JP2008540633A - バソプレッシン拮抗薬としての1,2,4−トリアゾール誘導体 - Google Patents
バソプレッシン拮抗薬としての1,2,4−トリアゾール誘導体 Download PDFInfo
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Abstract
式(I)の化合物、または薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステルもしくはアミド[式中、R1は、[CH2]n−R2を表し;R2は、H、C1〜6アルキルオキシまたはHetを表し;nは、0〜6から選択される数を表し;Hetは、O、N、およびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む5また6個の原子の不飽和の複素環を表し;R3は、ハロを表し;環Aは、O、N、およびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む4〜7員の、飽和、部分飽和、または不飽和の複素環を表し;環Bは、O、N、およびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む3〜8個の原子の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の複素環を表すか、または環Bは、3〜8個の原子の飽和もしくは不飽和の炭素環式環を表し;環Bは、アリール環と縮合していてもよく、R4から独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく;環Aおよび環Bは、少なくとも1個の原子を共有し;R4は、オキソ、[CH2]m−R5、またはCH−R6R7を表し;R5は、H、OH、C1〜6アルキルオキシ、COOH、またはCONR8R9を表し;mは、0または1から選択される数を表し;R6、R7、R8およびR9は、独立して、HまたはC1〜6アルキルを表す]は、V1a拮抗薬が適応とされる障害、特に月経困難症を治療するのに有用である。
Description
本発明は、トリアゾール誘導体、それらを調製するための方法、それらの調製において使用される中間体、それらを含有する組成物、ならびにそのような誘導体および組成物の使用に関する。
本発明のトリアゾール誘導体は、バソプレッシン拮抗薬として有用である可能性がある。特に、それらは、V1a受容体の拮抗薬として有用である可能性があるため、特に月経困難症(原発性および続発性)の治療において、いくつかの治療的応用を有する。
月経障害の領域には対処されていない高いニーズがあり、すべての月経中の女性のうちの90%までが、ある程度まで影響を受けると推定される。女性のうちの42%までが、月経痛のために仕事または他の活動を休み、結果として、米国では、1年に約6億労働時間が失われていると推定されている{Coco,A.S.(1999).Primary dysmenorrhoea.[Review][30refs].American Family Physician、60、489〜96}。
下腹部の月経痛は、子宮筋の活動亢進および子宮血流の低下によって引き起こされる。これらの病態生理学的変化は、背部および脚に放散する腹痛をもたらす。腹痛は、吐き気を感じ、頭痛を有し、不眠症に悩む女性を生むことがある。この状態は、月経困難症と呼ばれ、原発性または続発性の月経困難症として分類することができる。
原発性月経困難症は、その状態を引き起こす異常が何ら認められない場合に診断される。これは、女性集団のうちの50%までに影響を及ぼす{Coco,A.S.(1999).Primary dysmenorrhoea.[Review][30refs].American Family Physician、60、489〜96.;Schroeder,B.およびSanfilippo,J.S.(1999).Dysmenorrhoea and pelvic pain in adolescents.[Review][78refs].Pediatric Clinics of North America、46、555〜71}。子宮内膜症、骨盤内炎症性疾患(PID)、類線維腫または癌などの婦人科基礎障害が存在する場合、続発性月経困難症と診断されることになる。続発性月経困難症は、月経困難症の女性のうちの約25%で診断されるに過ぎない。月経困難症は、月経過多と併せて生じることがあり、婦人科外来への紹介のうちの約12%を占める。
現在、原発性月経困難症の女性は、非ステロイド性抗炎症薬(NSAID)または経口避妊ピルで治療する。続発性月経困難症の場合、婦人科基礎障害を治すために手術を行うことがある。
月経困難症の女性は、月経周期の同じ時期に健常女性において観察されるよりも高い循環バソプレッシンレベルを有する。子宮バソプレッシン受容体でバソプレッシンの薬理学的作用を阻害すると、月経困難症を予防できるであろう。
したがって、本発明の化合物は、広範囲な障害、特に、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、不安症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管疾患(狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症(原発性および続発性)、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、***痛、新生物、腎毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫性障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早期(premature)(早期(preterm))分娩、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、泌尿生殖器感染症または尿路結石症の治療において有用である可能性がある。
特に興味深いのは、以下の疾患または障害、すなわち、不安症、心血管疾患(狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、月経困難症(原発性および続発性)、子宮内膜症、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、***痛、子癇前症、早漏、早期分娩およびレイノー病である。
本発明の化合物、ならびにそれらの薬学的に許容できる塩および溶媒和物は、V1a受容体の選択的阻害剤であり(そのため、副作用が少ない可能性が高い)、従来技術の化合物に比べて、より速やかに作用を発現する可能性があり、より強力である可能性があり、より長く作用する可能性があり、生物学的利用能がより高い可能性があり、または他のより望ましい特性を有する可能性があるという利点を有する。
本発明によれば、式(I)の化合物、
R1は、[CH2]n−R2を表し、
R2は、H、C1〜6アルキルオキシまたはHetを表し、
nは、0〜6から選択される数を表し、
Hetは、O、N、およびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む5また6個の原子の不飽和の複素環を表し、
R3は、ハロを表し、
環Aは、O、N、およびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む4〜7員の、飽和、部分飽和、または不飽和の複素環を表し、
環Bは、O、N、およびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む3〜8個の原子の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の複素環を表すか、または環Bは、3〜8個の原子の飽和もしくは不飽和の炭素環式環を表し、
環Bは、アリール環と縮合していてもよく、R4から独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
環Aおよび環Bは、少なくとも1個の原子を共有し、
R4は、オキソ、[CH2]m−R5、またはCH−R6R7を表し、
R5は、H、OH、C1〜6アルキルオキシ、COOH、またはCONR8R9を表し、
mは、0または1から選択される数を表し、
R6、R7、R8およびR9は、独立して、HまたはC1〜6アルキルを表す。
上記の定義において、ハロは、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを意味する。アルキル、アルキレンおよびアルキルオキシ基は、必要な数の炭素原子を含み、分岐していないか、または分岐していてもよい。アルキルの例には、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル、n−ブチル、i−ブチル、sec−ブチルおよびt−ブチルが含まれる。アルキルオキシの例には、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、i−プロポキシ、n−ブトキシ、i−ブトキシ、sec−ブトキシおよびt−ブトキシが含まれる。アルキレンの例には、メチレン、1,1−エチレン、1,2−エチレン、1,1−プロピレン、1,2−プロピレン、1,3−プロピレンおよび2,2−プロピレンが含まれる。Hetは、複素環基を表し、その例には、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、テトラヒドロチオピラニル、ピペリジニル、1,4−ジオキサニル、1,4−オキサチアニル、モルホリニル、1,4−ジチアニル、ピペラジニル、1,4−アザチアニル、3,4−ジヒドロ−2H−ピラニル、5,6−ジヒドロ−2H−ピラニル、2H−ピラニル、1,2,3,4−テトラヒドロピリジル、1,2,5,6−テトラヒドロピリジニル、ピロリル、フラニル、チオフェニル、ピラゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、チアゾリル、1,2,3−トリアゾリル、1,3,4−トリアゾリル、1−オキサ−2,3−ジアゾリル、1−オキサ−2,4−ジアゾリル、1−オキサ−2,5−ジアゾリル、1−オキサ−3,4−ジアゾリル、1−チア−2,3−ジアゾリル、1−チア−2,4−ジアゾリル、1−チア−2,5−ジアゾリル、1−チア−3,4−ジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが含まれる。
好ましい化合物は、nが、1を表す化合物である。好ましい化合物は、R2が、Hを表す化合物である。代替実施形態は、R2が、メトキシを表す化合物である。代替実施形態は、R2が、Hetを表す化合物である。好ましい化合物は、Hetが、トリアゾール環を表す化合物である。好ましい化合物は、R3が、クロロを表す化合物である。好ましい化合物は、環Aが、5員環を表す化合物である。代替実施形態は、環Aが、6員環を表す化合物である。代替実施形態は、環Aが、7員環を表す化合物である。好ましい化合物は、環Aが、飽和している化合物である。代替化合物は、環Aが、部分的に飽和している化合物である。好ましい実施形態は、環Aが、1または2個のN原子を含む化合物であり、特に好ましいのは、環Aが、1個のN原子を含む場合である。好ましい実施形態は、環Aが、ピペリジニル環を表す化合物である。代替実施形態は、環Aが、ピロリジン環を表す化合物である。代替実施形態は、環Aが、アゼピニル環を表す化合物である。代替実施形態は、環Aが、イミダゾリル環を表す化合物である。代替実施形態は、環Aが、2,3−ジヒドロピラジニル環を表す化合物である。好ましい化合物は、環Bが、シクロペンチル環を表す化合物である。代替実施形態は、環Bが、ジヒドロ−フラニル−2−オン環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、フラニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、テトラヒドロフラニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、ピロリジニル−2−オン環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、フェニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、2,3−ジヒドロ−1H−ピロリル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、シクロヘキサ−1,3−ジエニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、ピラゾリル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、ピリミジニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、イソオキサゾリル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、ピリジニル環を表す実施形態である。代替実施形態は、環Bが、フェニル環と縮合している実施形態である。好ましい実施形態は、R4が、メチル、iプロピル、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、CO2H、CONH2、CONHMe、またはCONMe2を表す実施形態である。
上記に記載した本発明の実施形態は、2個以上の変数が、組み合わされてより具体的に定義される他の実施形態が提供されるように、1つまたは複数の他の実施形態と組み合わせることができる。例えば、変数R1、R2、環A、環B、およびR4がすべて、上記に記載されたより具体的な実施形態においてそれらに割り当てられたより限定された定義を有する他の実施形態は、本発明の範囲内にある。上記に記載および定義されたより具体的な実施形態のすべてのそのような組合せは、本発明の範囲内にある。
本発明による具体的な好ましい化合物は、以下の実施例の項に列挙されている化合物、および薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステルまたはアミド、特に、
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]スピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン];
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチルスピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン;
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン;
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5−(メトキシメチル)イソインドリン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン−5−カルボン酸;
3−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−キノキサリン;
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[1,6]ナフチリジン;
3−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−1H−インダゾール
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール;
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]イソオキサゾール;
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸ジメチルアミド;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルアミド;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびアミドである。
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]スピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン];
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチルスピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン;
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン;
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5−(メトキシメチル)イソインドリン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン−5−カルボン酸;
3−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−キノキサリン;
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[1,6]ナフチリジン;
3−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−1H−インダゾール
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール;
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]イソオキサゾール;
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸ジメチルアミド;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルアミド;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
ならびに薬学的に許容できるそれらの塩、溶媒和物、エステルおよびアミドである。
本発明の化合物は、従来技術の化合物に比べて、より強力であり、より長い作用時間を有し、より広範囲な活性を有し、より安定であり、副作用がより少ないか、もしくはより選択的であり、または他のより有用な特性を有するという利点を有する可能性がある。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩には、それらの酸付加塩および塩基塩が含まれる。
適当な酸付加塩は、無毒性塩を形成する酸から形成される。例には、酢酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、重炭酸塩/炭酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、カンシル酸塩、クエン酸塩、エジシル酸塩、エシル酸塩、ギ酸塩、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、ヘキサフルオロリン酸塩、ヒベンズ酸塩、塩酸塩/塩化物、臭化水素塩/臭化物、ヨウ化水素塩/ヨウ化物、イセチオン酸塩、D−およびL−乳酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ナフチレート、2−ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オロチン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パルモエート(palmoate)、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、糖酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、D−およびL−酒石酸塩、トシル酸塩およびトリフルオロ酢酸塩が含まれる。特に適している塩は、本発明の化合物のベシル酸塩誘導体である。
適当な塩基塩は、無毒性塩を形成する塩基から形成される。例には、アルミニウム、アルギニン、ベンザチン、カルシウム、コリン、ジエチルアミン、ジオラミン、グリシン、リシン、マグネシウム、メグルミン、オラミン、カリウム、ナトリウム、トロメタミンおよび亜鉛塩が含まれる。
適当な塩の総説については、StahlおよびWermuth、Handbook of Phamaceutical Salts:Properties,Selection,and Use、Wiley−VCH、Weinheim、Germany(2002)を参照されたい。
式(I)の化合物の薬学的に許容できる塩は、必要に応じて、式(I)の化合物および望ましい酸または塩基の溶液を混ぜ合わせることによって容易に調製することができる。塩は、溶液から析出させて濾過によって集めるか、または溶媒の蒸発によって回収することができる。塩におけるイオン化の程度は、完全なイオン化からほぼ非イオン化まで異なることがある。
本発明の化合物は、非溶媒和形態と溶媒和形態の両方で存在することがある。本明細書において、用語「溶媒和物」は、本発明の化合物および1種または複数の薬学的に許容できる溶媒分子、例えばエタノールを含む分子錯体について記載するために使用される。用語「水和物」は、前記溶媒が水である場合に用いられる。
上述の溶媒和物と対照的に、薬物およびホストが化学量論的または非化学量論的な量で存在するクラスレート、薬物−ホスト包接錯体などの錯体も本発明の範囲内に含まれる。化学量論的または非化学量論的な量であってよい2種以上の有機および/または無機成分を含有する薬物の錯体も含まれる。得られる錯体は、イオン化、部分的イオン化、または非イオン化であってよい。そのような錯体の総説については、HaleblianによるJ Pharm Sci、64(8)、1269〜1288(1975年8月)を参照されたい。
本明細書では以後、式(I)の化合物および薬学的に許容できる誘導体へのすべての言及には、それらの塩、溶媒和物および錯体、ならびにそれらの塩の溶媒和物および錯体への言及が含まれる。
本発明の化合物には、本明細書で前に定義したような式(I)の化合物、本明細書で後に定義するようなそれらの多形体、プロドラッグ、および異性体(光学異性体、幾何異性体および互変異性体を含む)ならびに式(I)の同位体標識化合物が含まれる。
述べたように、本発明は、本明細書で前に定義したような式(I)の化合物のすべての多形体が含まれる。
式(I)の化合物のいわゆる「プロドラッグ」も、本発明の範囲内にある。すなわち、それら自体が薬理学的活性をほとんど、またはまったく有さないことがある式(I)の化合物の特定の誘導体は、体内または体表に投与された場合、例えば加水分解により、望ましい活性を有する式(I)の化合物に変換されることがある。そのような誘導体は、「プロドラッグ」と呼ばれる。プロドラッグの使用に関するそれ以上の情報は、「Pro−drugs as Novel Delivery Systems、第14巻、ACS Symposium Series(T HiguchiおよびW Stella)および「Bioreversible Carriers in Drug Design」、Pergamon Press、1987(E B Roche編、American Pharmaceutical Association)中に見いだすことができる。
本発明によるプロドラッグは、例えば、式(I)の化合物中に存在する適切な官能基を、例えば、H Bundgaardによる「Design of Prodrugs」(Elsevier、1985)に記載されているような「プロモイエティ(pro−moieties)」として当業者に知られている特定の部分で置き換えることによって製造することができる。
本発明によるプロドラッグのいくつかの例には、
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合はそのエステル、例えば、C1〜C8アルキルによる水素の置換;
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合はそのエーテル、例えば、C1〜C6アルカノイルオキシメチルによる水素の置換;および
(iii)式(I)の化合物が一級または二級アミノ官能基(−NH2または−NHR(RはHではない))を含む場合はそのアミド、例えば、C1〜C10アルカノイルによる一方または両方の水素の置換が含まれる。
(i)式(I)の化合物がカルボン酸官能基(−COOH)を含む場合はそのエステル、例えば、C1〜C8アルキルによる水素の置換;
(ii)式(I)の化合物がアルコール官能基(−OH)を含む場合はそのエーテル、例えば、C1〜C6アルカノイルオキシメチルによる水素の置換;および
(iii)式(I)の化合物が一級または二級アミノ官能基(−NH2または−NHR(RはHではない))を含む場合はそのアミド、例えば、C1〜C10アルカノイルによる一方または両方の水素の置換が含まれる。
上記の例および他のプロドラッグタイプの例による置換基の他の例は、上述の参考文献中に見いだすことができる。
最後に、式(I)の特定の化合物は、それら自体で式(I)の他の化合物のプロドラッグとしての役割を果たすことがある。
in vivoで形成される場合の式(1)の化合物の代謝産物も本発明の範囲内に含まれる。
1個または複数の不斉炭素原子を含む式(I)の化合物は、2種以上の立体異性体として存在することがある。式(I)の化合物がアルケニルまたはアルケニレン基を含む場合、幾何学的なシス/トランス(すなわちZ/E)異性体が可能であり、化合物が、例えば、ケトもしくはオキシム基または芳香族部分を含む場合、互変異性の異性(「互変異性」)が存在することがある。その結果、単一の化合物が2種以上のタイプの異性を示すことがある。
2種以上のタイプの異性を示す化合物を含む式(I)の化合物のすべての立体異性体、幾何異性体および互変異性体、ならびにそれらの1個または複数の混合物は、本発明の範囲内に含まれる。対イオンが光学活性である、例えば、D−乳酸塩もしくはL−リジンであるか、またはラセミである、例えば、DL−酒石酸塩もしくはDL−アルギニンである酸付加塩もしくは塩基塩も含まれる。
シス/トランス異性体は、当業者によく知られている従来技法、例えば、分別結晶およびクロマトグラフィーによって分離することができる。
個々の鏡像異性体を調製/分離するための従来技法には、適当な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、または、例えば、キラルHPLCを用いるラセミ化合物(または塩もしくは誘導体のラセミ化合物)の分割が含まれる。
あるいは、ラセミ化合物(またはラセミ前駆体)を、適当な光学活性化合物、例えばアルコールと、または、式(I)の化合物が酸性もしくは塩基性部分を含む場合には、酒石酸もしくは1−フェニルエチルアミンなどの酸もしくは塩基と反応させることができる。得られるジアステレオマー混合物は、クロマトグラフィーおよび/または分別結晶によって分離することができ、ジアステレオ異性体の一方または双方は、当業者によく知られている手段によって対応する純粋な1個または複数の鏡像異性体に変換される。
本発明のキラル化合物(およびそのキラル前駆体)は、0〜50%、通常は2〜20%のイソプロパノール、および0〜5%のアルキルアミン、通常は0.1%のジエチルアミンを含有する炭化水素、通常はヘプタンまたはヘキサンからなる移動相による不斉樹脂上のクロマトグラフィー、通常はHPLCを用い、鏡像異性的に富化された形態で得ることができる。溶出液を濃縮すると、富化された混合物が得られる。
立体異性の集合体は、当業者に知られている従来技法によって分離することができる。例えば、E L Elielによる「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley、New York、1994)を参照されたい。
また、本発明には、1個または複数の原子が、同じ原子番号であるが、自然に通常見いだされる原子量または質量数と異なる原子量または質量数を有する原子によって置き換えられている式(I)の化合物のすべての薬学的に許容できる同位体変形例が含まれる。
本発明の化合物中に含めるのに適当な同位体の例には、2Hおよび3Hなどの水素、11C、13Cおよび14Cなどの炭素、13Nおよび15Nなどの窒素、15O、17Oおよび18Oなどの酸素、32Pなどのリン、35Sなどのイオウ、18Fなどのフッ素、123Iおよび125Iなどのヨウ素、および36Clなどの塩素の同位体が含まれる。
式(I)の特定の同位体標識化合物、例えば、放射性同位体を組み入れた同位体標識化合物は、薬物および/または基質の組織分布研究において有用である。放射性同位体であるトリチウム、すなわち3H、および炭素14、すなわち14Cは、それらを組み入れる容易さおよびそれらを検出する手段が用意されていることに鑑みてこの目的に特に有用である。
重水素、すなわち2Hなどのより重い同位体による置換は、より大きな代謝安定性に由来する特定の治療上の利点、例えば、in vivo半減期の増加または用量要件の軽減を提供することがあるため、ある環境において好ましいことがある。
11C、18F、15Oおよび13Nなどのポジトロン放出同位体による置換は、基質受容体占有を調べるためのポジトロン放出断層撮影(PET)研究において有用なことがある。
一般的に、式(I)の同位体標識化合物は、当業者に知られている従来技法により、または前に用いた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を用い、添付の実施例および調製に記載されている方法に類似したプロセスにより調製することができる。
本発明による薬学的に許容できる溶媒和物には、結晶化の溶媒が、同位体置換されている、例えばD2O、d6−アセトンおよびd6−DMSOであってよい溶媒和物が含まれる。
本発明の化合物は、治療に有用である。したがって、本発明の他の態様は、医薬品としての式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用である。
理論によって制限されずに、本発明の化合物は、V1a拮抗薬としての活性を示すことができる。特に、それらは、攻撃性、アルツハイマー病、神経性食欲不振症、不安症、不安障害、喘息、アテローム性動脈硬化症、自閉症、心血管疾患(狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、白内障、中枢神経系疾患、脳血管虚血、肝硬変、認知障害、クッシング病、うつ病、糖尿病、月経困難症(原発性および続発性)、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内膜症、胃腸疾患、緑内障、婦人科疾患、心疾患、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、虚血、虚血性心疾患、肺腫瘍、排尿障害、***痛、新生物、腎毒性、インスリン非依存性糖尿病、肥満症、強迫性障害、高眼圧症、子癇前症、早漏、早期分娩、肺疾患、レイノー病、腎疾患、腎不全、男性もしくは女性の性機能障害、敗血症性ショック、睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、泌尿生殖器感染症または尿路結石症を含む多くの状態の治療に有用である可能性がある。睡眠障害、脊髄損傷、血栓症、泌尿生殖器感染症、尿路結石症。特に興味深いのは、月経困難症(原発性および続発性)、より詳細には原発性月経困難症である。
したがって、本発明の他の態様は、V1a拮抗薬が適応とされる障害を治療するためのヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、治療有効量の式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を哺乳類に投与することを含む方法である。特に、式(I)の化合物は、不安症、心血管疾患(狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、月経困難症(原発性および続発性)、子宮内膜症、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、***痛、子癇前症、早漏、早期分娩またはレイノー病を治療するのに有用である。さらにより詳細には、それらは、月経困難症(原発性および続発性)を治療するのに有用である。本発明の他の態様は、V1a受容体拮抗薬が適応とされる障害を治療するための医薬品の製造における、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物の使用である。
式(I)のすべての化合物は、以下に示される一般的方法に記載されている手順により、もしくは実施例の項および調製の項に記載されている具体的な方法により、またはそれらのルーチンな改変により調製することができる。本発明は、本明細書中で使用される任意の新規中間体に加えて、式(I)の化合物を調製するためのこれらのプロセスのいずれか、または1つもしくは複数も包含する。
本明細書中で特別の定めのない限り、
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し;
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し;
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し;
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し;
PyBOP(登録商標)は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムを意味し;
PyBrOP(登録商標)は、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムを意味し;
HBTUは、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムを意味し;
Et3Nは、トリエチルアミンを意味し;
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し;
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し;
p−TSAは、p−トルエンスルホン酸を意味し;
MeIは、ヨウ化メチルを意味し;
メチルトシレートは、p−トルエンスルホン酸メチルを意味し;
MeOHは、メタノールを意味し、EtOHは、エタノールを意味し、n−BuOHは、n−ブタノールを意味し;EtOAcは、酢酸エチルを意味し;MeCNは、アセトニトリルを意味し、
THFは、テトラヒドロフランを意味し、DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し、およびDCMは、ジクロロメタンを意味し、DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し、NMPは、N−メチル−2−ピロリジノンを意味し、AcOHは、酢酸を意味し、TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し;
Meは、メチルを意味し、Etは、エチルを意味し;
Clは、クロロを意味し;ならびに
OHは、ヒドロキシを意味する。
WSCDIは、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩を意味し;
DCCは、N,N’−ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味し;
HOATは、1−ヒドロキシ−7−アザベンゾトリアゾールを意味し;
HOBTは、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物を意味し;
PyBOP(登録商標)は、ヘキサフルオロリン酸ベンゾトリアゾール−1−イルオキシトリス(ピロリジノ)ホスホニウムを意味し;
PyBrOP(登録商標)は、ヘキサフルオロリン酸ブロモ−トリス−ピロリジノ−ホスホニウムを意味し;
HBTUは、ヘキサフルオロリン酸O−ベンゾトリアゾール−1−イル−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムを意味し;
Et3Nは、トリエチルアミンを意味し;
NMMは、N−メチルモルホリンを意味し;
Bocは、tert−ブトキシカルボニルを意味し;
p−TSAは、p−トルエンスルホン酸を意味し;
MeIは、ヨウ化メチルを意味し;
メチルトシレートは、p−トルエンスルホン酸メチルを意味し;
MeOHは、メタノールを意味し、EtOHは、エタノールを意味し、n−BuOHは、n−ブタノールを意味し;EtOAcは、酢酸エチルを意味し;MeCNは、アセトニトリルを意味し、
THFは、テトラヒドロフランを意味し、DMSOは、ジメチルスルホキシドを意味し、およびDCMは、ジクロロメタンを意味し、DMFは、N,N−ジメチルホルムアミドを意味し、NMPは、N−メチル−2−ピロリジノンを意味し、AcOHは、酢酸を意味し、TFAは、トリフルオロ酢酸を意味し;
Meは、メチルを意味し、Etは、エチルを意味し;
Clは、クロロを意味し;ならびに
OHは、ヒドロキシを意味する。
以下の一般的方法において、R1、R3、R4、環AおよびBは、他に指示のない限り、式(I)の化合物について前に定義した通りである。
環Aが、N原子を介してトリアゾール環と結合している場合、式(I)の化合物は、以下のスキーム1に示すように調製することができる。
式(II)の化合物は、市販されている。
式(III)の化合物は、標準的な化学変換を用いるか、またはComprehensive Heterocyclic Chemistry IおよびII(Pergamon press)などの教科書に記載されている方法から類推して、市販の出発材料から調製することができる。
ステップ(a):チオ尿素の形成。
式(II)のイソチオシアネートを、式(III)のアミンで処理すると、式(IV)のチオ尿素を得ることができる。この反応は、最長で18時間、ほぼ室温にて、場合によりEt3Nなどの適当な塩基の存在下、適当な溶媒(例えば、DCM、EtOH)中で行うことができる。
式(II)のイソチオシアネートを、式(III)のアミンで処理すると、式(IV)のチオ尿素を得ることができる。この反応は、最長で18時間、ほぼ室温にて、場合によりEt3Nなどの適当な塩基の存在下、適当な溶媒(例えば、DCM、EtOH)中で行うことができる。
好ましい条件:場合によりEt3N 1.1当量の存在下、最長で18時間、室温にて、EtOH、またはDCM中のアミン(III)1当量、イソチオシアネート(II)0.9〜1.1当量。
ステップ(b):チオ尿素のアルキル化。
式(V)の化合物は、約18時間、0℃から溶媒の還流温度にて、適当な溶媒(例えば、THF、エーテル)中、適当な塩基(例えば、KOt−Bu)の存在下、適当なメチル化剤(例えば、MeI、メチルトシレート)を用いる式(IV)のチオ尿素のメチル化により調製することができる。
式(V)の化合物は、約18時間、0℃から溶媒の還流温度にて、適当な溶媒(例えば、THF、エーテル)中、適当な塩基(例えば、KOt−Bu)の存在下、適当なメチル化剤(例えば、MeI、メチルトシレート)を用いる式(IV)のチオ尿素のメチル化により調製することができる。
好ましい条件:最長で18時間、室温にて、THF中の(IV)1当量、KOt−Bu 1.0〜1.1当量、メチルトシレート 1〜1.1当量。
ステップ(c):トリアゾール形成。
式(I)の化合物は、室温から溶媒の還流温度にて、適当な溶媒(例えば、THF、n−BuOH)中、場合により酸性触媒(例えば、TFA、p−TSA、AcOH)下、式(V)の化合物と適当なアシルヒドラジド(R1CONHNH2)との反応により調製することができる。
式(I)の化合物は、室温から溶媒の還流温度にて、適当な溶媒(例えば、THF、n−BuOH)中、場合により酸性触媒(例えば、TFA、p−TSA、AcOH)下、式(V)の化合物と適当なアシルヒドラジド(R1CONHNH2)との反応により調製することができる。
好ましい条件:最長で18時間、反応物の還流温度にて、THF中の(V)1当量、アシルヒドラジド(R1CONHNH2)1.1〜2.0当量。
具体的に、R1が、CH3を表す場合、式(I)の化合物は、約18時間、反応物の還流温度にて、AcOH中の式(V)の化合物と過剰の酢酸ヒドラジドとの反応により調製することができる。
あるいは、式(I)の化合物は、以下のスキーム2に示すように調製することができる。
ステップ(d):
式(VIII)の化合物は、適当な溶媒中、過剰の酸受容体と共に、場合により触媒の存在下、式(VII)の酸と従来のカップリング剤+アミン(VI)との反応により調製することができる。通常、酸(VII)を、4〜48時間、室温にて、THF、DCMまたはEtOAc中、過剰のNMM、Et3Nまたはヒューニッヒ塩基と共に、WSCDI、またはDCC、およびHOBT、またはHOAT、アミン(VI)1当量で処理するか;または、過剰の酸(VII)を、4〜24時間、室温にて、THF、DCMまたはEtOAc中、過剰のNMM、Et3Nまたはヒューニッヒ塩基と共に、PYBOP(登録商標)、もしくはPyBrOP(登録商標)、または向山試薬、もしくはHBTU、アミン(VI)1当量で処理する。
式(VIII)の化合物は、適当な溶媒中、過剰の酸受容体と共に、場合により触媒の存在下、式(VII)の酸と従来のカップリング剤+アミン(VI)との反応により調製することができる。通常、酸(VII)を、4〜48時間、室温にて、THF、DCMまたはEtOAc中、過剰のNMM、Et3Nまたはヒューニッヒ塩基と共に、WSCDI、またはDCC、およびHOBT、またはHOAT、アミン(VI)1当量で処理するか;または、過剰の酸(VII)を、4〜24時間、室温にて、THF、DCMまたはEtOAc中、過剰のNMM、Et3Nまたはヒューニッヒ塩基と共に、PYBOP(登録商標)、もしくはPyBrOP(登録商標)、または向山試薬、もしくはHBTU、アミン(VI)1当量で処理する。
好ましい条件は、18時間、室温にて、DCM中のアミン(VI)1当量、酸(VII)1当量、WSDCI 1.1当量、NMM 3当量である。
式(VI)のアミンおよび式(VII)の酸は、市販されているか、または文献方法から類推して調製することができる。
ステップ(e):チオアミド形成。
アミド(VIII)のチオ化は、0℃から溶媒の還流温度にて、適当な溶媒(例えば、THF)中、場合により塩基(例えば、Na2CO3)の存在下、適当なチオ化剤(例えば、ローソン試薬、P4S10)による処理により達成することができる。
アミド(VIII)のチオ化は、0℃から溶媒の還流温度にて、適当な溶媒(例えば、THF)中、場合により塩基(例えば、Na2CO3)の存在下、適当なチオ化剤(例えば、ローソン試薬、P4S10)による処理により達成することができる。
好ましい条件は、約7日間、0℃から還流温度にて、THF中のP4S10 4〜6当量、Na2CO3 1.5当量、アミド(VIII)1当量である。
式(X)の化合物は、ステップ(b)において前に記載した方法に従って、式(IX)のチオアミドから調製することができる。
ステップ(f):
式(X)の化合物を、PGNHNH2で処理すると、式(XI)の化合物を得ることができる。この反応は、最長で72時間、室温にて、適当な溶媒(例えば、EtOH、またはMeOH)中で行うことができる。
式(X)の化合物を、PGNHNH2で処理すると、式(XI)の化合物を得ることができる。この反応は、最長で72時間、室温にて、適当な溶媒(例えば、EtOH、またはMeOH)中で行うことができる。
好ましい条件:最長で72時間、室温にて、EtOH中の式(X)の化合物1当量、PGNHNH2 1当量。
ステップ(g):
化合物(XI)の脱保護を、T.W.GreeneおよびP.Wutzによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載されているように、標準的方法を用いて行うと、式(XII)の化合物が得られる。
化合物(XI)の脱保護を、T.W.GreeneおよびP.Wutzによる「Protecting Groups in Organic Synthesis」に記載されているように、標準的方法を用いて行うと、式(XII)の化合物が得られる。
PGが、Bocの場合、好ましい方法は、1〜16時間、室温にて、メタノールまたは1,4−ジオキサン(場合により、共溶媒としてのメタノールと共に)などの適当な溶媒中の塩化水素である。
ステップ(h):
式(I)の化合物は、ステップ(d)において前に記載した方法を用い、式(XIII)の酸との反応により式(XII)の化合物から得ることができる。
式(I)の化合物は、ステップ(d)において前に記載した方法を用い、式(XIII)の酸との反応により式(XII)の化合物から得ることができる。
好ましい条件は、36時間、室温〜溶媒の還流温度の温度にて、MeCN中のヒドラジン(XII)1当量、酸(XIII)1.1当量、HBTU 1.2当量、Et3N 6当量である。
あるいは、式(I)の化合物は、以下のスキーム3に示すように調製することができる。
式(XIV)の化合物は、WO9703986A1に記載されているように、または以下の調製に例示されているように、標準条件下での対応する低級アルキルエステル(例えば、メチル、またはエチル)とヒドラジンとの反応により得ることができる。
ステップ(i):
式(XV)の化合物は、最長で24時間、室温〜約80℃にて、THF、またはDMFなどの適当な溶媒中、式(XIV)のヒドラジドと適当なアセタール(例えば、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール)との反応により調製することができる。次いで、得られる中間体を、最長で3日間、適当な高沸点溶媒(例えば、トルエン、またはキシレン)中、酸触媒(例えば、p−TSA、またはTFA)下で処理すると、式(XV)の化合物を得ることができる。
式(XV)の化合物は、最長で24時間、室温〜約80℃にて、THF、またはDMFなどの適当な溶媒中、式(XIV)のヒドラジドと適当なアセタール(例えば、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール)との反応により調製することができる。次いで、得られる中間体を、最長で3日間、適当な高沸点溶媒(例えば、トルエン、またはキシレン)中、酸触媒(例えば、p−TSA、またはTFA)下で処理すると、式(XV)の化合物を得ることができる。
好ましい条件:約23時間、60℃〜80℃にて、DMF中のアセタール(例えば、1,1,1,2−テトラメトキシ−エタン)2当量と、続く、約3日間、還流しながら、トルエン中のp−TSA(触媒量)。
ステップ(j):
式(I)の化合物の形成は、場合によりマイクロ波照射下、高温にて、適当な高沸点溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中、TFAまたはp−TSAなどの適当な酸触媒の存在下、式(XV)の化合物と式(VI)の適当なアニリンとの反応により達成することができる。
式(I)の化合物の形成は、場合によりマイクロ波照射下、高温にて、適当な高沸点溶媒(例えば、トルエンまたはキシレン)中、TFAまたはp−TSAなどの適当な酸触媒の存在下、式(XV)の化合物と式(VI)の適当なアニリンとの反応により達成することができる。
好ましい条件:20分間、マイクロ波照射下、170℃にて、トルエン中の(XV)1当量、TFA 0.5当量、アニリン(VI)1.2当量。
あるいは、式(I)の化合物は、以下のスキーム4に示すように調製することができる。
この経路は、AとB環が一緒に、
(i)1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール;
(ii)6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
(iii)5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
(iv)5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]イソオキサゾールか;または
(v)4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン環を表す実施例19〜26に例示されている。
(i)1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール;
(ii)6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
(iii)5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
(iv)5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]イソオキサゾールか;または
(v)4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン環を表す実施例19〜26に例示されている。
式(XVII)の化合物は、ステップ(a)において前に記載した方法を用い、式(XVI)および(II)の化合物から調製することができる。
式(XVIII)の化合物は、ステップ(b)において前に記載した方法を用い、調製(XVII)からの化合物から調製することができる。
式(XIX)の化合物は、ステップ(c)において前に記載した方法を用い、調製(XVIII)からの化合物から調製することができる。
ステップ(k):
式(XX)の化合物は、低温にて、適当な溶媒(例えば、DCM、またはDMSO)中、適当な緩和な酸化剤、または試剤の混合物を用いる式(XIX)の化合物の酸化により調製することができる。通常、これは、文献に記載されているように、スワン条件(Synthesis、1981、165を参照)、またはParikh−Doeing試薬(J.Am.Chem.Soc.、1967、89、5505を参照)を用いて達成することができる。
式(XX)の化合物は、低温にて、適当な溶媒(例えば、DCM、またはDMSO)中、適当な緩和な酸化剤、または試剤の混合物を用いる式(XIX)の化合物の酸化により調製することができる。通常、これは、文献に記載されているように、スワン条件(Synthesis、1981、165を参照)、またはParikh−Doeing試薬(J.Am.Chem.Soc.、1967、89、5505を参照)を用いて達成することができる。
好ましい条件は次の通りである:約30分間、−78℃にて、(COCl)2 1.2当量、DMSO 2.5当量と、続く、約2時間、−78℃にて、DCM中のアルコール(XIX)1当量と、続く、約72時間、−78℃から室温にてEt3N 3当量;または
約18時間、5℃から室温にて、DMSO中のアルコール(XIX)1当量、三酸化イオウ−ピリジン錯体3当量、Et3N 8当量。
約18時間、5℃から室温にて、DMSO中のアルコール(XIX)1当量、三酸化イオウ−ピリジン錯体3当量、Et3N 8当量。
ステップ(l):
式(XXI)の(ジメチルアミノ)エチリデン誘導体は、最長で4時間、反応物の還流温度にて、溶媒の非存在下、式(XX)の化合物とN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールとを反応させることにより調製することができる。
式(XXI)の(ジメチルアミノ)エチリデン誘導体は、最長で4時間、反応物の還流温度にて、溶媒の非存在下、式(XX)の化合物とN,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタールとを反応させることにより調製することができる。
好ましい条件は、2〜4時間、還流しながら、N,N−ジメチルアセトアミドジメチルアセタール7当量、化合物(XX)1当量である。
ステップ(m):
式(I)の化合物は、標準的な化学変換により、および文献中に前に記載されている方法(例えば、Fukui他、Heterocycles、2002、56、257;Hojo他 Synethesis、1990、481;Chen他、J.Het.Chem.、20、663、1983;Eiden他、Arch.Pharm.(Weinheim)、318、328〜340、(1985)の方法)から類推して、式(XXI)の化合物から調製することができる。
式(I)の化合物は、標準的な化学変換により、および文献中に前に記載されている方法(例えば、Fukui他、Heterocycles、2002、56、257;Hojo他 Synethesis、1990、481;Chen他、J.Het.Chem.、20、663、1983;Eiden他、Arch.Pharm.(Weinheim)、318、328〜340、(1985)の方法)から類推して、式(XXI)の化合物から調製することができる。
AおよびB環が一緒に、1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾールまたは4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン環を表す場合、好ましい条件は、3〜18時間、反応物の還流温度にて、MeOH、またはEtOH中、場合によりEt3N 3当量の存在下、化合物(XXI)1当量、R4NHNH2 1.5〜2.0当量である。
AおよびB環が一緒に、6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン、または5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン環を表す場合、好ましい条件は、18時間、反応物の還流温度にて、EtOH中の化合物(XXI)1当量、R4C(NH)NH2(塩、通常はHCl塩として)5当量、Et3N 6当量である。
AおよびB環が一緒に、5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]イソオキサゾール環を表す場合、好ましい条件は、約18時間、反応物の還流温度にて、MeOH中の化合物(XXI)1当量、NH2OH.HCl 1.5当量、Et3N 2.5当量である。
当業者は、式(I)の特定の化合物に、標準的な化学変換、例えば、還元、酸化、およびアルキル化反応を行い、式(I)の代替化合物を得ることができることを理解するであろう。そのような変換を、以下の実施例により例示する。
(i)酸化:実施例14を参照;
(ii)還元:実施例6を参照;
(iii)アルキル化:実施例7を参照;
(iv)アミド結合形成:実施例16〜18を参照。
(i)酸化:実施例14を参照;
(ii)還元:実施例6を参照;
(iii)アルキル化:実施例7を参照;
(iv)アミド結合形成:実施例16〜18を参照。
医薬使用を目的とする本発明の化合物は、結晶性製品もしくは非晶性製品として投与することができる。それらは、沈殿、結晶化、凍結乾燥、噴霧乾燥、または蒸発乾燥などの方法により、例えば、固体プラグ剤(solid plug)、散剤、またはフィルム剤として得ることができる。この目的には、マイクロ波または高周波乾燥を使用することができる。
それらの化合物は、単独で、または1種または複数の本発明の他の化合物との組合せで、または1種または複数の他の薬物との組合せで(または、それらの任意の組合せとして)投与することができる。一般的に、それらは、1種または複数の薬学的に許容できる賦形剤と共に製剤として投与されるであろう。本明細書において、用語「賦形剤」は、本発明の1種または複数の化合物以外の任意の成分について記載するのに使用される。賦形剤の選択は、特定の投与方法、溶解度および安定性に対する賦形剤の効果、ならびに剤形の性質などの要素によって大きく左右されるであろう。
本発明の他の態様は、薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、式(I)の化合物、または薬学的に許容できるその塩もしくは溶媒和物を含む医薬製剤である。他の実施形態において、予防的に、または疼痛が始まった場合に投与するための医薬製剤が提供される。
本発明の化合物を送達するのに適している医薬組成物およびそれらを調製するための方法は、当業者には容易に明らかであろう。そのような組成物およびそれらを調製するための方法は、例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences、第19版(Mack Publishing Company、1995)中に見いだすことができる。
本発明の化合物は、経口的に投与することができる。経口投与は、化合物が胃腸管に入るように嚥下するものであり、または、化合物が口から直接血流に入る口腔内もしくは舌下投与を用いることができる。
経口投与に適している製剤には、錠剤、微粒子を含有するカプセル剤、液剤、または散剤、ロゼンジ剤(液体入りを含む)、咀嚼剤(chew)、多粒子およびナノ粒子剤、ゲル剤、固溶体、リポソーム、フィルム剤、膣坐剤、噴霧剤などの固体製剤ならびに液体製剤が含まれる。
液体製剤には、懸濁剤、液剤、シロップ剤およびエリキシル剤が含まれる。このような製剤は、軟質または硬質カプセル剤における充填剤として用いることができ、通常、担体、例えば、水、エタノール、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、メチルセルロース、または適当な油、ならびに1種または複数の乳化剤および/または懸濁化剤を含む。また、液体製剤は、固体、例えば、サシェからの再構成により調製することができる。
本発明の化合物は、LiangおよびChenによるExpert Opinion in Therapeutic Patents、11(6)、981〜986(2001)に記載されている剤形などの速溶、速崩剤形においても使用することができる。
錠剤剤形の場合、投与量に応じて、薬物は、剤形の1重量%〜80重量%、より典型的には剤形の5重量%〜60重量%を占めることがある。一般に、錠剤は、薬物の他に、崩壊剤を含有する。崩壊剤の例には、デンプングリコール酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロースナトリウム、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、ポリビニルピロリドン、メチルセルロース、微結晶性セルロース、低級アルキル置換ヒドロキシプロピルセルロース、デンプン、アルファ化デンプンおよびアルギン酸ナトリウムが含まれる。一般的に、崩壊剤は、剤形の1重量%〜25重量%、好ましくは5重量%〜20重量%を占めるであろう。
一般的に、錠剤製剤に凝集性を付与するために結合剤が使用される。適当な結合剤には、微結晶性セルロース、ゼラチン、糖、ポリエチレングリコール、天然および合成ゴム、ポリビニルピロリドン、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルセルロースならびにヒドロキシプロピルメチルセルロースが含まれる。また、錠剤は、ラクトース(一水和物、噴霧乾燥一水和物、無水など)、マンニトール、キシリトール、ブドウ糖、スクロース、ソルビトール、微結晶性セルロース、デンプンおよび第二リン酸カルシウム二水和物を含有することができる。
また、錠剤は、ラウリル硫酸ナトリウムおよびポリソルベート80などの界面活性剤、ならびに二酸化ケイ素およびタルクなどの流動促進剤を含んでいてもよい。存在する場合、界面活性剤は、錠剤の0.2重量%〜5重量%を占め、流動促進剤は、錠剤の0.2重量%〜1重量%を占めることがある。
また、錠剤は一般的に、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリルフマル酸ナトリウム、およびステアリン酸マグネシウムとラウリル硫酸ナトリウムとの混合物などの滑沢剤を含有する。滑沢剤は一般的に、錠剤の0.25重量%〜10重量%、好ましくは0.5重量%〜3重量%を占める。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、矯味剤、保存剤および味覚マスキング剤が含まれる。
例示的錠剤は、薬物約80%まで、結合剤約10重量%〜約90重量%、希釈剤約0重量%〜約85重量%、崩壊剤約2重量%〜約10重量%、および滑沢剤約0.25重量%〜約10重量%を含有する。
錠剤ブレンドを直接、またはローラーにより圧縮し、錠剤を作製することができる。あるいは、錠剤ブレンドまたはブレンドの一部を、打錠前に湿式、乾式、もしくは融解式造粒する、融解式凝結させる、または押し出すことができる。最終製剤は、1つまたは複数の層を含み、コーティングされていてもされていなくてもよく、カプセル化されてもよい。
錠剤の製剤化については、H.LiebermanおよびL.LachmanによるPharmaceutical Dosage Forms:Tablets、第1巻(Marcel Dekker、New York、1980)中で論じられている。
ヒトまたは動物使用のために消費できる経口フィルム剤は、通常、速溶性であるか、または粘膜付着性であってよい柔軟な水溶性または水膨潤性の薄膜剤形であり、通常、式(I)の化合物、フィルム形成ポリマー、結合剤、溶媒、湿潤剤、可塑剤、安定剤または乳化剤、粘度調整剤および溶媒を含む。製剤のいくつかの成分は、2つ以上の機能を果たすことがある。
式(I)の化合物は、水溶性または不水溶性であってよい。通常、水溶性化合物は、溶質の1重量%〜80重量%、より典型的には、20重量%〜50重量%を占める。あまり溶けない化合物は、組成物の大部分、典型的には溶質の88重量%までを占めることがある。あるいは、式(I)の化合物は、多粒子ビーズの形態であってよい。
フィルム形成ポリマーは、天然多糖、タンパク質、または合成親水コロイドから選択することができ、通常、0.01〜99重量%の範囲、より典型的には30〜80重量%の範囲で存在する。
他の可能な成分には、抗酸化剤、着色剤、香味料および調味料、保存剤、唾液刺激剤、冷却剤、共溶媒(油を含む)、緩和薬、充填剤、消泡剤、界面活性剤および味覚マスキング剤が含まれる。
通常、本発明によるフィルム剤は、剥離可能な裏打用の支持体または紙の上にコーティングされた薄い水性フィルムを蒸発乾燥させることにより調製される。これは、乾燥炉またはトンネル乾燥機、通常は複合コーター乾燥機中で、または凍結乾燥もしくは真空吸引により行うことができる。
経口投与のための固体製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の目的に適している放出調節製剤については、米国特許第6,106,864号に記載されている。高エネルギー分散および浸透圧およびコーティングした粒子などの他の適当な放出技術の詳細は、Verma他によるPharmaceutical Technology On−line、25(2)、1〜14(2001)中に見いだすことができる。制御放出を実現するためのチューインガムの使用については、WO00/35298に記載されている。
本発明の化合物は、血流中、筋肉中、または内臓中に直接投与することもできる。非経口投与に適している手段には、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内および皮下が含まれる。非経口投与に適している装置には、針(極微針を含む)注射器、無針注射器および注入技法が含まれる。
非経口製剤は通常、塩、炭水化物および緩衝剤(3〜9のpHが好ましい)などの賦形剤を含有してもよい水溶液であるが、一部の応用例については、滅菌非水溶液として、または乾燥形態として製剤化し、滅菌した発熱物質を含まない水などの適当なビヒクルと併せて使用することがより適当である。
無菌条件下、例えば、凍結乾燥による非経口製剤の調製は、当業者によく知られている標準的製薬技法を用いて容易に行うことができる。
非経口液剤の調製において使用される式(I)の化合物の溶解性は、溶解性促進剤の混合などの適切な製剤技法の使用により高めることができる。
非経口投与のための製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。すなわち、本発明の化合物は、活性化合物の放出調節を提供する埋込型デポー剤として投与するための固体、半固体、またはチキソトロピックな液体として製剤化することができる。そのような製剤の例には、薬物をコーティングしたステントおよびdl−乳酸/グリコール酸共重合体(poly(dl−lactic−coglycolic)acid)(PGLA)ミクロスフェアが含まれる。
本発明の化合物は、皮膚または粘膜へ、すなわち経皮的(dermally)または経皮的(transdermally)に、局所的に投与することもできる。この目的に典型的な製剤には、ゲル剤、ヒドロゲル剤、ローション剤、液剤、クリーム剤、軟膏剤、散布剤、包帯剤、フォーム剤、フィルム剤、皮膚用パッチ剤、ウエハー剤、埋込剤、スポンジ剤、ファイバー剤、絆創膏剤およびマイクロエマルジョン剤が含まれる。リポソームも使用することができる。典型的な担体には、アルコール、水、鉱油、流動ワセリン、白色ワセリン、グリセリン、ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコールが含まれる。透過促進剤を組み入れることができる。例えば、FinninおよびMorganによるJ Pharm Sci、88(10)、955〜958(1999年10月)を参照されたい。
局所投与の他の手段には、エレクトロポレーション、イオントフォレーシス、フォノフォレーシス、ソノフォレーシスおよび極微針または無針(例えば、Powderject(商標)、Bioject(商標)など)注射による送達が含まれる。
局所投与のための製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
また、本発明の化合物は、鼻腔内に、または吸入により、通常、乾燥粉末インヘイラーから乾燥粉末(単独で、例えば、ラクトースとの乾燥ブレンドにおける混合物として、または、例えば、ホスファチジルコリンなどのリン脂質と混合された混合成分粒子として)の形態で、または1,1,1,2−テトラフルオロエタンもしくは1,1,1,2,3,3,3−ヘプタフルオロプロパンなどの適当な噴射剤の使用の有無にかかわらず加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー(好ましくは細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザー)、もしくはネブライザーからエアゾールスプレーとして投与することができる。鼻腔内使用の場合、粉末は、生体接着性試剤、例えば、キトサンまたはシクロデキストリンを含むことがある。
加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、またはネブライザーは、例えば、エタノール、水性エタノール、または活性物質の分散、可溶化、もしくは延長放出に適している代替試剤、溶媒としての1種または複数の噴射剤およびソルビタントリオレエート、オレイン酸、またはオリゴ乳酸などの任意選択の界面活性剤を含む本発明の1種または複数の化合物の溶液または懸濁液を含む。
乾燥粉末または懸濁液製剤における使用に先立って、薬物製品は、吸入による送達に適しているサイズ(通常5ミクロン未満)まで微粉化される。これは、スパイラルジェットミリング、流動床ジェットミリング、ナノ粒子を形成するための超臨界流体プロセシング、高圧均質化、または噴霧乾燥などの任意の適切な粉砕方法によって行うことができる。
インヘイラーまたはインサフレーターにおいて使用するためのカプセル(例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース製)、ブリスターおよびカートリッジは、本発明の化合物、ラクトースまたはデンプンなどの適当な粉末基剤およびl−ロイシン、マンニトール、またはステアリン酸マグネシウムなどの動作調整剤の粉末ミックスを含有するように製剤化することができる。ラクトースは、無水であるか、または一水和物の形態であってよく、後者であることが好ましい。他の適当な賦形剤には、デキストラン、グルコース、マルトース、ソルビトール、キシリトール、フルクトース、スクロースおよびトレハロースが含まれる。
細かい霧を発生するための電気流体力学を用いるアトマイザーにおいて使用するのに適している溶液製剤は、1動作につき本発明の化合物1μg〜20mgを含有し、動作容積は、1μlから100μlまで異なることがある。典型的な製剤は、式(I)の化合物、プロピレングリコール、滅菌水、エタノールおよび塩化ナトリウムを含むことがある。プロピレングリコールの代わりに使用することができる代替溶媒には、グリセロールおよびポリエチレングリコールが含まれる。
吸入/鼻腔内投与を目的とする本発明の製剤には、メントールおよびレボメントールなどの適当な香料、またはサッカリンもしくはサッカリンナトリウムなどの甘味料を添加することができる。
吸入/鼻腔内投与のための製剤は、即時放出および/または、例えば、PGLAを用いる放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
乾燥粉末インヘイラーおよびエアゾール剤の場合、用量単位は、一定量を送達するバルブによって決定される。1日総投与量は通常、0.01μg〜15mgの範囲であり、1回量で、またはより一般的には終日にわたって分割量として投与することができる。
本発明の化合物は、例えば、坐剤、膣坐薬、または浣腸の形態で経直腸的または経膣的に投与することができる。カカオ脂は、伝統的な坐剤基剤であるが、必要に応じて様々な代替物を使用することができる。
直腸/膣内投与のための製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物は、通常、等張性のpH調整した滅菌食塩水中の微粉末化された懸濁液または溶液の点滴剤の形態で、眼または耳に直接投与することもできる。眼および耳投与に適している他の製剤には、軟膏剤、生分解性(例えば、吸収性ゲルスポンジ、コラーゲン)および非生分解性(例えば、シリコーン)埋込錠、ウエハー剤、レンズ剤ならびにニオソームまたはリポソームなどの微粒子または小胞システムが含まれる。架橋ポリアクリル酸、ポリビニルアルコール、ヒアルロン酸、セルロースポリマー、例えば、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、もしくはメチルセルロース、またはヘテロ多糖ポリマー、例えば、ゲランガムなどのポリマーを、塩化ベンザルコニウムなどの保存剤と一緒に組み入れることができる。このような製剤は、イオントフォレーシスによっても送達することができる。
眼/耳投与のための製剤は、即時放出および/または放出調節であるように製剤化することができる。放出調節製剤には、遅延放出、持続放出、パルス放出、制御放出、標的放出およびプログラム放出が含まれる。
本発明の化合物は、シクロデキストリンおよび適当なその誘導体またはポリエチレングリコール含有ポリマーなどの可溶性高分子と混ぜ合わせ、前述の投与方法のいずれかにおいて使用するために、それらの溶解性、溶出速度、味覚マスキング、生物学的利用能および/または安定性を改善することができる。
例えば、薬物−シクロデキストリン錯体は、大部分の剤形および投与経路にとって一般的に有用であることが判明している。包接錯体と非包接錯体の両方を使用することができる。薬物との直接錯体化の代替法として、シクロデキストリンを補助的な添加剤、すなわち担体、希釈剤、または可溶化剤として使用することができる。これらの目的のためにα−、β−およびγ−シクロデキストリンが最も一般的に使用され、その例は、国際特許出願第WO91/11172号、第WO94/02518号および第WO98/55148号中に見いだすことができる。
活性化合物の組合せを、例えば、特定の疾患または状態を治療する目的で投与することが望ましいことがあるため、少なくとも1つは本発明による化合物を含有する2つ以上の医薬組成物を、組成物の同時投与に適しているキットの形態で都合良く組み合わせることは、本発明の範囲内にある。
すなわち、本発明のキットは、少なくとも1つは本発明による式(I)の化合物を含有する2つ以上の別々の医薬組成物、および容器、分離したボトル、または分離したホイルパケットなどの前記組成物を別々に保持するための手段を含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に使用されるよく知られているブリスターパックである。
本発明のキットは、様々な剤形を、例えば、経口および非経口で投与するのに、様々な投与間隔で別々の組成物を投与するのに、またはお互いに対して別々の組成物を用量設定するのに特に適している。コンプライアンスを支援するため、キットは通常、投与説明書を含み、いわゆる記憶補助を提供することができる。
ヒト患者への投与の場合、本発明の化合物の1日総投与量は通常、言うまでもなく投与方法に応じて0.01mg〜15mgの範囲である。1日総投与量は、1回量または分割量で投与することができ、医師の判断で、本明細書に示した典型的な範囲から外れることがある。
これらの用量は、約60〜約70kgの体重を有する平均的なヒト対象に基づいている。医師は、乳児および高齢者などの、体重がこの範囲から外れている対象に対する投与量を容易に決定することができるであろう。
誤解を避けるために、本明細書における「治療」への言及には、治癒的、姑息的および予防的治療への言及が含まれる。
本発明の化合物は、以下に示すスクリーニングで試験することができる。
1.0 V1Aフィルター結合アッセイ
1.1 膜調製
受容体結合アッセイは、ヒトV1A受容体を安定に発現するCHO細胞(CHO−hV1A)から調製した細胞膜上で行った。CHO−hV1A細胞系は、Marc Thibonnier、Dept.of Medicine、Case Western Reserve University School of Medicine、Cleveland、Ohioの好意で、使用許可契約下に提供された。CHO−hV1A細胞は、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPESおよび400μg/ml G418を添加したDMEM/Hams F12栄養ミックス中で、5%CO2の加湿雰囲気中37℃にてルーチンに維持した。細胞ペレットの大量生産のため、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミンおよび15mM HEPESを添加したDMEM/Hams F12栄養ミックスの培地が入っている850cm2のローラーボトル中で、付着性のCHO−hV1A細胞を、90〜100%のコンフルエンシーに達するまで培養した。コンフルエントなCHO−hV1A細胞を、リン酸塩緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、氷冷したPBS中に収集し、1,000rpmにて遠心分離した。細胞ペレットは、使用するまで−80℃にて保存した。細胞ペレットを、氷の上で解凍し、50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2からなり、プロテアーゼ阻害剤カクテル、(Roche)を添加した膜調製緩衝液中でホモジナイズした。細胞ホモジネートを、1000rpm、10分、4℃にて遠心分離し、上清を除き、氷の上で保存した。残ったペレットをホモジナイズし、前と同様に遠心分離した。上清をプールし、4℃にて30分間、25,000×gで遠心分離した。ペレットを、50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2および20%グリセロールからなる凍結緩衝液中に再懸濁し、使用するまで−80℃にて少量ずつ保存した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード試薬および標準品としてのBSAを用いて決定した。
1.1 膜調製
受容体結合アッセイは、ヒトV1A受容体を安定に発現するCHO細胞(CHO−hV1A)から調製した細胞膜上で行った。CHO−hV1A細胞系は、Marc Thibonnier、Dept.of Medicine、Case Western Reserve University School of Medicine、Cleveland、Ohioの好意で、使用許可契約下に提供された。CHO−hV1A細胞は、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPESおよび400μg/ml G418を添加したDMEM/Hams F12栄養ミックス中で、5%CO2の加湿雰囲気中37℃にてルーチンに維持した。細胞ペレットの大量生産のため、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミンおよび15mM HEPESを添加したDMEM/Hams F12栄養ミックスの培地が入っている850cm2のローラーボトル中で、付着性のCHO−hV1A細胞を、90〜100%のコンフルエンシーに達するまで培養した。コンフルエントなCHO−hV1A細胞を、リン酸塩緩衝食塩水(PBS)で洗浄し、氷冷したPBS中に収集し、1,000rpmにて遠心分離した。細胞ペレットは、使用するまで−80℃にて保存した。細胞ペレットを、氷の上で解凍し、50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2からなり、プロテアーゼ阻害剤カクテル、(Roche)を添加した膜調製緩衝液中でホモジナイズした。細胞ホモジネートを、1000rpm、10分、4℃にて遠心分離し、上清を除き、氷の上で保存した。残ったペレットをホモジナイズし、前と同様に遠心分離した。上清をプールし、4℃にて30分間、25,000×gで遠心分離した。ペレットを、50mM Tris−HCl、pH7.4、5mM MgCl2および20%グリセロールからなる凍結緩衝液中に再懸濁し、使用するまで−80℃にて少量ずつ保存した。タンパク質濃度は、ブラッドフォード試薬および標準品としてのBSAを用いて決定した。
1.2 V1Aフィルター結合
膜の各々の新たなバッチに対し、タンパク質直線性試験と、続いて飽和結合試験を行った。曲線の直線部分で特異的結合を与える膜濃度を選択した。次いで、様々な濃度の[3H]−アルギニンバソプレッシン、[3H]−AVP(0.05nM〜100nM)を用いて飽和結合試験を行い、KdおよびBmaxを決定した。
膜の各々の新たなバッチに対し、タンパク質直線性試験と、続いて飽和結合試験を行った。曲線の直線部分で特異的結合を与える膜濃度を選択した。次いで、様々な濃度の[3H]−アルギニンバソプレッシン、[3H]−AVP(0.05nM〜100nM)を用いて飽和結合試験を行い、KdおよびBmaxを決定した。
化合物を、[3H]−AVPのCHO−hV1A膜への結合に対するそれらの効果について試験した(3H−AVP;比活性65.5Ci/mmol;NEN Life Sciences)。化合物を、ジメチルスルホキシド(DMSO)に可溶化し、50mM Tris−HCL、pH7.4、5mM MgCl2および0.05%BSAを含有するアッセイ緩衝液で10%DMSOの作業濃度まで希釈した。化合物25μlおよび[3H]−AVP(膜バッチについて決定されるKd以下の最終濃度、通常は0.5nM〜0.6nM)25μlを、96ウエルの丸底ポリプロピレンプレートに添加した。結合反応を、膜200μlの添加により開始させ、プレートを、室温にて60分間、緩やかに振盪させた。反応を、ペプチドの固着を防ぐために0.5%ポリエチレンイミンに予浸してあった96ウエルのGF/B UniFilter PlateによるFiltermate Cell Harvester(Packard Instruments)を用いる急速濾過によって終了させた。フィルターを、50mM Tris−HCL、pH7.4および5mM MgCl2を含有する氷冷した洗浄緩衝液1mlで3回洗浄した。プレートを乾燥し、Microscint−O(Packard Instruments)50μlを各ウエルに添加した。プレートを密封し、TopCount Microplate Scintillation Counter(Packard Instruments)でカウントした。非特異的結合(NSB)は、非標識d(CH2)5Tyr(Me)AVP([β−メルカプト−β,β−シクロペンタメチレンプロピオニル、O−Me−Tyr2,Arg8]−バソプレッシン)(βMCPVP)、(Sigma)1μMを用いて決定した。放射性リガンド結合データは、最小値を0%とした4パラメーターのロジスティック式を用いて解析した。傾きは、自由にフィットし、妥当な曲線について−0.75と−1.25の間に収まった。特異的結合は、平均Total cpmから平均NSB cpmを差し引くことにより計算した。試験化合物について、受容体に結合しているリガンドの量は、結合率=(試料cpm−平均NSB cpm)/特異的結合cpm×100として表した。結合率を、試験化合物の濃度に対してプロットすると、シグモイド曲線にフィットした。阻害性解離定数(Ki)は、Cheng−Prusoff式:Ki=IC50/(1+[L]/Kd)([L]は、ウエル中に存在するリガンドの濃度であり、Kdは、スキャッチャードプロット解析から得られる放射性リガンドの解離定数である)を用いて計算した。
2.0 V1A機能アッセイ;FLIPR(蛍光イメージングプレートリーダー)(Molecula Devices)によるAVP/V1A−R媒介性Ca2+動員の阻害
細胞内カルシウム放出は、受容体活性化後にカルシウムの速やかな検出を可能にするFLIPRを用い、CHO−hV1A細胞において測定した。CHO−hV1A細胞系は、Marc Thibonnier、Dept.of Medicine、Case Western Reserve University School of Medicine、Cleveland、Ohioの好意で、使用許可契約下に提供された。CHO−hV1A細胞は、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPESおよび400μg/ml G418を添加したDMEM/Hams F12栄養ミックス中に、5%CO2の加湿雰囲気中37℃にてルーチンに維持した。アッセイ前の午後に、細胞を、ウエル当たり20,000細胞の密度で、各ウエルの底から細胞検査および蛍光測定ができるように底が透明な黒い滅菌済96ウエルプレート中にプレートした。ダルベッコのリン酸塩緩衝食塩水(DPBS)および2.5mMプロベネシドを含有する洗浄緩衝液ならびに4μM Fluo−3−AM(DMSOおよびプルロニック酸に溶かした)、(Molecular Probes)を含有する細胞培養培地および2.5mMプロベネシドからなるローディングダイをアッセイの日に新たに調製した。化合物を、DMSO中に可溶化し、1% DMSO、0.1% BSAおよび2.5mMプロベネシドを含有するDPBSからなるアッセイ緩衝液中で希釈した。細胞を、5%CO2の加湿雰囲気中で37℃にて1時間、ウエル当たり100μlのローディングダイと共にインキュベートした。ダイローディング後、細胞を、Denleyプレートウォッシャーを用い、洗浄緩衝液100μl中で3回洗浄した。洗浄緩衝液100μlを各ウエル中に残した。細胞内蛍光は、FLIPRを用いて測定した。蛍光読み取り値は、30秒後に試験化合物50μlを添加して2秒間隔で得た。次いで、任意の化合物のアゴニスト活性を検出するため、2秒間隔でさらに155回の測定を行った。次いで、アルギニンバソプレッシン(AVP)50μlを、最終アッセイ容量が200μlになるように添加した。さらに、蛍光読み取り値を、1秒間隔で120秒間集めた。応答を、ピーク蛍光強度(FI)として測定した。薬理学的特性については、基底FIを各蛍光応答から差し引いた。AVP用量応答曲線については、各応答を、その列における最高濃度のAVPへの応答に対する百分率として表した。IC50決定については、各応答を、AVPへの応答に対する百分率として表した。IC50値を、作動薬濃度、[A]、作動薬EC50および傾きを考慮に入れるCheng−Prusoff式:Kb=IC50/(2+[A]/A50]n)1/n−1([A]は、AVPの濃度であり、A50は、用量応答曲線からのAVPのEC50であり、nは、AVP用量応答曲線の傾きである)を用い、修正Kb値に変換した。
細胞内カルシウム放出は、受容体活性化後にカルシウムの速やかな検出を可能にするFLIPRを用い、CHO−hV1A細胞において測定した。CHO−hV1A細胞系は、Marc Thibonnier、Dept.of Medicine、Case Western Reserve University School of Medicine、Cleveland、Ohioの好意で、使用許可契約下に提供された。CHO−hV1A細胞は、10%ウシ胎児血清、2mM L−グルタミン、15mM HEPESおよび400μg/ml G418を添加したDMEM/Hams F12栄養ミックス中に、5%CO2の加湿雰囲気中37℃にてルーチンに維持した。アッセイ前の午後に、細胞を、ウエル当たり20,000細胞の密度で、各ウエルの底から細胞検査および蛍光測定ができるように底が透明な黒い滅菌済96ウエルプレート中にプレートした。ダルベッコのリン酸塩緩衝食塩水(DPBS)および2.5mMプロベネシドを含有する洗浄緩衝液ならびに4μM Fluo−3−AM(DMSOおよびプルロニック酸に溶かした)、(Molecular Probes)を含有する細胞培養培地および2.5mMプロベネシドからなるローディングダイをアッセイの日に新たに調製した。化合物を、DMSO中に可溶化し、1% DMSO、0.1% BSAおよび2.5mMプロベネシドを含有するDPBSからなるアッセイ緩衝液中で希釈した。細胞を、5%CO2の加湿雰囲気中で37℃にて1時間、ウエル当たり100μlのローディングダイと共にインキュベートした。ダイローディング後、細胞を、Denleyプレートウォッシャーを用い、洗浄緩衝液100μl中で3回洗浄した。洗浄緩衝液100μlを各ウエル中に残した。細胞内蛍光は、FLIPRを用いて測定した。蛍光読み取り値は、30秒後に試験化合物50μlを添加して2秒間隔で得た。次いで、任意の化合物のアゴニスト活性を検出するため、2秒間隔でさらに155回の測定を行った。次いで、アルギニンバソプレッシン(AVP)50μlを、最終アッセイ容量が200μlになるように添加した。さらに、蛍光読み取り値を、1秒間隔で120秒間集めた。応答を、ピーク蛍光強度(FI)として測定した。薬理学的特性については、基底FIを各蛍光応答から差し引いた。AVP用量応答曲線については、各応答を、その列における最高濃度のAVPへの応答に対する百分率として表した。IC50決定については、各応答を、AVPへの応答に対する百分率として表した。IC50値を、作動薬濃度、[A]、作動薬EC50および傾きを考慮に入れるCheng−Prusoff式:Kb=IC50/(2+[A]/A50]n)1/n−1([A]は、AVPの濃度であり、A50は、用量応答曲線からのAVPのEC50であり、nは、AVP用量応答曲線の傾きである)を用い、修正Kb値に変換した。
本発明の化合物は、単独で、または1種もしくは複数の本発明の他の化合物と組み合わせて、または1種もしくは複数の他の薬物と組み合わせて(もしくは、それらの任意の組合せとして)投与することができる。本発明の化合物は、経口避妊薬と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてV1a拮抗薬および経口避妊薬を含有する医薬製品が提供される。
本発明の化合物は、PDE5阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてV1a拮抗薬およびPDEV阻害剤を含有する医薬製品が提供される。
V1a拮抗薬と組み合わせるのに有用なPDEV阻害剤には、
(i)好ましくは、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られている5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル、例えば、Viagra(登録商標)として販売されている)(EP−A−0463756を参照);5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照);3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られている(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照);1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られている5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例8を参照);5−[2−iso−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例15を参照);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例66を参照);5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例124を参照);5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例132を参照);(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(タダラフィル、IC−351、Cialis(登録商標))、すなわち、公開国際出願WO95/19978の実施例78および95の化合物、ならびに実施例1、3、7および8の化合物;1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られている2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル、LEVITRA(登録商標))、すなわち公開国際出願WO99/24433の実施例20、19、337および336の化合物;公開国際出願WO93/07124(EISAI)の実施例11の化合物;Rotella D P、J.Med.Chem.、2000、43、1257からの化合物3および14;4−(4−クロロベンジル)アミノ−6,7,8−トリメトキシキナゾリン;N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル2−ピロリジンプロパンアミド[「DA−8159」(WO00/27848の実施例68)];ならびに7,8−ジヒドロ−8−オキソ−6−[2−プロポキシフェニル]−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリンおよび1−[3−[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル]−4−プロポキシフェニル]カルボキサミド;
(ii)4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩;(+)−シス−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペンタ−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;フラズロシリン;シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボン酸エステル;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボン酸エステル;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)−ピリダジノン;1−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩;Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome);Pharmaprojects No.5051(Bayer);Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko;WO96/26940を参照);Pharmaprojects No.5069(Schering Plough);GF−196960(Glaxo Wellcome);E−8010およびE−4010(Eisai);Bay−38−3045および38−9456(Bayer);FR229934およびFR226807(Fujisawa);ならびにSch−51866が含まれるが、これらに限定されるものではない。
(i)好ましくは、1−[[3−(6,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−メチルピペラジンとしても知られている5−[2−エトキシ−5−(4−メチル−1−ピペラジニルスルホニル)フェニル]−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(シルデナフィル、例えば、Viagra(登録商標)として販売されている)(EP−A−0463756を参照);5−(2−エトキシ−5−モルホリノアセチルフェニル)−1−メチル−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(EP−A−0526004を参照);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−n−プロポキシフェニル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO98/49166を参照);3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−(ピリジン−2−イル)メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照);3−エチル−5−{5−[4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル]−2−([(1R)−2−メトキシ−1−メチルエチル]オキシ)ピリジン−3−イル}−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンとしても知られている(+)−3−エチル−5−[5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)−2−(2−メトキシ−1(R)−メチルエトキシ)ピリジン−3−イル]−2−メチル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO99/54333を参照);1−{6−エトキシ−5−[3−エチル−6,7−ジヒドロ−2−(2−メトキシエチル)−7−オキソ−2H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−5−イル]−3−ピリジルスルホニル}−4−エチルピペラジンとしても知られている5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例8を参照);5−[2−iso−ブトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−(1−メチルピペラジン−4−イル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例15を参照);5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−フェニル−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27113、実施例66を参照);5−(5−アセチル−2−プロポキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−イソプロピル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例124を参照);5−(5−アセチル−2−ブトキシ−3−ピリジニル)−3−エチル−2−(1−エチル−3−アゼチジニル)−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オン(WO01/27112、実施例132を参照);(6R,12aR)−2,3,6,7,12,12a−ヘキサヒドロ−2−メチル−6−(3,4−メチレンジオキシフェニル)ピラジノ[2′,1′:6,1]ピリド[3,4−b]インドール−1,4−ジオン(タダラフィル、IC−351、Cialis(登録商標))、すなわち、公開国際出願WO95/19978の実施例78および95の化合物、ならびに実施例1、3、7および8の化合物;1−[[3−(3,4−ジヒドロ−5−メチル−4−オキソ−7−プロピルイミダゾ[5,1−f]−as−トリアジン−2−イル)−4−エトキシフェニル]スルホニル]−4−エチルピペラジンとしても知られている2−[2−エトキシ−5−(4−エチル−ピペラジン−1−イル−1−スルホニル)−フェニル]−5−メチル−7−プロピル−3H−イミダゾ[5,1−f][1,2,4]トリアジン−4−オン(バルデナフィル、LEVITRA(登録商標))、すなわち公開国際出願WO99/24433の実施例20、19、337および336の化合物;公開国際出願WO93/07124(EISAI)の実施例11の化合物;Rotella D P、J.Med.Chem.、2000、43、1257からの化合物3および14;4−(4−クロロベンジル)アミノ−6,7,8−トリメトキシキナゾリン;N−[[3−(4,7−ジヒドロ−1−メチル−7−オキソ−3−プロピル−1H−ピラゾロ[4,3−d]−ピリミジン−5−イル)−4−プロポキシフェニル]スルホニル]−1−メチル2−ピロリジンプロパンアミド[「DA−8159」(WO00/27848の実施例68)];ならびに7,8−ジヒドロ−8−オキソ−6−[2−プロポキシフェニル]−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリンおよび1−[3−[1−[(4−フルオロフェニル)メチル]−7,8−ジヒドロ−8−オキソ−1H−イミダゾ[4,5−g]キナゾリン−6−イル]−4−プロポキシフェニル]カルボキサミド;
(ii)4−ブロモ−5−(ピリジルメチルアミノ)−6−[3−(4−クロロフェニル)−プロポキシ]−3(2H)ピリダジノン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジン−カルボン酸、一ナトリウム塩;(+)−シス−5,6a,7,9,9,9a−ヘキサヒドロ−2−[4−(トリフルオロメチル)−フェニルメチル−5−メチル−シクロペンタ−4,5]イミダゾ[2,1−b]プリン−4(3H)−オン;フラズロシリン;シス−2−ヘキシル−5−メチル−3,4,5,6a,7,8,9,9a−オクタヒドロシクロペンタ[4,5]−イミダゾ[2,1−b]プリン−4−オン;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボン酸エステル;3−アセチル−1−(2−クロロベンジル)−2−プロピルインドール−6−カルボン酸エステル;4−ブロモ−5−(3−ピリジルメチルアミノ)−6−(3−(4−クロロフェニル)プロポキシ)−3−(2H)−ピリダジノン;1−メチル−5(5−モルホリノアセチル−2−n−プロポキシフェニル)−3−n−プロピル−1,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ(4,3−d)ピリミジン−7−オン;1−[4−[(1,3−ベンゾジオキソール−5−イルメチル)アミノ]−6−クロロ−2−キナゾリニル]−4−ピペリジンカルボン酸、一ナトリウム塩;Pharmaprojects No.4516(Glaxo Wellcome);Pharmaprojects No.5051(Bayer);Pharmaprojects No.5064(Kyowa Hakko;WO96/26940を参照);Pharmaprojects No.5069(Schering Plough);GF−196960(Glaxo Wellcome);E−8010およびE−4010(Eisai);Bay−38−3045および38−9456(Bayer);FR229934およびFR226807(Fujisawa);ならびにSch−51866が含まれるが、これらに限定されるものではない。
公開特許出願および学術論文の内容、特に、特許請求の範囲の治療上活性な化合物およびその中に例示されている化合物の一般式は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
PDEV阻害剤は、シルデナフィル、タダラフィル、バルデナフィル、DA−8159および5−[2−エトキシ−5−(4−エチルピペラジン−1−イルスルホニル)ピリジン−3−イル]−3−エチル−2−[2−メトキシエチル]−2,6−ジヒドロ−7H−ピラゾロ[4,3−d]ピリミジン−7−オンから選択されることが好ましい。
PDE5阻害剤は、シルデナフィルおよび薬学的に許容できるその塩であることが最も好ましい。クエン酸シルデナフィルは、好ましい塩である。
本発明の化合物は、NOドナーと組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてV1a拮抗薬およびNOドナーを含有する医薬製品が提供される。
本発明の化合物は、L−アルギニンと組み合わせて、またはアルギニン塩として投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてV1a拮抗薬およびL−アルギニンを含有する医薬製品が提供される。
本発明の化合物は、COX阻害剤と組み合わせて投与することができる。したがって、本発明の他の態様において、月経困難症の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としてV1a拮抗薬およびCOX阻害剤を含有する医薬製品が提供される。
本発明の化合物と組み合わせるのに有用なCOX阻害剤には、
(i)イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク(oxipinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸塩、ベノリラート、フェンチアザク、クロピラク、フェプラゾン、イソキシカムおよび2−フルオロ−a−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸、4−(ニトロオキシ)ブチルエステル(Wenk、他、Europ.J.Pharmacol.453:319〜324(2002)を参照);
(ii)メロキシカム(CAS登録番号71125−38−7;米国特許第4,233,299号に記載されている)、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ;
(iii)セレコキシブ(米国特許第5,466,823号)、バルデコキシブ(米国特許第5,633,272号)、デラコキシブ(米国特許第5,521,207号)、ロフェコキシブ(米国特許第5,474,995号)、エトリコキシブ(国際特許出願公開第WO98/03484号)、JTE−522(日本特許出願公開第9052882号)、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはプロドラッグ;
(iv)三環式Cox−2選択的阻害剤バルデコキシブ(米国特許第5,633,272号に記載)の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ(米国特許第5,932,598号に記載)、特に、パレコキシブナトリウム;
(v)ABT−963(国際特許出願公開第WO00/24719号に記載)
(vi)ニメスリド(米国特許第3,840,597号に記載)、フロスリド(J,Carter、Exp.Opin.Ther.Patents、8(1)、21〜29(1997)で論じられる)、NS−398(米国特許第4,885,367号に開示)、SD 8381(米国特許第6,034,256号に記載)、BMS−347070(米国特許第6,180,651号に記載)、S−2474(欧州特許公開第595546号に記載)およびMK−966(米国特許第5,968,974号に記載)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
(i)イブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルプロフェン、オキサプロジン、プラノプロフェン、ミロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロクス酸、インドメタシン、スリンダク、トルメチン、ゾメピラク、ジクロフェナク、フェンクロフェナク、アルクロフェナク、イブフェナク、イソキセパク、フロフェナク、チオピナク、ジドメタシン、アセチルサリチル酸、インドメタシン、ピロキシカム、テノキシカム、ナブメトン、ケトロラク、アザプロパゾン、メフェナム酸、トルフェナム酸、ジフルニサル、ポドフィロトキシン誘導体、アセメタシン、ドロキシカム、フロクタフェニン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、プログルメタシン、アセメタシン、フェンチアザク、クリダナク、オキシピナク(oxipinac)、メフェナム酸、メクロフェナム酸、フルフェナム酸、ニフルム酸、フルフェニサール、スドキシカム、エトドラク、ピプロフェン、サリチル酸、トリサリチル酸コリンマグネシウム、サリチル酸塩、ベノリラート、フェンチアザク、クロピラク、フェプラゾン、イソキシカムおよび2−フルオロ−a−メチル[1,1’−ビフェニル]−4−酢酸、4−(ニトロオキシ)ブチルエステル(Wenk、他、Europ.J.Pharmacol.453:319〜324(2002)を参照);
(ii)メロキシカム(CAS登録番号71125−38−7;米国特許第4,233,299号に記載されている)、または薬学的に許容できるその塩もしくはプロドラッグ;
(iii)セレコキシブ(米国特許第5,466,823号)、バルデコキシブ(米国特許第5,633,272号)、デラコキシブ(米国特許第5,521,207号)、ロフェコキシブ(米国特許第5,474,995号)、エトリコキシブ(国際特許出願公開第WO98/03484号)、JTE−522(日本特許出願公開第9052882号)、または薬学的に許容できるそれらの塩もしくはプロドラッグ;
(iv)三環式Cox−2選択的阻害剤バルデコキシブ(米国特許第5,633,272号に記載)の治療上有効なプロドラッグであるパレコキシブ(米国特許第5,932,598号に記載)、特に、パレコキシブナトリウム;
(v)ABT−963(国際特許出願公開第WO00/24719号に記載)
(vi)ニメスリド(米国特許第3,840,597号に記載)、フロスリド(J,Carter、Exp.Opin.Ther.Patents、8(1)、21〜29(1997)で論じられる)、NS−398(米国特許第4,885,367号に開示)、SD 8381(米国特許第6,034,256号に記載)、BMS−347070(米国特許第6,180,651号に記載)、S−2474(欧州特許公開第595546号に記載)およびMK−966(米国特許第5,968,974号に記載)が含まれるが、これらに限定されるものではない。
特許出願のすべての内容、特に、特許請求の範囲の治療上活性な化合物およびその中に例示されている化合物の一般式は、参照により全体として本明細書に組み込まれるものとする。
以下の調製および実施例は、式(I)の化合物の調製を例示するものである。
1H核磁気共鳴(NMR)スペクトルは、すべての場合において、推定構造と一致した。特徴的な化学シフト(δ)は、主なピークの表記についての従来の略語:例えば、s、一重線;d、二重線;t、三重線;q、四重線;m、多重線;br、ブロードを用い、テトラメチルシランから低磁場に百万分率で示す。マススペクトル(m/z)は、エレクトロスプレーイオン化(ESI)か、または大気圧化学イオン化(APCI)を用いて記録した。共通溶媒については下記の略語、すなわち、CDCl3、重クロロホルム;D6−DMSO、重ジメチルスルホキシド;CD3OD、重メタノール;THF、テトラヒドロフランを用いた。「アンモニア」は、0.88の比重を有するアンモニアの濃縮水溶液を指す。薄層クロマトグラフィー(TLC)を使用した場合、それは、シリカゲル60 F254プレートを用いるシリカゲルTLCを指し、Rfは、TLCプレート上で溶媒先端の移動距離で除した化合物の移動距離である。マイクロ波照射を用いる場合、使用される2つのマイクロ波は、両方ともPersonal Chemistry Ltd.により供給されるEmrys CreatorおよびEmrys Liberatorである。出力領域は、2.45GHzにて15〜300Wである。供給される実際の出力は、一定温度を維持するために反応の経過中に変化する。
化合物が、以前の調製または実施例について記載されているように調製されたことが述べられている場合、当業者は、各具体的反応について反応時間、試薬の当量数および反応温度を改変することができること、ならびに様々な後処理または精製条件を用いることが必要であるか、または望ましいことがあることを理解するであろう。
調製1:N−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボチオアミド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.01(s,4H)、7.53〜7.42(m,6H)、7.45(m,2H)、9.10(s,1H)
調製2:N−(4−クロロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボチオアミド
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:2.80(m,2H)、4.17(m,2H)、5.10(m,2H)、6.95(m,1H)、7.02(m,1H)、7.22〜7.32(m,4H)、7.38(d,1H)、9.54(s,1H);LRMS APCI m/z 342[M+H]+
調製3:N−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボチオアミド
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.72〜1.86(m,4H)、4.17〜4.29(m,4H)、6.82(d,1H)、6.95(m,1H)、7.18(m,1H)、7.31(m,4H)、7.46(d,1H)、9.41(s,1H)、10.45(s,1H);LRMS APCI m/z 372[M+H]+
調製4:N−(4−クロロフェニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボチオアミド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.10(m,4H)、4.05(m,4H)、7.08(s,1H)、7.15〜7.31(m,8H);LRMS APCI m/z 317[M+H]+
調製5:(3R)−N−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボチオアミド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.14(m,2H)、3.80(m,4H)、4.57(m,1H)、7.02(s,1H)、7.31(m,4H);LRMS APCI m/z 257[M+H]+
調製6:N−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボチオアミド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.67(m,2H)、1.96(m,2H)、3.63(m,2H)、4.03(m,1H)、4.10(m,2H)、7.10(d,2H)、7.29(d,2H);LRMS APCI m/z 271[M+H]+
調製7:N−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボチオアミド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.78(m,2H)、2.23〜2.37(m,2H)、3.51〜3.65(m,2H)、4.64〜4.77(m,2H)、7.11(d,2H)、7.31(d,2H)、7.42(d,1H)、7.58(m,1H)、7.71(m,1H)、7.92(d,1H);LRMS APCI m/z 373[M+H]+
調製8:N−(4−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボチオアミド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.68(m,2H)、1.98(m,2H)、2.12(m,2H)、2.95(m,2H)、3.30(t,2H)、4.60(d,2H)、7.09〜7.35(m,8H);LRMS ESI m/z 355[M−H]−
調製9:メチルN−(4−クロロフェニル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボイミドチオアート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.02(s,3H)、4.90(brs,4H)、6.95(m,2H)、7.20〜7.32(m,6H);LRMS APCI m/z 303[M+H]+
調製10:メチルN−(4−クロロフェニル)−1,3,4,9−テトラヒドロ−2H−β−カルボリン−2−カルボイミドチオアート
調製11:メチルN−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−1’H,3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボイミドチオアート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.75(m,2H)、2.03(s,3H)、2.23(m,2H)、3.50(m,2H)、4.44(m,2H)、6.89(m,2H)、7.24(m,2H)、7.45(m,1H)、7.55(m,1H)、7.72(m,1H)、7.92(m,1H);LRMS APCI m/z 387[M+H]+
調製12:メチルN−(4−クロロフェニル)−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボイミドチオアート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.63(d,2H)、1.94(m,2H)、2.12(m,5H)、2.95(t,2H)、3.17(t,2H)、4.31(d,2H)、6.88(d,2H)、7.15〜7.27(m,6H)。
調製13:メチルN−(4−クロロフェニル)−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1’H−スピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−1’−カルボイミドチオアート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.84〜2.06(m,4H)、2.10(s,3H)、3.91〜4.03(m,2H)、4.04〜4.17(m,2H)、6.79(d,2H)、6.95(m,1H)、7.14(m,1H)、7.23(m,3H)、7.38(m 1H)、8.68(s,1H);LRMS APCI m/z 386[M+H]+
調製14:メチルN−(4−クロロフェニル)−1,2,4,5−テトラヒドロ−3H−3−ベンズアゼピン−3−カルボイミドチオアート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.00(s,3H)、3.00(m,4H)、3.80〜3.93(m,4H)、6.80〜6.88(m,2H)、7.12〜7.22(m,8H);LRMS APCI m/z 331[M+H]+
調製15:メチル(3R)−N−(4−クロロフェニル)−3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボイミドチオアート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.85(m,2H)、1.99(s,3H)、3.65〜3.75(m,4H)、4.51(m,1H)、6.96(d,2H)、7.18(d,2H);LRMS APCI m/z 271[M+H]+
調製16:メチルN−(4−クロロフェニル)−4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボイミドチオアート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.59(m,2H)、1.95(m,2H)、2.05(s,3H)、3.25(m,2H)、3.93(m,1H)、4.03(m,2H)、6.82(d,2H)、7.20(d,2H);LRMS APCI m/z 285[M+H]+
調製17:[1,2,3]トリアゾール−1−イル−酢酸エチルエステルおよび[1,2,3]トリアゾール−2−イル−酢酸エチルエステル
1H NMR(400MHz,CDCl3):δ 1.25(m,3H)、4.13(q,2H,N−1異性体)、4.25(q,2H,N−2異性体)、5.20(s,2H,N−1異性体)、5.22(s,2H,N−2異性体)、7.70(s,2H,N−2異性体)、7.77(s,2H,N−1異性体)。
調製18:[1,2,3]トリアゾール−2−イル−酢酸ヒドラジド
1H NMR(400MHz,DMSO−d6):δ 4.33(s,2H)、5.02(s,2H)、7.77(s,2H)、9.40(s,1H)。
調製19:2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル酢酸
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.35(s,2H)、7.72(s,2H);LRMS APCI m/z 128[M+H]+
調製20:N−(4−クロロフェニル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)アセトアミド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.24(s,2H)、7.22(d,2H)、7.40(d,2H)、7.78(s,2H)8.05(bs,1H);LRMS APCI m/z 259[M+Na]+
調製21:N−(4−クロロフェニル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エタンチオアミド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:5.68(s,2H)、7.35(d,2H)、7.63(d,2H)、7.80(s,2H)9.72(s,1H);LRMS APCI m/z 253[M+H]+
調製22:メチルN−(4−クロロフェニル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エタンイミドチオアート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.37(s,3H)、5.22(s,2H)、7.80(d,2H)、7.30(m,2H)、7.69(s,2H);LRMS APCI m/z 267[M+H]+
調製23:2−[N−(4−クロロフェニル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エタンイミドイル]ヒドラジンカルボン酸tert−ブチル
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:1.50(s,9H)、5.30,5.42(2xs,2H)、6.80(d,1H)、7.16(d,1H)、7.20(d,1H)、7.52(s,1H)、7.69(s,1H)、7.79(s,1H);LRMS APCI m/z 351[M+H]+
調製24:N”−(4−クロロフェニル)−2−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)エタンイミドヒドラジド塩酸塩
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:5.49(s,2H)、7.14(d,2H)、7.39(d,2H)、7.66(s,2H);LRMS APCI m/z 251[M+H]+。
調製25:(3R)−1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピロリジン−3−オール
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.89(m,2H)、3.00(m,2H)、3.26(m,2H)、4.40(m,1H)、5.49(s,2H)、7.10(d,2H)、7.43(d,2H)、7.49(s,2H);LRMS APCI m/z 346[M+H]+
調製26:1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−オール
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(m,2H)、1.79(m,2H)、2.92(m,2H)、3.31(m,2H)、3.79(m,1H)、5.58(s,2H)、7.13(d,2H)、7.41(d,2H)、7.51(s,2H);LRMS APCI m/z 360[M+H]+
調製27:1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピロリジン−3−オン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.51(t,2H)、3.36(s,2H)、3.66(t,2H)、5.56(s,2H)、7.10(d,2H)、7.40(d,2H)、7.52(s,2H);LRMS APCI m/z 344[M+H]+
調製28:1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]ピペリジン−4−オン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.44(m,4H)、3.99(m,4H)、5.60(s,2H)、7.15(d,2H)、7.42(d,2H)、7.52(s,2H);LRMS APCI m/z 358[M+H]+
調製29:1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−4−[(ジメチルアミノ)メチレン]ピロリジン−3−オン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.10(s,6H)、3.24(s,2H)、4.79(s,2H)、5.52(s,2H)、7.05(d,2H)、7.28(s,1H)、7.35(d,2H)、7.51(s,2H);LRMS APCI m/z 399[M+H]+
調製30:1−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3−[(ジメチルアミノ)メチレン]ピペリジン−4−オン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.19(t,2H)、3.04(s,6H)、3.15(t,2H)、4.39(s,2H)、5.59(s,2H)、7.13(d,2H)、7.40(d,2H)、7.47(s,1H)、7.51(s,2H);LRMS APCI m/z 413[M+H]+
調製31:6−ベンジル−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−5,7(6H)−ジオン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.79(s,2H)、7.27(m,1H)、7.32(m,4H)、7.78(dd,1H)、8.29(d,1H)、8.96(d,1H);LRMS APCI m/z 239[M+H]+
調製32:6−ベンジル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:3.94(s,4H)、3.98(s,2H)、7.36(m,6H)、7.68(d,1H)、8.32(d,1H);LRMS APCI m/z 211[M+H]+
調製33:6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン
LRMS APCI m/z 121[M+H]+
調製34:N−(4−クロロフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボチオアミド
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:5.04(s,2H)、5.11(s,2H)、7.31(m,1H)、7.34(d,2H)、7.43(d,2H)。7.85(d,1H)、8.48(d,1H);LRMS APCI m/z 290[M+H]+
調製35:メチルN−(4−クロロフェニル)−5,7−ジヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−カルボイミドチオアート
LRMS APCI m/z 304[M+H]+
調製36:tert−ブチルジプロプ−2−イン−1−イルカルバメート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.47(s,9H)、2.22(s,2H)、4.16(s,4H)。
調製37:5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボン酸tert−ブチル
1HNMR(400MHz,DMSO−d6)δ:1.43(s,9H)、4.46(d,2H)、4.54(m,4H)、5.18(t,1H)、7.20(d,1H)、7.22(s,1H)、7.25(d,1H);GCMS m/z 250[M+H]+
調製38:2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イルメタノール塩酸塩
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:4.61(m,4H)、4.64(s,2H)、7.37〜7.47(m,3H);LRMS APCI m/z 150[M+H]+
調製39:N−(4−クロロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボチオアミド
LRMS APCI m/z 319[M+H]+
調製40:メチルN−(4−クロロフェニル)−5−(ヒドロキシメチル)−1,3−ジヒドロ−2H−イソインドール−2−カルボイミドチオアート
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.01(s,3H)、4.70(s,2H)、4.90(s,4H)、6.98(d,2H)、7.20〜7.28(m,3H)、7.35(d,2H);LRMS APCI m/z 333[M+H]+
調製41:2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン−5−カルボアルデヒド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.57(s,2H)、4.68(s,2H)、5.56(s,2H)、7.23(d,2H)、7.36(d,1H)、7.45(d,2H)、7.53(s,2H)、7.69(s,1H)、7.77(d,1H)、9.96(s,1H);LRMS APCI m/z 406[M+H]+
調製42:2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン−5−カルボアルデヒド
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.14(s,3H)、4.51(s,2H)、4.61(s,2H)、7.30(d,1H)、7.37(d,2H)、7.53(d,2H)、7.64(s,1H)、7.72(d,1H)、9.90(s,1H);LRMS APCI m/z 339[M+H]+
調製43:2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン−5−カルボン酸
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:2.17(s,3H)、4.55(m,4H)、7.33(d,1H)、7.60(d,2H)、7.69(d,2H)、7.88(s,1H)、7.94(d,1H);LRMS APCI m/z 355[M+H]+
調製44:1,1,1,2−テトラメトキシ−エタン
1HNMR(CDCl3,400MHz)δ:3.29(s,9H)、3.39(s,3H)、3.50(s,2H)
調製45:2−[5−(メトキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.49(s,3H)、4.75(s,2H)、6.93(m,1H)、7.32(m,1H)、7.73(d,1H)、8.20(d,1H)、8.31(s,1H);LRMS ESI m/z 231[M+H]+
(実施例1)
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.30(s,3H)、4.30(s,2H)、4.54(s,4H)、6.98(m,2H)、7.13(m,2H)、7.45(m,2H)、7.55(m,2H);LRMS APCI m/z 341[M+H]+
(実施例2)
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.19(s,3H)、4.48(s,4H)、6.98(m,2H)、7.18(m,2H)、7.23(m,2H)、7.32(m,2H)、7.55(m,2H);LRMS APCI m/z 311[M+H]+
(実施例3)
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.31(s,3H)、2.55(m,2H)、3.19(m,2H)、4.65(m,2H)、7.05(m,1H)、7.14(m,1H)、7.30(d,2H)、7.39(d,1H)、7.50(d,1H)、7.55(m,1H)、9.25〜9.42(bs,1H);LRMS APCI m/z 364[M+H]+
(実施例4)
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.58(m,2H)、2.17〜2.29(m,5H)、3.37(m,4H)、7.27(m,2H)、7.39(m,1H)、7.51(m,3H)、7.65(m,1H)、7.85(m,1H);LRMS APCI m/z 395[M+H]+
(実施例5)
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]スピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]スピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.75(m,2H)、1.90(m,2H)、2.35(s,3H)、3.30(m,2H)、3.55(m,2H)、6.90(d,1H)、7.00(m,1H)、7.20(m,1H)、7.35(m,2H)、7.45(d,1H)、7.55(m,2H)、8.55(s,1H);LRMS APCI m/z 394[M+H]+。
(実施例6)
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.64(m,2H)、1.83〜1.94(m,2H)、2.23(s,3H)、3.27(m,4H)、5.01(s,2H)、7.09(m,1H)、7.18(m,1H)、7.21〜7.52(m,4H)、7.62(d,2H);LRMS APCI m/z 381[M+H]+
(実施例7)
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチルスピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチルスピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.70(m,2H)、1.85(m,2H)、2.25(s,3H)、3.15(s,3H)、3.30(m,2H)、3.50(m,2H)、6.90(d,1H)、7.05(m,1H)、7.30(m,3H)、7.40(d,1H)、7.55(d,2H);LRMS APCI m/z 408[M+H]+
(実施例8)
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.49(s,4H)、5.57(s,2H)、7.15(m,4H)、7.24(m,2H)、7.41(d,2H)、7.52(s,2H);LRMS APCI m/z 378[M+H]+
(実施例9)
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.28(s,2H)、4.78(s,2H)、5.56(s,2H)、7.13(d,2H)、7.18(m,1H)、7.40(d,2H)、7.53(s,2H)、7.56(d,1H)、8.41(d,1H);LRMS APCI m/z 379[M+H]+
(実施例10)
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.50(m,4H)、4.65(s,2H)、5.55(s,2H)、7.12〜7.22(m,5H)、7.42(d,2H)、7.52(s,2H);LRMS APCI m/z 408[M+H]+
(実施例11)
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン]
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.45(d,2H)、1.78(m,2H)、2.02(m,2H)、2.25(s,3H)、2.88(t,2H)、3.00(t,2H)、3.26(d,2H)、7.15(m,4H)、7.31(d,2H)、7.54(d,2H);LRMS ESI m/z 379[M+H]+
(実施例12および13)
テトラヒドロフラン(10ml)中の調製40の生成物(1g、3.02mmol)、アセトヒドラジド(446mg、6.04mmol)およびトリフルオロ酢酸(115μl、1.52mmol)の混合物を、還流下で18時間加熱した。次いで、冷却した混合物をジクロロメタン(100ml)と水(80ml)の間で分配し、Isolute(登録商標)疎水性膜に通した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン:メタノール、100:0〜90:10で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例12の生成物が得られた。次いで、同じグラジエントを用いてさらに溶出すると、実施例13の生成物が得られた。
テトラヒドロフラン(10ml)中の調製40の生成物(1g、3.02mmol)、アセトヒドラジド(446mg、6.04mmol)およびトリフルオロ酢酸(115μl、1.52mmol)の混合物を、還流下で18時間加熱した。次いで、冷却した混合物をジクロロメタン(100ml)と水(80ml)の間で分配し、Isolute(登録商標)疎水性膜に通した。有機溶液を真空中で濃縮し、残渣を、ジクロロメタン:メタノール、100:0〜90:10で溶出するシリカゲル上のカラムクロマトグラフィーにより精製すると、実施例12の生成物が得られた。次いで、同じグラジエントを用いてさらに溶出すると、実施例13の生成物が得られた。
(実施例12)
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール
(実施例13)
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5−(メトキシメチル)イソインドリン
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5−(メトキシメチル)イソインドリン
(実施例14)
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン−5−カルボン酸
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン−5−カルボン酸
1HNMR(400MHz,CD3OD)δ:4.54(m,4H)、5.61(s,2H)、7.32(m,3H)、7.52(d,2H)、7.59(s,2H)、7.87(s,1H)、7.92(d,1H);LRMS APCI m/z 422[M+H]+
(実施例15)
3−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
3−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.25(s,3H)、2.90(m,4H)、3.05(m,4H)、7.05(m,2H)、7.13(m,2H)、7.25(d,2H)、7.55(d,2H);LRMS APCI m/z 339[M+H]+
(実施例16〜18)
(実施例19)
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.79(s,3H)、4.13(s,2H)、4.82(s,2H)、5.54(s,2H)、7.12(s,1H)、7.31(d,2H)、7.45(d,2H)、7.53(s,2H)。
(実施例20)
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.32(m,2H)、4.73(m,2H)、5.51(s,2H)、7.12(d,2H)、7.37(d,2H)、7.47(s,2H)、8.58(s,1H)、9.01(s,1H);LRMS APCI m/z 380[M+H]+
(実施例21)
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.76(t,2H)、3.30(t,2H)、4.47(s,2H)、5.61(s,2H)、7.16(d,2H)、7.44(d,2H)、7.53(s,2H)、8.42(s,1H)、8.99(s,1H);LRMS APCI m/z 394[M+H]+
(実施例22)
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.70(s,3H)、4.31(m,2H)、4.83(m,2H)、5.56(s,2H)、7.21(d,2H)、7.42(d,2H)、7.53(s,2H)、8.56(s,1H);LRMS APCI m/z 394[M+H]+
(実施例23)
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.71(s,3H)、2.78(t,2H)、3.30(t,2H)、4.44(s,2H)、5.61(s,2H)、7.16(d,2H)、7.44(d,2H)、7.53(s,2H)、8.37(s,1H);LRMS APCI m/z 408[M+H]+
(実施例24)
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]イソオキサゾール
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]イソオキサゾール
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.02〜3.67(m,4H)、5.51(s,2H)、7.04(d,2H)、7.33(m,3H)、7.47(s,2H);LRMS APCI m/z 369[M+H]+
(実施例25)
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:2.51(t,2H)、3.24(t,2H)、3.82(s,3H)、4.32(s,2H)、5.59(s,2H)、7.10(s,1H)、7.15(d,2H)、7.41(d,2H)、7.51(s,2H);LRMS APCI m/z 396[M+H]+
(実施例26)
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:1.44(d,6H)、2.71(t,2H)、3.53(t,2H)、4.07(s,2H)、4.30(m,1H)、5.57(s,2H)、7.16(d,2H)、7.20(s,1H)、7.43(d,2H)、7.52(s,2H);LRMS APCI m/z 424[M+H]+
(実施例27〜30)
(実施例31)
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:3.34(s,3H)、4.45(s,2H)、6.82(m,1H)、7.18(m,1H)、7.25(s,1H)、7.35(d,2H)、7.49(d,2H)、7.81(s,1H)、8.09(d,1H);LRMS APCI m/z 340[M+H]+
上記に記載したすべての実施例を、上記に記載したスクリーニングにおいて試験した。すべての化合物は、450nM以下のV1a Ki値を示す。具体的な化合物の例を以下に例示する。
Claims (20)
- 式(I)の化合物、
[式中
R1は、[CH2]n−R2を表し、
R2は、H、C1〜6アルキルオキシまたはHetを表し、
nは、0〜6から選択される数を表し、
Hetは、O、N、およびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む5また6個の原子の不飽和の複素環を表し、
R3は、ハロを表し、
環Aは、O、N、およびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む4〜7員の、飽和、部分飽和、または不飽和の複素環を表し、
環Bは、O、N、およびSから選択される1個または複数のヘテロ原子を含む3〜8個の原子の飽和、部分飽和、もしくは不飽和の複素環を表すか、または環Bは、3〜8個の原子の飽和もしくは不飽和の炭素環式環を表し、
環Bは、アリール環と縮合していてもよく、R4から独立して選択される1個または複数の基で置換されていてもよく、
環Aおよび環Bは、少なくとも1個の原子を共有し、
R4は、オキソ、[CH2]m−R5、またはCH−R6R7を表し、
R5は、H、OH、C1〜6アルキルオキシ、COOH、またはCONR8R9を表し、
mは、0または1から選択される数を表し、
R6、R7、R8およびR9は、独立して、HまたはC1〜6アルキルを表す]。 - 環Aが、1個の窒素原子を含む請求項1に記載の化合物。
- 環Aが、ピペリジニル、ピロリジニルおよびアゼピニルを含む群から選択される請求項1または請求項2に記載の化合物。
- 環Bが、フェニル、シクロペンチル、ジヒドロ−フラニル−2−オンおよびフラニルを含む群から選択される請求項1から3のいずれかに記載の化合物。
- 環Bが、フェニル基と縮合している請求項1から4のいずれかに記載の化合物。
- R4が、ヒドロキシメチル、メトキシメチルおよびCONH2を含む群から選択される請求項1から5のいずれかに記載の化合物。
- 2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,9−テトラヒドロ−1H−β−カルボリン;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン]−3−オン;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]スピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−3H−スピロ[2−ベンゾフラン−1,4’−ピペリジン];
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチルスピロ[イソインドール−1,4’−ピペリジン]−3(2H)−オン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン;
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−b]ピリジン;
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール;
1’−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロスピロ[インデン−1,4’−ピペリジン];
{2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−5−イル}メタノール;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5−(メトキシメチル)イソインドリン;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イソインドリン−5−カルボン酸;
3−[4−(4−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2,3,4,5−テトラヒドロ−1H−3−ベンズアゼピン;
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−キノキサリン;
2−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−[1,6]ナフチリジン;
3−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−1H−インダゾール
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−1−メチル−1,4,5,6−テトラヒドロピロロ[3,4−c]ピラゾール;
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
6−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−ピロロ[3,4−d]ピリミジン;
7−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロピリド[3,4−d]ピリミジン;
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−5,6−ジヒドロ−4H−ピロロ[3,4−c]イソオキサゾール;
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−メチル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
5−[4−(4−クロロフェニル)−5−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イルメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]−2−イソプロピル−4,5,6,7−テトラヒドロ−2H−ピラゾロ[4,3−c]ピリジン;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−メチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸ジメチルアミド;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸アミド;
1−[4−(4−クロロ−フェニル)−5−[1,2,3]トリアゾール−2−イルメチル−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−2,3−ジヒドロ−1H−インドール−6−カルボン酸メチルアミド;
2−[4−(4−クロロフェニル)−5−(メトキシメチル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル]イミダゾ[1,2−a]ピリジン;
および薬学的に許容できるそれらの誘導体を含む群から選択される請求項1に記載の化合物。 - 医薬品としての請求項1から7のいずれかに記載の化合物の使用。
- V1a拮抗薬が適応とされる障害を治療するためのヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から7のいずれかに記載の化合物を投与することを含む方法。
- 不安症、心血管疾患(狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、月経困難症(原発性および続発性)、子宮内膜症、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、***痛、子癇前症、早漏、早期分娩またはレイノー病を治療するためのヒトを含む哺乳類を治療する方法であって、治療有効量の請求項1から7のいずれかに記載の化合物を、そのような障害を有する患者に投与することを含む方法。
- 障害が、月経困難症(原発性および続発性)である請求項9または請求項10に記載の治療する方法。
- V1a受容体拮抗薬が適応とされる障害を治療するための医薬品の製造における請求項1から7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 不安症、心血管疾患(狭心症、アテローム性動脈硬化症、高血圧症、心不全、浮腫、高ナトリウム血症を含む)、月経困難症(原発性および続発性)、子宮内膜症、嘔吐(動揺病を含む)、子宮内発育遅延、炎症(関節リウマチを含む)、***痛、子癇前症、早漏、早期分娩またはレイノー病を治療するための医薬品の製造における請求項1から7のいずれかに記載の化合物の使用。
- 障害が、月経困難症(原発性および続発性)である請求項12または請求項13に記載の使用。
- 薬学的に許容できる賦形剤、希釈剤または担体と一緒に、請求項1から7のいずれかに記載の化合物を含む医薬製剤。
- (A)請求項1から7のいずれかに記載の化合物と(B)別の薬理学的に活性な成分の組合せ。
- (B)が、経口避妊薬、PDEV阻害剤、COX阻害剤、NOドナーまたはL−アルギニンである請求項16に記載の組合せ。
- 月経困難症の治療における、同時、順次または個別投与による併用療法のための医薬品を製造するための請求項16または請求項17に記載の組合せの使用。
- 月経困難症を治療する方法であって、そのような治療を必要としている対象に、一緒になって有効である量の請求項16または請求項17に記載の(A)と(B)の組合せを投与することを含む方法。
- 月経困難症(原発性または続発性)の治療において同時に、個別にまたは順次に使用するための組合せ製剤としての請求項16または請求項17に記載の(A)と(B)の組合せを含有する医薬製品。
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BR112015010504A2 (pt) * | 2012-11-09 | 2017-12-05 | Univ Cornell | uso de inibidores de molécula pequena de malt1, método de identificação de um modulador de molécula pequena de malt1, e composição farmacêutica |
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CN116194441A (zh) * | 2020-07-23 | 2023-05-30 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为加压素受体v1 a拮抗剂的环己基取代的*** |
CN116234801A (zh) * | 2020-07-23 | 2023-06-06 | 豪夫迈·罗氏有限公司 | 作为加压素受体v1 a拮抗剂的杂芳基-甲基取代的*** |
CN113307790B (zh) * | 2021-05-24 | 2022-03-18 | 杭州职业技术学院 | 一种3-喹啉基-5-三氟甲基取代的1,2,4-三氮唑化合物的制备方法 |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3840597A (en) * | 1971-02-24 | 1974-10-08 | Riker Laboratories Inc | Substituted 2-phenoxy alkane-sulfonanilides |
DE2756113A1 (de) * | 1977-12-16 | 1979-06-21 | Thomae Gmbh Dr K | Neue 4-hydroxy-2h-1,2-benzothiazin- 3-carboxamid-1,1-dioxide, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
US4885367A (en) * | 1987-11-19 | 1989-12-05 | Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. | Sulfonanilide compounds |
US5474995A (en) * | 1993-06-24 | 1995-12-12 | Merck Frosst Canada, Inc. | Phenyl heterocycles as cox-2 inhibitors |
JP3778581B2 (ja) * | 1993-07-05 | 2006-05-24 | 三菱電機株式会社 | 半導体装置およびその製造方法 |
US5344991A (en) * | 1993-10-29 | 1994-09-06 | G.D. Searle & Co. | 1,2 diarylcyclopentenyl compounds for the treatment of inflammation |
US5466823A (en) * | 1993-11-30 | 1995-11-14 | G.D. Searle & Co. | Substituted pyrazolyl benzenesulfonamides |
JP2636819B2 (ja) * | 1994-12-20 | 1997-07-30 | 日本たばこ産業株式会社 | オキサゾール系複素環式芳香族化合物 |
US5633272A (en) * | 1995-02-13 | 1997-05-27 | Talley; John J. | Substituted isoxazoles for the treatment of inflammation |
WO1996026940A1 (fr) * | 1995-03-01 | 1996-09-06 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Derives d'imidazoquinazoline |
US5968974A (en) * | 1995-07-19 | 1999-10-19 | Merck & Co., Inc. | Method of treating colonic adenomas |
US6180651B1 (en) * | 1996-04-04 | 2001-01-30 | Bristol-Myers Squibb | Diarylmethylidenefuran derivatives, processes for their preparation and their uses in therapeutics |
EE03685B1 (et) * | 1996-04-12 | 2002-04-15 | G.D. Searle & Co. | Asendatud benseensulfoonamiidi derivaadid kui COX-2 inhibiitorite eelravimid |
US6034256A (en) * | 1997-04-21 | 2000-03-07 | G.D. Searle & Co. | Substituted benzopyran derivatives for the treatment of inflammation |
AU2000223275A1 (en) * | 2000-02-08 | 2001-08-20 | Yamanouchi Pharmaceutical Co..Ltd. | Novel triazole derivatives |
GB0224919D0 (en) | 2002-10-25 | 2002-12-04 | Pfizer Ltd | Triazole compounds useful in therapy |
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Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2017507144A (ja) * | 2014-02-20 | 2017-03-16 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | スピロオキサゾロン |
JP2017510645A (ja) * | 2014-03-28 | 2017-04-13 | アゼヴァン ファーマスーティカルズ,インコーポレイテッド | 神経変性疾患を治療するための組成物および方法 |
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