, X6, X7, Y4, Y5, Y7 또는 Y8 에 대한 C1-C5 알카노일옥시기로서, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소-부티릴옥시, 발레릴옥시 또는 이소-발레릴옥시기가 고려되고, 아세톡시기가 바람직하다.
화학식 I의 화합물(B = -CH2-)이 염으로 존재하는 경우, 이는, 예를 들면, 염산염, 황산염, 질산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염 또는 벤조산염의 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 화합물이 라세미 혼합물로 존재하는 경우, 이를 당해 기술자에게 친숙한 라세미체 분리 방법에 따라 순수하고 광학적 활성을 갖는 형태로 분리할 수 있다. 예를 들면, 라세미 혼합물을 그 자신이 광학 활성을 갖는 담체 물질(CHIRALPAK AD(R)) 상의 크로마토그래피에 의해 순수한 이성질체로 분리할 수 있 다. 화학식 I의 라세미 화합물에서 자유 히드록시기를 광학적 활성을 가진 산으로 에스테르화시키고 분별 결정화 또는 크로마토그래피에 의해 얻은 부분 입체 이성질체 에스테르를 분리한 후 각 경우에 분리된 에스테르를 비누화하여 광학적으로 순수한 이성질체를 얻을 수도 있다. 광학적 활성을 갖는 산으로서, 예를 들면, 만델산, 캄포르술폰산 또는 타르타르산을 이용할 수 있다.
본 발명에 따라 바람직한 것은 화학식 I에서,
R1 및 R2는 동일하거나 상이하고 수소 원자, 메틸 또는 에틸기를 나타내거나, 또는 사슬의 C 원자와 함께 R1과 R2가 시클로프로필 고리를 나타내고 (또는),
R3은 C1-C5 과플루오로알킬기를 나타내고 (또는),
A는 다음의 기를 나타내고,
Figure 112001012374518-pct00007
[(점선은 결합 위치를 의미한다),
여기서, R4는 수소 원자, 메틸, 에틸, 프로필 또는 2-프로필 기, 아세틸 기, 메톡시, 에톡시 또는 tert-부톡시카르보닐 기, 시아노메틸 기, 2-시아노에틸 기, 알릴 기, 프로파르길 기, 메톡시메틸, 메톡시에틸 또는 에톡시에틸 기, 모노, 디- 또는 트리플루오로메틸 기, 펜타플루오로에틸 또는 노나플루오로부틸 기를 의미하 고,
R5 내지 R8은 하나 또는 두 위치에서 불소 또는 염소를 의미하고, 나머지 위치들에서는 수소 원자를 의미하거나,
R4 및 R5는 페닐-고리의 2번 및 3번 원자들과 함께 푸란, 디히드로푸란 또는 2,3-디히드로-1,4-디옥신 고리를 의미하고, R6, R7 및 R8은 수소 원자를 의미하고,
X3a는 수소 원자 또는 메틸기를 나타내거나, 또는
X3a와 X3b는 동일하거나 상이하고 수소 원자 또는 메틸 기를 나타내고,
X4, X6, X7은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타내고/나타내거나
Y4는 메틸, 에틸, 프로필, 2-프로필 또는 트리플루오로메틸 기를 나타내고/나타내거나
Y5, Y7 및 Y8은 동일하거나 상이하며, 서로 독립적으로 수소 원자, 불소 원자 또는 염소 원자를 나타낸다]
다른 치환체들은 모두 화학식 I에서 나타낸 의미를 갖는
화합물이다.
또한, Ar이 화학식 2 또는 5의 고리계를 나타내는 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
본 발명에 따르면 하기의 화합물을 사용하는 것이 특히 바람직하다:
5-{2-히드록시-3-[1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드
5-{3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드
5-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-{3-[1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드
5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
4-브로모-5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
4-브로모-5-[4-(3-브로모-5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
6-{3-[1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[2-히드록시-4-(2-히드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
또한, 표 3-6으로부터 알려진 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
상기한 화합물 모두는 광학 대칭체 또는 분리된 부분 입체 이성질체의 형태로 사용하는 것이 바람직하다.
상이하게 발현되는 제스타젠 및 안드로젠 활성으로 구성된 혼합된 프로파일을 갖는 비스테로이드성 화합물은 그 자체로 이미 1998년 6월 2일에 출원된 PCT 출원 PCT/EP98/03242 (우선권: 1997년 5월 30일, DE 197 23 722.3)의 주제이다. 본 특허 출원에 따라 항염증 작용을 갖는 약제의 제조에 사용될 화학식 I의 화합물은 PCT 출원 PCT/EP98/03242에 들어 있는 일반식의 범위 내에 들어간다.
아래에 구체적으로 이름을 인용한 화학식 I의 화합물은 예비 공개되지 않은 PCT 출원 PCT/EP98/03242에 들어 있는 일반식의 범위 내에 들지만, 이전에 거기에서 이름으로 설명되지 않았다.
따라서, 이들은 상기 항염증 작용이 대사 효과와 분리되고 비스테로이드성 화합물에서 처음으로 발견된 것이기 때문에 신규하고 또한 진보성의 특허 요건을 충족한다. 따라서 이 화합물들은 그 자체로서 또한 본 발명의 주제의 일부이다.
5-{3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드
5-{3-[1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드
4-브로모-5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
4-브로모-5-[4-(3-브로모-5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
6-{3-[1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[2-히드록시-4-(2-히드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온
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6-[2-히드록시-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
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(-)-4-브로모-5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
(-)-4-브로모-5-[4-(3-브로모-5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
5-[2-히드록시-4-(5-이소프로필-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-[2-히드록시-4-(2-메톡시-5-프로필-페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-[2-히드록시-4-(2-벤질옥시-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-[2-히드록시-4-(2-디플루오로메톡시-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-[2-히드록시-4-(5-플루오로-2-메톡시메톡시-페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-[2-히드록시-4-(2-에톡시메톡시-5-플루오로페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-{[2-히드록시-4-[5-플루오로-2-(2-메톡시에톡시)-페닐]-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노}-프탈라이드
약리 데이타
기준 물질로서 래트의 흉선 균등액 및 [3H]-덱사메타손으로 구성된 시토솔 제제를 이용한 글루코코르티코이드 수용체(GR) 결합 테스트에서, 화학식 I의 화합물은 GR에 높은 내지 아주 높은 친화성을 나타낸다.
또한, 기준 물질로서 래빗 자궁 균등액 및 [3H]-프로게스테론으로부터 얻은 시스톨 제제를 사용한 제스타젠 수용체 결합 테스트에서, 이 화합물은 제즈타젠 수용체에 친화성을 나타낸다.
또한, 래트 해마 및 [3H]-알도스테론으로부터 얻은 시스톨 제제를 기준 물질로 사용한 미네랄 코르티코이드 수용체(MR) 결합 테스트에서, 이 화합물은 MR에 친화성을 나타낸다.
글루코코르티코이드의 항염증 작용에 중요한 분자 메커니즘으로서, 시토킨, 접착 분자, 효소 및 GR에 의해 매개되는 다른 프로-염증성 인자의 전사의 억제를 볼 수 있다. 이러한 억제는 GR과 다른 전사 인자, 예를 들면, AP-1 및 NF-kappa-B 와의 상호 작용에 의하여 생성된다 (조사를 위해, 문헌[Cato, A. C. B. and Wade, E., BioEssays 18, 371-378, 1996] 참조).
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 인간 단구 세포선 THP-1에서 리포다당류(LPS)에 의해 유발되는 시토킨 IL-8의 분비를 억제한다. 시토킨의 농도를 상청액에서 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다.
래트와 마우스에서 파두유로 유발된 염증에 대해 테스트함으로써 화학식 I의 화합물의 항염증 작용을 동물 실험에서 테스트하였다. 이와 관련하여, 에탄올성 파두유를 동물의 귀에 국부 투여하였다. 테스트 물질도 파두유와 동시에 또는 두 시간 전에 국부적으로 또는 계통적으로 투여하였다. 16-24 시간 후에, 염증성 부종의 측정치로서 귀의 중량을 측정하였고, 과립구 침범에 대한 측정치로서 과산화효소 활성을 측정하였고, 호중성 과립구의 침범에 대한 측정치로서 엘라스타제 활성을 측정하였다. 이 테스트에서, 화학식 I의 화합물은 국부 투여 후 및 계통 투여 후 상기 3 개의 염증 파라미터를 억제하였다.
글루코코르티코이드 치료의 가장 흔한 부작용 중의 하나는 소위 "스테로이드성 당뇨병"이다 (문헌 [Hatz, H. J., 글루코코르티코이드e: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien [Glucocorticoids: Immunological Bases, Pharmacology and Therapy Guidelines], Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조). 이는 이 효과에 원인이 되는 효소의 유발 및 자유 아미노산에 의해 간에서 포도당신생을 자극하기 때문인데, 이는 단백질의 분해에서 생긴다(글루코코르티코이드의 이화 작용). 간에서의 이화 대사에 주요한 효소는 티로신아미노 전이 효소(TAT)이다. 이 효소의 활성은 간 균등액으로부터 광도 측정할 수 있고, 글루코코르티코이드의 바람직하지 못한 대사 작용의 좋은 측정치이다. TAT 유발을 측정하기 위하여, 테스트 물질을 투여하고 8 시간 후에 동물을 죽여서 간을 제거하고, 균등액 내 TAT 활성을 측정한다. 이 테스트에서, 항염증 작용을 하는 투여량에서 화학식 I의 화합물은 티로신아미노 전이 효소 유발량이 거의 없거나 전혀 없었다.
화학식 I의 물질은 또한 프로게스테론 수용체에 높은 친화성을 갖기 때문에, 동물 실험에서 제스타젠 작용에 대해 상기 신규한 화합물을 테스트하였다. 이를 위해, 난소 절제된 래트에 대해 임신-유지 테스트를 수행하였다. 이 점에서, 암컷 래트를 임신시키고, 임신 8일째에 물질을 투여하고 2 시간 후에 마취하에 난소 절제를 수행하였다. 임신 8 내지 14일에, 상기 동물을 매일 테스트 물질로 처리하고, 15일에 상기 동물을 죽인 후 동물당 살아있는 태아와 죽은 태아의 수를 측정하였다. 빈 자궁의 경우, 이식 지점의 수를 10% 황화암모늄 용액으로 염색하여 측정하였다. 화학식 I의 신규 화합물은 체중 1 kg당 500 ㎍의 투여량 이하에서 임신 유지가 거의 없거나 전혀 없었다. 일일 투여량을 체중 1 kg당 약 10 mg으로 증가시키면, 제스타젠 작용이 약해지는 것을 관찰할 수 있다. 이 작용 때문에, 상기 물질은 전형적인 작용 범위에서 제스타젠으로 사용할 수 없다.
요약하면, 화학식 I의 상기 신규한 화합물은 이전에 사용하던 스테로이드성 글루코코르티코이드에 비해 다음과 같은 잇점을 갖는다:
-- 비스테로이드성 구조 (즉, 상기 물질은 통상의 글루코코르티코이드의 스 테로이드성 기본 구조에 대한 알레르기성 반응 때문에 더이상 치료를 받을 수 없는 환자에게도 효과가 있다 (문헌 [Lutz, ME, el-Azhary RA, Mayo Clin. Proc. 72, 1141-1144, 1997] 참조))
-- 항염증 작용이 우수하며, 대사 작용이 거의 없음
-- 프로게스테론 수용체에 대한 높은 친화성에도 불구하고 제스타젠 작용이 약함.
증상
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 항염증 작용 및 추가의 항알레르기, 면역 억제 및 항증식 작용 때문에, 포유류 및 인간에 있어서 다음의 병리학적 이상의 치료 또는 예방용 약제로 사용될 수 있다. 이 경우, "질병"이란 용어는 다음의 증상을 나타낸다:
(i) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 폐 질병:
-- 임의 원인, 주로 기관지 천식의 만성 폐색성 폐 질병
-- 다른 원인의 기관지염
-- 모든 형태의 제한적 폐 질병, 주로 알레르기성 폐포염
-- 모든 형태의 폐 부종, 주로 독성 폐 부종
-- 유육종증 및 육아종증, 특히 뵈크병
(ii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 류마티스성 질병/자가면역성 질병/퇴행성 관절병:
-- 모든 형태의 류마티스성 질병, 특히 류마티스성 관절염, 급성 류마티스성 고열, 류마티스성 다발성 근육통
-- 반응성 관절염
-- 다른 원인의 염증성 연조직 질병
-- 퇴행성 관절 질병에서 관절염 증상 (관절증)
-- 외상성 관절성피진
-- 임의 원인의 콜라젠 질병, 예를 들면, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 쇼그렌 증후군, 스틸 증후군, 펠티 증후군
(iii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 알레르기:
-- 모든 형태의 알레르기 반응, 예를 들면, 퀸케 부종, 고초열, 곤충에 물린 상처, 약제, 혈액 유도체, 콘트라스트 미디어 등에 대한 알레르기 반응, 과민성 쇼크, 두드러기, 접촉성 피부염
(iv) 혈관 염증 (혈관염)
-- 다발성 동맥염, 측두 동맥염, 결절 홍반
(v) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 피부병:
-- 아토피성 피부염 (주로 아동)
-- 건선
-- 모공성 홍색 비강진
-- 다른 병독, 예를 들면, 방사선, 화학 약품, 화상 등에 의해 촉발되는 홍반성 질병
-- 수포성 피부병
-- 태선상 군의 질병
-- 소양증 (예를 들면, 알레르기성 원인)
-- 지루성 습진
-- 주사(rosacea)
-- 심상성 천포창
-- 다형 삼출성 홍반
-- 귀두염
-- 외음염
-- 탈모, 예를 들면 원형 탈모증
-- 피부 T-세포 림프종
(vi) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 신장병증:
-- 신증후군
-- 모든 신염
(vii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 간 질병:
-- 급성 간 세포 분해
-- 상이한 원인, 예를 들면, 바이러스성, 독성 또는 약제에 의한 급성 간염
-- 만성적으로 공격적인 및(또는) 만성적으로 간헐적인 간염
(viii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 위장병:
-- 국소 장염 (크론병)
-- 궤양성 대장염
-- 위염
-- 역류성 식도염
-- 다른 원인, 예를 들면 토착성 스프루의 위장염
(ix) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 직장항문병:
-- 항문 습진
-- 치열
-- 치질
-- 특발성 직장염
(x) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 눈병:
-- 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍채염
-- 결막염
-- 안검염
-- 신경염
-- 맥락막염
-- 교감신경성 안염
(xi) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 귀-코-목 영역의 질병:
-- 알레르기성 비염, 고초열
-- 접촉성 피부염, 감염 등에 의한 외이도염
-- 이염 미디어
(xii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 신경병:
-- 대뇌 부종, 주로 종양에 의해 발생하는 대뇌 부종
-- 다발성 경화증
-- 급성 뇌척수염
-- 연막염
-- 상이한 형태의 경련, 예를 들면, 유아 점두 경련
(xiii) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 혈액 질병:
-- 후천성 용혈성 빈혈
-- 특발성 혈소판 감소증
(xiv) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 종양 질병:
-- 급성 림프관 백혈병
-- 악성 림프종
-- 림프육아종증
-- 림프육종
-- 광범위한 전이, 주로 가슴, 기관지 및 전립선 암
(xv) 염증성, 알레르기성 및(또는) 증식 과정에 수반하는 내분비 질병:
-- 내분비 오르비토퍼시(orbitopathy)
-- 갑상선 중독성 발증
-- 퀘르벵 갑상선염
-- 하시모토 갑상선염
-- 갑상선 항진증
(xvi) 기관 및 조직 이식, 이식편대숙주병
(xvii) 중증 쇼크 이상, 예를 들면, 과민성 쇼크, 전신성 감염 반응 증후군 (SIRS)
(xviii) 다음에 대한 대용 요법:
-- 선천성 일차 부신 부전증, 예를 들면 선천성 부신성기 증후군
-- 후천성 일차 부신 부전증, 예를 들면 아디슨병, 자가면역 부신염, 후감염증, 종양, 전이 등
-- 선천성 이차 부신 부전증, 예를 들면 선천성 뇌하수체 기능 저하증
-- 후천성 이차 부신 부전증, 예를 들면, 후감염증, 종양 등
(xix) 염증, 알레르기 및(또는) 증식 과정에 수반하는 구토:
-- 예를 들면, 세포 성장 억제제 유발성 구토에서 5-HT3-길항제와 조합
(xx) 염증성 원인의 통증, 예를 들면, 요통
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 위에서 언급하지 않은 추가의 병리학적 이상의 치료 및 예방에도 사용될 수 있는데, 이에 대해 지금 합성 글루코코르티코이드가 사용된다 (이와 관련하여, 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조).
앞에서 언급한 (i) 내지 (xx)의 모든 증상들은 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagesgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998]에 상세히 설명되어 있다.
상기한 병리학적 이상에서의 치료 작용을 위해 적당한 투여량은 상이하고, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 활성도, 숙주, 투여 형태 및 치료할 이상의 종류와 정도 및 예방제 또는 치료제로서의 용도에 따라 다르다.
또한, 본 발명은
(i) 질병 치료용 약제의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 본 발명의 화합물 중 하나 또는 그의 혼합물의 용도;
(ii) 질병 치료 방법: 이 방법은 질병을 억제하는 양의 본 발명에 따른 화합물을 그러한 약제를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함한다;
(iii) 본 발명에 따른 화합물 중 하나 또는 그의 혼합물 및 하나 이상의 약학 보조제 및(또는) 부형제를 포함하는 질병 치료용 약학 조성물.
일반적으로, 일일 투여량이 체중 1 kg당 본 발명에 따른 화합물을 1 ㎍ 내지 100,000 ㎍ 포함하는 경우, 동물에서 만족스러운 결과가 예상된다. 보다 큰 포유류에서, 예를 들면 인간의 경우, 추천되는 일일 투여량은 체중 1 kg당 1 ㎍ 내지 100,000 ㎍의 범위에 있다. 체중 1 kg당 10 ㎍ 내지 30,000 ㎍의 투여량이 바람직하고, 체중 1 kg당 10 ㎍ 내지 10,000 ㎍의 투여량이 더욱 바람직하다. 예를 들면, 이 투여량을 매일 여러번 투여하는 것이 바람직하다. 급성 쇼크(예를 들면,과민성 쇼크)를 치료하는 경우, 상기 투여량보다 훨씬 많은 개별 투여량을 줄 수 있 다.
상기 신규한 화합물을 기초로 한 약학 제제의 제조는 당해 기술 분야에서 알려진 방법으로 수행한다. 즉, 활성 약제를 생약에 보통 사용되는 부형제, 충전재, 분해에 영향을 주는 물질, 결합제, 습윤제, 윤활제, 흡수제, 희석제, 향미 정정제, 염색제 등으로 처리한 후 원하는 투여 형태로 전환한다. 이 경우, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Science, 15th Ed. Mack Publishing Company, East Pennsylvania (1980)]을 참고한다.
경구 투여의 경우, 특히 정제, 코팅정제, 캡슐, 알약, 분말, 과립, 로젠지(lozenge), 현탁액, 에멀젼 또는 용액이 적당하다.
비경구 투여의 경우, 주사 및 주입 제제가 가능하다.
관절내 주사의 경우, 상응하게 제조된 결정 현탁액을 사용할 수 있다.
근육내 주사의 경우, 수성 및 오일성 주사액 또는 현탁액 및 상응하는 데포 제제를 사용할 수 있다.
직장 투여의 경우, 상기 신규한 화합물을 좌약, 캡슐, 용액(예를 들면, 관장제) 및 연고의 형태로 사용할 수 있으며,전신 치료 및 국부 치료에 모두 사용된다.
상기 신규한 화합물의 폐 투여의 경우, 에어로졸 및 흡입제의 형태로 사용할 수 있다.
눈, 외부 귀 통로, 중간 귀, 비강, 및 부비동에 국부 적용하는 경우, 상기 신규한 화합물을 상응하는 약학 제제의 점적제, 연고 및 팅크제로 사용할 수 있다.
국부 적용의 경우, 겔, 연고, 지방성 연고, 크림, 페이스트, 분말, 밀크 및 팅크제 형태의 제제가 가능하다. 화학식 I의 화합물의 투여량은 적당한 약리 작용을 달성하기 위해 이 제제 중 0.01%-20%이어야 한다.
본 발명은 또한 치료적 활성제로서 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물을 포함한다. 또한, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 약학적으로 적합하고 허용가능한 보조제 및 부형제와 함께 치료적 활성제로서 본 발명의 일부분이다. 본 발명은 또한 본 발명에 따라 약학적 활성을 갖는 화합물 중 하나 또는 그의 혼합물 및 약학적으로 적합한 염 또는 약학적으로 적합한 보조제 및 부형제를 함유하는 약학 조성물을 포함한다.
특히, 하기 화합물은 특히 효과적인 약학 작용을 나타낸다. 이 경우, 제 2 화합물이 이 군 중에서 바람직한 것이다.
5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 하기와 같이 제조할 수 있다.
제조 방법
(1) 촉매의 존재하에 또는 알킬 금속 화합물, 예를 들면 그리그나드 시약 또는 리튬 알킬과 함께, 하기 화학식 II
Figure 112001012374518-pct00008
(상기 식에서, A, B, Ar, R1 및 R2는 화학식 I에 나타낸 의미를 갖는다)
의 카르보닐 화합물을 일반식 CnF2n+1-SiR3(여기서, R3는 화학식 I에 나타낸 의미를 갖는다)의 화합물과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 형성한다. 촉매로서, 플루오라이드 염 또는 염기성 화합물, 예를 들면 알칼리 카르보네이트가 적당하다(문헌 [J. Am. Chem. Soc. 111, 393 (1989)]).
(2) 하기 화학식 III
Figure 112001012374518-pct00009
(여기서, A, B, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 나타낸 의미를 갖고 FG는 이탈기 를 의미한다)
의 화합물을 화합물 Ar-NH-R9(여기서, R9는 수소 원자 또는 C1-C5 아실기를 의미하고 Ar은 화학식 I에 나타낸 의미를 갖는다)와 반응시킴으로써 임의적으로 라디칼 R9를 분할하여 화학식 I의 화합물을 얻는다. 이 경우, 화학식 III의 화합물을 임의적으로 중간 생성물로서만 형성시킬 수 있다. 예를 들면, 상응하는 카르복실산으로부터 중간 생성물로 형성되는 산 염화물일 수 있다. 이탈기로서, 예를 들면, 불소, 염소 또는 브롬 원자 또는 토실레이트 라디칼을 들 수 있다.
(3) 하기 화학식 IV의 화합물
Figure 112001012374518-pct00010
(여기서, A, R1, R2 및 R3은 화학식 I에 나타낸 의미를 갖는다)
을 용매에서 또는 용매없이 식 Ar-NH-R9(여기서, R9 및 Ar은 2에서 나타낸 의미를 갖는다)의 화합물과 반응시킴으로써, 임의적으로 라디칼 R9를 분할하여B가 CH2기를 의미하는 화학식 I의 화합물을 얻는다.
(4) R4가 수소 원자를 의미하는 화학식 I의 화합물을 적당한 시약과 반응시 켜 라디칼 R4가 화학식 I에 나타낸 추가 의미를 갖는 화합물을 얻는다. 이것의 예는 상응하는 히드록실 화합물의 에테르화 또는 에스테르화이다.
상기한 방법의 변형들 중에서, 1 및 2가 화학식 I에 들어가는 모든 화합물을 제조하는데 적당하다.
3번째 변형 방법의 경우, B가 CH2기를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
임의적으로, 상기한 방법들 중 하나에 따라 제조한, A가 임의적으로 치환된 방향족 고리인 화합물을 공지된 방법에 따라 방향족 라디칼에서 선택적으로 치환시킬 수 있다. 이 방법의 예는 다중 결합의 촉매적 수소화, 니트로화 및 할로겐화이다.
본 실시예에 사용되는 출발 물질은 다음과 같이 제조한다:
출발 물질의 제조
3-[1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피온산
문헌 [J. Org. Chem. 40 (1975) 3497]에 상응하게, 96 ml의 테트라히드로푸란 및 58.6 ml의 헥사메틸인산 트리아미드 중의 16.7 g의 2-메톡시페닐아세토니트릴, 158 ml의 리튬 트리이소프로필아미드 (2 몰농도 용액) 및 46.7 ml의 1,2-디클로로에탄을 서로 반응시킨다. 비점이 104-115oC/0.1 mbar인 1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필-카르보니트릴 5.6 g을 3-(1-페닐-시클로부틸)-2-옥소-프로피온산에 대해 설명한 바와 같이 추가로 반응시켜 얻는다. 이렇게 하여 3-[1-(2-메톡시페닐)-시 클로프로필]-2-옥소-프로피온산을 오일로 얻는다.
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산
무수 염화아연 1.3 g 및 과립형 망간 13.2 g을 테트라히드로푸란 100 ml에서 가열시켜 끓이고 브롬화메탈릴 0.2 ml와 함께 30분 동안 끓인다. 이어서, 80 ml의 테트라히드로푸란 중 브롬화메탈릴 25 g 및 트리플루오로피루브산 에틸 에스테르 17 g의 용액을 비등 가열하면서 2 시간에 걸쳐 적가하고 한 시간 더 끓였다. 이어서, 포화 염화암모늄 용액 및 에틸 아세테이트 300 ml를 얼음으로 냉각하면서 첨가하고, 0℃에서 30분 동안 교반한 후, 분리된 에틸 아세테이트 상을 포화 염화암모늄 용액으로 한번 물로 세번 세척한다. 용매를 Na2SO4상에서 건조시키고 증발 농축시킨 후, 잔류물을 진공 증류시켰다. 비점 48℃/ 1hPa의 2-히드록시-4-메틸렌-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 17.6 g을 얻었다.
무수 염화알루미늄 0.8 g을 4-플루오로아니솔 5 ml 및 2-히드록시-4-메틸렌-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 0.9 g에 첨가하였다. 실온에서 40 시간 동안 교반한 후에, 이를 얼음으로 냉각시킨 2N 염산에 첨가하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트 상을 1N 염산 및 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조한 후, 증발 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트(1:1)로 크로마토그래피한 후, 인화점 38-39℃의 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르를 얻었다.
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르 1.9 g을 메탄올 중 수산화칼륨 40 ml(10%)와 함께 2 시간 동안 환류시킨다. 용매를 진공하에 증발시켜 농축시키고, 물을 첨가하고, 헥산으로 추출한 후, 분리된 물 상을 6N 염산으로 산성화시킨다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 에틸 아세테이트 상을 물로 세척하고, Na2SO4상에서 건조시킨 후 증발 농축시켰다. 잔류물을 헥산으로부터 결정화시킨다. 인화점 102-104℃의 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 1.55 g을 얻었다.
하기 표 1의 산을 유사하게 제조하였다.
Figure 112001012374518-pct00025
Zn(≠H) 인화점 (oC)
Z2 = OCH3 98-99
Z2 = Z5 = OCH3 136-137
Z2 = OCH3, Z5 = CH3 106-107
Z2 = OCH3, Z4 = F 103-106
Z2 = OCH3, Z5 = Cl 103-105
Z2 = OCH3, Z4 = Br 115-116
Z2 = OCH3, Z5 = C3H7 106
Z2 = OCH3, Z5 = CH(CH3)2 137-138

표준 방법에 따른 전환에 의하여, 상기 산 또는 그 전구체로부터 추가의 산 을 얻었다:
4-(4-시아노-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산
표제 화합물을 140℃에서 디메틸포름아미드 중의 4-(4-브로모-2-메톡시페닐) -2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산 에틸 에스테르, 시안산아연 및 테트라키스-트리페닐포스핀-팔라듐으로부터 얻었다. 비누화한 후에, 표제 화합물을 무정형 분말로 얻었다.
4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산
디에틸 에테르 10 ml 중의 4-요오도-2-메톡시벤조산-메틸 에스테르 3.2 g을 디에틸 에테르 23 ml 중의 브롬화메틸마그네슘 24.2 mmol에 첨가하였다. 20 시간 후에, 염화암모늄 용액을 첨가하고, 에테르 상을 분리하고, 건조한 후 증발 농축시켰다. 잔류물 2.4 g을 디클로로메탄 10 ml에 용해시키고, 2-트리메틸실릴옥시-아크릴산-에틸 에스테르 714 mg과 혼합한 후, -70℃로 냉각시키고 염화주석(IV) 0.27 ml와 혼합하였다. 15분 후에, 상기 용액을 탄산칼륨 용액에 첨가하였다. 디에틸 에테르로 추출한 후에, 유기상을 물로 세척하고, 건조시킨 후 증발 농축시켰다. 이렇게 얻은 4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 에틸 에스테르 500 mg을 에탄올/물(2:1, v/v) 중의 수산화나트륨 1 M 용액 8.6 ml와 함께 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 물을 첨가한 후에, 디에틸 에테르로 추출하고, 물 상을 1 m 염산으로 산성화시킨 후 디에틸 에테르로 추출하였다. 건조 및 증발 농축시킨 후, 4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산 410 mg을 황색 오일로 얻었다.
4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산
을 상기한 구체예와 유사하게 얻었다. 인화점은 58-60℃이었다.
4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-옥소-발레르산
을 상기한 구체예와 유사하게 오일로 얻었다.
4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산
디에틸 에테르 35 ml 중의 2,3-디히드로-벤조푸란-7-카르복실산 메틸 에스테르 1.7 g 및 테트라히드로푸란 중 염화메틸마그네슘 3 몰농도 용액 7 ml로부터 통상의 방법으로 1-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)-1-메틸-에탄올 1.69 g을 얻었다. 이 생성물을 4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산에 대해 설명한 방법과 유사하게 반응시켰다. 표제 화합물 1.8 g을 황갈색 오일로 얻었다.
4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-발레르산
요오드화메틸 8.2 ml를 디메틸포름아미드 88 ml 중의 3-클로로살리실산 10 g 및 탄산칼륨 18 g에 첨가하고, 혼합물을 밤새 교반하였다. 물로 희석시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 Na2SO4상에서 건조한 후 증발 농축시켰다. 잔류물을 벌브 튜브에서 증류시켰다. 비점 100℃/0.17 mbar의 3-클로로-2-메톡시벤조산 메틸 에스테르 10 g을 얻었다.
이 에스테르를 4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산에 대해 설명한 방법과 유사하게 반응시켰다. 표제 화합물 8 g을 밝은 황색 오일로 얻었 다.
4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-2-옥소-발레르산
6-플루오로살리실산 18 g으로부터 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-옥소-발레르산에 대해 설명한 방법과 유사하게 표제 화합물 18 g을 밝은 황색 오일로 얻었다.
4-톨루엔술폰산-[4-(5-플루오로-2-메톡시-페닐)-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-펜틸]-에스테르를 상기 지침과 유사하게 제조한다. 인화점: 48-50oC.
2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-프로필]-2-트리플루오로메틸-옥시란
3.5 g의 2-히드록시-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜탄올 및 3.45 g의 트리페닐포시핀을 50 ml의 테트라히드로푸란에 용해시키고 0oC에서 2.5 ml의 아조디카르복실산-디에틸 에스테르과 3 부분으로 나누어 혼합한다. 0oC에서 한 시간 후에, 실온에서 16 시간 동안 교반하고, 이어서 7 시간 동안 환류하고, 다시 실온에서 48 시간 동안 교반한다. 증발시켜서 농축시킨 후, 헥산-이소프로필에테르 혼합물을 가하고, 여과하고, 상기 여액을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸 아세테이트로 용출된 생성물을 벌브 튜브 상에서 증류한다. 끓는점: 100oC/0.5 mbar.

2-[2-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-메틸-프로필]-2-트리플루오로메틸-옥시란을 상기 실시예와 유사하게 얻는다. 비점: 120oC/0.04 mbar.
4-브로모-5-아미노프탈라이드
23 g의 3-브로모-4-니트로-1,2-자일렌을 200 ml의 피리딘 및 600 ml의 물 속에 현탁시키고 60oC에서 일부분씩 260 g의 칼륨 퍼망가네이트와 혼합하고, 그에 의하여 90oC까지 온도가 상승한다. 그것을 추가로 2 시간 동안 95oC까지 가열하고, 여과하고, 상기 여액을 염산으로 산성화하고, 디에틸 에테르로 추출한다. 용매를 증발시켜서 농축시킨 후, 27 g의 3-브로모-4-니트로프탈산을 얻는다.
12 g의 상기 산을 15 분간 220oC까지 가열하고, 이어서 벌브 튜브 상에서 증류한다. 0.03 hPa에서, 10 g의 3-브로모-4-니트로프탈산 무수물을 증류한다.
상기 무수물을 120 ml의 디메틸포름아미드 중에 용해시키고 0oC에서 천천히 디메틸포름아미드 중의 나트륨 보로하이드라이드 0.5 M 용액 78.8 ml와 혼합한다. 0oC에서 3 시간 경과 후, 2 N 염산을 조심스럽게 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 칼륨 비카르보네이트 용액으로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4) 에틸 아세테이트 상을 증발시켜서 농축시킨 후, 6.6 g의 4-브로모-5-니트로프탈라이드를 얻는다.
6.6 g의 4-브로모-5-니트로프탈라이드를 45 ml의 에탄올 속에 용해시키고, 60oC까지 가열되고 완전히 교반되는, 65 g의 철(II) 설페이트, 220 ml의 물 및 65 ml의 암모니아(33%)의 혼합물에 적가한다. 60oC에서 2 시간 경과후, 200 ml의 디에틸 에테르로 상기 혼합물을 흡수적으로(absorptively) 5 회 침전시킨다. 상기 디에틸 에테르 상들을 증발시켜서 농축시킨다. 잔류물로서, 4.1 g의 4-브로모-5-아미노프탈라이드를 얻는다. 인화점: 176-180oC.
6-브로모-5-아미노프탈라이드
4-브로모-5-니트로프탈산 무수물을 상기 기술한 방법과 유사하게 4-브로모-5-니트로-1,2-자일렌으로부터 제조한다.
에탄올과 함께 끓여서, 상기로부터 2-브로모-6-에톡시카르보닐-3-니트로-벤조산 및 3-브로모-2-에톡시카르보닐-4-니트로-벤조산의 혼합물을 얻는다.
1.2 ml의 옥살릴 클로라이드를 조심스럽게 0oC에서 디클로로메탄 중의 디메틸포름아미드 0.66 m 용액 7.2 ml에 적가한다. 상기 용액을 0oC에서 1 시간 동안 교반하고 실온에서 5 분간 교반한다. 진공에서 증발시켜서 농축시킨 후, 잔류물을 7 ml의 아세토니트릴 중에 현탁하고, -35oC까지 냉각하고 1.5 g의 에스테르 혼합물과 한 방울씩 혼합한다. 동일한 온도에서 1 시간 경과 후, -70oC까지 냉각시키고, 디메틸포름아미드 중의 나트륨 보로하이드라이드 2 m 용액 2.4 ml를 적가한다. 그것을 실온에서 20 시간 동안 교반하고, 물을 가하고, 칼륨 카르보네이트로 알칼리화하고 디에틸 에테르로 추출한다. 상기 디에틸 에테르 상을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜서 농축시킨다. 5-브로모-6-니트로프탈라이드 및 6-브로모-5-니트로프탈라이드의 혼합물을 얻었고, 이것을 헥산/에틸 아세테이트 (95:5)로 실리카 겔 상에서 분리한다.
아미노프탈라이드로 환원시키는 반응은 상기 기술한 바와 같이 수행된다. 6-브로모-5-아미노프탈라이드를 얻는다. 인화점: 235-241oC.
표 2의 프탈라이드들을 유사하게 얻는다.
Figure 112001012374518-pct00026
X 3a /X 3b 인화점 [ o C]
CH3/H 152-156
CH3/CH3 94-97
C2H5/H 137-140
C2H5/C2H5 95-96

5-아세트아미도-프탈라이드
3 g의 5-아미노-프탈라이드, 10 ml의 아세트산 무수물 및 30 ml의 테트라히드로푸란을 1 시간 동안 환류한다. 냉각 후에 침전되는 결정들을 빨아내고 이소프 로필에테르로 세척한다. 3.3 g의 표제 화합물을 얻었다. 인화점 > 300oC.
6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
1 l의 톨루엔 중의 60 g의 2-메틸-5-니트로아세토페논, 38.5 g의 2,2-디메틸-1,3-프로판디올 및 6 g의 p-톨루엔술폰산을 수분 분리기로 물이 더이상 생성되지 않을 때까지 끓인다. 상기 용액을 칼륨 비카르보네이트로 세척하고 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜서 농축시킨다. 펜탄으로부터 71.7 g의 결정성 케탈(ketal)을 얻는다.
4-브로모-5-아미노프탈라이드의 제조에서 기술한 바와 같이, 후자를 1.5 l의 피리딘 및 4.5 l의 물 속에서 350 g의 칼륨 퍼망가네이트와 함께 산화시킨다. 56.4 g의 4-니트로-2-(2,5,5-트리메틸-1,3-디옥산-2-일)-벤조산을 얻는다.
52 g의 상기 산을 500 ml의 메탄올 및 500 ml의 에틸 아세테이트 속에서 10 g의 팔라듐/탄소 (10%)와 함께 수소화시킨다. 펜탄으로부터 45.5 g의 결정성 아미노 화합물을 얻는다.
10 g의 상기 아민을 100 ml의 농축된 염산과 함께 2 시간 동안 환류한다. 상기 용매를 진공 중에 증발시킴으로써 농축하고, 그 잔류물을 15.7 g의 히드록실아민 염산염, 8.4 g의 수산화 칼륨, 120 ml의 에탄올 및 50 ml의 물과 함께 12 시간 동안 환류한다. 그것을 물로 희석하고, 결정들을 빨아낸다. 건조시킨 후, 3.5 g의 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온을 얻는다. 인화점: 291-296oC.

6-아미노-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온을 유사하게 2-메틸-5-니트로프로피오페논으로부터 얻는다. 인화점: 89-93oC.
6-아세트아미도-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
이 화합물을 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온으로부터의 5-아세트아미도-프탈라이드와 유사하게 얻고, 단지 6 일 동안 환류하고 이어서 물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시키고, 상기 용매를 증발시킴으로써 농축시킨 후, 표제 화합물을 결정으로 얻었다. 인화점: 223-229oC.
5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-프탈라이드
1.7 g의 4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산을 25 ml의 디메틸 아세트아미드 중에 용해시키고, 아르곤 하, -8oC에서 0.37 ml의 티오닐 클로라이드와 혼합한다. -3 내지 +3oC에서 20 분간 교반한 후, 700 mg의 5-아미노프탈라이드를 가한다. 그것을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 이어서 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 그 유기 상을 물로 세척하고 건조시키고(Na2SO4), 상기 용매를 증발에 의해 농축시키고, 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)로 크로마토그래피한 후에, 1.5 g의 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페 닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드를 거품 형태로 얻는다.
5-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-프탈라이드를 5-아미노프탈라이드 및 4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터, 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻는다. 인화점: 136-140oC.
5-[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-프탈라이드를 베이지 색의 거품 형태로 5-아미노프탈라이드 및 4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다.
5-[4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드를 5-아미노프탈라이드 및 4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 인화점: 175-179oC.
5-{3-[1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피오닐아미노}-프탈라이드를 5-아미노프탈라이드 및 3-[1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피 온산으로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 인화점 190-202oC.
5-{3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피오닐아미노}-프탈라이드를 5-아미노프탈라이드 및 3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피온산로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 인화점 190-193oC.
5-[4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-프탈라이드를 백색 거품 형태로 5-아미노프탈라이드 및 4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다.
6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온을 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 및 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 인화점 171-173oC.

4-에틸-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-2,3-벤족사진-1-온을 6-아미노-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온 및 4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 인화점 157-158oC.
6-[4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
을 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 및 4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 인화점 178-181oC.
6-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피오닐아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온을 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 및 3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피온산으로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 인화점 222-227oC.

6-[4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온을 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 및 4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐)-4-메틸-2-옥소-발레르산으로부터 5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-옥소-발레로일아미노)-프탈라이드에 대해서 기술된 방법과 유사하게 얻었다. 인화점 171-177oC.
하기 실시예들은 본 발명을 더 자세히 설명하기 위한 것이다. 추가적인 화합물들을 동종의/유사한 반응물을 사용하여 제조할 수 있다. 필요한 출발 물질들은 앞에서 "출발 물질"이라는 제목 아래 기술되었다.
실시예 1 (방법 1)
5-{2-히드록시-3-[1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드
얼음으로 냉각하면서, 500 mg의 5-{3-[1-(2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피오닐아미노}-프탈라이드를 아르곤 하에서 15 ml의 디메틸포름아미드 속에 용해시키고 0.77 ml의 트리플루오로메틸-트리메틸실란 및 500 mg의 세슘 카르보네이트와 혼합한다. 실온에서 18 시간 동안 교반한 후, 테트라히드로푸란 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1 M 용액 5 ml 및 물 몇 방울을 가하고 실온에서 1 시간 동안 교반한다. 100 ml의 물을 가한 후, 그것을 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜서 농축한다. 상기 조 생성물을 헥산/에틸 아세테이트 (80:20)을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 순수한 상태의 표제 화합물을 얻었다.
상기 에난시오머 혼합물을 키랄 지지 매개체(CHIRALPAK AD(R), DAICEL Company) 상에서 헥산/2-프로판올/에탄올 (900: 25: 2 5, vvv)으로 크로마토그래피하여 분리한다.
(+)-에난시오머: 인화점 200-208oC, [α]D +106.9o .(c = 0.5, CHCl3),
(-)-에난시오머: 인화점 195-208oC, [α]D -104.9o .(c = 0.5, CHCl3)
를 얻는다.
실시예 2
5-{3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드를 5-{3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-옥소-프로피오닐아미노}-프탈라이드로부터 실시예 1과 유사하게 얻는다. 인화점 170-179oC (라세미체).
실시예 3 (방법 2)
5-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
400 mg의 2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레르산을 5 ml의 디메틸아세트아미드 속, 0oC에서 0.23 ml의 티오닐 클로라이드와 혼합한다. 0oC에서 30 분간 교반한 후, 디메틸아세트아미드 2 ml 중의 5-아미노프탈라이드 390 mg을 가하고, 이 혼합물을 이 온도에서 추가로 4 시간 동안 교반한다. 이어서, 얼음물을 가하고 에틸 아세테이트로 추출하고, 건조시킨(Na2SO4) 후, 상기 조 생성물 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (50:50)으로, 결정성 상태의 표제 화합물을 얻었다. 인화점 134-135oC.
라세미체 분리 후,
(+)-에난시오머: 인화점 135-136oC, [α]D +192.2o .(c=1, CHCl 3),
(-)-에난시오머: 인화점 136-137oC, [α]D -194.8o .(c = 1, CHCl3)
을 얻는다.
표 3의 화합물들을 유사하게 얻는다.
Figure 112001012374518-pct00027
실시예 Z n (≠H) 인화점 ( o C) 이성질체 또는 [α] D (c=0.5)(1)
4 Z2 = Z5 = OCH3 145 라세미체
5 Z2 = OCH3, Z5 = CH3 126-127 라세미체
6 Z2 = OCH3, Z5 = CH3 169-170 (+)-형태(form)
7 Z2 = OCH3, Z5 = CH3 169 (-)-형태(form)
8 Z2 = OCH3, Z5 = CH(CH3)2 135 라세미체
9 Z2 = OCH3, Z5 = C3H7 120-122 라세미체
10 Z2 = OCH3, Z4 = F 180-181 라세미체
11 Z2 = OCH3, Z5 = F 140-141 라세미체
12 Z2 = OCH3, Z6 = F 171-174 라세미체
13 Z2 = OCH3, Z3 = Cl 72-74 라세미체
14 Z2 = OCH3, Z5 = Cl 141 라세미체
15 Z2 = OCH3, Z5 = Cl 106-108 +105.5 (1)
16 Z2 = OCH3, Z5 = Cl 105-207 -97 (1)
17 Z2 = OCH3, Z4 = Br 144-145 라세미체
18 Z2 = OCH3, Z4 = Br 176-177 (+)-에난시오머
19 Z2 = OCH3, Z4 = Br 177-178 -139.6
20 Z2 = OCH3, Z4 = I 175-180 라세미체
21 Z2 = OCH3, Z4 = CN 135-136 라세미체
(1) 상기 표에 제시된 광학적으로 활성인 화합물들을 실시예 1과 유사하게 분리하였다. 다르게 언급되지 않으면, 상기 측정은 메탄올 중에서 행한 것이다.

표 3에서 5-아미노프탈라이드 대신에 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 또는 6-아미노-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온을 사용하는 경우에는 표 4에 게시한 실시예들을 얻는다.
Figure 112001012374518-pct00028
실시예 Z n (≠H) Y 4 인화점 ( o C) 이성질체 또는 [α] D (c=0.5)(1)
22 Z2 = OCH3 CH3 161-163 라세미체
23 Z2 = OCH3 CH3 173-175 -54.7
24 Z2 = OCH3 CH3 173-175 +52.2
25 Z2 = OCH3 C2H5 164 라세미체
26 Z2 = OCH3 C2H5 190-191 (+)-form
27 Z2 = OCH3 C2H5 190-191 -161.3 (CHCl3)
28 Z2 = OCH3, Z5 = CH3 CH3 166-167 라세미체
29 Z2 = OCH3, Z5 = F CH3 165 라세미체
30 Z = OCH3, Z5 = F CH3 188-189 (+)-form
31 Z2 = OCH3, Z5 = F CH3 187-188 -132.8 (CHCl3)
32 Z2 = OCH3, Z5 = F C2H5 126-128 라세미체
33 Z2 = OCH3, Z5 = F C2H5 170-171 -147.4
34 Z2 = OCH3, Z5 = F C2H5 171 (+)-form
35 Z2 = OCH3, Z6 = F CH3 209-219 라세미체
36 Z2 = OCH3, Z5 = Cl CH3 182-184 라세미체
37 Z2 = OCH3, Z5 = Cl CH3 198-199 +90.0
38 Z2 = OCH3, Z5 = Cl CH3 197-198 -90.2
39 Z2 = OCH3, Z4 = Br CH3 206-207 라세미체
40 Z2 = OCH3, Z4 = Br CH3 194-198 (+)-form
41 Z2 = OCH3, Z4 = Br CH3 196-198 -122.2 (CHCl3)

(1) 상기 표에 게시된 광학적으로 활성인 화합물들은 실시예 1과 유사하게 분리하였다. 다르게 언급되지 않으면, 상기 측정은 메탄올 중에서 행한 것이다.
실시예 42
5-[2-히드록시-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸- 펜틸아미노]-프탈라이드
0oC, 아르곤 하에서, 15 ml의 디메틸포름아미드 중의 688 mg의 5-아세트아미도프탈라이드를 108 mg의 80% 나트륨 하이드라이드/오일 현탁액과 혼합한다. 이 온도에서 10 분간 교반한 후, 556 mg의 4-톨루엔술폰산-[2-히드록시-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-트리플루오로메틸-펜틸]-에스테르를 가한다. 60oC에서 16 시간 동안 교반한 후, 그것을 1 M 염산에 가하고, 칼륨 카르보네이트로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 건조시킨 후(Na2SO4), 상기 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. 헥산/에틸 아세테이트 (60:40)을 이용하여 결정 상태의 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 148-149oC.
실시예 43
6-[2-히드록시-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
584 mg의 2-[2-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-메틸-프로필]-2-트리플루오로메틸-옥시란, 282 mg의 6-아미노-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온 및 1 ml의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2[1H]-피리미딘온을 120oC까지 6 시간 동안 가열한다. 1 ml의 테트라히드로푸란을 가한 후, 그것을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 표 제 화합물을 헥산/에틸 아세테이트/테트라히드로푸란 (55:40:5)로 용출한다. 인화점: 178-179oC.
실시예 44
5-{3-[1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드
225 mg의 5-{3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드를 4.5 ml의 디클로로메탄 속 0oC에서 디클로로메탄 중의 보론 트리브로마이드 1 molar 용액 2.48 ml과 혼합한다. 0oC에서 3 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 물에 가하고, 에틸 아세테이트로 추출하고 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜서 농축시킨다. 잔류물을 헥산으로 연화하여 결정 형태의 표제 화합물을 얻었다. 인화점: 196-199oC.
실시예 45
6-{3-[1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온을 6-{3-[1-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온으로부터 5-{3-[1-(5-플루오로-2-히 드록시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드와 유사하게 얻는다. 인화점 236-244oC.
실시예 46
6-[2-히드록시-4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온을 6-[2-히드록시-4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온으로부터 5-{3-[1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아미노}-프탈라이드와 유사하게 얻는다. 인화점 234-236oC,
(+)-에난시오머, 인화점 230-234oC, [α]D +34o (c = 0.5)
(-)-에난시오머, 인화점 230-232oC, [α]D -34.1o (c = 0.5).
실시예 47
6-[2-히드록시-4-(2-히드록시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온을 6-[2-히드록시-4-(2-메톡시페닐)-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온으로부터 5-{3-[1-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-시클로프로필]-2-히드록시-2-트리플루오로메틸-프로피오닐아 미노}-프탈라이드와 유사하게 얻는다. 인화점 164oC,
(+)-에난시오머, 인화점 191-192oC, [α]D +161.5o (c = 0.5, CHCl3 )
(-)-에난시오머, 인화점 190-191oC, [α]D -161.3o (c = 0.5, CHCl3 )
표 5A 및 5B의 실시예들을 유사하게 얻는다.
Figure 112001012374518-pct00029
실시예 B Z n (≠H) 인화점 ( o C) 이성질체 또는 [α] D (c=0.5)(1)
48 C=O Z2=OH 222-224 라세미체
49 C=O Z2=Z5=OH 265-267 라세미체
50 C=O Z2=OH, Z5=CH3 215-217 라세미체
51a C=O Z2=OH, Z5=CH3 173-174 (+)-form
52 C=O Z2=OH, Z5=CH3 174-175 (-)-form
53 C=O Z2=OH, Z5=CH(CH3)2 163-165 라세미체
51b C=O Z2=OH, Z5=C3H7 162 라세미체
54 C=O Z2=OH, Z4=F 240-242 라세미체
55 C=O Z2=OH, Z5=F 207-211 +166o (CHCl3)
56 C=O Z2=OH, Z5=F 207-211 -165.8o (CHCl3)
57 C=O Z2=OH, Z6=F 215-225 라세미체
58 C=O Z2=OH, Z5=Cl 220-221 라세미체
59 C=O Z2=OH, Z5=Cl > 100oC 분해 (+)-에난시오머
60 C=O Z2=OH, Z4=Br 224-226 라세미체
61 CH2 Z2=OH, Z5=F 156-157 라세미체
62 CH2 Z2=OH, Z5=F 157-159 +23.5
63 CH2 Z2=OH, Z5=F 157-159 -18.7
64 C=O Z2=OH, Z4=Br 224-226 라세미체
(1) 상기 표에 게시된 광학적으로 활성인 화합물들은 실시예 1과 유사하게 분리하였다. 다르게 언급되지 않으면, 상기 측정은 메탄올 중에서 행한 것이다.
Figure 112001012374518-pct00030
실시예 B Z n (≠H) 인화점 ( o C) 이성질체 또는 [α] D (c=0.5)(1)
65 C=O Z2=OH, Z5=F 234-236 라세미체
66 C=O Z2=OH, Z5=F 232-234 +34.5
67 C=O Z2=OH, Z6=F 240-252 라세미체
68 C=O Z2=OH, Z4=Br 248-250 라세미체
69 C=O Z2=OH, Z4=Br 249-251 +20.0 (c=0.5, THF)

(1) 상기 표에 게시된 광학적으로 활성인 화합물들을 실시예 1과 유사하게 분리하였다. 다르게 언급되지 않으면, 상기 측정은 메탄올 중에서 행한 것이다.
실시예 70 (방법 5)
5-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
44 mg의 5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-4-2-트리플루오로메틸-발레로일-아미노]-프탈라이드를 실온에서 24 시간 동안 1 ml의 디메틸포름아미드 중에서 28 mg의 칼륨 카르보네이트 및 50 mg의 요오드화에틸과 함께 교반한다. 이어서, 그것을 물과 혼합하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 상기 유기 상을 물로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 상기 용매를 증발시켜서 농축한 후, 35 mg의 5-[4-(2-에톡시-5-플루오로페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드를 얻는다. 인화점 108oC.
표 6의 화합물들을 상기 실시예와 유사하게 얻었다.
Figure 112001012374518-pct00031
실시예 R 반응물 인화점 ( o C) 이성질체 또는 [α] D (c=0.5)(1)
71 CH(CH3)2 BrCH(CH3)2 153-154 라세미체
72 CH2CH=CH2 BrCH2CH=CH2 152 라세미체
73 CH2CH≡H BrCH2CH≡CH 187-189 라세미체
74 CH2Ph BrCH2Ph 93 라세미체
75 CH2CN BrCH2CN 170-172 라세미체
76 CH2COOC-(CH3)3 BrCH2COOC-(CH3)3 145 라세미체
77 CH2COOC-(CH3)3 BrCH2COOC-(CH3)3 143 -131.5
78 CH2COOC-(CH3)3 BrCH2COOC-(CH3)3 142-143 +132
79 CHF2 ClCF2COOH 163 라세미체
80 CH2OCH3 ClCH2OCH3 126-127 라세미체
81 CH2OC2H5 ClCH2OC2H5 113-114 라세미체
82 CH2CH2OCH3 ClCH2CH2-OCH3 168-169 라세미체
(1) 상기 표에 게시된 광학적으로 활성인 화합물들을 실시예 1과 유사하게 분리하였다. 다르게 언급되지 않으면, 상기 측정은 메탄올 중에서 행한 것이다.
실시예 83
(-)-4-브로모-5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
질소 하, 2oC, 1 ml의 디메틸포름아미드 속에서, 55 mg의 (-)-5-[4-(5-플루 오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드를 18 mg의 N-브로모숙신이미드와 혼합한다. 이 온도에서 2 시간 경과후, 그것을 20 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 추출하고, 상기 유기 상을 건조시키고(Na2SO4) 증발시켜서 농축시킨다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하고, 헥산/에틸 아세테이트 (4:1)로 용출시켜서 결정 형태로 표제 화합물을 얻는다. 인화점 228-232oC.
실시예 84
(-)-4-브로모-5-[4-(3-브로모-5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
바로 앞의 실시예에서 44 mg의 N-브로모숙신이미드가 100 mg의 (-)-5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드에 대해서 사용되는 경우에는, 헥산/에틸 아세테이트 (7:3)를 사용한 실리카 겔 상의 크로마토그래피를 한 후 결정 상태의 표제 화합물을 얻는다. 인화점 144-146oC.
실시예 85
5-[4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타노일-아미노]-프탈라이드를 5-[4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐-4-메틸-2-옥소-펜타노일-아미노]-프탈라이드로부터 실시예 1과 유사하게 얻는다. 인화점 182-185oC.
실시예 86
6-[4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜타노일-아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온을 6-[4-(2,3-디히드로-7-벤조푸라닐-4-메틸-2-옥소-펜타노일-아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온으로부터 실시예 1과 유사하게 얻는다. 인화점 215-220oC.
약리학적 실시예들
참고 물질(레페브레 등의 문헌[Lefebvre et al. J. Steroid. Biochem., 33, 557-563, 1989] 참조)로서 래트의 흉선 균질액 및 10 nM 의 [3H]-덱사메타손으로 구성되는 사이토솔(cytosol) 제조물을 사용하여 글루코코르티코이드 수용체(GR)-결합 시험을 함에 있어서, 화학식 (1)의 화합물들은 GR에 대한 '높은' 내지 '매우 높은'친화성을 갖는다(표 참조).
GR-값들의 표
화합물 IC50 mol/l
i 2.8. e-9
ii 2.3. e-9
iii 4.6. e-9
iv 4.9. e-9
v 2.6. e-9
덱사메타손 2.0. e-8
위 표에서 e는 자연 로그의 밑이다.
상기 표에 언급된 화합물들은 다음의 특히 선호되는 화합물들이다:
i: 5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
ii: 5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
iii: 6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
iv: 6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
v: 6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물들은 인간 단핵세포 세포주 THP-1에서 리포다당류(LPS)에 의해 유발되는 시토킨 IL-8의 분비를 억제한다. 시토킨의 농도를 상청액에서, 상업적으로 입수가능한 ELISA 키트를 이용하여 측정하였다(웰커 등 의 문헌[Welker et al., Int. Arch. Allergy Immunol., 109, 110-115, 1996] 참조). 1 μM의 농도에서, 상기 화합물들은 50 - 80 %의, 최대의 시토킨 분비 억제를 나타낸다. 화학식 I의 화합물들의 항-염증성 작용들을 동물 실험에서 래트 및 마우스에서의 파두유(croton oil) 유발성 염증을 시험함으로써 테스트하였다(투바로 등의 문헌[Tubaro et al., Agents Actions, 17, 347-349, 1985] 참조). 이와 관련하여, 에탄올성 파두유를 동물의 귀에 국부 투여하였다. 테스트 물질도 파두유와 동시에 또는 두 시간 전에 국부적으로 또는 전신 투여하였다. 16-24 시간 후에, 염증성 부종의 측정치로서 귀의 중량을 측정하였고, 과립구 침범에 대한 측정치로서 과산화효소 활성을 측정하였고, 호중성(neutrophilic) 과립구의 침범에 대한 측정치로서 엘라스타제 활성을 측정하였다. 이 테스트에서, 화학식 I의 화합물은 국부 투여 후 및 전신 투여 후 상기 3 개의 염증 파라미터를 억제하였다.
TAT 유발을 측정하기 위하여, 테스트 물질을 투여하고 6 시간 후에 동물을 죽여서 간을 제거하고, 균등액 내 TAT 활성을 측정한다(다이아몬드스톤 등의 문헌[Diamandstone et al. Anal. Biochemistry, 16, 395-401, 1966] 참조). 체중 kg 당 10 - 30 mg을 투여한 경우, 상기 화합물들은 귀의 염증을 약 50 - 80 % 억제하였고, 상기 투여 범위에서 상기 동물의 간에서의 티로신아미노 전이효소를 초기 값 보다 1 - 4 배 유발하였다. 상기 화학식의 물질들이 또한 프로게스테론 수용체에 대한 높은 친화성을 가지기 때문에 동물 실험에서 제스타젠 작용에 대해 상기 신규한 화합물을 테스트하였다. 이를 위해, 난소 절제된 래트에 대해 임신-유지 테스트를 수행하였다(노이만 등의 문헌[Neumann et al. Arzneim. Forsch. (Drug Res.), 34, 296-318, 1984] 참조). 이 점에서, 암컷 래트를 임신시키고, 임신 8일째에 물질을 투여하고 2 시간 후에 마취하에 난소 절제를 수행하였다. 임신 8 내지 14일에, 상기 동물을 매일 테스트 물질로 처리하고, 15일에 상기 동물을 죽인 후 동물 당 살아있는 태아와 죽은 태아의 수를 측정하였다. 빈 자궁의 경우, 이식 지점의 수를 10% 황화암모늄 용액으로 염색하여 측정하였다. 화학식 I의 신규 화합물은 체중 1 kg당 500 ㎍의 투여량 이하에서 임신 유지가 거의 없거나 전혀 없었다. 화학식 I의 신규 화합물은 체중 1 kg당 500 ㎍의 투여량 이하에서 제스타젠 작용이 거의 없거나 전혀 없었다.
특히 하기의 화합물들이 특별히 효과적인 약학적 작용을 나타낸다:
5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드
5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드
6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 항염증 작용 및 추가의 항알레르기, 면 역 억제 및 항증식 작용 때문에, 포유류 및 인간에 있어서 다음의 병리학적 이상의 치료 또는 예방용 약제로 사용될 수 있다. 이 경우, "질병"이란 용어는 다음의 증상을 나타낸다:
증상들:
(i) 폐 질병:
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(ii) 류마티스성 질병/자가면역성 질병/퇴행성 관절병:
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(iii) 알레르기:
(iv) 혈관 염증 (혈관염)
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(v) 피부병:
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(vi) 신장병증:
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(vii) 간 질병:
(viii) 위장병:
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(ix) 직장항문병:
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(x) 눈병:
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(xi) 귀-코-목 영역의 질병:
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(xii) 신경병:
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(xiii) 혈액 질병:
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(xiv) 종양 질병:
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(xv) 내분비 질병:
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(xvi) 이식
(xvii) 중증 쇼크 이상
(xviii) 부신 부전증에 대한 대용 요법:
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(xix) 구토:
(xx) 염증성 원인의 통증, 예를 들면, 요통
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본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 위에서 언급하지 않은 추가의 병리학적 이상의 치료 및 예방에도 사용될 수 있는데, 이에 대해 지금 합성 글루코코르티코이드가 사용된다 (이와 관련하여, 문헌 [Hatz, H. J., Glucocorticoide: Immunologische Grundlagen, Pharmakologie und Therapierichtlinien, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1998] 참조).
상기한 병리학적 이상에서의 치료 작용을 위해 적당한 투여량은 상이하고, 예를 들면, 화학식 I의 화합물의 활성도, 숙주, 투여 형태 및 치료할 이상의 종류와 정도 및 예방제 또는 치료제로서의 용도에 따라 다르다.

Claims (26)

  1. 하기 화합물 및 그의 약리학적으로 적합한 염 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는,
    기관지 천식, 만성 폐색성 폐 질병, 기관지염, 제한적 폐 질병, 알레르기성 폐포염, 폐 부종, 유육종증 및 육아종증, 뵈크병, 류마티스성 질병, 류마티스성 관절염, 급성 류마티스성 고열, 류마티스성 다발성 근육통, 아교질증, 반응성 관절염, 관절증, 외상성 관절성피진, 전신성 홍반성 루푸스, 경피증, 다발성근염, 피부근염, 다발성 동맥염, 측두 동맥염, 쇼그렌 증후군, 스틸 증후군, 펠티 증후군, 퀸케 부종, 고초열, 곤충에 물린 상처, 약제, 혈액 유도체, 콘트라스트 미디어 등에 대한 알레르기 반응, 과민성 쇼크, 두드러기, 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 홍반성 질병, 산 화상 (acid burn), 수포성 피부병, 지루성 습진, 주사(rosacea), 심상성 천포창, 다형 삼출성 홍반, 결절 홍반, 귀두염, 외음염, 탈모, 신증후군, 모든 신염, 급성 간 세포 분해, 급성 간염, 만성적으로 공격적인 또는 만성적으로 간헐적인 간염, 국소 장염 (크론병), 궤양성 대장염, 위장염, 항문 습진, 치열, 치질, 특발성 직장염, 알레르기성 각막염, 포도막염, 홍채염, 결막염, 안검염, 신경염, 맥락막염, 교감신경성 안염, 알레르기성 비염, 고초열, 외이도염, 이염 미디어, 대뇌 부종, 종양에 의해 발생하는 대뇌 부종, 다발성 경화증, 급성 뇌척수염, 후천성 용혈성 빈혈, 특발성 혈소판 감소증, 급성 림프관 백혈병, 악성 림프종, 림프육아종증, 림프육종, 전이, 내분비 오르비토퍼시(orbitopathy), 갑상선 중독성 발증, 퀘르벵 갑상선염, 하시모토 갑상선염, 갑상선 항진증, 선천성 부신성기 증후군, 후천성 일차 부신 부전증, 선천성 이차 부신 부전증, 후천성 이차 부신 부전증, 세포 성장 억제제 유발성 구토
    중 1종 이상의 질환의 치료 또는 예방용 제약 조성물.
    5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드,
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    5-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
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    5-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-5-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (-)-5-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (-)-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (-)-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (+)-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (+)-6-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (-)-6-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (-)-6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (+)-6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    5-[4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (-)-5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(6-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-5-[4-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (-)-5-[4-(5-클로로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-5-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸]아미노}-프탈라이드,
    (-)-5-{[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸]아미노}-프탈라이드,
    5-[4-(4-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (+)-6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(6-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(4-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (+)-6-[4-(4-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    5-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드.
  2. 대부분의 경우 염증성, 알레르기성 및 증식 과정 중 하나, 둘 또는 세가지를 수반하는 하기 질병들 중 하나 이상의 치료를 위한, 하기 화합물 및 그의 약리학적으로 적합한 염 중에서 선택되는 1종 이상의 화합물을 포함하는 제약 조성물.
    (i) 폐 질병
    (ii) 류마티스성 질병/자가면역성 질병/퇴행성 관절병
    (iii) 알레르기
    (iv) 혈관 염증 (혈관염)
    (v) 피부병
    (vi) 신장병증
    (vii) 간 질병
    (viii) 위장병
    (ix) 직장항문병
    (x) 눈병
    (xi) 귀-코-목 영역의 질병
    (xii) 신경병
    (xiii) 혈액 질병
    (xiv) 종양 질병
    (xv) 내분비 질병
    (xvi) 이식
    (xvii) 중증 쇼크 이상
    (xviii) 부신 부전증에 대한 대용 요법
    (xix) 구토
    (xx) 염증성 원인의 통증, 예를 들면, 요통
    5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-프탈라이드,
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-펜틸아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    5-[4-(4-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(3-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (-)-5-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-5-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (-)-5-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    5-[4-(4-요오도-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (-)-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (-)-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (+)-6-[4-(5-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-에틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(6-플루오로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    6-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (+)-6-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (-)-6-[4-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (-)-6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    (+)-6-[4-(4-브로모-2-메톡시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    5-[4-(4-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
    (+)-5-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드,
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    6-[4-(5-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
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    6-[4-(6-플루오로-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
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    (+)-6-[4-(4-브로모-2-히드록시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-4-메틸-2,3-벤족사진-1-온,
    5-[4-(5-플루오로-2-이소프로폭시페닐)-2-히드록시-4-메틸-2-트리플루오로메틸-발레로일아미노]-프탈라이드.
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  20. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 염이 염산염, 황산염, 질산염, 말레산염, 푸마르산염, 타르타르산염 및 벤조산염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 제약 조성물.
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