JP3354132B2

JP3354132B2 - 光学活性なピロロピリダジン化合物

Info

Publication number: JP3354132B2
Application number: JP2000174775A
Authority: JP
Inventors: 昌彦萩原; 信彦柴川; 圭二松延; 寛藤原; 圭一伊藤
Original assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Industries Ltd
Current assignee: Sankyo Co Ltd; Ube Corp
Priority date: 1999-06-15
Filing date: 2000-06-12
Publication date: 2002-12-09
Anticipated expiration: 2020-06-12
Also published as: JP2001058993A

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は優れた胃酸分泌抑制
作用及び胃粘膜保護作用並びにヘリコバクターピロリー
（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有
し、医薬（特に、潰瘍疾患の予防剤又は治療剤）として
有用な光学活性なピロロピリダジン化合物又はその薬理
上許容される塩或はそれらを有効成分として含有する医
薬（特に、潰瘍性疾患の予防剤又は治療剤）に関する。

【０００２】

【従来の技術】消化性潰瘍は、胃粘膜に対する攻撃因子
と防御因子とのバランスが崩れることにより発生すると
言われており、攻撃因子である胃酸の分泌を抑制するこ
とは、潰瘍の予防、治療に有用である。これまで、胃酸
の分泌を抑制するのに有効な薬剤として、抗コリン剤、
シメチジン等のヒスタミンＨ２受容体拮抗剤、オメプラ
ゾール等のプロトンポンプ阻害剤が広く臨床に用いられ
ている。しかしながら、上記薬剤は、優れた潰瘍治療効
果を有するものの、使用中断後の潰瘍再発が大きな問題
となっている。最近、潰瘍再発とヘリコバクターピロ
リー（Helicobacter pylori）との関連が指摘されてお
り、実際に、胃酸分泌抑制剤と抗生剤との併用による治
療が試みられている。

【０００３】従って、攻撃因子である胃酸分泌を強力に
抑制するとともに胃粘膜保護作用を有し、且つ、ヘリコ
バクターピロリー（Helicobacter pylori）に対する
抗菌作用を有する化合物は優れた潰瘍性疾患の予防剤又
は治療剤として期待される。

【０００４】胃酸分泌抑制作用及び胃粘膜保護作用を有
する化合物としていくつかのピロロピリダジン誘導体が
知られ（例えば、WO 91/17164、WO 92/06979、WO 93/08
190等）、又、ヘリコバクターピロリー（Helicobacte
r pylori）に対する抗菌作用を併有するピロロピリダ
ジン誘導体も知られている（例えば、特開平７−２４７
２８５号等）。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】本発明者等は、攻撃因
子である胃酸分泌を強力に抑制し、胃粘膜を保護し、更
にヘリコバクターピロリー（Helicobacter pylori）
に対する優れた抗菌作用を有する抗潰瘍剤の開発を目指
して、ピロロピリダジン誘導体の合成とその薬理活性に
ついて長年にわたり鋭意研究を行った結果、ある種の光
学活性のトランス−アルキルシクロプロピルメチル基を
有するピロロピリダジン誘導体が、強力な胃酸分泌抑制
作用及び胃粘膜保護作用と共に、ヘリコバクターピロ
リー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用
を有し、更に、対応するラセミ体と比較して、医薬品と
しての優れた性質を有することを見出し、本発明を完成
した。

【０００６】本発明は、光学活性なピロロピリダジン化
合物又はその薬理上許容される塩或はそれらを有効成分
として含有する医薬（特に、潰瘍性疾患の予防剤又は治
療剤）を提供する。

【０００７】

【課題を解決するための手段】本発明の光学活性なピロ
ロピリダジン化合物は、一般式

【０００８】

【化２】を有する。

【０００９】上記式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を
示し、Ｒ²及びＲ³は、同一又は異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アル
キル基を示し、Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノＣ₁
−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲノＣ₁−Ｃ
₆アルコキシ及びハロゲンからなる群から選択される置
換基で置換されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール基を示し、
Ａは、イミノ基、酸素原子又は硫黄原子を示す。

【００１０】上記一般式（Ｉ）において、Ｒ¹、Ｒ²及び
Ｒ³のＣ₁−Ｃ₆アルキル基、Ｒ⁴に含まれるＣ₁−Ｃ₆アル
キル又はＲ⁴に含まれるハロゲノＣ₁−Ｃ₆アルキル、Ｃ₁
−Ｃ ₆アルコキシ若しくはハロゲノＣ₁−Ｃ₆アルコキシ
のＣ₁−Ｃ₆アルキル部分は、例えば、メチル、エチル、
プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓ−ブ
チル、ｔ−ブチル、ペンチル又はヘキシル基であり得、
好適には、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であり、更に好適には、
メチル又はエチル基であり、最も好適には、メチル基で
ある。

【００１１】Ｒ⁴に含まれるハロゲン原子は、例えば、
弗素、塩素、臭素又は沃素原子であり得、好適には、弗
素、塩素又は臭素原子であり、更に好適には、弗素又は
塩素原子である。

【００１２】Ｒ⁴のＣ₆−Ｃ₁₀アリール基は、例えば、フ
ェニル又はナフチル基であり得、好適には、フェニル基
である。

【００１３】置換されたアリール基の置換基の数は、例
えば、１乃至５個であり、好適には、１乃至３個であ
り、更に好適には、１乃至２個であり、特に好適には、
１個である。

【００１４】Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノＣ₁−Ｃ₆アル
キル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲノＣ₁−Ｃ₆アルコキ
シ及びハロゲンからなる群から選択される置換基で置換
されてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール基は、好適には、フェ
ニル、メチルフェニル、トリフルオロメチルフェニル、
メトキシフェニル、トリフルオロメトキシフェニル、ジ
フルオロメトキシフェニル、フルオロフェニル、クロロ
フェニル、ブロモフェニル、ジフルオロフェニル、クロ
ロフルオロフェニル、ジクロロフェニル、トリフルオロ
フェニル、トリクロロフェニル、ナフチル、メチルナフ
チル、メトキシナフチル、フルオロナフチル、クロロナ
フチル又はブロモナフチル基であり、更に好適には、フ
ェニル、４−メチルフェニル、４−トリフルオロメチル
フェニル、４−メトキシフェニル、４−トリフルオロメ
トキシフェニル、４−ジフルオロメトキシフェニル、２
−、３−若しくは４−フルオロフェニル、２−、３−若
しくは４−クロロフェニル、４−ブロモフェニル、２，
４−若しくは２，６−ジフルオロフェニル、４−クロロ
−２−フルオロフェニル、２−クロロ−４−フルオロフ
ェニル、２，４−若しくは２，６−ジクロロフェニル、
２，４，６−トリフルオロフェニル又は２，４，６−ト
リクロロフェニル基であり、更により好適には、４−フ
ルオロフェニル、４−クロロフェニル、２，４−ジフル
オロフェニル、４−クロロ−２−フルオロフェニル、２
−クロロ−４−フルオロフェニル又は２，４−ジクロロ
フェニル基であり、最も好適には、４−フルオロフェニ
ル又は４−クロロフェニル基である。

【００１５】Ａは、好適には、酸素又は硫黄原子であ
り、更に好適には、酸素原子である。

【００１６】本発明の化合物（Ｉ）の薬理上許容し得る
塩は、酸付加塩であり、例えば、フッ化水素酸塩、塩酸
塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩のようなハロゲン化
水素酸塩；硝酸塩；過塩素酸塩；硫酸塩；燐酸塩；炭酸
塩；メタンスルホン酸塩、トリフルオロメタンスルホン
酸塩、エタンスルホン酸塩、ペンタフルオロエタンスル
ホン酸塩、プロパンスルホン酸塩、ブタンスルホン酸
塩、ペンタンスルホン酸塩、ヘキサンスルホン酸塩のよ
うなフッ素原子で置換されていてもよい炭素数１乃至６
個のアルキルスルホン酸塩；ベンゼンスルホン酸塩、ｐ
−トルエンスルホン酸塩のような炭素数６乃至１０個の
アリールスルホン酸塩；酢酸塩、プロピオン酸塩、酪酸
塩、安息香酸塩、フマール酸塩、マレイン酸塩、コハク
酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、蓚酸塩、マロン酸塩のよ
うなカルボン酸塩；又は、グルタミン酸塩、アスパラギ
ン酸塩のようなアミノ酸塩であり得、好適には、塩酸
塩、硫酸塩又はカルボン酸塩であり、更に好適には、塩
酸塩である。又、本発明の化合物（Ｉ）又はその塩は、
水和物として存在することができ、本発明は、それらの
水和物をも包含する。

【００１７】一般式（Ｉ）を有する化合物において、好
適には、（１）Ｒ¹が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である化合
物、（２）Ｒ¹が、メチル基である化合物、（３）Ｒ²及
びＲ³が、同一又は異なって、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であ
る化合物、（４）Ｒ²及びＲ³が、同一で、メチル基であ
る化合物、（５）Ｒ⁴が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲノ
Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲノＣ₁
−Ｃ₄アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群から
選択される１乃至３個の置換基で置換されたフェニル基
である化合物、（６）Ｒ⁴が、メチル、トリフルオロメ
チル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメ
トキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群から選択される
１乃至３個の置換基で置換されたフェニル基である化合
物、（７）Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群から選択さ
れる１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位からな
る群から選択される１乃至２の置換位が置換されたフェ
ニル基である化合物、（８）Ｒ⁴が、弗素及び塩素から
なる群から選択される１乃至２個の置換基で、４位又は
２，４−位の置換位が置換されたフェニル基である化合
物、（９）Ａが、酸素原子又は硫黄原子である化合物、
（１０）Ａが、酸素原子である化合物をあげることがで
きる。

【００１８】又、上記（１）−（２）、（３）−
（４）、（５）−（８）又は（９）−（１０）の群にお
いては、番号が多くなるに従って、より好適な化合物を
示し［以下の群（１１）−（１４）においても同
じ。］、Ｒ¹を群（１）−（２）から、Ｒ²及びＲ³を群
（３）−（４）から、Ｒ⁴を群（５）−（８）から、そ
して、Ａを群（９）−（１０）からそれぞれ選択し、こ
れらのを任意の組合せて得られる化合物も好適であり、
例えば、以下のものをあげることができる。

【００１９】（１１）Ｒ¹が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基であ
り、Ｒ²及びＲ³が、同一又は異なって、Ｃ₁−Ｃ₄アルキ
ル基であり、Ｒ⁴が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲノＣ₁−
Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲノＣ₁−Ｃ₄
アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群から選択さ
れる１乃至３個の置換基で置換されたフェニル基であ
り、Ａが、酸素原子又は硫黄原子である化合物、（１
２）Ｒ¹が、メチル基であり、Ｒ²及びＲ³が、同一で、
メチル基であり、Ｒ⁴が、メチル、トリフルオロメチ
ル、メトキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメト
キシ、弗素、塩素及び臭素からなる群から選択される１
乃至３個の置換基で置換されたフェニル基であり、Ａ
が、酸素原子又は硫黄原子である化合物、（１３）Ｒ¹
が、メチル基であり、Ｒ²及びＲ³が、同一で、メチル基
であり、Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群から選択され
る１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位からなる
群から選択される１乃至２の置換位が置換されたフェニ
ル基であり、Ａが、酸素原子である化合物、（１４）Ｒ
¹が、メチル基であり、Ｒ²及びＲ³が、同一で、メチル
基であり、Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群から選択さ
れる１乃至２個の置換基で、４位又は２，４−位の置換
位が置換位が置換されたフェニル基であり、Ａが、酸素
原子である化合物。

【００２０】一般式（Ｉ）における好適な化合物とし
て、次の表１に示す化合物を具体的に例示することがで
きる。

【００２１】

【化３】

【００２２】

【表１】表１例示化合物例示化合物番号No. Ａ R⁴ 1 O Ph 2 O 2-FPh 3 O 3-FPh 4 O 4-FPh 5 O 2,4-diFPh 6 O 2,6-diFPh 7 O 2,4,6-triFPh 8 O 2-ClPh 9 O 4-ClPh 10 O 2,4-diClPh 11 O 2,4,6-triClPh 12 O 4-MePh 13 O 4-CF₃Ph 14 O 4-OMePh 15 O 4-OCHF₂Ph 16 O 2-Cl-6-FPh 17 O 2-Cl-4-FPh 18 O 4-Cl-2-FPh 19 S Ph 20 S ２-FPh 21 S 4-FPh 22 S 2,4-diFPh 23 S 2,4,６-triFPh 24 S 4-ClPh 25 S 2,4-diClPh 26 S 2,4,6-triClPh 27 S 4-CF₃Ph 28 S 2-Cl-4-FPh 29 S 4-Cl-2-FPh 30 NH Ph 31 NH 4-FPh 32 NH 2,4-diFPh 33 NH 2,4,６-triFPh 34 NH 4-ClPh 35 NH 2,4-diClPh 36 NH 4-CF₃Ph 37 NH 2-Cl-4-FPh 38 NH 4-Cl-2-FPh 39 O ４-OCF₃Ph 40 O ３-ClPh 41 O 4-BrPh 42 O 2,６-diClPh 43 S ４-OCF₃Ph 44 S ４-OCHF₂Ph 45 S 3-FPh 46 S 2-ClPh 47 S 4-BrPh 48 S 2,6-diFPh 49 S 2,6-diClPh 50 NH 4-OCF₃Ph 51 NH 2-FPh 52 NH 2-ClPh 53 NH 2,6-diFPh 54 NH 2,6-diClPh 55 NH 2,4,6-triClPh 上記表において、略号は以下の基を示す。 Me ・・・メチル Ph ・・・フェニル。

【００２３】上記表１において、好適には、例示化合物
番号１、２、４、５、７、９、１０、１１、１３、１
７、１８、１９、２１、２２、２３、２４、２５、２
８、２９、３０、３１、３２、３４、３７又は３８の化
合物であり、更に好適には、例示化合物番号１、４、
５、７、９、１０、１７、１８、２１、２２、２４、２
５、３１、３２又は３４の化合物であり、更により好適
には、例示化合物番号４、５、９、１０、２１、２２又
は２４の化合物であり、特に好適には、化合物番号４：７−（４−フルオロベンジルオキシ）−
２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル
シクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジ
ン、化合物番号５：７−（２，４−ジフルオロベンジルオキ
シ）−２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−
メチルシクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピ
リダジン又は化合物番号９：７−（４−クロロベンジルオキシ）−
２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル
シクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジ
ンの化合物である。

【００２４】

【発明の実施の形態】本発明のピロロピリダジン誘導体
は、以下に記載する方法によって、容易に製造すること
ができる。

【００２５】

【化４】上記式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴及びＡは、前述したもの
と同意義を示し、Ｒ⁵は、Ｃ₁−Ｃ ₆アルキル基を示し、
Ｒ⁶は、水素原子又はホルミル基を示し、Ｘは、ハロゲ
ン原子（好適には、クロロ、ブロモ又はヨード原子）又
はメタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、
ブタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、
トルエンスルホニルオキシ、ナフタレンスルホニルオキ
シ基のようなＣ₁−Ｃ₆アルカン若しくはＣ₆−Ｃ₁₀アリ
ールスルホニルオキシ基（好適には、メタンスルホニル
オキシ、エタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニル
オキシ又はｐ−トルエンスルホニルオキシ基）を示し、
Ｙは、ハロゲン原子（好適には、クロロ、ブロモ又はヨ
ード原子）を示す。

【００２６】第１工程は、一般式（ＩＶ）を有する化合
物を製造する工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在
下、一般式（ＩＩ）を有する化合物と一般式（III）を
有する化合物を反応させ、Ｒ⁶が水素原子の場合には、
得られた化合物を更にホルミル化することにより達成さ
れる。

【００２７】化合物（II）と化合物（III）の反応に使
用される塩基は、例えば、水素化リチウム、水素化ナト
リウム、水素化カリウムのようなアルカリ金属水素化
物；リチウムアミド、ナトリウムアミド、カリウムアミ
ドのようなアルカリ金属アミド；炭酸リチウム、炭酸ナ
トリウム、炭酸カリウムのようなアルカリ金属炭酸塩；
リチウムメトキシド、ナトリウムメトキシド、ナトリウ
ムエトキシド、カリウムｔ−ブトキシドのようなアルカ
リ金属アルコキシド；又はトリエチルアミン、トリブチ
ルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−エチルモ
ルホリン、ピリジン、ピコリン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチ
ルアミノ）ピリジン、キノリン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアニ
リン、Ｎ，Ｎ−ジエチルアニリン、１，５−ジアザビシ
クロ[4.3.0]ノナ−5−エン（ＤＢＮ）、１，４−ジアザ
ビシクロ[2.2.2]オクタン（ＤＡＢＣＯ）、１，８−ジ
アザビシクロ[5.4.0]ウンデカ−７−エン（ＤＢＵ）の
ような有機アミンであり得、好適には、アルカリ金属水
素化物（特に、水素化ナトリウム）又はアルカリ金属ア
ルコキシド（特に、カリウムｔ−ブトキシド）である。

【００２８】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ヘキサン、ヘプタン、リグロイン、石
油エーテルのような脂肪族炭化水素類；ベンゼン、トル
エン、キシレンような芳香族炭化水素類；メチレンクロ
リド、クロロホルム、四塩化炭素、ジクロロエタン、ク
ロロベンゼン、ジクロロベンゼンのようなハロゲン化炭
化水素類；ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタ
ン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエ
ーテル類；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソ
ブチルケトン、イソホロン、シクロヘキサノンのような
ケトン類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、ヘキ
サメチルホスホロトリアミドのようなアミド類；ジメチ
ルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類；
又はこれらの混合溶媒であり得、好適には、エーテル類
（特に、テトラヒドロフラン又はジオキサン）である。

【００２９】反応温度は、通常、０℃乃至２５０℃（好
適には、室温乃至１５０℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが、１分間乃至５０時間
（好適には、１０分間乃至30時間）である。

【００３０】又、本反応を効果的に行わせるために、ベ
ンジルトリメチルアンモニウムクロリド、テトラブチル
アンモニウムクロリド、テトラブチルアンモニウムブロ
ミドのような第４級アンモニウム塩類；又は18−クラウ
ン−6、ジベンゾ−18−クラウン−6のようなクラウン類
を添加することもできる。

【００３１】Ｒ⁶が水素原子の場合に、化合物（II）と
化合物（III）の反応で得られた化合物をホルミル化す
る反応は、不活性溶媒の存在下又は不存在下、相当する
化合物をビールスマイヤー（Vilsmeier）試薬と反応さ
せることによって行なわれる。

【００３２】使用されるビールスマイヤー（Vilsmeie
r）試薬は、公知であり、例えば、オキシ塩化リン−ジ
メチルホルムアミド、オキシ臭化リン−ジメチルホルム
アミド、オギザリルクロリド−ジメチルホルムアミドの
ようなハロゲン化剤−ジメチルホルムアミド類であり、
好適には、オキシ塩化リン−ジメチルホルムアミドであ
る。

【００３３】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；又はジメチ
ルホルムアミドのようなアミド類であり得、好適には、
ハロゲン化炭化水素類（特に、メチレンクロリド、クロ
ロホルム又はジクロロエタン）である。

【００３４】反応温度は、通常、-２０℃乃至１５０℃
（好適には、０℃乃至１００℃）であり、反応に要する
時間は、反応温度等によって異なるが、１５分間乃至１
２時間（好適には、３０分間乃至５時間）である。

【００３５】第２工程は、一般式（Ｖ）を有する化合物
を製造する工程であり、不活性溶媒中、化合物（ＩＶ）
とヒドラジン又はその水和物を反応させることにより達
成される。

【００３６】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエ
ーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシ
エタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのよう
なエーテル類；メタノール、エタノール、プロパノー
ル、イソプロパノールのようなアルコール類；ベンゼ
ン、トルエン、キシレンような芳香族炭化水素類；酢
酸、プロピオン酸のようなカルボン酸類；ホルムアミ
ド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ
−メチル−２−ピロリドン、ヘキサメチルホスホロトリ
アミドのようなアミド類；トリエチルアミン、ピリジン
のようなアミン類；水；又はこれらの混合溶媒であり
得、好適には、アルコール類（特に、エタノール）又は
カルボン酸類（特に、酢酸）である。

【００３７】反応温度は、通常、−５０℃乃至１５０℃
（好適には、−１０℃乃至１２０℃）であり、反応に要
する時間は、反応温度等によって異なるが、１０分間乃
至１２時間（好適には、３０分間乃至５時間）である。

【００３８】第３工程は、一般式（ＶＩ）を有する化合
物を製造する工程であり、不活性溶媒の存在下又は非存
在下、化合物（Ｖ）とハロゲン化剤を反応させることに
より達成される。

【００３９】使用されるハロゲン化剤は、例えば、オキ
シ塩化リン、オキシ臭化リン、塩化チオニル、臭化チオ
ニル、オギザリルクロリド、五塩化リン又は五臭化リン
であり得、好適には、オキシ塩化リン又は塩化チオニル
であり、溶剤を兼ねて、大過剰に使用することもでき
る。

【００４０】使用される不活性溶媒は、反応を阻害せ
ず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定
はなく、例えば、ベンゼン、トルエン、キシレンような
芳香族炭化水素類；メチレンクロリド、クロロホルム、
四塩化炭素、ジクロロエタン、クロロベンゼン、ジクロ
ロベンゼンのようなハロゲン化炭化水素類；ジエチルエ
ーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラ
ン、ジオキサン、ジメトキシエタン、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテルのようなエーテル類；ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチル−２−
ピロリドンのようなアミド類；又はジメチルスロホキシ
ドのようなスルホキシド類であり得、好適には、ハロゲ
ン化炭化水素類（特に、メチレンクロリド又はジクロロ
エタン）である。

【００４１】反応温度は、通常、０℃乃至１５０℃（好
適には、室温乃至１２０℃）であり、反応に要する時間
は、反応温度等によって異なるが、３０分間乃至１２時
間（好適には、１時間乃至６時間）である。

【００４２】又、本反応を効果的に行わせるために、ト
リエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエ
チルアミン、Ｎ−エチルモルホリン、ピリジン、ピコリ
ン、４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジンのような
有機アミン類を添加することもできる。

【００４３】第４工程は、目的化合物（Ｉ）を製造する
工程であり、不活性溶媒中、塩基の存在下、化合物（V
I）と一般式(VII)を有する化合物を反応させることによ
り達成され、本工程は、前記第１工程と同様に行われ
る。

【００４４】上記記載の各工程において、各反応の目的
化合物は、常法に従って、反応混合物から採取される。
例えば、不溶物が存在する場合には、適宜濾去して、溶
媒を留去することによって、又は溶媒を留去した後、残
留物に水を加え、適当な水不混和性溶媒で抽出し、無水
硫酸マグネシウム等で乾燥した後、溶媒を留去すること
によって目的化合物を分離することができる。また、必
要ならば、常法に従って、例えば、再結晶、カラムクロ
マトグラフィー等により精製することができる。

【００４５】又、上記第１工程において、光学活性の原
料化合物（III）（１Ｓ，２Ｓ−体）の代わりに、対応
するラセミ体（IIIa、１Ｓ，２Ｓ−体と１Ｒ，２Ｒ−体
の混合物）

【００４６】

【化５】を用いて同様に反応を行って得られる相当するラセミ体
化合物（化合物（Ｉ）、（ＩＶ）、（Ｖ）又は（ＶＩ）
に対応するラセミ体のいずれか）を光学分割することに
よっても、所望の光学活性体（１Ｓ，２Ｓ−体）を製造
することができる。光学分割の方法としては、通常の方
法、例えば、光学分割カラムを用いるカラムクロマトグ
ラフィー法、優先晶析法、ジアステレオマー塩で分割す
る方法等を適宜選択して行こなうことができる。

【００４７】更に又、化合物（Ｉ）は、常法に従って、
酸で処理することによって薬理上許容される塩に変換す
ることができる。例えば、不活性溶媒（好適には、エー
テル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテ
ル類；メタノール、エタノール、プロパノールのような
アルコール類；又はメチレンクロリド、クロロホルムの
ようなハロゲン化炭化水素類）中、相当する酸と室温で
5分間乃至1時間反応させ、溶媒を留去することによって
目的の塩を得ることができる。

【００４８】原料化合物(II)、（III)及び（IIIａ)は、
公知であるか公知の方法（例えば、特開平７−２４７２
８５号、ＭｏｎａｔｓｃｈｅｆｔｅｆｕｒＣｈｅｍｉ
ｅ（１９７３），１０４，９２５、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓ
ｏｃ．，Ｐｅｒｋｉｎ．Ｔｒａｎｓ．ＩＩ（１９７
９）２８７等）に従って、製造される。

【００４９】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合物
又はその薬理上許容される塩は、優れた胃酸分泌抑制作
用及び胃粘膜保護作用並びにヘリコバクターピロリー
（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を有
し、更に、医薬品としての優れた性質を有することか
ら、温血動物（特に、ヒト）の医薬、特に、消化性潰
瘍、急性又は慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道
反射疾患、消化不良、胃酸過多症、ゾーリンガー・エリ
ソン症候群等の潰瘍性疾患の予防若しくは治療剤（特
に、治療剤）又はヘリコバクターピロリー（Helicoba
cter pylori）の感染症の予防若しくは治療剤（特に、
治療剤）として有用である。

【００５０】本発明の化合物（Ｉ）およびその薬理上許
容される塩類を、医薬、特に、上記疾患の予防若しくは
治療剤として使用する場合には、それ自体あるいは適宜
の薬理学的に許容される、賦形剤、希釈剤等と混合し、
錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤若しくはシロップ剤等
による経口的又は注射剤等による非経口的（好適には、
経口的）に投与することができる。これらの製剤は、
賦形剤（例えば、乳糖、白糖、ブドウ糖、マンニット、
ソルビットのような糖誘導体；トウモロコシデンプン、
馬鈴薯デンプン、α−デンプン、デキストリン、カルボ
キシメチルデンプンのようなデンプン誘導体；結晶セル
ロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセ
ルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、内
部架橋カルボキシメチルセルロースナトリウムのような
セルロース誘導体；アラビアゴム；デキストラン；プル
ラン；軽質無水珪酸、合成珪酸アルミニウム、メタ珪酸
アルミン酸マグネシウムのような珪酸塩誘導体；リン酸
カルシウムのようなリン酸塩誘導体；炭酸カルシウムの
ような炭酸塩誘導体；硫酸カルシウムのような硫酸塩誘
導体等）、結合剤（例えば、前記の賦形剤；ゼラチン；
ポリビニルピロリドン；マグロゴール等）、崩壊剤（例
えば、前記の賦形剤；クロスカルメロースナトリウム、
カルボキシメチルスターチナトリウム、架橋ポリビニル
ピロリドンのような化学修飾された、デンプン、セルロ
ース誘導体等）、滑沢剤（例えば、タルク；ステアリン
酸；ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウ
ムのようなステアリン酸金属塩；コロイドシリカ；ビー
ガム、ゲイロウのようなラックス類；硼酸；グリコー
ル；フマル酸、アジピン酸のようなカルボン酸類；安息
香酸ナトリウムのようなカルボン酸ナトリウム塩；硫酸
ナトリウムのような硫酸類塩；ロイシン；ラウリル硫酸
ナトリウム、ラウリル硫酸マグネシウムのようなラウリ
ル硫酸塩；無水珪酸、珪酸水和物のような珪酸類；前記
の賦形剤におけるデンプン誘導体等）、安定剤（例え
ば、メチルパラベン、プロピルパラベンのようなパラオ
キシ安息香酸エステル類；クロロブタノール、ベンジル
アルコール、フェニルエチルアルコールのようなアルコ
ール類；塩化ベンザルコニウム；フェノール、クレゾー
ルのようなフェノール類；チメロサール；無水酢酸；ソ
ルビン酸等）、矯味矯臭剤（例えば、通常使用される、
甘味料、酸味料、香料等）、希釈剤、注射剤用溶剤（例
えば、水、エタノール、グリセリン等）等の添加剤を用
いて周知の方法で製造される。その使用量は症状、年齢
等により異なるが、経口投与の場合には、１回当り１日
下限１ｍｇ（好適には、５ｍｇ）、上限１０００ｍｇ
（好適には、５００ｍｇ）を、静脈内投与の場合には、
１回当り１日下限０．１ｍｇ（好適には、１ｍｇ）、上
限５００ｍｇ（好適には、３００ｍｇ）を成人に対し
て、１日当り１乃至６回症状に応じて投与することが望
ましい。

【００５１】次に実施例、試験例及び製剤例を示し、本
発明を更に詳細に説明するが、本発明は、これに限定さ
れるものではない。

【００５２】

【実施例】実施例１７-（４-フルオロベンジルオキシ）-２,３-ジメチル-１
-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピルメチル]ピ
ロロ[２,３-d]ピリダジン (ａ)３-ホルミル-４,５-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）-
２-メチルシクロプロピルメチル]ピロール-２-カルボン
酸メチル３-ホルミル-４,５-ジメチルピロール-２-カルボン酸メ
チル5.79g(31.9ミリモル)及び１８-クラウン-６ 0.41g
(1.55ミリモル)のテトラヒドロフラン(130ml)溶液にカ
リウムt-ブトキシド3.94g(35.1ミリモル)を添加し、室
温で１時間撹拌した。次いで、５０℃で、（１Ｓ，２
Ｓ）-２-メチルシクロプロピルメチルブロミド5.71g(3
8.3ミリモル)を３０分間かけて滴下した後、還流下で３
時間加熱した。その後、カリウムt-ブトキシド0.36g(3.
22ミリモル)と（1S,2S）-２-メチルシクロプロピルメチ
ルブロミド0.48g(3.21ミリモル)を追加し、更に、１時
間加熱した。反応液を氷水中に注加し、酢酸エチルで抽
出し、抽出液を水及び飽和食塩水で順次洗浄した後、無
水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し
て、標題化合物8.26g (100％)を淡茶色油状物として得
た。

【００５３】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２５０
（Ｍ⁺＋１）。

【００５４】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.25(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.48(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.71-0.80(m,
1H)，0.82-0.89(m,1H)，1.00(d;J=6Hz,3H),2.20(s,3H),
2.26(s,3H),3.89(s,3H)，4.25(d;J=7Hz,2H),10.43(s,1
H)。

【００５５】旋光度：[α]_D ²⁰＝+17.6°(C=1.02,EtO
H)。

【００５６】(ｂ)２,３-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）
−２-メチルシクロプロピルメチル]-６,７-ジヒドロピ
ロロ[２,３-d]ピリダジン-７-オン３-ホルミル-４,５-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）-２-
メチルシクロプロピルメチル]ピロール-２-カルボン酸
メチル7.96g(31.9ミリモル)の酢酸(38ml)溶液に、室温
で、ヒドラジン一水和物1.92g(38.4ミリモル)を加え、
９０℃で１時間撹拌した。反応終了後、反応液を室温ま
で冷却し、氷水に注加した。生成した粗結晶をろ取し、
水洗した後、クロロホルム／メタノール（＝９／１）溶
液に溶解した。有機層を分離し、飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥後減圧濃縮した。濃縮液に
トルエン／ヘキサンを加え、析出した結晶をろ取して、
標題化合物7.02g(95.0％)を淡黄白色粉末晶として得
た。

【００５７】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２３２
（Ｍ⁺＋１）。

【００５８】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.22(d
t;J=8Hz,5Hz,1H), 0.64(dt,J=8Hz,5Hz,1H),0.86-0.95
(m,2H),0.98(d;J=5Hz,3H),2.21(s,3H),2.35(s,3H),4.44
(d;J=7Hz,2H),8.05(s,1H),9.97(s,1H)。

【００５９】旋光度：[α]_D ²⁰＝+11.2°(C=0.50,EtO
H)。

【００６０】（ｃ）７-クロロ-２,３-ジメチル-１-
[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピルメチル]ピ
ロロ[２,３-d]ピリダジン２,３-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）-２-メチルシクロ
プロピルメチル]-６,７-ジヒドロピロロ[２,３-d]ピリ
ダジン-７-オン6.95g(30.1ミリモル)にオキシ塩化リン
５５ｍｌ(５９０ミリモル)を添加し、９０℃で３．５時
間加熱撹拌した。反応終了後、反応液を室温まで冷却
し、氷水に滴下した。この水溶液を５規定水酸化ナトリ
ウム水溶液で中和し、塩化メチレンで抽出した。抽出液
を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した後に減圧濃
縮した。濃縮液にヘキサンを加え、析出した結晶をろ取
して、標題化合物6.90g(92.0%)を淡黄色粉末晶として得
た。

【００６１】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２５０
（Ｍ⁺＋１）。

【００６２】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.29(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.54(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.73-1.02(m,
5H),2.30(s,3H),2.43(s,3H),4.44(d;J=6Hz,2H),9.15(s,
1H)。

【００６３】旋光度：[α]_D ²⁰＝+12.3°(C=1.01,EtO
H)。

【００６４】（ｄ）７-（４-フルオロベンジルオキシ）
-２,３-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシク
ロプロピルメチル]ピロロ[２,３-d]ピリダジン水素化ナ
トリウム0.26g(10.8ミリモル)のテトラヒドロフラン(6m
l)溶液にp-フルオロベンジルアルコール1.45g(11.5ミリ
モル)のテトラヒドロフラン(２ｍｌ)溶液を滴下し、室
温で30分間撹拌した。次いで、７-クロロ-２,３-ジメチ
ル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピルメチ
ル]ピロロ[２,３-d]ピリダジン2.50g(10.0ミリモル)の
テトラヒドロフラン(13ml)溶液を室温で滴下し、還流下
で３時間加熱した。反応終了後、反応液を氷水に注加
し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。減圧濃縮後、得
られた濃縮液にヘキサンを注加し、析出した結晶をろ取
し粗結晶を得た。この粗結晶を酢酸エチル／ヘキサンか
ら再結晶して、標題化合物2.25g(66.4%)を淡褐色結晶と
して得た。

【００６５】融点：１１４−１１５℃。

【００６６】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３４０
（Ｍ⁺＋１）。

【００６７】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.14(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.39(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.59-0.65(m,
1H),0.76-0.85(m,1H),0.89(d;J=6Hz,3H),2.26(s,3H),2.
36(s,3H),4.13(dd;J=15Hz,7Hz,1H),4.27(dd;J=15Hz,6H
z,1H),5.63(d;J=12Hz,1H),5.68(d;J=12Hz,1H),7.05-7.1
2(m,2H),7.47-7.52(m,2H),8.96(s,1H)。

【００６８】旋光度：[α]_D ²⁰＝+１７.９(C=0.50,EtO
H)。実施例２３-ホルミル-４,５-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）-２-
メチルシクロプロピルメチル]ピロール-２-カルボン酸
メチル（ａ）４,５-ジメチル-１-〔（Ｅ）−２-メチルシクロ
プロピルメチル〕ピロール-２-カルボン酸メチル４,５-ジメチルピロール-２-カルボン酸メチル25.02g
(163ミリモル)及び１８-クラウン-６ 3.19g(12.1ミリ
モル)のテトラヒドロフラン(150ml)溶液にカリウムt-ブ
トキシド18.33g(164ミリモル)を添加し、室温で１時間
撹拌した。次いで、（Ｅ）−２-メチルシクロプロピル
メチルブロミド（ラセミ体）12.70g(85.2ミリモル)を加
え、還流下で7時間加熱した。反応終了後、反応液を氷
水に注加し、酢酸エチルで抽出した。抽出液を水及び飽
和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。
溶媒を減圧留去後、残さをカラムクロマトグラフィー
（溶媒：トルエン）に付し、標題化合物（ラセミ体）1
3.50g(71.6％)を茶色油状物として得た。

【００６９】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：２22（Ｍ
⁺＋１）。

【００７０】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.20(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.48(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.67-0.93(m,
2H),0.98(d;J=6Hz,3H),2.01(s,3H),2.18(s,3H),3.76(s,
3H)，4.21(d;J=7Hz,2H),6.76(s,1H)。

【００７１】（ｂ）４,５-ジメチル-１-[（１Ｓ，２
Ｓ）-２-メチルシクロプロピルメチル]ピロール-２-カ
ルボン酸メチル（Ｅ）−４,５-ジメチル-１-（２-メチルシクロプロピ
ルメチル）ピロール-２-カルボン酸メチル10.00gを下記
条件にて高速液体クロマトグラフィーに付し、標題化合
物［(S,S)体］3.33g及びその対掌体［(R,R)体］3.97gを
それぞれ得た。

【００７２】分離条件カラム：CHIRALCEL OJ（50Φ*500mm、ダイセル化学
製）溶媒：ヘキサン／2−プロパノール（1000/1）流速：２５ml/min 標題化合物［(S,S)体］マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：222（Ｍ⁺＋１）。

【００７３】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.20(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.48(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.66-0.80(m,
1H),0.82-0.91(m,1H),0.98(d;J=6Hz,3H),2.01(s,3H),2.
18(s,3H),3.76(s,3H)，4.21(d;J=7Hz,2H),6.76(s,1H)。

【００７４】旋光度：[α]_D ²⁰＝+１7.6°(C=1.00,EtO
H)。対掌体［(R,R)体］マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：222（Ｍ⁺＋１）。

【００７５】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.20(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.48(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.66-0.80(m,
1H),0.82-0.91(m,1H),0.98(d;J=6Hz,3H), 2.01(s,3H),
2.18(s,3H),3.77(s,3H)，4.21(d;J=7Hz,2H),6.76(s,1
H)。

【００７６】旋光度：[α]_D ²⁰＝-17.0°(C=1.01,EtO
H)。

【００７７】（ｃ）３-ホルミル-４,５-ジメチル-１-
[（１Ｓ，２Ｓ）-２-メチルシクロプロピルメチル]ピロ
ール-２-カルボン酸メチルジメチルホルムアミド1.10ｇ(15.0ミリモル)のトルエン
（２ｍｌ）溶液にオキシ塩化リン2.15ｇ(1４.0ミリモ
ル)を添加し、室温で３０分間攪拌した。次いで、４,５
-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）-２-メチルシクロプロピ
ルメチル]ピロール−２−カルボン酸メチル2.21g(10.0
ミリモル)のトルエン（6ｍｌ）溶液を添加し、８０℃で
１０時間加熱した。反応終了後、反応液を水に注加し、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で中和した後、分液し、
有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を減圧留去し、残さをカラムクロマトグ
ラフィー（溶媒：酢酸エチル／ヘキサン＝１０／１）に
付し、標題化合物1.95g(78.2%)を淡黄色油状物として得
た。実施例３７-（４-フルオロベンジルオキシ）-２,３-ジメチル-１
-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシクロプロピルメチル]ピ
ロロ [２,３-d]ピリダジン（ａ）７-（４-フルオロベンジルオキシ）-１-〔（Ｅ）
-２-メチルシクロプロピルメチル〕-２,３-ジメチルピ
ロロ[２,３-d]ピリダジン（ラセミ体）（１Ｓ，２Ｓ）-２-メチルシクロプロピルメチルブロミ
ドの代わりに（Ｅ）-２-メチルシクロプロピルメチルブ
ロミド（ラセミ体）を用いた他は実施例１と同様に反応
を行い、標題化合物を収率56％で得た。

【００７８】融点：１２０−１２２℃。

【００７９】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３４０
（Ｍ⁺＋１）。

【００８０】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.14(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.39(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.59-0.65(m,
1H),0.76-0.85(m,1H),0.89(d;J=6Hz,3H),2.26(s,3H),2.
36(s,3H),4.13(dd;J=15Hz,7Hz,1H),4.27(dd;J=15Hz,6H
z,1H),5.63(d;J=12Hz,1H),5.68(d;J=12Hz,1H),7.05-7.1
2(m,2H),7.47-7.52(m,2H),8.96(s,1H)。

【００８１】（ｂ）７-（４-フルオロベンジルオキシ）
-２,３-ジメチル-１-[（１Ｓ，２Ｓ）−２-メチルシク
ロプロピルメチル]ピロロ[２,３-d]ピリダジン７-（４-フルオロベンジルオキシ）-１-〔（Ｅ）-２-メ
チルシクロプロピルメチル〕-２,３-ジメチルピロロ
[２,３-d]ピリダジン（ラセミ体）25.00gを下記条件に
て高速液体クロマトグラフィーに付し、酢酸エチルより
再結晶して、標題化合物［(S,S)体］8.54g 及びその対
掌体［(R,R)体］7.60gを得た。

【００８２】分離条件カラム：CHIRALCEL OJ（50Φ*500mm、ダイセル製）溶媒：ヘキサン／エタノール（９０／１０）流速：２５ml/min 標題化合物［(S,S)体］融点：１１４−１１５℃。

【００８３】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３４０
（Ｍ⁺＋１）。

【００８４】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.14(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.39(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.59-0.65(m,
1H),0.76-0.85(m,1H),0.89(d;J=6Hz,3H),2.26(s,3H),2.
36(s,3H),4.13(dd;J=15Hz,7Hz,1H),4.27(dd;J=15Hz,6H
z,1H),5.63(d;J=12Hz,1H),5.68(d;J=12.2Hz,1H),7.05-
7.12(m,2H),7.47-7.52(m,2H),8.96(s,1H)。

【００８５】旋光度：[α]_D ²⁰＝+１９.０°(C=0.99,MeO
H)。対掌体［(R,R)体］融点：１１４−１１５℃。

【００８６】マススペクトル(ＣＩ，ｍ／ｚ)：３４０
（Ｍ⁺＋１）。

【００８７】ＮＭＲスペクトル(CDCl₃,δppm)：0.15(d
t;J=8Hz,5Hz,1H),0.39(dt;J=8Hz,5Hz,1H),0.58-0.66(m,
1H),0.78-0.85(m,1H),0.89(d;J=6Hz,3H),2.26(s,3H),2.
37(s,3H),4.13(dd;J=15Hz,7Hz,1H),4.27(dd;J=15Hz,6H
z,1H),5.63(d;J=12Hz,1H),5.68(d;J=12Hz,1H),7.06-7.1
1(m,2H),7.49-7.52(m,2H),8.97(s,1H)。

【００８８】旋光度：[α]_D ²⁰＝-18.8°(C=0.98,MeO
H)。試験例１プロトン・カリウムーアデノシントリホスファターゼ
（Ｈ⁺・Ｋ⁺−ＡＴＰａｓｅ）活性試験ザックス（Ｓａｃｈｓ）らの方法[Ｊ．Ｂｉｏ．，Che
m．，２５１，７６９０（１９７６）］に従い、新鮮な
ブタの胃粘膜層をホモジナイズおよび密度勾配超高速遠
心法により調製したミクロソーム画分をプロトン・カリ
ウムーアデノシントリホスファターゼ標品として用い
た。タンパク濃度に換算して、３０−８０μｇ／ｍｌの
酵素標品を含む７０ｍＭトリス塩酸緩衝液（塩化マグネ
シウム5mM、塩化カリウム２０ｍＭ、ｐＨ＝６．８５）
０．７５ｍｌに、ジメチルスルホキシドに溶解した被検
化合物溶液１０μｌを加えて、３７℃、振盪回数２００
回／分で、４５分間インキュベートした。８ｍＭのアデ
ノシントリホスフェート２ナトリウム塩溶液０．２５
ｍｌを加えることにより酵素反応を開始した。２０分間
酵素反応を行い、１０％トリクロロ酢酸ー活性炭（１０
０ｍｇ）溶液１ｍｌを加え、反応を停止させた。反応液
を遠心分離（４℃、３０００ｒｐｍ、１５分間）した
後、上清中のアデノシントリホスフェートの加水分解に
より生成した無機リン酸をヨダ（Ｙｏｄａ）らの方法
［Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｂｉｏｐｈｙｓ．Ｒｅｓ．Ｃｏｍｍ
ｕｎ．，４０，８８０（１９７０）］で比色定量した。
また、塩化カリウムの存在しない反応溶液中の無機リン
酸量も同様に測定し、塩化カリウム存在下での無機リン
酸量から差し引くことによって、プロトン・カリウムー
アデノシントリホスファターゼ活性を測定した。コント
ロール活性値と被検化合物各濃度における活性値から阻
害率（％）を求め、プロトン・カリウムーアデノシント
リホスファターゼに対する５０％阻害濃度(ＩＣ₅₀μｇ
／ｍｌ）を求めた。その結果、実施例１の化合物は、Ｉ
Ｃ₅₀〈０．１ μｇ／ｍｌの優れた活性を示した。試験例２ヘリコバクターピロリに対する抗菌作用抗菌力評価は、ヘリコバクターピロリ（Helicobacter
pylori)９４７０，９４７２及び９４７４株を用い、
本発明化合物のヘリコバクターピロリに対するＭＩＣ
（Minimum Inhibitory Concentration：最小発育阻止
濃度）値を求めることによった。

【００８９】ヘリコバクターピロリを平板培地上で４
日間培養した。培地にはブレインハートインヒュージョ
ン寒天（Ｄｉｆｃｏ社製）を規定量の蒸留水に溶解し、
オートクレーブで滅菌した後、ウマ血液（日本生物材料
社製）を７％となるように分注して固化したものを用い
た。

【００９０】微好気条件下、３７℃で４日間培養したヘ
リコバクターピロリを生理食塩水中で菌量が約１０⁸
ＣＦＵ／ｍｌとなるように懸濁した。懸濁液を１００倍
希釈し、その約１０μｌをＭＩＣ測定用培地上に接種し
た。ＭＩＣ測定用培地には、前培養用培地と組成が同じ
ものを用いた。本発明化合物をジメチルスルホキシド
（ＤＭＳＯ）に溶解し滅菌蒸留水で２倍希釈系列にした
溶液と培地とを１：９９の割合で混合し、シャーレ上で
固化したものをＭＩＣ測定用培地とした。前培養と同様
にしてヘリコバクターピロリを微好気条件下、３７℃
において３日間培養した。培養終了後、接種部分の菌の
生育を肉眼で観察し、菌の生育のみられなかった本発明
化合物の最小濃度をＭＩＣ（μｇ／ｍｌ）とした。その
結果、実施例１の化合物は、ＭＩＣ〈１２．５ μｇ／
ｍｌの優れた抗菌活性を示した。試験例３胃酸分泌抑制作用一群３乃至５匹のラットを一晩絶食した後、エーテル麻
酔下、腹部正中切開し幽門を結紮した。胃及び十二指腸
を体内の元の位置に復し、腹部切開部を閉腹した。カル
ボキシメチルセルローズナトリウム塩０．５％及びトゥ
イン８０（ポリソルベート８０）０．４％水溶液に一定
量の試験化合物を懸濁させ、その懸濁液を経口でラット
に投与した。又、対照として、カルボキシメチルセルロ
ーズナトリウム塩０．５％及びトゥイン８０（ポリソル
ベート８０）０．４％水溶液（懸濁溶媒）を経口でラッ
トに投与した。試験化合物又は懸濁溶媒の投与から４時
間後に、ラットに二酸化炭素ガスを吸引させ、安楽死さ
せて、腹部を切開して胃を摘出した。ガラス製目盛り付
き遠心管に胃の内容物を採取した後、遠心分離し、上清
の容量（ｍｌ）と沈渣の容量（ｍｌ）を測定した。沈渣
の容量が０．５ｍｌ以上のものは食糞としてデータから
除外した。上清１００μｌを試験管に採り、蒸留水４ｍ
ｌを加え、０．０１規定水酸化ナトリウムで、ｐＨ７．
０まで滴定した。標準酸濃度液として、０．１規定塩酸
１００μｌに蒸留水４ｍｌを加えたものを同時に滴定し
た。胃液酸濃度（ｍＥｑ／ｌ）、胃酸排出量（ＡＯ，μ
Ｅｑ／ｈｒ）及び抑制率（％）は、以下の式に従い計算
した。

【００９１】胃液酸濃度（ｍＥｑ／ｌ）＝Ａ／ＢＸ
１００Ａ：上清１００μｌの滴定に要した水酸化ナトリウム量
（ｍｌ）Ｂ：０．１規定塩酸１００μｌの滴定に要した水酸化ナ
トリウム量（ｍｌ）胃酸排出量（ＡＯ，μＥｑ／ｈｒ）＝胃液上清量（ｍ
ｌ）Ｘ胃液酸濃度（ｍＥｑ／ｌ）／４抑制率（％）＝（Ｃ−Ｄ）／ＣＸ１００Ｃ：懸濁溶媒投与群のＡＯ（μＥｑ／ｈｒ）Ｄ：試験化合物投与群のＡＯ（μＥｑ／ｈｒ）各投与量（０．３ｍｇ／ｋｇ、１ｍｇ／ｋｇ、３ｍｇ／
ｋｇ及び１０ｍｇ／ｋｇ）における抑制率を対数用量に
対する最小二乗法によって引いた用量−抑制率直線か
ら、５０％抑制用量（ＩＤ₅₀ｍｇ／ｋｇ）を求め、以
下の表２に示した。

【００９２】

【表２】表２胃酸分泌抑制効果試験化合物胃酸分泌５０％抑制用量（ＩＤ₅₀ｍｇ／ｋｇ）実施例１の化合物０．５２化合物Ａ１．６４化合物Ａ：実施例１の化合物及びその対掌体の１：１混
合物（ラセミ体：特開平７−２４７２８５号の実施例５
７の化合物）表２の結果から、胃酸分泌抑制作用に関し、実施例１の
化合物は、そのラセミ体より、約３倍強い効果を示すこ
とが分かった。

【００９３】製剤例１錠剤実施例１の化合物３０．０ｍｇ乳糖１４４．０トウモロコシデンプン２５．０ステアリン酸マグネシウム１．０２００．０ｍｇ上記処方の粉末を混合し、打錠機により打錠して、１錠
２００ｍｇの錠剤とする。この錠剤は必要に応じて糖衣
又はコーティグを施すことができる。

【００９４】

【発明の効果】本発明の前記一般式（Ｉ）を有する化合
物又はその薬理上許容される塩は、優れた胃酸分泌抑制
作用及び胃粘膜保護作用並びにヘリコバクターピロリ
ー（Helicobacter pylori）に対する優れた抗菌作用を
有し、更に、医薬品としての優れた性質を有することか
ら、温血動物（特に、ヒト）の医薬、特に、消化性潰
瘍、急性又は慢性胃潰瘍、胃炎、逆流性食道炎、胃食道
反射疾患、消化不良、胃酸過多症、ゾーリンガー・エリ
ソン症候群等の潰瘍性疾患の予防若しくは治療剤（特
に、治療剤）又はヘリコバクターピロリ（Helicobact
er pylori）の感染症の予防若しくは治療剤（特に、治
療剤）として有用である。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者松延圭二山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者藤原寛山口県宇部市大字小串1978番地の５宇部興産株式会社宇部研究所内 (72)発明者伊藤圭一東京都品川区広町１丁目２番58号三共株式会社内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 487/04 140 A61K 31/5025 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式【化１】［式中、Ｒ¹は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、Ｒ²及びＲ
³は、同一又は異なって、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル基を示し、
Ｒ⁴は、Ｃ₁−Ｃ₆アルキル、ハロゲノＣ₁−Ｃ₆アルキ
ル、Ｃ₁−Ｃ₆アルコキシ、ハロゲノＣ₁−Ｃ₆アルコキシ
及びハロゲンからなる群から選択される置換基で置換さ
れてもよいＣ₆−Ｃ₁₀アリール基を示し、Ａは、イミノ
基、酸素原子又は硫黄原子を示す。］を有する光学活性
なピロロピリダジン化合物又はその薬理上許容される
塩。
【請求項２】Ｒ¹が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル基である請求項
１に記載の光学活性なピロロピリダジン化合物又はその
薬理上許容される塩。
【請求項３】Ｒ¹が、メチル基である請求項１に記載の
光学活性なピロロピリダジン化合物又はその薬理上許容
される塩。
【請求項４】Ｒ²及びＲ³が、同一又は異なって、Ｃ₁−
Ｃ₄アルキル基である請求項１乃至３に記載の光学活性
なピロロピリダジン化合物又はその薬理上許容される
塩。
【請求項５】Ｒ²及びＲ³が、同一で、メチル基である請
求項１乃至３に記載の光学活性なピロロピリダジン化合
物又はその薬理上許容される塩。
【請求項６】Ｒ⁴が、Ｃ₁−Ｃ₄アルキル、ハロゲノＣ₁−
Ｃ₄アルキル、Ｃ₁−Ｃ₄アルコキシ、ハロゲノＣ₁−Ｃ₄
アルコキシ、弗素、塩素及び臭素からなる群から選択さ
れる１乃至３個の置換基で置換されたフェニル基である
請求項１乃至５に記載の光学活性なピロロピリダジン化
合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項７】Ｒ⁴が、メチル、トリフルオロメチル、メ
トキシ、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、
弗素、塩素及び臭素からなる群から選択される１乃至３
個の置換基で置換されたフェニル基である請求項１乃至
５に記載の光学活性なピロロピリダジン化合物又はその
薬理上許容される塩。
【請求項８】Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群から選択
される１乃至２個の置換基で、２位、４位及び６位から
なる群から選択される１乃至２の置換位が置換されたフ
ェニル基である請求項１乃至５に記載の光学活性なピロ
ロピリダジン化合物又はその薬理上許容される塩。
【請求項９】Ｒ⁴が、弗素及び塩素からなる群から選択
される１乃至２個の置換基で、４位又は２，４−位の置
換位が置換されたフェニル基である請求項１乃至５に記
載の光学活性なピロロピリダジン化合物又はその薬理上
許容される塩。
【請求項１０】Ａが、酸素原子又は硫黄原子である請求
項１乃至９に記載の光学活性なピロロピリダジン化合物
又はその薬理上許容される塩。
【請求項１１】Ａが、酸素原子である請求項１乃至９に
記載の光学活性なピロロピリダジン化合物又はその薬理
上許容される塩。
【請求項１２】７−（４−フルオロベンジルオキシ）−
２，３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチル
シクロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジ
ン、７−（２，４−ジフルオロベンジルオキシ）−２，
３−ジメチル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシク
ロプロピルメチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジン及
び７−（４−クロロベンジルオキシ）−２，３−ジメチ
ル−１−［（１Ｓ，２Ｓ）−２−メチルシクロプロピル
メチル］ピロロ［２，３−ｄ］ピリダジンからなる群か
ら選択される光学活性なピロロピリダジン化合物又はそ
の薬理上許容される塩。
【請求項１３】請求項１乃至１２に記載の光学活性なピ
ロロピリダジン化合物又はその薬理上許容される塩を有
効成分として含有する医薬。
【請求項１４】請求項１乃至１２に記載の光学活性なピ
ロロピリダジン化合物又はその薬理上許容される塩を有
効成分として含有する潰瘍性疾患の予防剤又は治療剤。