KR100750551B1 - 피롤로피리다진 화합물 - Google Patents
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Abstract
[구성] 화학식 (I) 을 갖는 피롤로피리다진 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염:
[화학식 I]
[식에서, R1: C2-C6알케닐기, 할로게노C2-C6알케닐기, 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬기, 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬-C1-C6알킬기, R2: C1-C6알킬기, R3: 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, 치환될 수도 있는 C6-C10
아릴카르보닐옥시메틸기, C1-C6알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, C1-C
6알콕시카르보닐기, 치환될 수도 있는 C6-C10아릴옥시카르보닐기, R4: 치환될 수도 있는 C6-C10아릴기, A: 이미노기, 산소원자 또는 황원자].
[효과] 본 발명의 피롤로피리다진 화합물은 우수한 위산 분비 억제작용, 위 점막 보호작용 등을 가지며, 의약, 특히 궤양성 질환의 예방, 치료제로서 유용하다.
Description
본 발명은 피롤로피리다진 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염; 피롤로피리다진 화합물을 유효성분으로 함유하는 의약조성물 또는 그의 약리상 허용가능한 염(특히, 궤양성 질환의 예방 또는 치료용 조성물); 의약조성물(특히, 궤양성 질환의 예방 또는 치료용 조성물)을 제조하기 위한 피롤로피리다진 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염의 용도; 또는 피롤로피리다진 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염의 약리적인 유효량을 온혈동물(특히, 인간)에게 투여하는 것을 포함하는 질환(특히, 궤양성 질환)의 예방방법 또는 치료방법에 관한 것이다.
소화성 궤양은 위 점막에 대한 공격인자와 방어인자의 균형이 깨짐으로써 발생되고, 공격인자인 위산 분비를 억제하는 것은 궤양의 예방, 치료에 유용하다. 지금까지 위산 분비를 억제하는 데에 유효한 약제로서 항콜린제, 시메티딘 등과 같은 히스타민 H2 수용체 길항제, 및 오메프라졸 등과 같은 프로톤 펌프 저해제가 널리 임상적으로 사용되고 있다. 그러나, 상기 약제는 우수한 궤양치료 효과를 갖고 있지만, 사용 중단 후 궤양 재발이 큰 문제가 된다. 최근, 궤양 재발과 헬리코박터 파이로리(Helicobacter pylori)의 관련이 지적되어, 실제로 위산 분비 억제제와 항균제의 병용에 의한 치료가 시도되고 있다.
따라서, 공격인자인 위산 분비를 강력하게 억제하는 동시에 위 점막 보호작용을 가지며 또한 헬리코박터 파이로리에 대한 항균작용을 갖는 화합물이 우수한 의약(특히, 궤양 질환의 예방제 또는 치료제)으로 기대된다.
위산 분비 억제작용 및 위 점막 보호작용을 갖는 화합물로 몇가지 피롤로피리다진 유도체가 알려져 있고(예컨대, WO 91/17164, WO 92/06979, WO 93/08190호 공보 등), 또한 헬리코박터 파이로리에 대한 항균작용을 병용하는 피롤로피리다진 유도체도 알려져 있다(예컨대, 일본 공개특허공보 평7-247285호 등).
발명의 개시
본 발명자들은 공격인자인 위산 분비를 강력하게 억제하고 위 점막을 보호하며 또한 헬리코박터 파이로리에 대한 우수한 항균작용을 갖는 의약(특히, 항궤양제)의 개발을 목표로 하여 피롤로피리다진 유도체의 합성과 그 약리활성에 대해서 장기간에 걸쳐 예의 연구한 결과, 3위에 특정 치환기를 갖는 피롤로피리다진 유도체가 강력한 위산 분비 억제작용 및 위 점막 보호작용과 함께 헬리코박터 파이로리에 대한 우수한 항균작용을 갖는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 피롤로피리다진 화합물은 하기 화학식 (I) 을 갖는다:
상기 식에서, R1은 C2-C6알케닐기, 할로게노C2-C6알케닐기, C1-C6알킬로 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬기 또는 C1-C6알킬로 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬-C1-C6알킬기를 나타내고,
R2는 C1-C6알킬기를 나타내고,
R3은 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, C1-C6
알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴카르보닐옥시메틸기, C1-C6알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, C1-C
6알콕시카르보닐기, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴옥시카르보닐기를 나타내고,
R4는 C1-C6알킬, 할로게노C1-C6알킬, C1-C
6알콕시, 할로게노C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴기를 나타내 고,
A는 이미노기, 산소원자 또는 황원자를 나타낸다.
상기 화학식(Ⅰ)에서 R2의 C1-C6알킬기 또는 R1, R3 또는 R4에 포함되는 C1-C6알킬 부분은, 예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸 또는 헥실기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알킬기이고, 더욱 바람직하게는 메틸 또는 에틸기이고, 가장 바람직하게는 메틸기이다.
R1의 C2-C6알케닐기 또는 할로게노C2-C6알케닐기의 C2-C6알케닐 부분은, 예컨대 비닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 이소프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-1-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐 또는 2-헥세닐기일 수 있고, 바람직하게는 C2-C4알케닐기이고, 더욱 바람직하게는 C3-C4알케닐기이고, 특히 바람직하게는 2-프로페닐 또는 2-부테닐기이고, 가장 바람직하게는 2-부테닐기이다.
R1의 할로게노C2-C6알케닐기의 구체예는, 예컨대 2,2-디플루오로비닐, 3-플루오로-2-프로페닐, 3-클로로-2-프로페닐, 3-브로모-2-프로페닐, 3-요오도-2-프로페닐, 3,3-디플루오로-2-프로페닐, 2,3-디클로로-2-프로페닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐, 2,3-디브로모-2-프로페닐, 3,3-디브로모-2-프로페닐, 4,4,4-트리플루오로-2-부테닐, 5-플루오로-2-펜테닐 또는 6-플루오로-2-헥세닐기일 수 있고, 바람직하게는 3-클로로-2-프로페닐, 3,3-디플루오로-2-프로페닐, 3,3-디클로로-2-프로페닐 또는 4,4,4-트리플루오로-2-부테닐기이고, 더욱 바람직하게는 3-클로로-2-프로페닐, 3,3-디플루오로-2-프로페닐 또는 3,3-디클로로-2-프로페닐기이다.
R1의 C1-C6알킬로 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬기의 C3-C7시클로알킬 부분 또는 R1의 C1-C6알킬로 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬-C
1-C6알킬기의 C3-C7시클로알킬 부분은, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 또는 시클로헵틸기일 수 있고, 바람직하게는 C3-C6시클로알킬기이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실기이고, 가장 바람직하게는 시클로프로필기이다.
R1의 C1-C6알킬로 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬기의 구체예는, 예컨대 시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 2-에틸시클로프로필, 2-프로필시클로프로필, 2-헥실시클로프로필, 시클로부틸, 2-메틸시클로부틸, 시클로펜틸, 2-메틸시클로펜틸, 2-에틸시클로펜틸, 시클로헥실, 2-메틸시클로헥실 또는 시클로헵틸기일 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 2-에틸시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 2-메틸시클로펜틸, 시클로헥실 또는 2-메틸시클로헥실기이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필, 2-메틸시클로프로필, 시클로펜틸, 2-메틸시클로펜틸, 시클로헥실 또는 2-메틸시클로헥실기이고, 가장 바람직하게는 시클로프로필 또는 2-메틸시클로프로필기이다.
R1의 C1-C6알킬로 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬-C
1-C6알킬기의 구체예는, 예컨대 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-메틸시클로프로필메틸, 2-(2-메틸시클로프로필)에틸, 3-(2-메틸시클로프로필)프로필, 6-(2-메틸시클로프로필)헥실, 2-에틸시클로프로필메틸, 2-프로필시클로프로필메틸, 2-헥실시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 2-메틸시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-메틸시클로펜틸메틸, 2-(2-메틸시클로펜틸)에틸, 2-에틸시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 2-메틸시클로헥실메틸, 2-(2-메틸시클로헥실)에틸 또는 시클로헵틸메틸기일 수 있고, 바람직하게는 시클로프로필메틸, 2-시클로프로필에틸, 2-메틸시클로프로필메틸, 2-(2-메틸시클로프로필)에틸, 2-에틸시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 2-메틸시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 2-메틸시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸 또는 2-메틸시클로헥실메틸기이고, 더욱 바람직하게는 시클로프로필메틸, 2-메틸시클로프로필메틸, 2-에틸시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 2-메틸시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸 또는 2-메틸시클로헥실메틸기이고, 더욱 더 바람직하게는 시클로프로필메틸, 2-메틸시클로프로필메틸, 시클로펜틸메틸 또는 2-메틸시클로헥실메틸기이고, 특히 바람직하게는 시클로프로필메틸 또는 2-메틸시클로프로필메틸기이고, 가장 바람직하게는 2-메틸시클로프로필메틸기이다.
R3의 C2-C6지방족 아실옥시메틸기의 C2-C6지방족 아실 부분은, 예컨대 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 발레릴, 이소발레릴 또는 헥사노일기일 수 있고, 바람직하게는 C2-C4지방족 아실기이고, 더욱 바람직하게는 C2-C3지방족 아실기이고, 가장 바람직하게는 아세틸기이다.
R3 및 R4의 아릴 부분의 치환기인 C1-C6알콕시 또는 할로게노C
1-C6알콕시의 C1-C6알콕시 부분, 또는 R3의 C1-C6알콕시카르보닐옥시메틸기 및 R3의 C1-C6알콕시카르보닐기의 C1-C6알콕시 부분은, 예컨대 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 또는 헥실옥시기일 수 있고, 바람직하게는 C1-C4알콕시기이고, 더욱 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시기이고, 가장 바람직하게는 메톡시기이다.
R1, R3 및 R4에 포함되는 할로겐원자는, 예컨대 불소, 염소, 브롬 또는 요오드원자일 수 있고, 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬원자이고, 더욱 바람직하게는 불소 또는 염소원자이다.
R3에 포함되는 치환될 수도 있는 C6-C10아릴 부분 또는 R4의 치환될 수도 있는 C6-C10아릴기의 C6-C10아릴 부분은 예컨대 페닐 또는 나프틸기일 수 있고, 바람직하게는 페닐기이다.
치환된 아릴기의 치환기 수는 예컨대 1∼5개이고, 바람직하게는 1∼3개이며, 더욱 바람직하게는 1∼2개이고, 가장 바람직하게는 1개이다.
R3에 포함되는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴 부분은, 바람직하게는 페닐, 메틸페닐, 디메틸페닐, 메톡시페닐, 디메톡시페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 디플루오로페닐, 클로로플루오로페닐, 디클로로페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 플루오로나프틸, 클로로나프틸 또는 브로모나프틸기이고, 더욱 바람직하게는 페닐, 메틸페닐, 메톡시페닐, 플루오로페닐 또는 클로로페닐기이고, 가장 바람직하게는 페닐 또는 메틸페닐기이다.
R4의 C1-C6알킬, 할로게노C1-C6알킬, C1-C
6알콕시, 할로게노C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴기는, 바람직하게는 페닐, 메틸페닐, 트리플루오로메틸페닐, 메톡시페닐, 트리플루오로메톡시페닐, 디플루오로메톡시페닐, 플루오로페닐, 클로로페닐, 브로모페닐, 디플루오로페닐, 클로로플루오로페닐, 디클로로페닐, 트리플루오로페닐, 트리클로로페닐, 나프틸, 메틸나프틸, 메톡시나프틸, 플루오로나프틸, 클로로나프틸 또는 브로모나프틸기이고, 더욱 바람직하게는 페닐, 4-메틸페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-트리플루오로메톡시페닐, 4-디플루오로메톡시페닐, 2-, 3- 또는 4-플루오로페닐, 2-, 3- 또는 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 2,4- 또는 2,6-디플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4- 또는 2,6-디클로로페닐, 2,4,6-트리플루오로페닐 또는 2,4,6-트리클로로페닐기이고, 특히 바람직하게 는 4-플루오로페닐, 4-클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 2,6-디플루오로페닐, 4-클로로-2-플루오로페닐, 2-클로로-4-플루오로페닐, 2,4-디클로로페닐 또는 2,6-디클로로페닐기이고, 가장 바람직하게는 4-플루오로페닐, 2,4-디플루오로페닐 또는 4-클로로페닐기이다.
A는 바람직하게는 산소원자 또는 황원자이고, 더욱 바람직하게는 산소원자이다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 비대칭 탄소에 기초한 광학이성체 또는 이중결합 또는 고리구조에 기초한 기하이성체가 존재하는 경우가 있지만, 본 발명은 이들 각 이성체 및 이들의 혼합물도 포함한다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)의 약리상 허용가능한 염은, 산 부가염으로, 예컨대 플루오르화 수소산염, 염산염, 브롬화 수소산염, 요오드화 수소산염과 같은 할로겐화 수소산염; 질산염; 과염소산염; 황산염; 인산염; 탄산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 펜타플루오로에탄술폰산염, 프로판술폰산염, 부탄술폰산염, 펜탄술폰산염, 헥산술폰산염과 같은 불소원자로 치환될 수도 있는 탄소수 1∼6개의 알킬술폰산염; 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 탄소수 6∼10개의 아릴술폰산염; 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 벤조산염, 푸마르산염, 말레인산염, 숙신산염, 시트르산염, 타르타르산염, 옥살산염, 말론산염과 같은 카르복실산염; 또는 글루타민산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염 등의 산부가염일 수 있으나, 바람직하게는 염산염, 황산염 또는 카르복실산염이고, 특히 바람직하게는 염산염이다.
또, 본 발명의 화합물(Ⅰ) 또는 그의 염은 수화물로서 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 수화물도 포함한다.
화학식(Ⅰ)을 갖는 화합물에서 바람직하게는
(1) R1이 C2-C4알케닐기, 불소 또는 염소로 치환된 C3-C4
알케닐기, C1-C2알킬로 치환될 수도 있는 C3-C6시클로알킬기 또는 C1-C2알킬로 치환될 수도 있는 C3-C6시클로알킬-C1-C2알킬기인 화합물,
(2) R1이 C3-C4알케닐기, 3-클로로-2-프로페닐기, 3,3-디플루오로-2-프로페닐기, 3,3-디클로로-2-프로페닐기, 시클로프로필기, 2-메틸시클로프로필기, 2-에틸시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 2-메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2-메틸시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 2-메틸시클로프로필메틸기, 2-에틸시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 2-메틸시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기 또는 2-메틸시클로헥실메틸기인 화합물,
(3) R1이 2-프로페닐기, 2-부테닐기, 시클로프로필기, 2-메틸시클로프로필기, 시클로펜틸기, 2-메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2-메틸시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 2-메틸시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기 또는 2-메틸시클로헥실메틸기인 화합물,
(4) R1이 2-프로페닐기, 2-부테닐기, 시클로프로필기, 2-메틸시클로프로필 기, 시클로프로필메틸기 또는 2-메틸시클로프로필메틸기인 화합물,
(5) R1이 2-부테닐기, 시클로프로필메틸기 또는 2-메틸시클로프로필메틸기인 화합물,
(6) R2가 C1-C4알킬기인 화합물,
(7) R2가 C1-C2알킬기인 화합물,
(8) R2가 메틸기인 화합물,
(9) R3이 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소로 치환될 수도 있는 벤조일옥시메틸기, C1-C4알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, C1-C4알콕시카르보닐기 또는 메틸, 메톡시, 불소 또는 염소로 치환될 수도 있는 페닐옥시카르보닐기인 화합물,
(10) R3이 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, 벤조일옥시메틸기, C1-C2알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, C1-C2알콕시카르보닐기 또는 페닐옥시카르보닐기인 화합물,
(11) R3이 히드록시메틸기, C2-C4지방족 아실옥시메틸기, C1-C
2알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기 또는 C1-C2알콕시카르보닐기인 화합물,
(12) R3이 히드록시메틸기, C2-C3지방족 아실옥시메틸기, 포르밀기 또는 카르복시기인 화합물,
(13) R3이 히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기인 화합물,
(14) R4가 C1-C4알킬, 할로게노C1-C4알킬, C1
-C4알콕시, 할로게노C1-C4알콕시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기인 화합물,
(15) R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기인 화합물,
(16) R4가 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기로, 2위, 4위 및 6위로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환위가 치환된 페닐기인 화합물,
(17) R4가 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기로, 4위, 2,4-위 또는 2,6-위의 치환위가 치환된 페닐기인 화합물,
(18) A가 산소원자 또는 황원자인 화합물, 및
(19) A가 산소원자인 화합물
을 들 수 있다.
또, 상기 (1)∼(5), (6)∼(8), (9)∼(13), (14)∼(17) 또는 (18)∼(19)의 각 군에서는 번호가 커짐에 따라 보다 바람직한 화합물을 나타내고[다음 군 (20)∼(24)에서도 동일함], R1을 군 (1)∼(5)에서, R2를 군 (6)∼(8)에서, R3
을 군 (9)∼(13)에서, R4를 군 (14)∼(17)에서, 그리고 A를 군 (18)∼(19)에서 각각 선택하고, 이것들을 임의로 조합하여 얻은 화합물도 바람직하고, 예컨대 다음 것을 들 수 있다.
(20) R1이 C2-C4알케닐기, 불소 또는 염소로 치환된 C3-C4
알케닐기, C1-C2알킬로 치환될 수도 있는 C3-C6시클로알킬기 또는 C1-C2알킬로 치환될 수도 있는 C3-C6시클로알킬-C1-C2알킬기이고,
R2가 C1-C4알킬기이고,
R3이 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로로 치환될 수도 있는 벤조일옥시메틸기, C1-C4알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, C1-C4알콕시카르보닐기 또는 메틸, 메톡시, 플루오로 또는 클로로로 치환될 수도 있는 페닐옥시카르보닐기이고,
R4가 C1-C4알킬, 할로게노C1-C4알킬, C1-C
4알콕시, 할로게노C1-C4알콕시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
A가 산소원자 또는 황원자인 화합물,
(21) R1이 C3-C4알케닐기, 3-클로로-2-프로페닐기, 3,3-디플루오로-2-프로페닐기, 3,3-디클로로-2-프로페닐기, 시클로프로필기, 2-메틸시클로프로필기, 2-에틸시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 2-메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2-메틸시클로헥실기, 시클로프로필메틸기, 2-메틸시클로프로필메틸기, 2-에틸시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 2-메틸시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기 또는 2-메틸시클로헥실메틸기이고,
R2가 C1-C4알킬기이고,
R3이 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, 벤조일옥시메틸기, C1-C2알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, C1-C2알콕시카르보닐기 또는 페닐옥시카르보닐기이고,
R4가 메틸, 트리플루오로메틸, 메톡시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기이고,
A가 산소원자 또는 황원자인 화합물,
(22) R1이 2-프로페닐기, 2-부테닐기, 시클로프로필기, 2-메틸시클로프로필기, 시클로펜틸기, 2-메틸시클로펜틸기, 시클로헥실기, 2-메틸시클로헥실기, 시클 로프로필메틸기, 2-메틸시클로프로필메틸기, 시클로펜틸메틸기 또는 2-메틸시클로헥실메틸기이고,
R2가 C1-C2알킬기이고,
R3이 히드록시메틸기, C2-C4지방족 아실옥시메틸기, C1-C2
알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기 또는 C1-C2알콕시카르보닐기이고,
R4가 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기로, 2위, 4위 및 6위로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환위가 치환된 페닐기이고,
A가 산소원자인 화합물,
(23) R1이 2-프로페닐기, 2-부테닐기, 시클로프로필기, 2-메틸시클로프로필기, 시클로프로필메틸기 또는 2-메틸시클로프로필메틸기이고,
R2가 C1-C2알킬기이고,
R3이 히드록시메틸기, C2-C3지방족 아실옥시메틸기, 포르밀기 또는 카르복시기이고,
R4가 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기로, 2위, 4위 및 6위로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환위가 치환된 페닐기이고,
A가 산소원자인 화합물,
(24) R1이 2-부테닐기, 시클로프로필메틸기 또는 2-메틸시클로프로필메틸기 이고,
R2가 메틸기이고,
R3이 히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기이고,
R4가 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기로, 4위, 2,4-위 또는 2,6-위의 치환위가 치환된 페닐기이고,
A가 산소원자인 화합물.
화학식(Ⅰ)의 바람직한 화합물로서 다음 표 1에 나타낸 화합물을 구체적으로 예시할 수 있다.
상기 표에서 약칭은 다음과 같은 기를 나타낸다.
Ac: 아세틸, Bu: 부틸, Buc: 시클로부틸, Bur: 부티릴,
Et: 에틸, Hxc: 시클로헥실, Me: 메틸, Pnc: 시클로펜틸
Ph: 페닐, Pr: 프로필, Prp: 프로피오닐, Prc: 시클로프로필
상기 표 1에서, 바람직하게는
의 화합물이고, 더욱 바람직하게는
의 화합물이고, 더욱 더 바람직하게는
의 화합물이고, 특히 바람직하게는
의 화합물이고, 가장 바람직하게는
예시화합물 번호(No.) 22: 1-(2-부테닐)-7-(4-플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸피롤로[2,3-d]피리다진,
예시화합물 번호(No.) 33: 7-(4-플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸-1-(2-메틸시클로프로필메틸)피롤로[2,3-d]피리다진,
예시화합물 번호(No.) 43: 1-(2-부테닐)-7-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸피롤로[2,3-d]피리다진,
예시화합물 번호(No.) 48: 7-(2,4-디플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메 틸-1-(2-메틸시클로프로필메틸)피롤로[2,3-d]피리다진,
예시화합물 번호(No.) 106: 3-아세톡시메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1-(2-메틸시클로프로필메틸)피롤로[2,3-d]피리다진 또는
예시화합물 번호(No.) 121: 3-아세톡시메틸-7-(2,4-디플루오로벤질옥시)-2-메틸-1-(2-메틸시클로프로필메틸)피롤로[2,3-d]피리다진
의 화합물이다.
또한, 상기 화합물에서 1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]체가 더욱 바람직하다.
본 발명의 피롤로피리다진 화합물(Ⅰ)은 다음에 나타낸 방법에 따라 제조된다:
상기 반응식에서, R1, R2, R4 및 A는 상기 기술한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
제1공정은 화학식(Ⅰa)를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용매 중에 산화제의 존재 하에서 화학식(Ⅱ)를 갖는 화합물과 산화제를 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 산화제는, 예컨대 질산 제2세륨암모늄, 아세트산(Ⅲ)망간 또는 이산화셀렌과 같은 메틸기를 히드록시메틸기로 변환시키는 산화제일 수 있고, 바람직 하게는 질산제2세륨암모늄이다. 산화제의 양은 통상 화합물(Ⅱ) 1몰에 대하여 1.5∼10배 몰이고, 바람직하게는 2∼6배 몰이다.
사용되는 불활성 용매는 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 아세트산, 무수 아세트산, 프로피온산, 벤조산과 같은 카르복실산 또는 카르복실산 무수물; 물; 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 카르복실산; 카르복실산 무수물; 함수 카르복실산; 또는 카르복실산 및 카르복실산 무수물의 혼합용매이고, 특히 바람직하게는 아세트산, 무수 아세트산, 함수 아세트산 또는 아세트산과 무수 아세트산의 혼합용매이다.
반응온도는 통상 0℃∼150℃(바람직하게는 실온∼100℃)이고, 반응에 필요한 시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 30분간∼20시간(바람직하게는 1시간∼10시간)이다.
이 반응에서 불활성 용매로서 카르복실산 또는 카르복실산 무수물을 사용하는 경우에는, 얻은 화합물(Ⅰa)의 히드록시메틸기가 상당하는 카르복실산에 의해 에스테르화된 화합물을 얻는 경우가 있다. 이 에스테르화된 화합물을 통상의 방법에 따라 가수분해 반응시키는 것, 예컨대 에스테르화된 화합물을 함수 불활성 용매 중(예컨대, 함수 메탄올, 함수 에탄올과 같은 함수 알콜 중)에, 염기(예컨대, 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리금속수산화물, 또는 탄산나트 륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염, 바람직하게는 알칼리금속수산화물, 특히 바람직하게는 수산화리튬)와 0℃∼100℃(바람직하게는 10℃∼50℃)에서 10분간∼10시간(바람직하게는 20분간∼5시간) 반응시킴으로써 화합물(Ⅰa)를 얻을 수 있다.
또, 화합물 (Ⅰa)를 아실화시킴으로써 화학식(Ⅰ)에서 R3이 C2-C6지방족 아실옥시메틸기, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴카르보닐옥시메틸기, 또는 C1-C6알콕시카르보닐옥시메틸기인 하기 화학식(Ⅰd)의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식에서, R5는 C2-C6지방족 아실기, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴카르보닐기, 또는 C1-C6알콕시카르보닐기를 나타내고, R1, R2, R4 및 A는 상기 기술한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
사용되는 아실화제는, 예컨대 아세틸클로리드, 아세틸브로미드, 프로피오닐클로리드, 프로피오닐브로미드, 부티릴클로리드, 이소부티릴클로리드, 발레릴클로 리드, 헥사노일클로리드와 같은 C2-C6지방족 아실 할라이드; 무수 아세트산, 무수 프로피온산, 무수 헥산산과 같은 무수 C2-C6지방족 카르복실산; 벤조일클로리드, 벤조일브로미드, 톨루오일클로리드, 톨루오일브로미드, 메톡시벤조일클로리드, 클로로벤조일클로리드, 플루오로클로리드, 나프토일클로리드와 같은 C1-C6알킬, C1
-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴카르보닐할라이드; 또는 메톡시카르보닐클로리드, 에톡시카르보닐클로리드, 에톡시카르보닐브로미드, 프로폭시카르보닐클로리드, 부톡시카르보닐클로리드, 펜틸옥시카르보닐클로리드, 헥실옥시카르보닐클로리드와 같은 C1-C6알콕시카르보닐할라이드일 수 있고, 바람직하게는 C2-C6지방족 아실클로리드, C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴카르보닐클로리드, 또는 C1-C6알콕시카르보닐클로리드이다.
사용되는 염기는, 예컨대 리튬아미드, 나트륨아미드, 칼륨아미드와 같은 알칼리금속아미드; 탄산리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리금속탄산염; 리튬메톡시드, 나트륨메톡시드, 나트륨에톡시드, 칼륨 t-부톡시드와 같은 알칼리금속알콕시드; 또는 트리에틸아민, 트리부틸아민, 디이소프로필에틸아민, N-에틸모르폴린, 피리딘, 피콜린, 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘, 퀴놀린, N,N-디메틸아닐린, N,N-디에틸아닐린, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]노나-5-엔 (DBN), 1,4-디아자비시클로[2.2.2]옥탄 (DABCO), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데카-7-엔 (DBU)과 같은 유기 아민일 수 있고, 바람직하게는 유기 아민이고, 특히 바람직하게는 트리에틸아민 또는 피리딘이다.
사용되는 불활성 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류 또는 에테르류이고, 특히 바람직하게는 메틸렌클로리드, 클로로포름, 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란이다.
반응온도는 통상 0℃∼100℃(바람직하게는 10℃∼50℃)이고, 반응에 필요한 시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 10분간∼100시간(바람직하게는 30분∼5시간)이다.
제2공정은 화학식(Ⅰb)를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용매 중에 산화제의 존재 하에서 화합물(Ⅰa)와 산화제를 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 산화제는, 예컨대 이산화망간, 클로로크롬산피리디늄(PCC), 2크롬산피리디늄(PDC), 또는 디메틸술폭시드와 산 무수물(예컨대, 무수 아세트산, 무수 트리플루오로아세트산, 무수 프로피온산과 같은 할로겐으로 치환될 수도 있는 지방족 카르복실산 무수물, 바람직하게는 무수 아세트산 또는 무수 트리플루오로아세트산)의 혼합물과 같은 히드록시메틸기를 포르밀기로 변환시키는 산화제일 수 있고, 바람직하게는 이산화망간이다. 산화제의 양은 통상 화합물(Ⅰa) 1몰에 대하여 1∼50배 몰이고, 바람직하게는 2∼30배 몰이다.
사용되는 불활성 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 할로겐화 탄화수소류(특히, 메틸렌클로리드)이다.
반응온도는 통상 0℃∼150℃(바람직하게는 실온∼100℃)이고, 반응에 필요한 시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 30분간∼40시간(바람직하게는 1시간∼20시간)이다.
제3공정은 화학식(Ⅰc)를 갖는 화합물을 제조하는 공정으로, 불활성 용매 중에 산화제의 존재 하에서 화합물(Ⅰb)와 산화제를 반응시킴으로써 달성된다.
사용되는 산화제는, 예컨대 산화은, 클로로크롬산피리디늄(PCC) 또는 2크롬산피리디늄(PDC)과 같은 포르밀기를 카르복시기로 변환시키는 산화제일 수 있고, 바람직하게는 산화은이다. 산화제의 양은 통상 화합물(Ⅰb) 1몰에 대하여 1∼20배 몰이고, 바람직하게는 2∼10배 몰이다. 또한, 산화제로서 산화은을 사용하는 경우에는, 질산은과 알칼리금속수산화물(특히, 수산화나트륨)로 새로 조제된 산화은을 사용함으로써 이 반응은 바람직하게 실시된다.
사용되는 불활성 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올과 같은 알콜류; 아세트산, 프로피온산, 벤조산과 같은 카르복실산류; 물; 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 알콜류, 함수 알콜류, 카르복실산류, 함수 카르복실산류 또는 물이고, 더욱 바람직하게는 함수 알콜류(특히, 함수 에탄올)이다.
반응온도는 통상 0℃∼150℃(바람직하게는 실온∼100℃)이고, 반응에 필요한 시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 1시간∼72시간(바람직하게는 12시간∼48시간)이다.
또, 화합물(Ⅰc)를 에스테르화시킴으로써 화학식(Ⅰ)에서 R3이 C1-C6알콕시카르보닐기, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴옥시카르보닐기인 하기 화학식(Ⅰe)의 화합물을 제조할 수 있다:
상기 식에서, R6은 C1-C6알킬기, 또는 C1-C6알킬, C1-C6알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴기를 나타내고, R1
, R2, R4 및 A는 상기 기술한 바와 동일한 의미를 나타낸다.
이 에스테르화는, 예컨대 불활성 용매 중 화합물(Ⅰc)를 할로겐화제와 반응시켜 카르복실산 할라이드를 얻고, 이 카르복실산 할라이드를 불활성 용매 중에 염기 존재 하에서 상당하는 알콜 또는 페놀유도체와 반응시킴으로써 달성되고, 이 두 반응은 통상, 필요에 따라 화합물(Ⅰc)와 할로겐화제를 반응시키고, 필요에 따라 반응계에서 용매를 증류 제거한 후, 동일한 반응용기 안에서 실시된다.
사용되는 할로겐화제는 예컨대 티오닐클로리드, 티오닐브로미드와 같은 할로겐화 티올 또는 삼염화인, 오염화인, 옥시염화인, 옥시브롬화인과 같은 할로겐화 인 화합물일 수 있고, 바람직하게는 티오닐클로리드 또는 옥시염화인이다.
화합물(Ⅰc)와 할로겐화제의 반응에 사용되는 불활성 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발물질을 어느 정도 용해시키는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로리드, 클로로포름, 사 염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 또는 이들의 혼합용매일 수 있고, 바람직하게는 에테르류이고, 특히 바람직하게는 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란이다.
반응온도는 통상 0℃∼100℃(바람직하게는 10℃∼50℃)이고, 반응에 필요한 시간은 반응온도 등에 따라 다르지만, 10분간∼10시간(바람직하게는 30분간∼5시간)이다.
카르복실산할라이드 및 상당하는 알콜 또는 페놀유도체의 반응에 사용되는 불활성 용매는 상기 화합물(Ⅰc)와 할로겐화제의 반응에 사용되는 것과 동일한 것이고, 또한 이 반응의 반응온도 및 반응에 필요한 시간도 상기 화합물(Ⅰc)와 할로겐화제의 반응과 동일 범위이다.
상기 기재된 각 공정에서 각 반응의 목적화합물은 통상적인 방법에 따라 반응 혼합물에서 채취된다. 예컨대, 불용물이 존재하는 경우에는, 적절히 여과하여 용매를 증발시킴으로써, 또는 용매를 증발시킨 후 잔류물에 물을 첨가하여 적당한 수불혼화성 용매로 추출하고, 무수 황산마그네슘 등으로 건조시킨 후 용매를 증발시킴으로써 목적화합물을 얻을 수 있다. 또한, 필요하면 통상적인 방법에 따라 예컨대 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등으로 추가 정제할 수 있다.
화합물(Ⅰ)은 통상적인 방법에 따라 산으로 처리함으로써, 약리상 허용가능한 염으로 변환될 수 있다. 예컨대, 불활성 용매(바람직하게는 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 디옥산과 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, 프로판올과 같은 알콜류; 또는 메틸렌클로리드, 클로로포름과 같은 할로겐화 탄화수소류) 중에 상당하는 산과 실온에서 5분간∼1시간 반응시켜 용매를 증발시킴으로써 목적하는 염을 얻을 수있다.
이 방법의 원료화합물(Ⅱ)는 공지 화합물이거나, 하기 피롤 유도체 (Ⅲ)과 하기 화학식 (Ⅳ)를 갖는 화합물을 사용하여 공지 방법에 따라 쉽게 제조된다(예컨대, 일본 공개 특허 공보 평7-247285호):
(식에서, R7은 C1-C6알킬기를 나타내고, R2는 상기 기술한 바와 동일한 의미를 나타냄)
(식에서, X는 할로겐원자(특히, 염소 또는 브롬원자)를 나타내고, R1은 상기 기술한 바와 동일한 의미를 나타냄).
또한, 화합물(Ⅲ) 및 화합물(Ⅳ)는 공지 화합물이거나, 공지 방법에 따라 쉽게 제조된다[예컨대, 일본 공개 특허 공보 평7-247285호; Monatschefte fur Chemie(1973), 104, 925; J.Chem.Soc., Perkin.Trans.Ⅱ (1979) 287 등].
또한, 화합물(Ⅰ), (Ⅳ) 등이 광학활성인 경우에는, 대응되는 라세미체(1S, 2S-체와 1R, 2R-체의 혼합물 등)를 광학 분할함으로써 원하는 광학활성체(예컨대, 1S, 2S-체)를 제조할 수 있다. 광학분할의 방법으로는 통상적인 방법, 예컨대 광학분할 칼럼을 사용하는 칼럼 크로마토그래피법, 우선 결정석출법, 부분입체 이성체 염으로 분할하는 방법 등을 적절하게 선택하여 실시할 수 있다.
본 발명의 상기 화학식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염은 우수한 위산 분비 억제작용, 위 점막 보호작용 및 헬리코박터 파이로리에 대한 우수한 항균작용을 가지며, 또 의약품으로서의 우수한 물성을 갖기 때문에, 소화성 궤양, 급성 또는 만성 위궤양, 위염, 역류성 식도염, 위식도 반사질환, 소화불량, 위산과다증, 졸링거-엘리슨 증후군 등과 같은 궤양성 질환의 예방, 치료제 또는 헬리코박터 파이로리 감염증의 예방, 치료제로서 유용하다.
본 발명의 화합물(Ⅰ) 및 그의 약리상 허용가능한 염류를 상기 질환의 치료제 또는 예방제로서 사용하는 경우에는, 그 자체 또는 적절한 약리학적으로 허용가능한 부형제, 희석제 등과 혼합하여 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 또는 시럽제 등에 의한 경구적 또는 주사제 등에 의한 비경구적으로(바람직하게는 경구적으로) 투여할 수 있다. 이들 제제는 부형제(예컨대, 젖당, 백당, 포도당, 만니톨, 소르비톨과 같은 당 유도체; 옥수수전분, 감자전분, α-전분, 덱스트린, 카르복시메틸 전분과 같은 전분 유도체; 결정성 셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스, 카르복시메틸 셀룰로오스칼슘, 내부 가교 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨과 같은 셀룰로오스 유도체; 아라비아 검; 덱스트란; 풀루란; 경질 무수 규산, 합성 규산 알루미늄, 메타규산 알루민산 마그네슘과 같은 규산염유도체; 인산칼슘과 같은 인산염유도체; 탄산칼슘과 같은 탄산염유도체; 황산칼슘과 같은 황산염유도체 등), 결합제(예컨대, 상기 부형제; 젤라틴; 폴리비닐피롤리돈; 마크로골 등), 붕괴제(예컨대, 상기 부형제, 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 카르복시메틸 전분 나트륨; 가교 폴리비닐피롤리돈; 등과 같은 화학적 개질된 전분 또는 셀룰로오스 유도체 등), 활택제(예컨대, 탤크; 스테아르산; 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘과 같은 스테아르산 금속염; 콜로이드 실리카; 비이 검, 경랍과 같은 왁스류; 붕산; 글리콜; 푸마르산, 아디프산과 같은 카르복실산류; 벤조산나트륨과 같은 카르복실산나트륨염; 황산나트륨과 같은 황산류염; 류신; 라우릴황산나트륨, 라우릴황산마그네슘과 같은 라우릴황산염; 무수 규산, 규산 수화물과 같은 규산류; 상기 부형제에서의 전분 유도체 등), 안정제(예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤과 같은 파라옥시벤조산에스테르류; 클로로부탄올, 벤질알콜, 페닐에틸알콜과 같은 알콜류; 염화벤잘코늄; 페놀, 크레졸과 같은 페놀류; 티멜로살; 무수 아세트산; 소르브산 등), 교미교취제(예컨대, 통상 사용되는 감미료, 산미료, 향료 등), 희석제, 주사제용 용제(예컨대, 물, 에탄올, 글리세린 등) 등과 같은 첨가제를 사용하여 주지 방법으로 제조된다. 그 사용량은 증상, 연령 등에 따라 다르지만, 경구 투여하는 경우에는 1회당 하루에 하한값 1 ㎎ (바람직하게는 5 ㎎), 상한값 1000 ㎎ (바람직하게는 500 ㎎)을, 정맥내 투여하는 경우에는 1회당 하루에 하한값 0.1 ㎎ (바람직하게는 1 ㎎), 상한값 500 ㎎ (바람직하게는 300 ㎎)을 성인에게 하루에 1∼6회 증상에 따라 투여하는 것이 바람직하다.
다음에, 실시예, 참고예, 시험예 및 제제예를 나타내고, 본 발명을 더 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것에 한정되지 않는다.
실시예 1
3-아세톡시메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진 0.679 g(2.00 mmol)의 아세트산(40 ㎖) 용액에 질산 제2세륨암모늄 6.58 g(12.0 mmol)을 실온에서 첨가하고, 60℃에서 3시간 교반한다. 반응액을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 헥산/아세트산에틸 = 1/1)에 주입하고, 얻은 유상물을 헥산으로 결정화시켜 표제화합물 0.225 g(28%)을 담황색 결정으로 얻는다.
실시예 2
7-(4-플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진 67.9 g(200 mmol)의 아세트산(800 ㎖) 용액에 질산 제2세륨암모늄 329 g(600 mmol)을 실온에서 첨가하고, 55℃에서 8시간 교반한다. 반응액을 물에 붓고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물에 메탄올(500 ㎖) 및 2N 수산화리튬 수용액(160 ㎖)을 첨가하고, 실온에서 40분간 교반한다. 반응액에 1N 염산을 첨가 중화시키고, 메탄올을 감압 하에서 증류 제거하고 클로로포름으로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸 및 아세트에틸/메탄올 = 9/1)에 주입하고, 얻은 결정을 아세트산에틸로 세정하여 표제 화합물 24.6 g(35%)을 담황색 결정으로 얻는다.
실시예 3
7-(4-플루오로벤질옥시)-3-포르밀-2-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
7-(4-플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진 64.3 g(181 mmol)의 염화메틸렌(900 ㎖) 용액에 활성화 이산화망간 472 g(5.43 mol)을 실온에서 첨가하고, 실온에서 18시간 교반한다. 반응액을 셀라이트(상품명)를 통해 여과하고, 여과액을 감압 하에서 농축시키고, 얻은 비정제 결정(45.7 g)을 아세트산에틸 및 헥산으로 세정하여 표제화합물 44.3 g(69%)을 담황색 결정으로 얻는다.
실시예 4
3-카르복시-7-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
질산은 0.85 g(5 mmol)의 물(2.5 ㎖) 용액에 2N 수산화리튬 수용액(3 ㎖)을 첨가하고, 이어서 7-(4-플루오로벤질옥시)-3-포르밀-2-메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진 0.177 g(0.5 mmol)의 에탄올(10 ㎖) 용액을 첨가하고, 실온에서 48시간 교반한다. 반응액에 1N 염산(3 ㎖)을 첨가, 반응액을 셀라이트를 통해 여과하고, 셀라이트를 에탄올(30 ㎖)로 세정한다. 여과액과 세정액을 합치고 물을 첨가하여 클로로포름으로 추출하고, 추출액을 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/이소프로판올 = 19/1)에 주입하고, 표제화합물 0.094 g(51%)을 담황색 결정으로 얻는다.
참고예 1
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
(a) 3-포르밀-4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산 메틸
3-포르밀-4,5-디메틸피롤-2-카르복실산 메틸 5.79 g (31.9 mmol) 및 18-크라운-6 0.41 g (1.55 mmol)의 테트라히드로푸란(130 ㎖) 용액에 칼륨 t-부톡시드 3.94 g(35.1 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 이어서, 50℃에서 (1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸 브로미드 5.71 g(38.3 mmol)을 30분간 적가한 후, 환류 하에서 3시간 가열한다. 그 다음에, 칼륨 t-부톡시드 0.36 g(3.22 mmol)과 (1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸 브로미드 0.48 g(3.21 mmol)을 추가하고 다시 1시간 가열한다. 반응액을 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출하고, 추출액을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 순차적으로 세정한 후 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하여 표제화합물 8.26 g(100%)을 담갈색 유상물로 얻는다.
(b)2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리다진-7-온
3-포르밀-4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산 메틸 7.96 g(31.9 mmol)의 아세트산(38 ㎖) 용액에 실온에서 히드라진 수화물 1.92 g(38.4 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 1시간 교반한다. 반응 종료 후 반응액을 실온까지 냉각시켜 빙수에 붓는다. 생성된 비정제 결정을 여과하고 물로 세정한 후 클로로포름/메탄올(=9/1) 용액에 용해시킨다. 유기층을 분리하고 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후 감압 하에서 농축시킨다. 농축액에 톨루엔/헥산을 첨가하고 석출된 결정을 여과하여 표제화합물 7.02 g(95.0%)을 담황백색 분말결정으로 얻는다.
(c) 7-클로로-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]-6,7-디히드로피롤로[2,3-d]피리다진-7-온 6.95 g(30.1 mmol)에 옥시염화인 55 ㎖(590 mmol)을 첨가하고, 90℃에서 3.5시간 가열 교반한다. 반응 종료 후 반응액을 실온까지 냉각시켜 빙수에 적하한다. 이 수용액을 5N 수산화나트륨 수용액으로 중화시키고, 염화메틸렌으로 추출한다. 추출액을 물로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨 후에 감압 하에서 농축시킨다. 농축액에 헥산을 첨가하고 석출된 결정을 여과하여 표제화합물 6.90 g(92.0%)을 담황색 분말결정으로 얻는다.
(d) 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
수소화나트륨 0.26 g(10.8 mmol)의 테트라히드로푸란(6 ㎖) 용액에 p-플루오로벤질알콜 1.45 g(11.5 mmol)의 테트라히드로푸란(2 ㎖) 용액을 적가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 이어서, 7-클로로-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진 2.50 g(10.0 mmol)의 테트라히드로푸란(13 ㎖) 용액을 실온에서 적가하고, 환류 하에서 3시간 가열한다. 반응 종료 후 반응액을 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 감압 하에서 농축시킨 후 얻은 농축액에 헥산을 첨가하고 석출된 결정을 여과하여 비정제 결정을 얻는다. 이 비정제 결정을 아세트산에틸/헥산에서 재결정화하여 표제화합물 2.25 g(66.4%)을 담갈색 결정으로 얻는다.
참고예 2
3-포르밀-4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산 메틸
(a)4,5-디메틸-1-[(E)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산 메틸
4,5-디메틸피롤-2-카르복실산 메틸 25.02 g(163 mmol) 및 18-크라운-6 3.19 g(12.1 mmol)의 테트라히드로푸란(150 ㎖) 용액에 칼륨 t-부톡시드 18.33 g(164 mmol)을 첨가하고, 실온에서 1시간 교반한다. 이어서, (E)-2-메틸시클로프로필메틸브로미드(라세미체) 12.70 g(85.2 mmol)을 첨가하고, 환류 하에서 7시간 가열한다. 반응 종료 후 반응액을 빙수에 붓고 아세트산에틸로 추출한다. 추출액을 물 및 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리 액: 톨루엔)에 주입하고, 표제화합물(라세미체) 13.50 g(71.6%)을 갈색 유상물로 얻는다.
(b)4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산 메틸
4,5-디메틸-1-[(E)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산 메틸 10.00 g을 다음 조건에서 고속 액체 크로마토그래피에 주입하고, 표제화합물 [(S,S)체] 3.33 g 및 그의 거울상체 [(R,R)체] 3.97 g을 각각 얻는다.
분리조건
칼럼: CHIRALCEL OJ (50Φ×500㎜, 다이셀화학 제조)
용리액: 헥산/2-프로판올(1000/1)
유속: 25 ㎖/min
표제화합물 [(S,S)체]
거울상체 [(R,R)체]
질량 스펙트럼(CI, m/z): 222(M++1)
(c) 3-포르밀-4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산 메틸
디메틸포름아미드 1.10 g(15.0 mmol)의 톨루엔(2 ㎖) 용액에 옥시염화인 2.15 g(14.0 mmol)을 첨가하고, 실온에서 30분간 교반한다. 이어서, 4,5-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤-2-카르복실산 메틸 2.21 g(10.0 mmol)의 톨루엔(6 ㎖) 용액을 첨가하고, 80℃에서 10시간 가열한다. 반응 종료 후 반응액을 물에 붓고 탄산수소나트륨 포화 수용액으로 중화시킨 후, 액을 나눠 유기층을 염화나트륨 포화 수용액으로 세정하고 무수 황산마그네슘으로 건조시킨다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(용리액: 아세트산에틸/헥산 = 10/1)에 주입하고, 표제화합물 1.95 g(78.2%)을 담황색 유상물로 얻는다.
참고예 3
7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
(a) 7-(4-플루오로벤질옥시)-1-[(E)-2-메틸시클로프로필메틸]-2,3-디메틸피 롤로[2,3-d]피리다진(라세미체)
(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸 브로미드 대신에 (E)-2-메틸시클로프로필메틸 브로미드(라세미체)를 사용한 것 이외에는, 실시예 1과 동일하게 반응시켜 표제화합물을 수율 56%로 얻는다.
(b) 7-(4-플루오로벤질옥시)-2,3-디메틸-1-[(1S,2S)-2-메틸시클로프로필메틸]피롤로[2,3-d]피리다진
7-(4-플루오로벤질옥시)-1-[(E)-2-메틸시클로프로필메틸]-2,3-디메틸피롤로[2,3-d]피리다진(라세미체) 25.00 g을 다음 조건에서 고속 액체 크로마토그래피에 주입하고, 아세트산에틸로부터 재결정화하여 표제화합물 [(S,S)체] 8.54 g 및 그의 거울상체 [(R,R)체] 7.60 g 을 얻는다.
분리조건
칼럼: CHIRALCEL OJ (50Φ×500㎜, 다이셀화학 제조)
용리액: 헥산/에탄올(90/10)
유속: 25 ㎖/min
표제화합물 [(S,S)체]
거울상체 [(R,R)체]
시험예 1
프로톤ㆍ칼륨-아데노신트리포스파타아제(H
+
ㆍK
+
-ATPase) 활성시험
Sachs 외의 방법[J.Bio.Chem., 251, 7690(1976)]에 따라, 신선한 돼지의 위 점막층에서 호모게나이즈 및 밀도구배 초고속 원심법으로 조제한 미크로솜 분획을 프로톤ㆍ칼륨-아데노신 트리포스파타아제 표본으로 사용한다. 단백질 농도로 환산하여 30∼80 ㎍/㎖ 효소 표본을 포함한 70 mM 트리스 염산 완충액(염화마그네 슘 5 mM, 염화칼륨 20 mM, pH=6.85) 0.75 ㎖에, 디메틸술폭시드에 용해된 피검 화합물 용액 10 ㎕를 첨가하고, 37℃, 진탕수 200회/분으로 45분간 인큐베이트한다. 8 mM 아데노신 트리포스페이트 2나트륨염 0.25 ㎖를 첨가함으로써 효소반응을 개시한다. 20분간 효소 반응시키고, 10% 트리클로로아세트산-활성탄(100 ㎎) 용액 1 ㎖을 첨가하여 반응을 정지시킨다. 반응액을 원심분리(4℃, 3000 rpm, 15분간)한 후, 상등액 중의 아데노신 트리포스페이트의 가수분해에 의해 생성된 무기 인산을 Yoda 외의 방법[BioChem. Biophys. Res. Commun., 40, 880(1970)]으로 비색정량한다. 또, 염화칼륨이 존재하지 않는 반응액 중의 무기 인산량도 동일하게 측정하여, 염화칼륨 존재 하에서의 무기 인산량에서 뺌으로써, 프로톤ㆍ칼륨-아데노신 트리포스파타아제(H+ㆍK+-ATPase) 활성을 측정한다. 대조군 활성값과 피검 화합물 각 농도에서의 활성값에서 저해율(%)을 구하고, 프로톤ㆍ칼륨-아데노신 트리포스파타아제에 대한 50% 저해농도(IC50 ㎍/㎖)를 구한다. 그 결과, 실시예 2의 화합물은 IC50이 0.015 ㎍/㎖의 우수한 활성을 나타낸다.
시험예 2
래트 위산 배출 억제시험
래트를 하룻밤 절식시킨 후, 에테르로 마취시킨다. 복부정중을 절개하여 유문을 결찰한다. 위 및 십이지장을 체내의 원래 위치로 되돌리고 복부 절개부를 닫는다. 바로 0.5% 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨/0.4% 트윈80(상품명) 수용액에 현탁시킨 피검 화합물(0.3∼10 ㎎/㎖)을 위관을 통해 체중 1 ㎏당 1 ㎖ 비 율로 경구적으로 투여한다.
결찰 4시간 후에 이산화탄소가스 흡인에 의해 안락사시키고 복부를 절개하여 위를 적출한다. 유리제 눈금이 부착된 원심분리관에 위의 내용물을 채취한 후 원심분리하고, 상등액의 용량(㎖)과 침전물의 용량(㎖)을 측정한다. 침전물의 용량이 0.5 ㎖ 이상인 것은 대변으로 간주하여 데이터에서 제외시킨다.
상등액 100 ㎕를 시험관에 넣고 증류수 4 ㎖를 첨가하여 0.01N 수산화나트륨으로 pH 7.0까지 적정한다. 표준 산 농도액으로서 0.1N 염산 100 ㎕에 증류수 4 ㎖를 첨가한 것을 동시에 적정한다.
각 파라미터는 다음 식에 따라 계산한다.
(1) 위액 산 농도(mEq/ℓ) = A/B ×100
A: 상등액 100 ㎕의 적정에 필요한 수산화나트륨의 양 (㎖)
B: 0.1N 염산 100 ㎕의 적정에 필요한 수산화나트륨의 양 (㎖)
(2) 위산 배출량(A0)(μEq/hr)
= 위액 상등액량(㎖) ×위액 산 농도(mEq/ℓ)/4
(3)억제율(%) = (C - D)/C ×100
C: 용매 투여군의 AO (μEq/hr)
D: 피검 화합물군의 AO (μEq/hr)
각 용량의 억제율을 로그 용량에 대해 최소 이승법으로 그린 용량-억제율 직선에서 50% 억제용량(ID50)을 계산한다. 또, 95% 신뢰 한계는 Fieller의 식으로 구한다. 그 결과, 실시예 2의 화합물은 ID50이 10 ㎎/㎏ 이하인 우수한 활성을 나타낸다.
시험예 3
헬리코박터 파이로리에 대한 항균작용
항균력 평가는 헬리코박터 파이로리 9470, 9472 및 9474 주를 사용하고, 헬리코박터 파이로리에 대한 본 발명의 화합물의 MIC (Minimum Inhibitory Concentration: 최소 발육 저지 농도)값을 구하는 것에 의한다.
헬리코박터 파이로리를 평판 배지 상에서 4일간 배양한다. 배지에는 브레인하트 인퓨전 한천(Difco사 제조)을 규정량의 증류수에 용해시키고 오토클레이브에서 멸균시킨 후, 말 혈액(닛폰 생물재료사 제조)을 7%가 되도록 나눠 부어 고화한 것을 사용한다.
미세호기성 조건 하, 37℃에서 4일간 배양한 헬리코박터 파이로리를 생리식염수 중에서 균량이 약 108 CFU/㎖가 되도록 현탁시킨다. 현탁액을 100배 희석하고, 그의 약 10 ㎕를 MIC 측정용 배지 상에 접종한다. MIC 측정용 배지는 앞서의 배양용 배지와 조성이 동일한 것를 사용한다. 본 발명의 화합물을 디메틸술폭시드(DMSO)에 용해시켜 멸균증류수로 2배 희석계열로 한 용액과 배지를 1:99 비율로 혼합하고, 샬레 위에서 고화한 것을 MIC 측정용 배지로 만든다.
앞서의 배양과 동일하게 하여 헬리코박터 파이로리를 미호기 조건 하, 37℃에서 3일간 배양한다. 배양 종료 후 접종 부분의 균 생육을 육안으로 관찰하고 균의 생육이 확인되지 않은 본 발명의 화합물의 최소 농도를 MIC (㎍/㎖)로 한다. 그 결과, 실시예 2의 화합물은 MIC가 12.5 ㎍/㎖ 이하인 우수한 항균활성을 나타낸다.
제제예 1
정제
| 실시예 2의 화합물 젖당 옥수수 전분 스테아르산마그네슘 | 30.0 ㎎ 144.0 ㎎ 25.0 ㎎ 1.0 ㎎ |
| 200.0 ㎎ |
상기 처방의 분말을 혼합하고 타정기로 타정하여 1정 200 ㎎의 정제로 만든다. 이 정제는 필요에 따라 당의 또는 코팅을 실시할 수 있다.
(발명의 효과)
본 발명의 상기 화학식(Ⅰ)을 갖는 화합물 또는 그의 약리상 허용가능한 염은 우수한 위산 분비 억제작용, 위 점막 보호작용 및 헬리코박터 파이로리에 대한 우수한 항균작용을 가지며, 또한 의약품으로서의 우수한 물성을 갖기 때문에, 의약, 특히 소화성 궤양, 급성 또는 만성 위궤양, 위염, 역류성 식도염, 위식도 반사질환, 소화불량, 위산과다증, 졸링거-엘리슨 증후군 등과 같은 궤양성 질환의 예방, 치료제 또는 헬리코박터 파이로리 감염증의 예방, 치료제로서 유용하다.
Claims (32)
- 하기 화학식을 갖는 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염:
[식에서, R1은 C1-C6알킬로 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬기, 또는 C1-C6알킬로 치환될 수도 있는 C3-C7시클로알킬-C1-C6알킬기를 나타내고,R2는 C1-C6알킬기를 나타내고,R3은 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, C6-C10아릴카르보닐옥시메틸기, C1-C6알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, C1-C6알콕시카르보닐기, 또는 C6-C10아릴옥시카르보닐기를 나타내고,R4는 C1-C6알킬기, 할로게노C1-C6알킬기, C1-C6알콕시기, 할로게노C1-C6알콕시기 및 할로겐 원자로 이루어진 군에서 선택된 치환기로 치환될 수도 있는 C6-C10아릴기를 나타내고,A는 산소원자를 나타냄]. - 제 1 항에 있어서, R1이 C1-C2알킬로 치환될 수도 있는 C3-C6시클로알킬기 또는 C1-C2알킬로 치환될 수도 있는 C3-C6시클로알킬-C1-C2알킬기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R1이 시클로프로필메틸기, 2-메틸시클로프로필메틸기, 2-에틸시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 2-메틸시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기 또는 2-메틸시클로헥실메틸기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R1이 시클로프로필메틸기 또는 2-메틸시클로프로필메틸기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R1이 2-메틸시클로프로필메틸기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 삭제
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R2가 C1-C2알킬기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R2가 메틸기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R3이 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, 벤조일옥시메틸기, C1-C4알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, C1-C4알콕시카르보닐기, 또는 페닐옥시카르보닐기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R3이 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, C1-C2알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, 또는 C1-C2알콕시카르보닐기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R3이 히드록시메틸기, C2-C4지방족 아실옥시메틸기, C1-C2알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기 또는 C1-C2알콕시카르보닐기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 삭제
- 제 1 항에 있어서, R3이 히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R4가 C1-C4알킬기, 할로게노C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 할로게노C1-C4알콕시기, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R4가 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1∼3개의 치환기로 치환된 페닐기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R4가 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기로, 2-위, 4-위 및 6-위로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환위가 치환된 페닐기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서, R4가 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기로, 4-위, 2,4-위 또는 2,6-위의 치환위가 치환된 페닐기인 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 삭제
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- 7-(4-플루오로벤질옥시)-3-히드록시메틸-2-메틸-1-(2-메틸시클로프로필메틸)피롤로[2,3-d]피리다진,3-아세톡시메틸-7-(4-플루오로벤질옥시)-2-메틸-1-(2-메틸시클로프로필메틸)피롤로[2,3-d]피리다진으로 이루어진 군에서 선택된 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
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- 제 1 항에 있어서,R1은 C1-C2알킬로 치환될 수도 있는 C3-C6시클로알킬기, 또는 C1-C2알킬로 치환될 수도 있는 C3-C6시클로알킬-C1-C2알킬기를 나타내고,R2는 C1-C2알킬기를 나타내고,R3은 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, 벤조일옥시메틸기, C1-C4알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, C1-C4알콕시카르보닐기, 또는 페닐옥시카르보닐기를 나타내고,R4는 C1-C4알킬기, 할로게노C1-C4알킬기, C1-C4알콕시기, 할로게노C1-C4알콕시기, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1 ~ 3개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타내는 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1은 시클로프로필메틸기, 2-메틸시클로프로필메틸기, 2-에틸시클로프로필메틸기, 시클로부틸메틸기, 2-메틸시클로부틸메틸기, 시클로펜틸메틸기 또는 2-메틸시클로헥실메틸기를 나타내고,R2는 메틸기를 나타내고,R3은 히드록시메틸기, C2-C6지방족 아실옥시메틸기, C1-C2알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, 또는 C1-C2알콕시카르보닐기를 나타내고,R4는 메틸기, 트리플루오로메틸기, 메톡시기, 트리플루오로메톡시기, 디플루오로메톡시기, 불소, 염소 및 브롬으로 이루어진 군에서 선택된 1 ~ 3 개의 치환기로 치환된 페닐기를 나타내는 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1은 시클로프로필메틸기 또는 2-메틸시클로프로필메틸기를 나타내고,R2는 메틸기를 나타내고,R3은 히드록시메틸기, C2-C4지방족 아실옥시메틸기, C1-C2알콕시카르보닐옥시메틸기, 포르밀기, 카르복시기, 또는 C1-C2알콕시카르보닐기를 나타내고,R4는 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기로, 2-위, 4-위 및 6-위로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환위가 치환된 페닐기를 나타내는 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항에 있어서,R1은 2-메틸시클로프로필메틸기를 나타내고,R2는 메틸기를 나타내고,R3은 히드록시메틸기 또는 아세톡시메틸기를 나타내고,R4는 불소 및 염소로 이루어진 군에서 선택된 1∼2개의 치환기로, 4-위, 2,4-위 또는 2,6-위의 치환위가 치환된 페닐기를 나타내는 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
- 제 1 항 내지 제 5항, 제 8 항 내지 제 12 항, 제 14 항 내지 제 18 항, 제 21 항, 및 제 27 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염을 함유하는, 궤양성 질환의 예방 또는 치료에 사용되기 위한 약학적 조성물.
- 의약으로 사용되기 위한, 제 1 항 내지 제 5항, 제 8 항 내지 제 12 항, 제 14 항 내지 제 18 항, 제 21 항, 및 제 27 항 내지 제 30 항 중 어느 한 항에 따른 피롤로피리다진 유도체 또는 그의 약리상 허용가능한 염.
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