TWI746545B - 經取代嘌呤衍生物 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於一種顯示出較強之TLR7抑制作用，而對自體免疫疾病之治療等有用之式(1)所表示之經取代嘌呤衍生物或其製藥學上所容許之鹽。 [式中，R1
表示烷氧基等，R2
表示烷基等，環Q1
表示芳基等，W1
表示伸烷基等，環Q2
表示芳香族碳環基等，n表示1～4，R3
表示氫原子等，X1
表示單鍵等，W2
表示伸烷基等，R4
表示氫原子等]。
Description
本發明係關於一種作為醫藥有用之經取代嘌呤衍生物及其製藥學上所容許之鹽、以及將其等作為有效成分之自體免疫疾病之預防及/或治療藥。
所謂自體免疫疾病係如下疾病之統稱，即，應發揮識別並排除自外部侵入之病原微生物等異物之作用的自然免疫系統產生異常，將自體之構成細胞或組織之成分識別為異物，導致恆常性地過量產生自體抗體或自反應性之淋巴球，而全身性或器官特異性地產生伴有細胞激素之產生等的炎症，從而導致組織損傷之疾病。
然而，自體免疫疾病中，目前為止在不伴有嚴重副作用之情況下獲得充分治療效果之疾病係限定於類風濕性關節炎等極少一部分疾病，而強烈期待開發出治療效果及安全性較高之自體免疫疾病治療劑。
近年來，根據使用動物模型之研究已明確，類鐸受體(TLR)、尤其是TLR7係與自體免疫疾病之病狀密切相關(非專利文獻1、2)。因此，對於作用於TLR之化合物，可期待其對由病原微生物或自體抗體、自反應性之淋巴球引起之免疫反應選擇性地進行控制，作為新穎之自體免疫疾病治療藥可期待根本治療。另一方面，根據近年來使用動物模型之研究而提示：
作為自體免疫疾病治療藥，TLR9抑制作用可能會引起藥效之減弱、及安全性方面之問題(非專利文獻3、4)。
作為具有TLR抑制作用之自體免疫疾病治療劑，例如已知有氯奎(chloroquine)、羥基氯奎等(非專利文獻5)。
[非專利文獻1]Immunity, 2011, 35, 3-5
[非專利文獻2]Arthritis & Rheumatism 2008, 58, 1107-1115
[非專利文獻3]Immunity 2006, 25, 417
[非專利文獻4]ARTHRITIS & RHEUMATOLOGY 2014, 66, 694
[非專利文獻5]European Journal of Immunology, 2004, 34, 2541-2550
本發明之課題在於提供一種自體免疫疾病之預防及/或治療，具體而言與自體免疫相關之疾病(全身性紅斑狼瘡所代表之膠原病、炎症、過敏、哮喘、移植物排斥、移植物抗宿主病、感染症、癌)、免疫缺乏症、疼痛或中樞神經系統疾病(阿茲海默氏症、帕金森氏症所代表之神經退化性疾病)之預防藥及/或治療藥。又，藉由找出會抑制TLR、尤其是TLR7之化合物，而提供尤其對自體免疫疾病之預防及/或治療亦有效之醫藥品。
本發明者等人進行努力研究，結果發現，下述式(1)所表示之化合
物、或其製藥學上所容許之鹽(以下，亦有稱為「本發明化合物」之情況)顯示出較強之TLR7抑制作用，對自體免疫疾病之預防及/或治療非常有用，從而完成本發明。
即，本發明係如下所述。
[1]一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1)表示：
[式中，R1表示可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷氧基、可經取代之4員~10員之飽和雜環基氧基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C3-7環烷基、可經取代之C1-6烷硫基、可經取代之4員~10員之飽和雜環基、可經取代之胺基、鹵素原子、或羥基；R2表示可經取代之C1-6烷基、可經取代之C3-7環烷基、或可經取代之胺基；環Q1表示可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；W1表示單鍵、或可經取代之C1-4伸烷基；環Q2表示C6-10芳香族碳環基、或5員~10員之芳香族雜環基；n表示1、2、3或4；
R3於有複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷基、可經取代之C3-7環烷氧基、或可經取代之胺基；Q2-X1-表示Q2-單鍵-、Q2-(CH2)m-O-、Q2-(CH2)m-S-、Q2-(CH2)m-S(O)2-、Q2-(CH2)m-NRaS(O)2-、Q2-(CH2)m-S(O)2NRa-、Q2-(CH2)m-C(O)-、Q2-(CH2)m-NRa-、Q2-(CH2)m-NRaC(O)-、或Q2-(CH2)m-C(O)NRa-(此處，Ra表示氫原子或C1-6烷基；m表示0、1或2)；W2表示單鍵、或可經取代之C1-8伸烷基；R4表示氫原子、-ORb(此處，Rb表示氫原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷基羰基、可經取代之胺基羰基、或可經取代之C1-6烷基磺醯基)、-NRcRd(此處，Rc表示氫原子或可經取代之C1-6烷基；Rd表示氫原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷基羰基、可經取代之C1-6烷氧基羰基、或可經取代之C1-6烷基磺醯基)、可經取代之4員~10員之飽和雜環基、或可經取代之5員~10員之雜芳基]。
[2]一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1)表示：
[式中，R1表示可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷氧基、可經取代之4員~7員之飽和雜環基氧基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C3-7環烷基、可經取代之C1-6烷硫基、可經取代之4員~7員之飽和雜環基、可經取代之胺基、或鹵素原子；R2表示可經取代之C1-6烷基、可經取代之C3-7環烷基、或可經取代之胺基；環Q1表示可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；W1表示單鍵、或可經取代之C1-4伸烷基；環Q2表示C6-10芳香族碳環基、或5員~10員之芳香族雜環基；n表示1、2、3或4；R3於有複數個之情形時分別獨立地表示氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷基、可經取代之C3-7環烷氧基、或可經取代之胺基；Q2-X1-表示Q2-單鍵-、Q2-(CH2)m-O-、Q2-(CH2)m-S-、Q2-(CH2)m-S(O)2-、Q2-(CH2)m-NRaS(O)2-、Q2-(CH2)m-S(O)2NRa-、Q2-(CH2)m-C(O)-、Q2-(CH2)m-NRa-、Q2-(CH2)m-NRaC(O)-、或Q2-(CH2)m-C(O)NRa-(此處，Ra表示氫原子或C1-6烷基；m表示0、1或2)；W2表示單鍵、或可經取代之C1-8伸烷基；R4表示氫原子、-ORb(此處，Rb表示氫原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷基羰基、可經取代之胺基羰基、或可經取代之C1-6烷基磺醯基)、-NRcRd(此處，Rc表示氫原子或可經取代之C1-6烷基；Rd表示氫原子、可經取代之C1-6烷基、可經取代之C1-6烷基羰基、可經取代之C1-6烷氧基羰基、或可經取代之C1-6烷基磺醯基)、可經取代之4員~10員之飽和
雜環基、或可經取代之5員~10員之雜芳基]。
[3]如[1]記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1為(1)C1-6烷氧基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、(d)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(e)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(f)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(g)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(h)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(2)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(3)4員~10員之飽和雜環基氧基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(4)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、
(5)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(6)C1-6烷硫基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代))、(7)4員~10員之飽和雜環基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(8)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)、(9)鹵素原子、或(10)羥基；R2為C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、C3-7環烷基、或胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)；環Q1為(1)C6-10芳基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(d)C1-6烷基磺醯基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所
組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(g)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(h)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)、(i)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(j)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、或(2)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之C6-10芳基之(a)~(j)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；W1為單鍵、或C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；環Q2為C6-10芳香族碳環基、或5員~10員之芳香族雜環基；n為1、2、3或4；R3於有複數個之情形時分別獨立地為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)羥基、(5)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、
(6)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(7)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(8)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(9)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)；Q2-X1-為Q2-單鍵-、Q2-(CH2)m-O-、Q2-(CH2)m-S-、Q2-(CH2)m-S(O)2-、Q2-(CH2)m-NRaS(O)2-、Q2-(CH2)m-S(O)2NRa-、Q2-(CH2)m-C(O)-、Q2-(CH2)m-NRa-、Q2-(CH2)m-NRaC(O)-、或Q2-(CH2)m-C(O)NRa-(此處，Ra表示氫原子或C1-6烷基；m表示0、1或2)；W2為單鍵、或C1-8伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；R4為(1)氫原子、(2)-ORb(此處，Rb表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、單或二C1-6烷基-胺基羰基、或C1-6烷基磺醯基)、(3)-NRcRd(此處，Rc表示氫原子或C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)；Rd表示氫原子、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基
取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C1-6烷氧基羰基、或C1-6烷基磺醯基)、(4)4員~10員之飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(h)C1-6烷氧基羰基、(i)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(j)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(k)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(l)側氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或
(5)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
[4]如[2]記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1為(1)C1-6烷氧基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、(d)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(e)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(f)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(g)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(h)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(2)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(3)4員~7員之飽和雜環基氧基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(4)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成
之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(5)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(6)C1-6烷硫基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代))、(7)4員~7員之飽和雜環基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(8)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)、或(9)鹵素原子；R2為C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、C3-7環烷基、或胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)；環Q1為(1)C6-10芳基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(d)C1-6烷基磺醯基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所
組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(g)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(h)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)、(i)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(j)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、或(2)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之C6-10芳基之(a)~(j)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；W1為單鍵、或C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；環Q2為C6-10芳香族碳環基、或5員~10員之芳香族雜環基；n為1、2、3或4；R3於有複數個之情形時分別獨立地為(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)羥基、(5)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、
(6)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(7)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(8)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(9)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)；Q2-X1-為Q2-單鍵-、Q2-(CH2)m-O-、Q2-(CH2)m-S-、Q2-(CH2)m-S(O)2-、Q2-(CH2)m-NRaS(O)2-、Q2-(CH2)m-S(O)2NRa-、Q2-(CH2)m-C(O)-、Q2-(CH2)m-NRa-、Q2-(CH2)m-NRaC(O)-、或Q2-(CH2)m-C(O)NRa-(此處，Ra表示氫原子或C1-6烷基；m表示0、1或2)；W2為單鍵、或C1-8伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；R4為(1)氫原子、(2)-ORb(此處，Rb表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、單或二C1-6烷基-胺基羰基、或C1-6烷基磺醯基)、(3)-NRcRd(此處，Rc表示氫原子或C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)；Rd表示氫原子、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基
取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C1-6烷氧基羰基、或C1-6烷基磺醯基)、(4)4員~10員之飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(h)C1-6烷氧基羰基、(i)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(j)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(k)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(5)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6
烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
[5]如[1]或[3]記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1為C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、4員~10員之飽和雜環基氧基(該環可經選自由鹵素原子、及C1-6烷基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、4員~10員之飽和雜環基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、鹵素原子、或羥基。
[5']如[2]或[4]記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1為C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、4員~7員之飽和雜環基氧基(該環可經選自由鹵素原子、及C1-6烷基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、4員~7員之飽和雜環基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、或鹵素原子。
[6]如[1]~[5]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1為C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、或鹵素原子。
[7]如[1]~[6]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其
中R2為C1-6烷基或胺基。
[8]如[1]~[7]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q1為(1)C6-10芳基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(d)C1-6烷基磺醯基、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、及(f)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、或(2)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之C6-10芳基之(a)~(f)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
[9]如[1]~[8]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q1為(1)苯基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、及(d)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組
成之群中之同種或異種之1~3個基取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、(2)吡啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(3)嘧啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(4)嗒
基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(5)吡唑基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(6)呋喃基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、或(7)異
唑基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種之1~2個基取代)。
[10]如[1]~[9]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q1為(1)吡啶基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、及(d)C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、或(2)嘧啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中
之同種或異種之1~3個基取代)。
[11]如[1]~[10]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q1為吡啶基(該基可經選自由鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、及C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
[12]如[1]~[11]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W1為亞甲基。
[13]如[1]~[12]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q2為苯環基、或者5員或6員之芳香族雜環基。
[14]如[1]~[13]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q2為吡啶環基、吡唑環基、異
唑環基或苯環基。
[15]如[1]~[14]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q2為吡啶環基、或吡唑環基。
[16]如[1]~[15]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R3為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、或C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)。
[17]如[1]~[16]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R3為氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、或C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)。
[18]如[1]~[17]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q2-X1-為Q2-單鍵-、Q2-(CH2)m-O-、Q2-(CH2)m-C(O)-、Q2-(CH2)m-
NRa-、或Q2-(CH2)m-C(O)NRa-(此處，Ra表示氫原子或C1-6烷基；m表示0、1或2)。
[19]如[1]~[18]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中X1為單鍵或-O-。
[20]如[1]~[19]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W2為單鍵或C1-3伸烷基。
[21]如[1]~[20]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W2為單鍵或亞甲基。
[22]如[1]~[3]、[5]~[21]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R4為(1)氫原子、(2)-ORb(此處，Rb表示氫原子、C1-6烷基、或C1-6烷基磺醯基)、(3)-NRcRd(此處，Rc及Rd分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代))、(4)4員~10員之飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、
(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(h)C1-6烷氧基羰基、(i)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(j)側氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(5)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
[23]如[1]~[22]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R4為(1)-NRcRd(此處，Rc及Rd分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代))、或(2)4員~10員之含氮飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、
(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、及(h)4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
[24]如[1]記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(la)表示：
[式中，R11表示C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、4員~10員之飽和雜環基氧基(該環可經選自由鹵素原子、及C1-6烷基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、4員~10員之飽和雜環基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、鹵素原子、或羥基；
R12表示C1-6烷基、或胺基；環Q11表示(1)C6-10芳基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(d)C1-6烷基磺醯基、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、或(2)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之C6-10芳基之(a)~(f)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；環Q12表示苯環基、或者5員或6員之芳香族雜環基；R13表示氫原子、鹵素原子、羥基、或C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)；Q12-X11-表示Q12-單鍵-、Q12-(CH2)m-O-、Q12-(CH2)m-C(O)-、Q12-(CH2)m-NRa-、或Q12-(CH2)m-C(O)NRa-(此處，Ra表示氫原子或C1-6烷基；m表示0、1或2)；W12表示單鍵或C1-3伸烷基；R14為
(1)氫原子、(2)-ORb(此處，Rb表示氫原子、C1-6烷基、或C1-6烷基磺醯基)、(3)-NRcRd(此處，Rc及Rd分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代))、(4)4員~10員之飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(h)C1-6烷氧基羰基、(i)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(j)側氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(5)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)]。
[25]如[1]記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式
(1a)表示：
[式中，R11表示C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)；R12表示C1-6烷基、或胺基；環Q11表示吡啶基(該基可經選自由鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、及C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)；環Q12表示苯環基、或者5員或6員之芳香族雜環基；R13表示氫原子、鹵素原子、C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、或C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)；X11表示單鍵或-O-；W12表示單鍵或亞甲基；R14表示(1)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同
之1~3個鹵素原子取代)取代)、或(2)4員~10員之含氮飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、及(h)4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)]。
[26]如[24]或[25]記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R12為C1-4烷基。
[27]如[24]~[26]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R13為氫原子或鹵素原子。
[28]如[24]、[26]及[27]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q11為(1)吡啶基(該基可經選自由(a)鹵素原子、
(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、及(d)C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(2)嘧啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)。
[29]如[24]~[28]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q11為經相同或不同之1~4個鹵素原子取代之吡啶基。
[30]如[24]、[26]~[29]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q11為5-氟吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、吡啶-3-基、或嘧啶基。
[31]如[24]~[30]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q11為5-氟吡啶-3-基。
[32]如[24]~[31]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q12為吡啶環基、吡唑環基、異
唑環基或苯環基。
[33]如[24]~[32]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q12為吡啶環基、或吡唑環基。
[34]如[24]~[33]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R14為下述式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)或(16)所表示之基：[化5]
[式中，R15表示鹵素、羥基、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C3-7環烷基、C1-6烷基羰基(該基可經1個胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)取代)、或4員~7員之飽和雜環基]。
[35]如[24]~[34]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R14為下述式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、或(10)所表示之基：
[式中，R15表示鹵素、羥基、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C3-7環烷基、C1-6烷基羰基(該基可經1個胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)取代)、或4員~7員之飽和雜環基]。
[36]如[24]~[35]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R14為下述式(2)、(3)、(4)、(5)或(6)所表示之基：
[式中，R15表示C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C3-7環烷基、C1-6烷基羰基、或4員~7員之飽和雜環基]。
[37]如[34]~[36]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R14為式(2)所表示之基。
[38]如[1]記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中該化合物係選自以下之化合物群之中：實施例69：9-({6-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}甲基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例71：9-({6-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}甲基)-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、實施例107：8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9-(4-{[(1S,4S)-5-
甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-9H-嘌呤、實施例109：2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9-(4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-9H-嘌呤、實施例110：2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9-(4-{[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-9H-嘌呤、實施例131：2-乙氧基-9-(4-{[(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、實施例132：9-(4-{[(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例133：8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9-(4-{[(1S,4S)-5-丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-9H-嘌呤、實施例174：9-{4-[(5R)-1,4-二氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基甲基]苄基}-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、實施例178：9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例262：2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9-{4-[(4-甲基哌
-1-基)甲基]苄基}-9H-嘌呤、實施例372：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-甲氧基苄基]-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、實施例394、395：2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-{[2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯甲腈、實施例398、399：9-{[1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、
實施例400、401：2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-{[8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯甲腈、實施例283：9-{2-氟-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例286：9-{2-氟-4-[(1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例289：5-{9-[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基}吡啶-3-甲腈、實施例290：9-[2-氟-4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例291：9-[4-(1-乙基吡咯啶-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例292：9-[2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例293：9-[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例297：9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例323：9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-2-甲氧基-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、實施例344：3-{9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基}苯甲腈、實施例377：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-氟苄基]-8-(5-氟吡
啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例386：9-[3-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例396、397：9-{[6-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、實施例410：9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例411：9-{2-氟-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例414：9-(2-氟-4-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例415：9-(2-氟-4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例416：9-{2-氟-4-[(1-甲基吖丁啶-3-基)氧基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例259：1-(3-氟-4-{[8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯基)-N,N-二甲基甲烷胺、實施例260：9-[4-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例280：9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例282：9-[2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、
實施例284：9-[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例285：9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例294：9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、實施例295：5-[9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例296：5-[9-(4-{[(3-內)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}-2-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例303：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例304：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(4-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例305：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例308：5-[9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例309：5-[9-(4-{[(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-2-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例310：9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例311：5-[2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙
環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例312：2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、實施例313：2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、實施例322：5-(9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-甲腈、實施例390、391：9-{[6-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)吡啶-3-基]甲基}-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、實施例392、393：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例402、403：5-{9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基}吡啶-3-甲腈、實施例412：9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例413：9-{4-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例418：9-(2-氟-4-{[(3-外)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、及實施例443：9-[5-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤。
[39]如[1]記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中該化合物係選自以下之化合物群之中：
實施例259：1-(3-氟-4-{[8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯基)-N,N-二甲基甲烷胺、實施例260：9-[4-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例280：9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例282：9-[2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例284：9-[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例285：9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例294：9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、實施例295：5-[9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例296：5-[9-(4-{[(3-內)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}-2-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例303：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例304：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(4-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例305：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-
6-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例308：5-[9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例309：5-[9-(4-{[(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-2-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例310：9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、實施例311：5-[2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、實施例312：2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、實施例313：2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、實施例322：5-(9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-甲腈、實施例390、391：9-{[6-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)吡啶-3-基]甲基}-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、實施例392、393：9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例402、403：5-{9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基}吡啶-3-甲腈、實施例412：9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、
實施例413：9-{4-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、實施例418：9-(2-氟-4-{[(3-外)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、及實施例443：9-[5-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤。
[40]一種醫藥，其含有如[1]~[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[41]一種自體免疫疾病之治療劑，其含有如[1]~[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[42]一種TLR7抑制藥，其含有如[1]~[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[43]一種全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格連氏症候群、突發性血小板減少性紫癜、牛皮癬、類風濕性關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、***、多發性硬化症、或天疱瘡之治療藥，其含有如[1]~[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
[44]一種醫藥，其係將如[1]~[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽、與選自類固醇劑、免疫抑制劑、以B細胞為標靶之藥劑、TLR抑制藥、及其他自體免疫疾病治療劑中之至少1種以上之藥劑組合而成。
[45]一種如[1]~[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽之用途，其係用以製造全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格連氏症候群、突發性血小板減少性紫癜、牛皮癬、類風濕性關節炎、多發性肌炎、
皮肌炎、***、多發性硬化症、或天疱瘡之治療劑。
[46]一種哺乳動物之全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格連氏症候群、突發性血小板減少性紫癜、牛皮癬、類風濕性關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、***、多發性硬化症、或天疱瘡之治療方法，其包括對該哺乳動物投予有效量之如[1]~[39]中任一項記載之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
本發明之化合物顯示出優異之TLR7阻害活性。此外，於本發明化合物之較佳態樣中，經口投予時之生體可用率(bioavailability)較高。因此，本發明化合物作為可經口投予之自體免疫疾病之預防及/或治療劑有用。
於以下對本發明詳細地進行說明。本說明書中，亦有將「取代基」之定義中之碳數記載為例如「C1-6」等之情形。具體而言，成為「C1-6烷基」之記法係與碳數1至6之烷基含義相同。
作為「鹵素原子」之具體例，可列舉：氟原子、氯原子、溴原子或碘原子。
「C1-6烷基」意指具有碳數1~6個之直鏈狀或支鏈狀之飽和烴基。較佳為「C1-4烷基」。作為「C1-6烷基」之具體例，例如可列舉：甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、異戊基、新戊基、1-乙基丙基、己基、異己基、1,1-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、3,3-二甲基丁基、2-乙基丁基等。
「C3-7環烷基」意指3員~7員之單環式之飽和或部分不飽和之烴基。
較佳為「C3-6環烷基」。作為「C3-7環烷基」之具體例，例如可列舉：環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環戊烯基、環己烯基等。
「C1-8伸烷基」意指具有碳數1~8個之直鏈狀或支鏈狀之二價飽和烴基、或具有碳數3~8個之包含環狀結構之二價飽和烴基。
作為直鏈狀或支鏈狀「C1-8伸烷基」之具體例，例如可列舉：亞甲基、伸乙基、三亞甲基、四亞甲基、1-甲基亞甲基、1-乙基亞甲基、1-丙基亞甲基、1-甲基伸乙基、2-甲基伸乙基、1-乙基伸乙基等，較佳為可列舉：亞甲基、伸乙基。
作為包含環狀結構之「C3-8伸烷基」之具體例，例如可列舉：下述群所表示之基等。
[化8]
「C1-6烷氧基」之「C1-6烷基」部分係與上述「C1-6烷基」含義相同。較佳為「C1-4烷氧基」。作為「C1-6烷氧基」之具體例，例如可列舉：甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、丁氧基、異丁氧基、第二丁氧基、第三丁氧基等。
「C3-7環烷氧基」係與「C3-7環烷基氧基」含義相同，「C3-7環烷基」部分係與上述「C3-7環烷基」含義相同。作為「C3-7環烷氧基」之具體例，可列舉：環丙基氧基、環丁基氧基、環戊基氧基、環己基氧基等。
「C1-6烷硫基」之「C1-6烷基」部分係與上述「C1-6烷基」含義相同。較佳為「C1-4烷硫基」。作為「C1-6烷硫基」之具體例，例如可列
舉：甲硫基、乙硫基、丙硫基、異丙硫基、丁硫基、異丁硫基、第二丁硫基、第三丁硫基等。
「C1-6烷基羰基」之「C1-6烷基」部分係與上述「C1-6烷基」含義相同。較佳為「C1-4烷基羰基」。作為「C1-6烷基羰基」之具體例，例如可列舉：甲基羰基(乙醯基)、乙基羰基、丙基羰基、異丙基羰基、丁基羰基、戊基羰基或己基羰基等。
「C1-6烷基磺醯基」之「C1-6烷基」部分係與上述「C1-6烷基」含義相同。較佳為「C1-4烷基磺醯基」。作為「C1-6烷基磺醯基」之具體例，例如可列舉：甲基磺醯基(甲磺醯基)、乙基磺醯基、丙基磺醯基、異丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基或己基磺醯基等。
「C6-10芳基」意指具有碳數6~10個之芳香族烴基。較佳為「C6芳基」(苯基)。作為「C6-10芳基」之具體例，例如可列舉：苯基、1-萘基或2-萘基等。
上述「C6-10芳基」亦包括苯基與5員~7員之含有相同或不同之1個以上(例如1~4個)之選自氮原子、硫原子或氧原子中之雜原子的環、或5員~7員之飽和烴環(環戊烷、或環己烷)進行縮環而成之基。其中，於芳香族環與非芳香族環進行縮環之多環式「C6-10芳基」之情形時，僅芳香族環具有「基」之鍵結鍵。
作為該基之具體例，例如可列舉：下述式所表示之基等。下述式中橫穿環之鍵結鍵意指「基」於該環中之可取代之位置上進行鍵結。
[化9]
環Q2中之所謂「C6-10芳香族碳環基」，意指具有碳數6~10個之芳香族碳環基。較佳為苯環基(伸苯基)。
上述「C6-10芳香族碳環基」亦包括苯環與5員~7員之含有相同或不同之1個以上(例如1~4個)之選自氮原子、硫原子或氧原子中之雜原子的環、或5員~7員之飽和烴環(環戊烷、環己烷、或環庚烷)進行縮環而成之基。
此處，W1僅鍵結於芳香族環。關於X1及R3，可於芳香族環或非芳香族環中之可取代之位置上進行鍵結。作為該基之具體例，例如可列舉：下述式所表示之基等。
[化10]
作為「5員~10員之雜芳基」，例如可列舉：5員~10員之單環式或二環式之芳香族雜環基等，該基含有1個以上(例如1~4個)之選自氮原子、硫原子及氧原子中之同種或異種之雜原子。二環式之雜芳基亦包括上述單環式之雜芳基與芳香族環(苯、吡啶等)或非芳香族環(環己烷、哌啶等)進行縮環而成者。作為「雜芳基」之具體例，例如可列舉：下述式所表示之基等。
[化11]
上述式中橫穿環之鍵結鍵意指「基」於該環中之可取代之位置上進行鍵結。例如於下述式之雜芳基之情形時，
意指為2-吡啶基、3-吡啶基或4-吡啶基。
又，於「雜芳基」為二環式基之情形時，例如於由下述式所表示之情形時，[化13]
除1-苯并咪唑基、或2-苯并咪唑基以外，亦可為4-苯并咪唑基、5-苯并咪唑基、6-苯并咪唑基或7-苯并咪唑基。
其中，於芳香族環與非芳香族環(環己烷、哌啶等)進行縮環之多環式雜芳基之情形時，僅芳香族環具有「基」之鍵結鍵。例如於下述式所表示之「多環式之雜芳基」之情形時，
意指「基」於2-位、3-位、或4-位進行鍵結。
環Q2中之所謂「5員~10員之芳香族雜環基」，例如可列舉：5員~10員之單環式或二環式之芳香族雜環基等，該基含有1個以上(例如1~4個)之選自氮原子、硫原子及氧原子中之同種或異種之雜原子。二環式之芳香族雜環亦包括上述單環式之芳香族雜環與芳香族環(苯、吡啶等)或非芳香族環(環己烷、哌啶等)進行縮環而成者。
於「5員~10員之芳香族雜環基」為單環式之芳香族雜環、與芳香族環或非芳香族環進行縮環而成之芳香族雜環基的情形時，W1僅鍵結於芳香族環。關於X1及R3，可於芳香族環或非芳香族環中之可取代之位置上進行鍵結。
作為「4員~10員之飽和雜環基」，例如可列舉：具有1~3個選自氮原子、氧原子及硫原子中之同種或異種之原子的4員~10員之單環式或多環式之飽和雜環基等。上述氮原子、氧原子及硫原子均為構成環之原子。該雜環基可為飽和或部分不飽和中之任一種。較佳為飽和雜環基，進而較佳為5員或6員之飽和雜環基。具體而言，可列舉：吡喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁基、吡咯啶基、咪唑啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、六亞甲基亞胺基、
唑啶基、噻唑烷基、氧代
唑啶基、二氧代
唑啶基、二氧代噻唑烷基、5-側氧基-1,2,4-
二唑-3-基、5-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基、或5-側硫基-1,2,4-
二唑-3-基等。該基之鍵結鍵可為構成環之碳原子及氮原子之任一者。
作為「4員~10員之含氮飽和雜環基」，例如可列舉：包含1~3個氮原子且具有1~2個任意地選自氧原子及硫原子中之同種或異種之原子的4員~10員之單環式或多環式之飽和雜環基等。上述氮原子、氧原子及硫原子均為構成環之原子。該環可為飽和或部分不飽和之任一種。具體而言，可列舉：氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基、氮雜環庚烷基、嗎啉基、硫代嗎啉基、二氧代硫代嗎啉基、六亞甲基亞胺基、
唑啶基、噻唑烷基、咪唑啶基、氧代
唑啶基、二氧代
唑啶基、二氧代噻唑烷基、5-側氧基-1,2,4-
二唑-3-基、5-側氧基-1,2,4-噻二唑-3-基、5-側硫基-1,2,4-
二唑-3-基、1,2,3,6-四氫吡啶-4-基、或2,5-二氫-1H-吡咯-3-基等。該基之鍵結鍵可為構成環之碳原子及氮原子之任一者。
「4員~10員之含氮飽和雜環基」亦包括將「4員~10員之含氮飽和雜環基」作為基本骨架之飽和二環基及飽和縮環基、飽和螺環基。作為具
體例，可列舉下述群所表示之「基」等。
作為「可經取代之C1-6烷基」、「可經取代之C1-6烷氧基」、「可經取代之C1-6烷硫基」、「可經取代之C1-6烷基羰基」、「可經取代之C1-6烷氧基羰基」、「可經取代之C1-6烷基磺醯基」、「可經取代之C1-4伸烷基」中之取代基，例如可列舉：羥基、鹵素原子、C1-6烷氧基等，較佳為可列舉氟原子。
作為「可經取代之C6-10芳基」、「可經取代之5員~10員之雜芳基」、「可經取代之C3-7環烷基」、「可經取代之C3-7環烷氧基」、「可經取代之飽和雜環基」、「可經取代之飽和雜環基氧基」中之取代基，例如可列舉：(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(d)C1-6烷基磺醯基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、
(f)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(g)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(h)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)、或(i)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(j)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(k)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(l)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(m)苯氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(n)羥基、(o)胺基羰基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基取代)等。
關於另一態樣，作為「可經取代之胺基」、「可經取代之胺基羰
基」中之取代基，例如可列舉：C1-6烷基等。
關於另一態樣，作為「可經取代之C1-6烷基」、「可經取代之C1-6烷硫基」、「可經取代之C1-6烷基羰基」、「可經取代之C1-6烷氧基羰基」、「可經取代之C1-6烷基磺醯基」、「可經取代之C1-4伸烷基」中之取代基，例如可列舉：羥基、鹵素原子、C1-6烷氧基等，較佳為可列舉氟原子。
關於另一態樣，作為「可經取代之C1-6烷氧基」、「可經取代之C6-10芳基」、「可經取代之5員~10員之雜芳基」、「可經取代之C3-7環烷基」、「可經取代之C3-7環烷氧基」、「可經取代之飽和雜環基」、「可經取代之飽和雜環基氧基」中之取代基，例如可列舉：(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(d)C1-6烷基磺醯基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(g)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、
(h)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)、或者(i)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(j)選自由5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(k)選自由4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(l)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(m)苯氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(n)羥基、(o)胺基羰基(該胺基可經同種或異種之1~2個C1-6烷基取代)、(p)C1-6烷氧基羰基等。
式(1)所表示之本發明化合物中，R1、R2、R3、R4、W1、W2、X1、環Q1、及環Q2之較佳者係如下所示，但本發明之技術範圍並不限定於下述所列舉之化合物之範圍。關於所對應之R11、R12、R13、R14、W12、X11、環Q11、及環Q12之較佳態樣，係設為依據以下之記載者。
作為R1，較佳為可列舉：
(1)C1-6烷氧基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、(d)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(e)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(f)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(g)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(h)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(2)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(3)4員~7員之飽和雜環基氧基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(4)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(5)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、
(6)C1-6烷硫基(該基可經同種或異種之1~3個鹵素原子取代))、(7)4員~7員之飽和雜環基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(8)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)、(9)鹵素原子或(10)羥基。
作為R1，更佳為C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、或鹵素原子；進而較佳為C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)；進而較佳為C1-6烷氧基(該基可經C1-6烷氧基取代)。
作為R1之另一態樣，可列舉：(1)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基及4員~10員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(2)4員~10員之飽和雜環基氧基(該環可經選自由鹵素原子、及C1-6烷基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(3)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(4)4員~10員之飽和雜環基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(5)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、
(6)鹵素原子、或(7)羥基。
作為R2，較佳為可列舉：C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、C3-7環烷基、或胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)。更佳為C1-6烷基或胺基；進而較佳為C1-4烷基。
作為R3，較佳為可列舉：(1)氫原子、(2)鹵素原子、(3)氰基、(4)羥基、(5)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(6)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(7)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(8)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(9)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)。
作為R3，更佳為氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、或C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)；進而較佳為氫原子、或鹵素原子；進而較佳為氫原子
或氟原子。
作為R3之另一態樣，可列舉：氫原子、鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、或羥基。
作為R4，較佳為可列舉：(1)氫原子、(2)-ORb(此處，Rb表示氫原子、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、單或二C1-6烷基-胺基羰基、或C1-6烷基磺醯基)、(3)-NRcRd(此處，Rc表示氫原子或C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)；Rd表示氫原子、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C1-6烷氧基羰基、或C1-6烷基磺醯基)、(4)4員~10員之飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、
(f)C3-7環烷基、(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(h)C1-6烷氧基羰基、(i)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(j)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(k)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(l)側氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(5)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
作為R4，更佳為(1)-NRcRd(此處，Rc及Rd分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代))、或(2)4員~10員之含氮飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成
之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、及(h)4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
作為R4，進而較佳為下述式(2)、(3)、(4)、(5)、或(6)所表示基：
[式中，R15表示C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C3-7環烷基、C1-6烷基羰基、或4員~7員之飽和雜環基]；進而較佳為式(2)所表示之基。
作為R4之另一態樣，可列舉：(1)氫原子、(2)-ORb(此處，Rb表示氫原子、C1-6烷基、或C1-6烷基磺醯基)、(3)-NRcRd(此處，Rc及Rd分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代))、
(4)4員~10員之飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(h)C1-6烷氧基羰基、(i)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(j)側氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(5)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
作為R4之另一態樣，可列舉：下述式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)或(16)所表示之基：[化18]
[式中，R15表示鹵素、羥基、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C3-7環烷基、C1-6烷基羰基(該基可經1個胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)取代)、或4員~7員之飽和雜環基]。
作為R4之另一態樣，可列舉：下述式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、或(10)所表示之基：
[式中，R15表示鹵素、羥基、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C3-7環烷基、C1-6烷基羰基(該基可經1個胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)取代)、或4員~7員之飽和雜環基]。
作為W1，較佳為可列舉：單鍵、或C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。更佳為C1-4伸烷基；進而較佳為亞甲基。
作為W2，較佳為可列舉：單鍵、或C1-4伸烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。更佳為單鍵、或亞甲基；進而較佳為單鍵。
作為W2之另一態樣，可列舉：單鍵或C1-3伸烷基。
作為X1，較佳為可列舉：單鍵、-(CH2)m-O-、-(CH2)m-S-、-(CH2)m-S(O)2-、-(CH2)m-NRaS(O)2-、-(CH2)m-S(O)2NRa-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-NRa-、-(CH2)m-NRaC(O)-、或-(CH2)m-C(O)NRa-(此處，Ra表示氫原子或C1-6烷基；m表示0、1或2)。更佳為單鍵、或-O-；進而較佳為單鍵。
作為X1之另一態樣，可列舉：單鍵、-(CH2)m-O-、-(CH2)m-C(O)-、-(CH2)m-NRa-、或-(CH2)m-C(O)NRa-(此處，Ra表示氫原子或C1-6烷基；m表示0、1或2)。
作為環Q1，較佳為可列舉：(1)C6-10芳基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、
(c)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(d)C1-6烷基磺醯基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(g)C3-7環烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、(h)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)取代)、或(i)苯基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、及(j)5員或6員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、或(2)5員~10員之雜芳基(該基可經上述(1)之選自由(a)~(j)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
作為環Q1，更佳為吡啶基(該基可經選自由鹵素原子、氰基、C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、及C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)所組成之群中之同種或異種之1~4個
基取代)；進而較佳為經相同或不同之1~4個鹵素原子取代之吡啶基；進而較佳為5-氟吡啶-3-基。
作為環Q1之另一態樣，可列舉：(1)C6-10芳基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(d)C1-6烷基磺醯基、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、或者(2)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由本項中之上述(1)之C6-10芳基之(a)~(f)所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
作為環Q1之另一態樣，可列舉：(1)吡啶基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、及(d)C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、或者(2)嘧啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中
之同種或異種之1~3個基取代)。
作為環Q1之另一態樣，可列舉：(1)吡啶基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)氰基、所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或者(2)嘧啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(b)所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)。
作為環Q1之另一態樣，可列舉：5-氟吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、吡啶-3-基、或嘧啶基。
作為環Q2，較佳為可列舉：苯環基、或者5員或6員之芳香族雜環基。更佳為伸苯基、吡啶二基、或吡唑二基；進而較佳為吡啶二基、或吡唑二基。
作為環Q2之另一態樣，可列舉：吡啶二基、吡唑二基、異
唑二基或苯二基。
作為環Q2之另一態樣，可列舉：吡啶二基、吡唑二基、或苯二基。
作為式(1)之化合物之一態樣，可列舉以下之化合物或其製藥學上所容許之鹽。
R1為C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)；R2為C1-6烷基或胺基；環Q1為(1)吡啶基(該基可經選自由
(a)鹵素原子、(b)氰基、(c)C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、及(d)C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)所組成之群中之同種或異種之1~5個基取代)、或者(2)嘧啶基(該基可經選自由本項中之上述(1)之(a)~(d)所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)；環Q2為吡啶二基、吡唑二基、或苯二基；R3為氫原子或氟原子；X1為單鍵、或-O-；W1為亞甲基；W2為單鍵、或亞甲基；R4為下述式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)或(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)或(16)所表示之基：
[式中，R15表示鹵素、羥基、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、C3-7環烷基、C1-6烷基羰基(該基可經1個胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)取代)、或4員~7員之飽和雜環基]。
本發明化合物亦有以水合物及/或溶劑合物之形態存在之情況，因此該等水合物或乙醇溶劑合物等溶劑合物亦包含於本發明化合物中。進而，本發明化合物亦包含所有態樣之晶形者。
作為式(1)所表示之化合物之製藥學上所容許之鹽，例如可列舉：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽等無機酸鹽；及乙酸鹽、丙酸鹽、草酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽、抗壞血酸鹽等有機酸鹽等作為具體例。
式(1)所表示之化合物(1)亦可能有以互變異構物之形式存在之情形。因此，本發明化合物亦包含式(1)所表示之化合物之互變異構物。
式(1)所表示之化合物亦可能有具有至少一個不對稱碳原子之情形。因此，本發明化合物不僅包含式(1)所表示之化合物之外消旋體，亦包含該等化合物之光學活性體。
又，將式(1)所表示之化合物之任意1個或2個以上之1H轉化為2H(D)而成之氘轉化體亦包含於式(1)所表示之化合物中。
於以下，舉例對本發明中之式(1)所表示之化合物的製造方法進行說明，但本發明當然並不限定於此。
本發明化合物係藉由下述所示之製造方法、及組合公知化合物與公
知合成方法而成之方法進行合成。
反應式中之化合物亦包含分別形成鹽之情形，作為該鹽，例如可列舉與化合物(1)之鹽相同者。再者，該等之反應只是例示，亦可基於熟習有機合成之知識，適當利用其他方法製造本發明化合物。
於下述進行說明之各製造方法中，於未具體地明示保護基之使用之情形時，亦藉由在存在必須保護之官能基之情形時，視需要保護該官能基，於反應結束後或進行一連串反應後進行脫保護而獲得目標物。
作為保護基，例如可使用文獻(T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”，3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999))等所記載之通常之保護基，進一步具體而言，作為胺基之保護基，例如可列舉：第三丁氧基羰基、苄氧基羰基、二甲基甲醯胺、對甲苯磺醯基、鄰硝基苯磺醯基、四氫哌喃基等；又，作為羥基之保護基，例如可列舉：三烷基矽烷基、乙醯基、苄基、四氫哌喃基、甲氧基甲基等；作為醛基之保護基，例如可列舉：二烷基縮醛、環狀烷基縮醛等；作為羧基之保護基，例如可列舉：第三丁酯、原酸酯、醯胺等。
保護基之導入及脫離可藉由有機合成化學中所常用之方法(例如，T.W.Greene and P.G.M.Wuts，“Protective Groups in Organic Synthesis”,3rd Ed.,John Wiley and Sons,inc.,New York(1999)所記載之方法等)或依據其之方法進行。
式(1-6)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[化21]
[式中，R1、環Q1、W1係與上述[1]含義相同；R2a表示可經取代之胺基；環Q3表示可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；A表示硼酸、硼酸酯、BF3K、或BF3Na；Hala及Halb分別獨立地表示氯原子、溴原子或碘原子；L表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代磺醯基(例如，甲烷磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]。
化合物(1-3)可藉由利用與公知之合成法(例如，EP1550662,(2005),Journal of Medicinal Chemistry,2964,(2010)等)類似之方法使化合物(1-1)與化合物(1-2)進行反應而獲得。化合物(1-1)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，EP1550662,(2005),EP1728792,(2006)等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。化合物(1-2)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，EP1550662,(2005),EP1728792,2006等)或依據其之
合成法進行製造所獲得者。
化合物(1-4)係藉由利用與公知之合成法(例如，EP1550662,(2005),Journal of Medicinal Chemistry,2964,(2010)等)類似之方法使化合物(1-3)鹵化而製造。
化合物(1-6)可藉由在惰性溶劑中，於鹼、鈀觸媒、及視需要之膦配位基之存在下，使化合物(1-4)與化合物(1-5)進行反應而獲得。化合物(1-5)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，Journal of Organic Chemistry 7508(1995),Angewandte Chemie International Edition 928(2008)等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；水等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
作為鈀觸媒之具體例，例如可列舉：四(三苯基膦)鈀、雙(第三丁基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等0價觸媒；雙(三苯基膦)二氯化鈀、乙酸鈀、雙(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀等2價觸媒。較佳為四(三苯基膦)鈀或乙酸鈀。
作為膦配位基之具體例，例如可列舉：鄰甲苯基膦、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯等單牙配位型配位基；1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、1,2-雙(二苯基膦)乙
烷、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,4-雙(二苯基膦)丁烷、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)黃嘌呤、雙(2-二苯基膦苯基)醚等雙牙配位型配位基。
作為鹼之具體例，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉等無機鹼。較佳為碳酸鈉、碳酸鉀或磷酸鉀。
反應溫度並無特別限定，係自室溫直至所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為60℃~140℃、或微波照射下80℃~140℃之範圍內進行選擇。反應時間通常為30分鐘~24小時。
化合物(1-6)亦可藉由在惰性溶劑中，於鹼、銅試劑、及鈀觸媒之存在下，使化合物(1-3)與化合物(1-7)進行反應而獲得。化合物(1-7)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，Synlett 461(2004),Journal of Organic Chemistry 5867(2007)等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮。
作為銅試劑之具體例，例如可列舉：氯化銅、溴化銅、碘化銅、乙酸銅等。較佳為碘化銅、乙酸銅。
作為鈀觸媒之具體例，例如可列舉：乙酸鈀、氫氧化鈀碳、三(二亞苄基丙酮)二鈀等。較佳為乙酸鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀。
作為鹼之具體例，例如可列舉：碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼；二異丙胺、二異丁胺、哌啶等有機鹼。較佳為碳酸銫。
反應溫度並無特別限定，係自室溫直至所使用之溶劑之沸點之間的溫度或微波照射下之50℃~180℃的範圍內進行選擇。反應時間通常為30分鐘至24小時。
式(2-12)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[化22]
[式中，環Q1、W1係與上述[1]含義相同；R1b表示可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷氧基、可經取代之4員~7員之飽和雜環基氧基、可經取代之C1-6烷硫基、或可經取代之胺基；R1c表示可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷氧基、可經取代之4員~7員之飽和雜環基氧基、可經取代之C1-6烷硫基、可經取代之胺基、或羥基；R2b表示可經取代之C1-6烷基、或可經取代之C3-7環烷基；環Q3表示可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；Hala及Halb分別獨立地表示氯原子、
溴原子或碘原子；L表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]。
化合物(2-2)可藉由在惰性溶劑中，於鹼之存在下，使化合物(2-1)與氨進行反應而獲得。化合物(2-1)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，WO2014127816,Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,4879,(2006)等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；水、甲醇、乙醇、異丙醇等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、甲醇。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺等。
反應溫度並無特別限定，通常自-78℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為-78℃~0℃。反應時間通常為30分鐘~6小時。
化合物(2-4)可藉由在惰性溶劑中，於鹼之存在下，使化合物(2-2)與化合物(2-3)進行反應而獲得。化合物(2-3)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，WO200874752、WO200616178等)或依據該等之合成法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、1-丙醇、異丙醇、1-丁醇等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、質子性
極性溶劑。
作為鹼之具體例，例如可列舉：甲醇鈉、乙醇鈉、鈉、1-丙醇鈉等金屬烷氧化物；氫化鈉等金屬氫化物等。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為-20℃~20℃。反應時間通常為30分鐘~12小時。
化合物(2-5)可藉由在惰性溶劑中，於鹼之存在下，使化合物(2-4)與二碳酸二-第三丁酯進行反應而獲得。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；水、甲醇、乙醇、異丙醇等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、N,N-二甲基胺基吡啶等。較佳為三乙胺或二異丙基乙基胺與N,N-二甲基胺基吡啶之併用。
於本反應中作為副產物生成之二Boc體可於確認化合物(2-4)消失後，藉由向反應系統中添加金屬烷氧化物而轉化為化合物(2-5)。作為金屬烷氧化物，可使用甲醇鈉、乙醇鈉、鈉、1-丙醇鈉等。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~20℃。反應時間通常為1~24小時。
化合物(2-8)可藉由使用化合物(2-5)，於惰性溶劑中，於光延試劑與膦試劑之存在下，使之與化合物(2-6)進行反應而獲得。又，化合物(2-8)亦可使用化合物(2-5)與化合物(2-7)，依據步驟1-1所記載之方法進行製造。化合物(2-6)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，WO200644454、WO201428669等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。化合物(2-7)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，US2013/1503254、EP1679308,(2006)等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、甲苯、二氯甲烷及該等之混合溶劑等。
作為光延試劑之具體例，例如可列舉：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二環己酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸第三丁酯、偶氮二甲酸雙(2-甲氧基乙)酯、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶、1,1'-偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)等。
作為膦試劑之具體例，例如可列舉：三苯基膦、三甲基膦、三丁基膦、三辛基膦等。較佳為三苯基膦、三丁基膦。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃直至所使用之溶劑之沸點之間的範圍內進行選擇。較佳為0℃~60℃。反應時間通常為5分鐘~72小時。
化合物(2-9)可藉由在惰性溶劑中，使化合物(2-8)與酸進行反應而獲得。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷。
作為酸之具體例，例如可列舉：鹽酸、硫酸等無機酸；三氟乙酸等有機酸。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~60℃。反應時間通常為30分鐘~24小時。
化合物(2-10)可藉由將化合物(2-9)之硝基進行還原而獲得。例如使用鋅、鐵、錫等金屬或氯化錫(III)等金屬鹽之於酸性條件下之還原；使用二亞硫磺酸鈉等硫化物之還原；氫氣氛圍下使用鈀/碳、雷氏鎳/碳、氧化鉑/碳、銠/碳等金屬觸媒之接觸還原等可能適合。
於使用金屬或金屬鹽之還原反應中，關於金屬或金屬鹽之使用量，相對於化合物(2-9)之1莫耳，通常為1莫耳~100莫耳，較佳為2莫耳~20莫耳。又，關於酸之使用量，相對於化合物(2-9)之1莫耳，通常為1莫耳~100莫耳，較佳為1莫耳~20莫耳。還原反應係於惰性溶劑中進行。例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯系溶劑；水、甲醇、乙醇、異丙醇等質子
性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。反應溫度並無特別限定，通常自0℃直至100℃之範圍內進行選擇。反應時間通常為30分鐘~12小時。
本反應可視需要於酸之存在下進行。作為酸，例如可使用甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機酸、氯化銨等無機酸等。酸之使用量係相對於化合物(2-9)之1莫耳，為0.1莫耳以上。
於接觸還原反應中，金屬觸媒之使用量相對於化合物(2-9)，通常為0.1~1000重量%，較佳為1~100重量%。本反應係於惰性溶劑中進行。例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯系溶劑；水、甲醇、乙醇、異丙醇等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。氫氣壓通常為約1~約100氣壓，較佳為約1~約5氣壓。反應溫度並無特別限定，通常為0℃~120℃，較佳為20℃~80℃。反應時間通常為30分鐘~72小時，較佳為1小時~24小時。
本反應可視需要於酸觸媒之存在下進行。作為酸觸媒，例如可使用甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機酸；硫酸、鹽酸、氫溴酸等無機酸等。酸之使用量相對於化合物(2-9)之1莫耳，為0.1莫耳以上。
化合物(2-12)可藉由在惰性溶劑中，於氧化劑之存在下，使化合物(2-10)與化合物(2-11)進行反應而獲得。化合物(2-11)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，US200619965,Journal of Medicinal Chemistry,3680,(2003)等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等之醚系溶劑；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯
胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；水、甲醇、乙醇、異丙醇等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為N,N-二甲基甲醯胺、二甲基亞碸、水、乙醇、異丙醇。
作為氧化劑之具體例，例如可列舉：氯化鐵(III)、過硫酸氫鉀等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~100℃。反應時間通常為30分鐘~24小時。
式(2-9)所表示之化合物亦例如藉由下述所示之方法進行製造。
[式中，W1係與上述[1]含義相同；R1b表示可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷氧基、可經取代之4員~7員之飽和雜環基氧基、可經取代之C1-6烷硫基、或可經取代之胺基；R2b表示可經取代之C1-6烷基、或可經取代之C3-7環烷基；環Q3表示可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5
員~10員之雜芳基；Hala及Halb分別獨立地表示氯原子、溴原子或碘原子]。
化合物(3-2)可藉由在惰性溶劑中，於鹼之存在下，使化合物(2-1)與化合物(3-1)進行反應而獲得。化合物(2-1)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，WO201514993,Bioorganic and Medicinal Chemistry,3720,(2014)等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼。較佳為三乙胺、二異丙胺、碳酸鉀。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~60℃。反應時間通常為30分鐘~72小時。
化合物(2-9)係使用化合物(3-2)與化合物(2-3)，依據步驟2-2所記載之方法進行製造。
式(1)所表示之化合物中，式(4-5)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[式中，R1、環Q1、W1係與上述[1]含義相同；R2b表示可經取代之C1-6烷基、或可經取代之C3-7環烷基；環Q3表示可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；Hala表示氯原子、溴原子或碘原子]。
化合物(4-2)可藉由在惰性溶劑中，視需要於添加劑之存在下，使化合物(4-1)與亞硝酸酯或亞硝酸鈉及鹵化物進行反應而獲得。化合物(4-1)可使用依據製造方法1所記載之方法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、二甲基甲醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；水等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為二氯甲烷、1,2-二氯乙烷。
作為添加劑之具體例，例如可列舉：氯化三甲基矽烷、溴化三甲基
矽烷、碘化三甲基矽烷等鹵化三烷基矽烷。
作為亞硝酸酯之具體例，例如可列舉：亞硝酸乙酯、亞硝酸異丙酯、亞硝酸異戊酯、亞硝酸第三丁酯、亞硝酸異丁酯等。
作為鹵化物之具體例，例如可列舉：氯化銅、溴化銅、碘化鉀等金屬鹵化物；四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四乙基碘化銨、苄基三乙基氯化銨、苄基三乙基溴化銨、苄基三乙基碘化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基碘化銨等有機鹵化物。較佳為鹵化苄基三乙基銨。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為20℃~80℃。反應時間通常為30分鐘~24小時。
化合物(4-5)可藉由在惰性溶劑中，於鈀觸媒、視需要之膦配位基之存在下，使化合物(4-2)與化合物(4-3)或化合物(4-4)進行反應而獲得。化合物(4-3)及化合物(4-4)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，WO200624493、WO200883070等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃。
作為鈀觸媒之具體例，例如可列舉：四(三苯基膦)鈀、雙(第三丁基膦)鈀、三(二亞苄基丙酮)二鈀等0價觸媒；雙(三苯基膦)二氯化鈀、乙酸鈀、雙(二苯基膦二茂鐵)二氯化鈀等2價觸媒。較佳為四(三苯基膦)鈀或雙(第三丁基膦)鈀。
作為膦配位基之具體例，例如可列舉：鄰甲苯基膦、2-二環己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-聯苯、2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯苯等單牙配位型配位基；1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵、1,2-雙(二苯基膦)乙烷、1,3-雙(二苯基膦)丙烷、1,4-雙(二苯基膦)丁烷、2,2'-雙(二苯基膦)-1,1'-聯萘、9,9-二甲基-4,5-雙(二苯基膦)黃嘌呤、雙(2-二苯基膦苯基)醚等雙牙配位型配位基。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃直至所使用之溶劑之沸點之間的溫度、較佳為0℃~60℃之範圍內進行選擇。反應時間通常為5分鐘~24小時，較佳為5分鐘~6小時。
式(1)所表示之化合物中，式(5-4)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[式中，R1、R2、R3、環Q2、W1、W2、n係與上述[1]含義相同；RX表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；R4b表示可經取代之胺基、或可經取代之4員~10員之飽和雜環基；Rf表示經取代磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)；L表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]。
化合物(5-2)可藉由在惰性溶劑中，使化合物(5-1)與鹼進行反應而獲得。化合物(5-1)可使用依據製造方法1所記載之方法進行製造所獲得者。再者，RX為氫原子、或鹵素原子之化合物可用作製造方法1中之中間物。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；甲醇、乙醇、水等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、乙腈、N,N-二甲基甲醯胺。
作為鹼之具體例，例如可列舉：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等無機鹼；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、三甲基矽烷基氧化鋰、三甲基矽烷基氧化鈉、三甲基矽烷基氧化鉀等有機鹼。較佳為三甲基矽烷基氧化鉀。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~60℃。反應時間通常為30分鐘~48小時。
化合物(5-4)係使用化合物(5-2)與化合物(5-3)，依據步驟1-1所記載之方法進行製造。化合物(5-3)可使用市售品、或者依據公知之合成法(例如，WO201364919、WO200952065等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。再者，於R2為胺基之情形時，可藉由在進行本步驟之前，使該胺基於反應促進劑之存在下與二甲基甲醯胺進行反應，而轉化為N,N-二甲基醯亞胺甲醯胺以進行保護，亦可藉由在進行本步驟之反應後，於鹼性條件下進行脫保護而衍生為化合物(5-4)。
式(1)所表示之化合物中，式(6-2)、(6-5)、(6-6)、(6-7)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[式中，R1、R2、R3、環Q2、W1、n係與上述[1]含義相同；RX表示氫原子、鹵素原子、可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；Rc、Rd及Rf分別獨立地表示氫原子或可經取代之C1-6烷基；Rc及Rd
亦可與該等所鍵結之氮原子一併形成可經取代之4員~10員之飽和雜環，L表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]。
化合物(6-2)可藉由在惰性溶劑中，使化合物(6-1)與氫化還原劑進行反應而獲得。化合物(6-1)可使用依據製造方法1所記載之方法進行製造所獲得者。再者，RX為氫原子、或鹵素原子之化合物可用作製造方法1中之中間物。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；及該等之混合溶劑等。
作為氫化還原劑之具體例，例如可列舉：硼氫化鈉、氫硼化鋰、氫化鋰鋁、氰基硼氫化鈉、三乙基硼氫化鋰、二異丁基氫化鋁、雙(2-甲氧基乙氧基)氫化鋁鈉、硼氘化鋰、氘化鋰鋁。較佳為二異丁基氫化鋁或氫化鋰鋁。
反應溫度並無特別限定，通常自-78℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為-20℃~20℃。反應時間通常為5分鐘~24小時。
化合物(6-3)於L為經取代磺醯基之情形時，可藉由在惰性溶劑中，於鹼之存在下，使化合物(6-2)與氯磺醯基進行反應而獲得。於L為鹵素之情形時，可藉由在惰性溶劑中，使化合物(6-2)與鹵化劑進行反應而獲得。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；氯仿、
二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、氯仿、二氯甲烷。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼。較佳為三乙胺、二異丙胺。
作為經取代氯磺醯基之具體例，例如可列舉：甲磺醯氯、單氯甲磺醯氯、苯磺醯氯、對甲苯磺醯氯、鄰硝基苯磺醯氯、對硝基苯磺醯氯等。較佳為甲磺醯氯。
作為鹵化劑之具體例，例如可列舉：亞硫醯氯、草醯氯、三溴化磷等。較佳為亞硫醯氯、三溴化磷。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~60℃。反應時間通常為5分鐘~24小時。
化合物(6-5)可藉由在惰性溶劑中，於鹼及視需要之鹵化物之存在下，使化合物(6-3)與(6-4)進行反應而獲得。化合物(6-4)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，WO20073965、US2010216812等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、二氯甲烷、N,N-二甲基甲醯胺。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫等無機鹼。
作為鹵化物之具體例，例如可列舉：四丁基碘化銨、四丁基溴化銨等有機鹵化物；碘化鉀、溴化鉀、碘化鈉、溴化鈉等無機鹵化物。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃直至所使用之溶劑或化合物(6-4)之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~120℃。反應時間通常為30分鐘~72小時。
化合物(6-6)可藉由在惰性溶劑中，於氧化劑及視需要之鹼之存在下，使化合物(6-2)進行反應而獲得。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
作為氧化劑之具體例，例如可列舉：二氧化錳、吡啶-三氧化硫錯合物、戴斯-馬丁(Dess-Martin)試劑等。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶、2,4,6-三甲基吡啶、4-二甲基胺基吡啶等有機鹼；碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫等無機鹼等。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~20℃。反應時間通常為30分鐘~72小時。
化合物(6-5)亦可藉由在惰性溶劑中，於氫化硼化合物及視需要之酸之存在下，使化合物(6-6)與化合物(6-4)進行反應而獲得。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；甲醇、乙醇、1-丙醇、2-丙醇、水等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、二氯甲烷、氯仿、甲醇。
作為酸之具體例，例如可列舉：甲酸、丙酸、乙酸、三氟乙酸等羧酸；鹽酸等礦酸。
作為氫化硼化合物之具體例，例如可列舉：氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉、硼氫化鈉等。較佳為氰基硼氫化鈉、三乙醯氧基硼氫化鈉。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~20℃。反應時間通常為30分鐘至72小時。
化合物(6-7)係藉由使用縮合劑，於視需要之鹼及添加劑之存在下，於惰性溶劑中，使化合物(6-1)與化合物(6-4)進行反應而製造。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮。
作為縮合劑之具體例，例如可列舉：二環己基碳二醯亞胺、二異丙基碳二醯亞胺、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)-碳二醯亞胺、苯并***-1-
基-三(二甲基胺基)鏻‧六氟磷化物鹽、二苯基膦醯基二醯胺、N,N-羰基二咪唑、O-(苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽、O-(7-氮雜苯并***-1-基)-N,N,N',N'-四甲基脲鎓六氟磷酸鹽等。
作為添加劑之具體例，例如可添加N-羥基丁二醯亞胺、1-羥基苯并***、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三
等添加劑而進行該反應。
作為鹼之具體例，例如可列舉：三乙胺、二異丙基乙基胺、吡啶等有機鹼；碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、磷酸二氫鉀、磷酸氫二鉀、磷酸鉀、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、磷酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈉、氫化鈉等無機鹼；甲醇鈉、第三丁醇鉀等金屬烷氧化物等。
反應溫度並無特別限定，通常自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為0℃~20℃。反應時間通常為10分鐘至48小時。
式(1)所表示之化合物中，式(7-3)及(7-4)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[化27]
[式中，R1、R2、R3、環Q2、W1、n係與上述[1]含義相同；RX表示氫原子、可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基；Hala表示氯原子、溴原子或碘原子；A表示硼酸、硼酸酯、BF3K、或BF3Na；Q4表示可經取代之4員~10員之部分不飽和之碳環基、或可經取代之4員~10員之部分不飽和之雜環基；Q5表示C4-10環烷基、或可經取代之4員~10員之飽和雜環基]。
化合物(7-3)係使用化合物(7-1)與化合物(7-2)，依據步驟1-3所記載之方法進行製造。化合物(7-2)可使用市售品、或者依據化合物(1-5)之合成法之公知合成法進行製造所獲得者。化合物(7-1)可使用依據製造方法1所記載之方法進行製造所獲得者。再者，RX為氫原子、或鹵素原子之化合物可用作製造方法1中之中間物。
化合物(7-4)可藉由在惰性溶劑中，於氫氣氛圍下，對化合物(7-3)進行使用金屬觸媒之接觸還原而獲得。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；水、甲醇、乙醇、異丙醇等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。
作為金屬觸媒之具體例，例如可列舉：鈀/碳、氫氧化鈀/碳、雷氏鎳、氧化鉑/碳、銠/碳等。較佳為鈀/碳、氫氧化鈀/碳。金屬觸媒之使用量係相對於化合物(7-3)，通常為0.1~1000重量%，較佳為1至100重量%。
本反應可視需要於酸之存在下進行。作為酸，例如可使用甲酸、乙酸、三氟乙酸等有機酸等。酸之使用量相對於化合物(7-3)之1莫耳，為0.1莫耳以上。
氫氣壓通常為約1~約100氣壓，較佳為約1~約5氣壓。反應溫度並無特別限定，通常為0℃~120℃，較佳為20℃~80℃。反應時間通常為30分鐘~72小時，較佳為1小時~24小時。
式(1)所表示之化合物中，式(8-4)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[化28]
[式中，R1、R3、環Q1、W1、W2、n係與上述[1]含義相同；R2b表示可經取代之C1-6烷基、或可經取代之C3-7環烷基；R4b表示可經取代之胺基、或可經取代之4員~10員之飽和雜環基；L表示脫離基(例如，碘原子、溴原子、氯原子、經取代磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]。
化合物(8-4)可藉由在惰性溶劑中，於光延試劑及膦試劑、或者角田試劑之存在下，使化合物(8-1)與化合物(8-2)進行反應而獲得。化合物(8-2)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如US2003220341、US2003229092等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。化合物(8-1)可使用依據製造方法2所記載之方法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、甲苯及該等之混合溶劑等。
作為光延試劑之具體例，例如可列舉：偶氮二甲酸二乙酯、偶氮二甲酸二異丙酯、偶氮二甲酸二環己酯、偶氮二甲酸二苄酯、偶氮二甲酸第三丁酯、偶氮二甲酸雙(2-甲氧基乙)酯、1,1'-(偶氮二羰基)二哌啶、1,1'-
偶氮雙(N,N-二甲基甲醯胺)等。
作為膦試劑之具體例，例如可列舉：三苯基膦、三甲基膦、三丁基膦、三辛基膦等。較佳為三苯基膦、三丁基膦。
作為角田試劑之具體例，可列舉：(氰基亞甲基)三丁基磷烷、(氰基亞甲基)三甲基磷烷等。較佳為(氰基亞甲基)三丁基磷烷。
反應溫度並無特別限定，通常自0℃直至所使用之溶劑之沸點之間的範圍內進行選擇。較佳為20℃~100℃。反應時間通常為10分鐘~72小時。
化合物(8-4)亦使用化合物(8-1)與化合物(8-3)，依據步驟5-2所記載之方法進行製造。化合物(8-3)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，WO200620415,WO2007102883等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
式(9-4)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[化29]
[式中，環Q1、W1係與上述[1]含義相同；R1b表示可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷氧基、可經取代之4員~7員之飽和雜環基氧基、可經取代之C1-6烷硫基、或可經取代之胺基；R2b表示可經取代之C1-6烷基、或可經取代之C3-7環烷基；環Q3表示可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基]。
化合物(9-3)係使用化合物(9-1)與化合物(9-2)，依據步驟6-6所記載之方法進行製造。化合物(9-2)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，WO200870150、WO200870150等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。化合物(9-1)可使用依據製造方法2所記載之方法進行製造所獲得者。
化合物(9-4)係藉由在視需要之添加劑之存在下，於惰性溶劑中，使化合物(9-3)與矽烷化劑進行反應而製造。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲苯、二甲苯等芳香族烴；乙腈、丙腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基-2-吡咯啶酮、二甲基亞碸等非質子性極性溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴及該等之混合溶劑等。
作為添加劑之具體例，例如可添加1-(3-二甲基胺基丙基)3-乙基脲、N-羥基丁二醯亞胺、1-羥基苯并***、3-羥基-4-側氧基-3,4-二氫-1,2,3-苯并三
、雙(三甲基矽烷基)胺、吡啶、N,N-二甲基-4-吡啶、吡啶等添加劑而進行該反應。
作為矽烷化劑之具體例，例如可列舉：N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、N,O-雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺、三甲基氯矽烷等。較佳為N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺、N,O-雙(三甲基矽烷基)三氟乙醯胺。
反應溫度並無特別限定，通常自約-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為20℃~120℃。反應時間通常為10分鐘至48小時。
式(10-4)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[化30]
[式中，R3、環Q2、W1、W2、n係與上述[1]含義相同；R1b表示可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷氧基、可經取代之4員~7員之飽和雜環基氧基、可經取代之C1-6烷硫基、或可經取代之胺基；R2b表示可經取代之C1-6烷基、或可經取代之C3-7環烷基；R4b表示可經取代之胺基、可經取代之4員~10員之飽和雜環基；Rf表示經取代磺醯基(例如，甲磺醯基、對甲苯磺醯基等)等)]。
化合物(10-2)可藉由在惰性溶劑中，使化合物(10-1)與鹼進行反應而獲得。化合物(10-1)可使用依據製造方法2所記載之方法進行製造所獲得者。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、水等質子性極性溶劑；及該等之混合溶劑等。較佳為四氫呋喃、甲醇、乙醇。
作為鹼之具體例，例如可列舉：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀等
無機鹼；甲醇鈉、乙醇鈉、第三丁醇鈉、第三丁醇鉀、三甲基矽烷基氧化鋰、三甲基矽烷基氧化鈉、三甲基矽烷基氧化鉀等有機鹼。較佳為氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀。
反應溫度並無特別限定，通常自-20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為-20℃~60℃。反應時間通常為30分鐘~48小時。
化合物(10-4)係使用化合物(10-2)與化合物(10-3)，依據製造方法8所記載之方法進行製造。化合物(10-3)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如US2003220341、US2003229092等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。
式(11-4)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[式中，R3、環Q2、W1、n係與上述[1]含義相同；R1b表示可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷氧基、可經取代之4員~7員之飽和雜環基氧基、可經取代之C1-6烷硫基、或可經取代之胺基；R2b表示可經取代之C1-6烷基、或可經取代之C3-7環烷基；Hala表示氯原子、溴原子或碘原子；A表示硼酸、硼酸酯、BF3K、或BF3Na；Q4表示可經取代之4員~10員之部分不飽和碳環基、或可經取代之4員~10員之部分不飽和雜環基；Q5表示C4-10環烷基、或可經取代之4員~10員之飽和雜環基]。
化合物(11-3)係使用化合物(11-1)，依據步驟7-1所記載之方法進行製造。化合物(11-2)可使用市售品、或者藉由依據化合物(1-5)之合成法之公知合成法進行製造所獲得者。化合物(11-1)可使用依據製造方法2或製造方法3所記載之方法進行製造所獲得者。
化合物(11-4)係使用化合物(11-3)，依據步驟7-2所記載之方法進行製造。
式(12-5)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[化32]
[式中，R3、環Q2、W1、n係與上述[1]含義相同；R1b表示可經取代之C1-6烷氧基、可經取代之C3-7環烷氧基、可經取代之4員~7員之飽和雜環基氧基、可經取代之C1-6烷硫基、或可經取代之胺基；R2b表示可經取代之C1-6烷基、或可經取代之C3-7環烷基；Rc及Rd分別獨立地表示氫原子或可經取代之C1-6烷基；Rc及Rd亦可與該等所鍵結之氮原子一併形成可經取代之4員~10員之飽和雜環]
化合物(12-3)係使用化合物(12-1)，依據步驟6-5所記載之方法進行製造。化合物(12-2)可使用市售品、或者藉由公知之合成法(例如，WO20073965、US2010216812等)或依據其之合成法進行製造所獲得者。化合物(12-1)可使用依據製造方法2所記載之方法進行製造所獲得者。
化合物(12-4)係使用化合物(12-3)，依據步驟2-5所記載之方法進行
製造。
化合物(12-5)係使用化合物(12-4)，依據步驟2-6所記載之方法進行製造。
式(13-2)所表示之化合物例如係藉由下述所示之方法進行製造。
[式中，環Q1、W1係與上述[1]含義相同；R1d表示可經取代之C1-6烷氧基；R2b表示可經取代之C1-6烷基、或可經取代之C3-7環烷基；環Q3表示可經取代之C6-10芳基、或可經取代之5員~10員之雜芳基]。
化合物(13-2)可藉由在惰性溶劑中，使化合物(13-1)與酸進行反應而獲得。
作為惰性溶劑之具體例，例如可列舉：四氫呋喃、四氫吡喃、1,4-二
烷、1,2-二甲氧基乙烷等醚系溶劑；甲醇、乙醇、水等質子性極性溶劑；乙酸甲酯、乙酸乙酯等酯系溶劑；氯仿、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷等鹵化烴系溶劑；及該等之混合溶劑等。
作為酸之具體例，例如可列舉：鹽酸、硫酸等無機酸。
反應溫度並無特別限定，通常自20℃直至所使用之溶劑之沸點的範圍內進行選擇。較佳為20℃~60℃。反應時間通常為30分鐘~24小時。
可藉由適當組合上述之製造方法進行實施，而獲得於所需之位置具有所需之官能基之本發明化合物。上述製造方法中之中間物及生成物之單離、精製可藉由將通常之有機合成中所使用之方法、例如過濾、萃取、洗淨、乾燥、濃縮、結晶化、各種層析法等適當組合而進行。又，關於中間物，亦可不特別地進行精製而供於接下來之反應。
上述製造方法中之原料化合物或中間物亦有根據反應條件等，而可能以例如鹽酸鹽等鹽之形態存在者，可直接、或以游離之形態使用。原料化合物或中間物係以鹽之形態獲得，於欲以游離之形態使用或取得原料化合物或中間物之情形時，可藉由使該等溶解或懸浮於適當之溶劑中，例如利用碳酸氫鈉水溶液等鹼等進行中和而向游離之形態進行轉化。
化合物(1)或其製藥學上所容許之鹽中，亦有可能存在如酮-烯醇體之互變異構物、位置異構物、幾何異構物或光學異構物之類的異構物者，本發明亦包含包括該等在內之全部可能之異構物及該異構物之任何比率之混合物。
又，光學異構物可藉由在上述製造方法之適當步驟中實施使用光學活性管柱之方法、分級結晶法等公知之分離步驟而進行分離。又，亦可使用光學活性體作為起始原料。
於欲取得化合物(1)之鹽之情形時，只要於獲得化合物(1)之鹽之情形時直接進行精製即可，又，於以游離之形態獲得化合物(1)之情形時，只要使化合物(1)溶解或懸浮於適當之溶劑中，添加酸或鹼而形成鹽即可。又，化合物(1)或其製藥學上所容許之鹽亦有以與水或各種溶劑之溶劑合
物之形態存在之情況，該等溶劑合物亦包含於本發明中。
所謂自體免疫疾病係如下疾病之統稱，即，應發揮識別並排除自外部侵入之病原微生物等異物之作用的自然免疫系統產生異常，將自體之構成細胞或組織之成分識別為異物，導致過量地產生自體抗體或淋巴球，而全身性或器官特異性地產生伴有細胞激素之產生等之炎症，從而導致組織損傷之疾病。具體而言，可列舉：全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、中樞神經狼瘡、皮膚紅斑性狼瘡(例如，盤狀紅斑性狼瘡、深部紅斑性狼瘡)、休格連氏症候群、突發性血小板減少性紫癜、自體免疫性血液性疾病(例如，自體免疫性溶血性貧血、突發性血小板減少症等)、牛皮癬(例如，尋常性牛皮癬、關節性牛皮癬、膿皰性牛皮癬、點滴狀牛皮癬)、天疱瘡(例如，尋常性天疱瘡、大皰性類天疱瘡)、類風濕性關節炎、抗磷脂質抗體症候群、Aicardi-Goutieres症候群、IgG4相關疾病、多發性肌炎、皮肌炎、***、I型糖尿病、急性進行性絲球體腎炎、多發性硬化症、克羅恩病、潰瘍性結腸炎、橋本病、硬皮病、全身性皮膚硬化症、結節性多動脈炎、過敏性肉芽腫性血管炎、原發性黏液水腫、甲狀腺中毒症、惡性貧血、肺出血腎炎症候群、重症肌無力症、胰島素抗性糖尿病、幼年型糖尿病、艾迪森氏病、萎縮性胃炎、男性***症、早發性更年期、晶狀體源性葡萄膜炎、原發性膽汁性肝硬化、慢性活動性肝炎、陣發性血紅素尿症、原發性膽汁性肝硬化、格-巴二氏症候群、巴澤竇氏病、間質性肺纖維化症及混合性結締組織病等。
本發明之醫藥製劑係將活性成分與製藥學上所容許之一種或一種以上之載體一併進行混合，並藉由製劑學之技術領域中所眾所周知之任意方法進行製造。作為所使用之製劑用載體，例如可列舉：乳糖、甘露醇、葡
萄糖、澱粉、硬脂酸鎂、甘油酸酯、注射用蒸餾水、生理食鹽水、丙二醇、聚乙二醇、乙醇等。又，本發明之醫藥製劑亦可含有其他各種賦形劑、潤滑劑、滑動劑、結合劑、崩解劑、等張劑、乳化劑等。
作為投予路徑，較理想為使用治療時最有效果者，可列舉：經口、或者靜脈內、塗敷、吸入及滴眼等非經口，但較佳為經口投予。作為投予形態，例如可列舉：錠劑、注射劑等，但較佳為錠劑。該等醫藥組合物之投予量或投予次數係視投予形態、患者之疾病或其症狀、患者之年齡或體重等而不同，無法一概而定，通常對於成人，可將以每天之有效成分量計約0.0001~約5000mg之範圍、較佳為約0.001~約1000mg之範圍、進而較佳為約0.1~約500mg之範圍、尤佳為約1~約300mg之範圍以1天數次、較佳為1天分1~3次的方式進行投予。
本發明化合物為了增強其效果及/或減輕副作用而可與其他藥物併用使用。具體而言，本發明化合物可與類固醇劑、免疫抑制劑、以B細胞為標靶之藥劑或會抑制TLR之藥劑等藥物併用使用。此處所謂「以B細胞為標靶之藥劑」，意指以B細胞為標靶之抗體藥。作為「會抑制TLR之藥劑」，例如可列舉：羥基氯奎、氯奎等。
以下，將可與本發明化合物併用之藥物簡稱為併用藥物。
作為併用藥物，例如可列舉：類固醇劑、免疫抑制剤、以B細胞為標靶之藥劑、TLR抑制藥、及其他自體免疫疾病治療劑。
本發明化合物及併用藥劑之投予期間並無限定，可將該等同時向投予對象投予，亦可設置時間差以進行投予。又，亦可製成本發明化合物與併用藥劑之合劑。關於併用藥劑之投予量，可將臨床上所使用之用量作為基準而適當選擇。又，本發明化合物與併用藥劑之調配比可根據投予對
象、投予路徑、對象疾病、症狀、組合等而適當選擇。例如於投予對象為人類之情形時，只要相對於本發明化合物1重量份，使用0.01~100重量份之併用藥劑即可。又，為了抑制其副作用，可與制吐劑、***、抗痙攣藥等藥劑(併用藥劑)組合使用。
用量係根據各化合物，又根據患者之疾病、年齡、體重、性別、症狀、投予路徑等而變化，但通常相對於成人(體重50kg)，將本發明化合物以0.1~1000mg/天、較佳為0.1~300mg/天之方式1天1次或分2至3次進行投予。又，亦可數天~數週投予1次。
以下，藉由實施例、參考例及試驗例，對本發明進一步具體地進行說明，但本發明當然並不限定於此。再者，以下之實施例及參考例中所示之化合物名係未必依據IUPAC命名法者。
本說明書中，有使用以下縮寫之情況。
(Boc)2O：二碳酸二-第三丁酯
Tf：三氟甲磺醯基
DMAP：N,N-二甲基-4-胺基吡啶
EDCI：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺
EDCI‧HCl：1-(3-二甲基胺基丙基)-3-乙基碳二醯亞胺鹽酸鹽
HOBt：1-羥基苯并***
HOBt‧H2O：1-羥基苯并***一水合物
Boc：第三丁氧基羰基
Me：甲基
Et：乙基
Tf：三氟甲磺醯基
Rt：保持時間
實施例及參考例中，視需要使用以下之反應裝置。
微波反應裝置：Biotage AB Initiator
實施例及參考例之各化合物之物理化學資料係利用以下之設備取得。
1H-NMR：JEOL JNM-AL400；Brucker AVANCE 400 Spectrometer
實施例及參考例之各化合物之LC/MS資料係利用以下之設備取得。
檢測設備：ACQUITY(註冊商標)SQ deteceter(Waters公司)
HPLC：ACQUITY UPLC(註冊商標)
SYSTEM Column：Waters ACQUITY UPLC(註冊商標)BEH C18(1.7μm，2.1mm×30mm)
分析條件係如下所示。
流速：0.8mL/min；檢測UV：220nm and 254nm；溫度：40℃
實施例及參考例中之化合物名係藉由ACD/Name(ACD/Labs12.0，Advanced ChemistryDevelopment Inc.)而命名。
向9-苄基-8-溴-2-丁氧基-9H-嘌呤-6-胺(70.1mg)之1,4-二
烷(3mL)/水(1mL)混合液添加3-氟吡啶-5-基硼酸頻哪醇酯(46.4mg)、碳酸鉀(77.6g)、四(三苯基膦)鈀(0.021g)，於微波照射下以120℃攪拌1小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(22.6mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：393.0/0.988(Method A)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.67(1H,t,J=1.8Hz),8.67(1H,d,J=7.9Hz),7.98-7.95(1H,m),7.47(2H,brs),7.28-7.19(3H,m),6.99-6.96(2H,m),5.47(2H,s),4.22(2H,t,J=6.4Hz),1.64(2H,tt,J=6.4,7.9Hz),1.38(2H,qt,J=7.3,7.9Hz),0.90(3H,t,J=7.3Hz).
依據實施例1所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例2~46之化合物。視狀況，於加熱回流下或微波照射下實施反應。
向實施例208之化合物(44.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(2.5mL)溶液添加1-(2-氯乙基)吡咯啶鹽酸鹽(35.8mg)、碳酸鉀(80.0mg)、碘化鉀(11.5mg)，於室溫下攪拌2天。向反應混合物添加水，利用氯仿/甲醇溶液進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(5.4mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：478.51/0.574(Method C)；1H-NMR(400
MHz,CDCl3)δ：8.69-8.67(1H,m),8.56(1H,d,J=3.1Hz),7.64-7.61(1H,m),7.01(2H,d,J=9.2Hz),6.83(2H,d,J=9.2Hz),5.63(2H,s),5.37(2H,s),4.42(2H,q,J=7.3Hz),4.07(2H,t,J=6.1Hz),2.89(2H,t,J=6.1Hz),2.64-2.61(4H,m),1.83-1.80(4H,m),1.43(3H,t,J=7.3Hz).
依據實施例47所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例48~56之化合物。
[化36]
向N,N-二甲基乙醇胺(111mg)之1,4-二
烷(1.5mL)溶液添加氫化鈉(27.3mg)，於室溫下攪拌10分鐘後，添加實施例191之化合物(50.0mg)。將反應溶液加熱至80℃，進行6小時加熱攪拌。向反應混合物添加35%鹽酸水溶液(54μl)，利用氯仿/甲醇溶液進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(11.8mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.64-8.60(1H,m),8.55(1H,d,J=2.4Hz),8.10(1H,d,J=4.9Hz),7.70-7.64(1H,m),6.64(1H,d,J=4.9Hz),6.44-6.40(1H,m),5.72(2H,s),5.37(2H,s),4.38(2H,d,J=7.0Hz),4.36(2H,t,J=5.5Hz),2.67(2H,t,J=5.5Hz),2.30(6H,s),1.40(3H,t,J=7.0Hz).
依據實施例57所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例58~63之化合物。
將實施例189之化合物(70mg)與N,N,N'-三甲基乙二胺(683μL)之懸浮溶液於120℃下攪拌6小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(34mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：466.6/0.559(Method B)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(1H,s),8.58(1H,d,J=3.1Hz),7.88(1H,d,J=2.4Hz),7.69-7.66(1H,m),7.22(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),6.37(1H,d,J=8.5Hz),5.56(2H,s),5.28(2H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),3.61(2H,t,J=7.0Hz),3.01(3H,s),2.45(2H,t,J=7.0Hz),2.27(6H,s),1.44(3H,t,J=7.1Hz).
依據實施例64所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例65之化合物。
於冰浴冷卻下向參考例121之化合物(602mg)之四氫呋喃溶液(13.8mL)添加(R)-3-奎寧醇(703mg)、三苯基膦(1.45g)、偶氮二羧酸二異丙酯(1.09mL)，於室溫下攪拌3天。向反應混合物添加水，利用氯仿/甲醇進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾，於減壓下蒸餾去除。向所獲得之殘渣之甲醇溶液(13.8mL)添加28%氨水(13.8mL)，於60℃下攪拌2.5小時。向反應混合物添加水，利用氯仿/甲醇進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥、過
濾，於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(248mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：490.5/0.659(Method B)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(1H,br s),8.55(1H,d,J=2.7Hz),7.65-7.61(1H,m),7.00(2H,d,J=8.4Hz),6.75(2H,d,J=8.4Hz),5.57(2H,s),5.35(2H,s),4.41(2H,q,J=6.8Hz),4.32-4.30(1H,m),3.24(1H,dd,J=8.0,13.9Hz),3.00-2.75(5H,m),2.10(1H,br s),1.99-1.92(1H,m),1.76-1.49(2H,m),1.46-1.33(4H,m).
依據實施例66所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例67之化合物。
[化39]
於室溫下向參考例123之化合物(11.3mg)之甲醇溶液添加28%氨水溶液(0.8mL)。於60℃下攪拌4小時後，利用氯仿/甲醇將反應混合物進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(7.1mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：463.4/0.495(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.72-8.67(1H,m),8.56(1H,d,J=3.1Hz),7.68-7.62(1H,m),7.01(2H,d,J=8.5Hz),6.83(2H,d,J=8.5Hz),5.62(2H,s),5.35(2H,s),4.43(2H,q,J=7.1Hz),3.32-3.19(4H,m),2.77-2.53(4H,m),2.40(3H,s),1.44(3H,t,J=7.1Hz).
於冰浴冷卻下向(S)-(+)-3-奎寧醇(135mg)之四氫呋喃溶液(1.0mL)
添加第三丁醇鉀(119mg)，攪拌15分鐘後，添加實施例204之化合物(150mg)之四氫呋喃溶液(3mL)，於冰浴冷卻下攪拌1.5小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行精製，而獲得標題化合物(91mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：476.4/0.557(Method C)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.71(1H,br s),8.63(1H,d,J=2.4Hz),7.85(1H,d,J=2.4Hz),7.75-7.72(1H,m),7.34(1H,dd,J=2.4,8.5Hz),6.64(1H,d,J=8.5Hz),5.40(2H,s),4.96-4.93(1H,m),4.08(3H,s),3.33-3.27(1H,m),2.97-2.70(8H,m),2.11-2.09(1H,m),1.96-1.87(1H,m),1.74-1.66(1H,m),1.62-1.58(1H,m),1.42-1.34(1H,m).
依據實施例69所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例70~76之化合物。
於冰浴冷卻下向實施例182之化合物(385mg)之四氫呋喃溶液(50mL)添加二異丁基氫化鋁(1.02mol/L己烷溶液、8.2mL)，攪拌2.5小時。向反應混合物添加乙酸乙酯(5mL)、飽和酒石酸鈉鉀水溶液，於室溫下攪拌整夜後，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(220mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：395.4/0.671(Method A)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.70(1H,dd,J=1.2,1.8Hz),8.66(1H,d,J=3.1Hz),8.01-7.96(1H,m),7.46(2H,brs),7.19(2H,d,J=7.9Hz),6.94(2H,d,J=7.9Hz),5.45(2H,s),5.12(1H,t,J=5.5Hz),4.40(2H,d,J=5.5Hz),4.26(2H,q,J=6.7Hz),1.27(3H,t,J=6.7Hz).
依據實施例77所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例78~79之化合物。
向實施例187之化合物(69.8mg)之四氫呋喃溶液(10mL)添加二甲基胺(2.0mol/L四氫呋喃溶液、0.5mL)、三乙醯氧基硼氫化鈉(95.1mg)，於室溫下攪拌3天。於冰浴冷卻下向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水後，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(64.5
mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：422.5/0.542；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.68-8.67(2H,m),8.64(1H,d,J=2.4Hz),7.95-7.92(1H,m),7.46(2H,brs),7.14(d,J=7.9Hz),6.91(2H,d,J=7.9Hz),5.45(2H,s),4.27(2H,q,J=7.3Hz),3.27(2H,s),2.05(6H,s),1.27(3H,t,J=7.3Hz).
依據實施例80所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例81~122之化合物。
向實施例225之化合物(138mg)添加三氟乙酸(1.5mL)，於室溫下攪拌3小時。利用甲苯稀釋後，進行減壓濃縮。於冰浴冷卻下向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水後，利用氯仿-甲醇(20：1)進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法、氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(105mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：474.5/0.531(Method A)；1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：8.72-8.71(1H,m),8.31-8.30(1H,m),8.05-8.01(1H,m),7.18(1H,d,J=7.3Hz),6.90(2H,d,J=7.3Hz),5.52(2H,s),4.42-4.35(2H,m),3.14-3.13(1H,m),2.92(1H,d,J=9.8Hz),2.70(3H,s),2.65-2.50(3H,m),2.19(1H,d,J=9.2Hz),1.58(1H,d,J=9.2Hz),1.35-1.31(4H,m).
依據實施例123所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例124~125之化合物。
於冰浴冷卻下向實施例124之化合物(40.2mg)之吡啶溶液(5.0mL)添加乙酸酐(0.050ml)。於室溫下攪拌4.5小時後，將反應混合物進行濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(38.2mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：517.5/0.517(Method A)
於冰浴冷卻下向實施例194之化合物(145mg)之氯仿溶液(3mL)添加三氟乙酸(0.409ml)。升溫至室溫後，攪拌兩天，將反應混合物進行濃縮。使所獲得之殘渣溶解於四氫呋喃(3ml)中，於冰浴冷卻下添加乙酸鈉
(65.3mg)、37%甲醛溶液(0.041ml)、三乙醯氧基硼氫化鈉(112mg)。其後升溫至室溫，攪拌1小時。於冰浴冷卻下向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水後，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(72mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：462.5/0.461(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.71-8.62(1H,m),8.55(1H,d,J=3.1Hz),7.67-7.58(1H,m),7.15(2H,d,J=7.9Hz),7.03(2H,d,J=7.9Hz),5.80(2H,s),5.40(2H,s),4.41(2H,q,J=7.1Hz),2.98(2H,d,J=11.6Hz),2.51-2.38(1H,m),2.33(3H,s),2.13-2.00(2H,m),1.86-1.72(4H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz).
依據實施例80及127所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例128~139之化合物。
於冰浴冷卻下向氫化鈉(13.9mg、純度55%)之四氫呋喃溶液(0.5mL)添加N,N-二甲基乙醇胺(0.032mL)，攪拌10分鐘後，添加實施例232之化合物(50mg)之四氫呋喃溶液(0.56mL)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行精製，而獲得標題化合物(4.0mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：466.1/0.479(Method C)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.67(1H,br s),8.55(1H,d,J=2.7Hz),7.65-7.61(1H,m),7.00(2H,d,J=8.4Hz),6.75(2H,d,J=8.4Hz),5.57(2H,s),5.35(2H,s),4.41(2H,q,J=6.8Hz),4.32-4.30(1H,m),3.24(1H,dd,J=13.9,8.0Hz),3.00-2.75(5H,m),2.10(1H,br s),1.99-1.92(1H,m),1.76-1.49(2H,m),1.46-1.33(4H,m).
[化47]
於冰浴冷卻下向氫化鈉(13.9mg、純度55%)之四氫呋喃溶液(0.5mL)添加N,N-二甲基乙醇胺(0.032mL)，攪拌10分鐘後，添加參考例135之化合物(50.0mg)之四氫呋喃溶液(0.56mL)，於室溫下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)進行精製，而獲得標題化合物(4.0mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：466.1/0.479(Method C)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：8.67(1H,br s),8.55(1H,d,J=2.7Hz),7.65-7.61(1H,m),7.00(2H,d,J=8.4Hz),6.75(2H,d,J=8.4Hz),5.57(2H,s),5.35(2H,s),4.41(2H,q,J=6.8Hz),4.32-4.30(1H,m),3.24(1H,dd,J=13.9,8.0Hz),3.00-2.75(5H,m),2.10(1H,br s),1.99-1.92(1H,m),1.76-1.49(2H,m),1.46-1.33(4H,m).
依據實施例141所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例142之化合物。
向實施例235之化合物(66.3mg)之二甲基甲醯胺溶液(5mL)添加EDCI‧HCl(63.3mg)、HOBT(21.7mg)、1-甲基哌
(0.027mL)、二異丙基乙基胺(0.056mL)，於室溫下攪拌2天。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水後，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(60.5mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：491.4/0.507；1H-NMR(400MHz,
DMSO-d6)δ：8.68-8.67(1H,m),8.65(1H,d,J=3.1Hz),7.98-7.94(1H,m),7.48(2H,brs),7.25(2H,d,J=7.9Hz),7.03(2H,d,J=7.9Hz),5.50(2H,s),4.26(2H,t,J=4.9Hz),3.64-3.46(2H,m),3.24-3.10(2H,m),2.35-2.14(4H,m),2.16(3H,s),1.27(3H,t,J=6.7Hz).
依據實施例143所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例144~147之化合物。
於室溫下，向實施例227之化合物(68mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(4mL)添加N,N-二甲基甘胺酸鹽酸鹽(27.7mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.070mL)、HATU(64.5mg)。攪拌16小時，將反應混合物進行減壓濃縮，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(40.7mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：533.5/0.498(Method C)
依據實施例148所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例149之化合物。
向實施例118之化合物(70mg)之1,4-二
烷溶液(1.9mL)添加甲醇鈉(46mg)，於100℃下攪拌3小時。於冰浴冷卻下向反應混合物添加水後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製。利用二***對所獲得之固體進行漿洗，而獲得標題化合物(20mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：408.5/0.498(Method B)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.65(1H,br s),8.53(1H,d,J=2.4Hz),7.62-7.59(1H,m),7.26-7.24(2H,m),7.05(2H,d,J=8.5Hz),5.58(2H,br s),5.43(2H,s),3.97(3H,s),3.45(2H,s),2.25(6H,brs).
依據實施例150所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例151~155之化合物。
向實施例118之化合物(30mg)之四氫呋喃溶液(0.728mL)添加雙(三-第三丁基膦)鈀(7.4mg)與甲基氯化鋅(2.0mol/L四氫呋喃溶液、0.182mL)，於60℃下攪拌4小時。向反應混合物添加水後，利用乙酸乙酯進行萃取，將有機層進行減壓濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/乙酸乙酯)對殘渣進行精製。利用逆相管柱層析法(水/乙腈)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(11.2mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：392.4/0.411(Method B)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.65(1H,br s),8.53(1H,d,J=2.7Hz),7.61-7.58(1H,m),7.22(2H,d,J=8.2Hz),6.98(2H,d,J=8.2Hz),5.77(2H,s),5.48(2H,s),3.38(2H,s),2.62(3H,s),2.20(6H,s).
依據實施例156所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例157之化合物。
向參考例136之化合物(105mg)之N-甲基-2-吡咯啶酮溶液(1.42mL)添加3-溴-5-氟吡啶(0.058mL)、碘化銅(I)(162mg)、碳酸銫(231mg)、乙酸鈀(II)(6.4mg)，於微波照射下以160℃攪拌2小時。將反應混合物進行矽藻土過濾，利用28%氨水進行稀釋後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾，於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製後，利用逆相管柱層析法(水/乙腈)進行精製，而獲得標題化合物(16.4mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：466.5/0.578(Method B)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.65-8.63(1H,m),8.52(1H,d,J=2.4Hz),7.61-7.57(1H,m),7.23(2H,d,J=7.9Hz),7.02(2H,d,J=7.9Hz),5.69(2H,br s),5.40-5.35(3H,m),3.67-3.63(1H,m),3.50-3.46(1H,m),3.39-3.38(5H,m),2.21(6H,s),1.35(3H,d,J=6.7Hz).
依據實施例158所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例159~162之化合物。視需要，於微波照射下實施反應。
[化53]
向實施例207之化合物(50mg)之四氫呋喃溶液(0.70mL)添加1-氮雜雙環[2,2,2]辛-3-基甲醇(24mg)與(氰基亞甲基)三丁基磷烷(0.056mL)，於80℃下攪拌3小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取後，將有機層進行減壓濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製後，利用逆相矽膠管柱層析法(乙腈/水)進行精製，而獲得標題化合物(24mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：477.1/0.467(Method C)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.78(1H,s),8.62(1H,d,J=3.1Hz),7.79-7.76(1H,m),7.32(1H,s),7.22(1H,s),5.31(2H,s),4.51(2H,q,J=7.1Hz),4.00(2H,d,J=7.9Hz),2.98-2.93(1H,m),2.87-2.71(7H,m),2.38-2.33(1H,m),2.19-2.13(1H,m),1.68-1.55(2H,m),1.49-1.40(6H,m).
依據實施例163所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例164之化合物。
於室溫下向參考例107之化合物(299mg)之2-丙醇溶液(4mL)添加5-氟煙鹼醛(159mg)與氯化鐵(III)(549mg)，將反應混合物進行加熱回流。將反應混合物攪拌2小時後，添加水，利用氯仿/甲醇進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(231mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：459.1/0.488(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.69-8.65(1H,m),8.57(1H,d,J=3.1Hz),7.70-7.66(1H,m),7.18(2H,d,J=7.9Hz),7.02(2H,d,J=7.9Hz),5.46(2H,s),4.06(3H,s),3.33-3.24(1H,m),3.04-2.96(1H,m),2.96-2.77(8H,m),1.88-1.82(1H,m),1.75-1.67(2H,m),1.59-1.50(1H,m),1.39-1.26(1H,m).
依據實施例165所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實
施例166~172之化合物。
將實施例119之化合物(180mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲
得標題化合物(實施例173：75.4mg-第一峰(first peak)：33.0min，實施例174：70.2mg-第二峰(second peak)：43.1min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD-H；溶劑：A液：己烷、B液：乙醇/2-丙醇/二乙胺=2/1/0.3%；流動相條件：A/B=70/30；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
[化56]
將實施例46之化合物(13.0mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例175：6.1mg-第一峰(first peak)：61.4min、實施例176：6.1mg-第二峰(second peak)：78.8min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AS-H；溶劑：A液：己烷、B液：乙醇/2-丙醇/二乙胺=2/1/0.3%；流動相條件：A/B=93/7；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
將實施例165之化合物(30.0mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例177：8.6mg-第一峰(first peak)：24.1min、實施例178：6.6mg-第二峰(second peak)：34.5min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AS-H；溶劑：A液：己烷、B液：乙醇/2-丙醇/二乙胺/甲醇=2/1/0.3/2%；流動相條件：A/B=93/7；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
依據實施例1所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例179~199之化合物。視需要，於微波照射下實施反應。
依據實施例165所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例200~207之化合物。
[化58]
於冰浴冷卻下向實施例199之化合物(53.9mg)之乙腈溶液(4mL)添加三甲基矽醇鉀(272mg)。升溫至室溫後，攪拌24小時，向反應混合物添加乙酸(0.121mL)與水，利用氯仿/甲醇進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(36.2mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：381.36/0.608(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.68-8.64(1H,m),8.56(1H,d,J=3.1Hz),7.71-7.66(1H,m),6.94(2H,d,J=8.5Hz),6.71(2H,d,J=8.5Hz),5.68(2H,s),5.36(2H,s),4.42(2H,q,J=7.1Hz),1.42(4H,t,J=7.1Hz).
依據實施例208所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例209之化合物。
依據實施例77所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例210~215之化合物。
向實施例78之化合物(826mg)之四氫呋喃溶液(30mL)添加二氧化錳(3.22g)，於室溫下攪拌2天。將反應混合物進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製而獲得標題化合物(719mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：392.4/0.858(Method A)
依據實施例216所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例217~223之化合物。
依據實施例80所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例224~226之化合物。
於冰浴冷卻下向實施例194之化合物(219mg)之氯仿溶液(3mL)添加三氟乙酸(0.308mL)。升溫至室溫後，攪拌18小時，將反應混合物進行濃縮，而獲得標題化合物(240mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.69-8.58(2H,m),7.70(1H,d,J=7.9Hz),7.21(2H,d,J=7.9Hz),7.04(2H,d,J=7.9Hz),5.44(2H,s),4.58(2H,q,J=7.3Hz),3.64-3.47(2H,m),3.11-2.95(2H,m),2.84-2.71(1H,m),2.16-1.86(4H,m),1.47(3H,q,J=7.3Hz).
依據實施例123、及實施例227所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例228~231之化合物。
於冰浴冷卻下向實施例77之化合物(400mg)之四氫呋喃懸浮溶液(3.4mL)添加三乙胺(0.424mL)與甲磺醯氯(0.118mL)，於冰浴冷卻下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用氯仿/甲醇進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，於減壓下蒸餾去除，藉此獲得標題化合物(465mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.62-8.61(1H,m),8.54(1H,d,J=2.4Hz),7.64-7.61(1H,m),7.36(2H,d,J=8.5Hz),7.13(2H,d,J=8.5Hz),5.62(2H,s),5.45(2H,s),5.20(2H,s),4.39(2H,q,J=7.1Hz),2.92(3H,s),1.40(3H,t,J=7.1Hz).
依據實施例141所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例233~234之化合物。
向實施例182之化合物(302mg)之四氫呋喃(5mL)與甲醇(9mL)混合溶液添加1mol/L氫氧化鈉水溶液(4mL)，於室溫下攪拌20小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，於冰浴冷卻下添加1mol/L鹽酸。將所產生之固體過濾後，利用水與甲基第三丁基醚洗淨後，進行減壓化乾燥而獲得標題化合物(244mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：409.3/0.679(Method A)
依據實施例158所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例236之化合物。視需要，於微波照射下實施反應。
依據實施例1所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例237~241之化合物。視狀況，於加熱回流下或微波照射下實施反應。
向實施例207之化合物(120mg)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液添加碘甲烷(72.1mg)、碳酸鉀(93.7mg)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加水，利用氯仿/甲醇溶液進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾
後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(51.8mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：468.2/0.695(Method A)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.84-8.82(1H,m),8.67(1H,d,J=2.5Hz),7.86-7.82(1H,m),7.36(1H,brs),7.28-7.27(1H,m),5.34(2H,s),4.55(2H,q,J=7.0Hz),3.85(3H,s),2.83(3H,s),1.52(3H,t,J=7.0Hz).
依據實施例242所記載之方法，使用所對應之原料化合物而獲得實施例243~257之化合物。
依據實施例77所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例258之化合物。
依據實施例80所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例259~266之化合物。
依據實施例123所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例267~271之化合物。
依據實施例127所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例272~298之化合物。
於冰浴冷卻下向實施例438之化合物(40.1mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(5mL)添加(1S,4S)-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸第三丁酯(41.8mg)、碳酸鉀(43.1mg)及碘化鉀(17.9mg)。於室溫下攪拌整夜後，向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(40.1g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：578.5/0.704(Method A)
依據實施例163所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例300之化合物。
[化65]
向參考例223之化合物(187mg)之氯仿(10mL)溶液添加吡
-2-羧酸(187mg)、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二醯亞胺鹽酸鹽(290mg)、1-羥基苯并***(204mg)、N,N-二異丙基乙基胺(0.514mL)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加50%碳酸鉀水溶液，利用氯仿/乙醇(3/1)進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。向所獲得之殘渣(904mg)添加N,O-雙(三甲基矽烷基)乙醯胺(4mL)，於55℃下攪拌2小時。將反應混合物恢復至室溫後，添加50%碳酸鉀水溶液，利用氯仿/乙醇(3/1)進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(119mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：459.1/0.488(Method C)；1H-NMR(CDCl3)δ：9.55(1H,d,J=1.2Hz),8.58(1H,d,J=2.4Hz),8.54-8.53(1H,m),6.90-6.78(3H,m),6.06(2H,s),4.04(3H,s),3.40-3.26(1H,m),3.08-2.81(6H,m),2.83(3H,s),1.94-1.88(1H,m),1.82-1.69(2H,m),1.65-1.52(1H,m),1.46-1.33(1H,m).
依據實施例165或實施例301所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例302~348之化合物。
向實施例325之化合物(236mg)添加三溴化硼之二氯甲烷溶液(1mol/L、5mL)，於室溫下攪拌5天。向反應混合物添加甲醇，將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯
氯仿/甲醇)與胺基矽膠層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(60mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：458.1/0.851(Method C)；1H-NMR(DMSO-d6)δ：10.26(1H,br s),8.75-8.71(2H,m),8.10-8.05(1H,m),6.88(1H,d,J=1.8Hz),6.82(1H,dd,J=7.9,1.8Hz),6.71(1H,d,J=7.9Hz),5.36(2H,s),4.35(2H,q,J=7.0Hz),2.67(3H,s),1.31(3H,t,J=7.0Hz).
向實施例350之化合物(55mg)之N,N-二甲基甲醯胺(6mL)溶液添加碳酸鉀(50mg)與碘乙烷(0.015mL)，於室溫下攪拌1.5小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層清洗2次，利用硫酸鈉進行乾燥，於過濾後將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(54mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：486.1/1.060(Method C)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.67-8.64(1H,m),8.54(1H,d,J=3.0Hz),7.72-7.67(1H,m),6.96(1H,d,J=1.8Hz),6.91(1H,dd,J=8.2,1.8Hz),6.62(1H,d,J=8.2Hz),5.41(2H,s),4.43(2H,q,J=7.2Hz),3.97(2H,q,J=6.8Hz),2.80(3H,d,J=10.4Hz),1.42(3H,t,J=7.2Hz),1.28(3H,t,J=6.8Hz).
[化68]
向實施例319之化合物(113mg)之1,4-二
烷(2mL)溶液添加雙戊醯二硼烷(114mg)、乙酸鉀(86mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(22mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(7.5mg)，於95℃下攪拌2小時。向反應混合物添加參考例25之化合物(150mg)、碳酸鉀(94mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(22mg)、水(0.5ml)，於95℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(122mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：472.38/0.678(Method A)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.94(1H,s),8.63-8.59(2H,m),8.21-8.16(1H,m),7.68(1H,dd,J=8.2,2.1Hz),7.31(1H,d,J=8.2Hz),6.90(1H,d,J=1.8Hz),5.55(2H,s),4.46(2H,q,J=7.1Hz),3.15-3.10(1H,m),3.10-3.00(2H,m),2.84(3H,s),2.73-2.61(2H,m),1.83-1.77(2H,m),1.63-1.53(2H,m),1.46(3H,t,J=7.1Hz).
依據實施例352所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例353~364之化合物。
[表40]
向實施例337之化合物(89mg)之1,2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液添加1-N-第三丁氧基羰基-4-(4,4,5,5-四甲基-[1,3,2]二氧雜硼雜環戊烷-2-基)-3,6-二氫-2H-吡啶(74mg)、二氯雙(三-鄰甲苯基膦)鈀(II)(7.9mg)、碳酸鉀(83mg)、水(1mL)，於100℃下攪拌4.5小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(121mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：549.4/1.061(Method C)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.67-8.62(1H,m),8.57(1H,d,J=3.0Hz),7.73-7.67(1H,m),7.07-6.98(2H,m),6.93-6.86(1H,m),6.06-5.93(1H,m),5.49(2H,s),4.05-4.01(2H,m),4.03(3H,s),3.63-3.53(2H,m),2.81(3H,s),2.45-2.35(2H,m),1.45(9H,s).
依據實施例365所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實
施例366~367之化合物。
於常溫下向1-第三丁氧基羰基-4-亞甲基哌啶(178mg)之四氫呋喃(3mL)溶液添加9-硼雙環[3.3.1]壬烷(0.5mol/L、四氫呋喃溶液1.8mL)，於75℃下攪拌3小時20分鐘。將反應混合物恢復至常溫後，添加實施例337
之化合物(134mg)、碳酸鉀(124mg)、[1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵]二氯化鈀(II)二氯甲烷加成物(25mg)、1,2-二甲氧基乙烷(3mL)及水(2mL)，於75℃下攪拌3小時40分鐘。將反應混合物恢復至常溫，添加飽和碳酸氫鈉水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥，過濾後將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用胺基矽膠層析法(己烷/乙酸乙酯)及矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(146mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：565.4/1.123(Method C)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.66-8.63(1H,m),8.57(1H,d,J=3.0Hz),7.70-7.64(1H,m),6.88-6.74(3H,m),5.48(2H,s),4.12-3.96(2H,m),4.03(3H,s),2.81(3H,s),2.68-2.53(2H,m),2.50-2.41(2H,m),1.64-1.47(3H,m),1.42(9H,s),1.15-1.01(2H,m).
依據實施例368所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例369之化合物。
向實施例352之化合物(104mg)之乙酸乙酯溶液(2mL)添加20%鈀碳(31mg)。於氫氣氛圍下，於室溫下攪拌6小時，將反應混合物過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(85mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：474.4/0.706(Method A)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.95(1H,s),8.60(1H,d,J=3.0Hz),8.47(1H,d,J=2.4Hz),8.18-8.13(1H,m),7.58(1H,dd,J=8.2,2.4Hz),7.29(1H,d,J=8.2Hz),5.54(2H,s),4.46(2H,q,J=7.1Hz),3.43-3.31(1H,m),3.07-2.86(6H,m),2.84(3H,s),1.92-1.85(1H,m),1.81-1.74(2H,m),1.65-1.54(1H,m),1.49-1.37(4H,m).
依據實施例370所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例371~387之化合物。
於室溫下向實施例165之化合物(88mg)之乙酸乙酯(2mL)與甲醇(0.2mL)溶液添加鹽酸之乙酸乙酯溶液(4mol/L、0.055mL)，於室溫下攪拌1小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(15mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：445.4/0.346(Method C)；1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.69(1H,d,J=3.0Hz),8.67-8.64(1H,m),7.99-7.94(1H,m),7.18(2H,d,J=8.2Hz),6.94(2H,d,J=8.2Hz),5.32(2H,s),3.69-3.00(3H,m),2.88-2.59(5H,m),2.54(3H,s),1.73-1.68(1H,m),1.66-1.52(2H,m),1.44-1.33(1H,m),1.26-1.13(1H,m).
依據實施例388所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例389之化合物。
將實施例171之化合物(25.9mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例390：12.0mg-第一峰(first peak)：18.2min、實
施例391：8.9mg-第二峰(second peak)：31.4min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AS-H；溶劑：A液：己烷/二乙胺=1/0.1%、B液：乙醇/2-丙醇/二乙胺/甲醇=3/2/0.1/1%；流動相條件：A/B=85/15；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
[化74]
將實施例314之化合物(30.3mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例392：12.2mg-第一峰(first peak)：19.4min、實施例393：11.3mg-第二峰(second peak)：36.7min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD-H；溶劑：A液：己烷、B液：乙醇/2-丙醇=1/2；流動相條件：A/B/二乙胺=70/30/0.2%；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
將實施例316之化合物(29.5mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例394：14.6mg-第一峰(first peak)：10.8min、實施例395：15.0mg-第二峰(second peak)：26.9min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD-H；溶劑：A液：己烷、B液：乙醇/2-丙醇/甲醇=6/3/1；流動相條件：A/B/二乙胺=70/30/0.2%；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
將實施例315之化合物(30.0mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例396：14.6mg-第一峰(first peak)：11.4min、實施例397：15.0mg-第二峰(second peak)：16.1min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD-H；溶劑：A液：己烷、B液：乙醇/2-丙醇/甲醇=1/1/1；流動相條件：A/B/二乙胺=80/20/0.2%；流速：5mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
將實施例163之化合物(33.0mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例398：16.0mg-第一峰(first peak)：28.1min、實施例399：16.3mg-第二峰(second peak)：38.0min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AS-H；溶劑：A液：己烷/二乙胺=1/0.2%、B液：乙醇/2-丙醇/二乙胺=2/1/0.2%；流動相條件：A/B=90/10；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
[化78]
將實施例318之化合物(40.0mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例400：21.2mg-第一峰(first peak)：11.9min、實施例401：18.2mg-第二峰(second peak)：26.9min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD-H；溶劑：A液：己烷/二乙胺=1/0.2%、B液：乙醇/2-丙醇/甲醇/二乙胺=6/3/1/0.2%；流動相條件：A/B=70/30；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
將實施例344之化合物(40.0mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例402：21.0mg-第一峰(first peak)：7.47min、實施例403：23.0mg-第二峰(second peak)：13.6min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD-H；溶劑：A液：己烷/二乙胺=1/0.2%、B液：2-丙醇/二乙胺=1/0.1%；流動相條件：A/B=60/40；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
於冰浴冷卻下向實施例342之化合物(103mg)之甲醇(2mL)/四氫呋喃(2mL)溶液添加1mol/L氫氧化鉀水溶液(0.223mL)，於冰浴冷卻下攪拌10小時。向反應混合物添加50%碳酸鉀水溶液，利用氯仿/乙醇(3/1)進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥，過濾後將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)與胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得實施例404之化合物(57.0mg)與實施例405之化合物(10.0mg)。
實施例404之化合物：LC-MS[M+H]+/Rt(min)：384.2/0.650(Method C)；1H-NMR(DMSO-D6)δ：9.95(1H,br s),8.75(1H,d,J=2.4Hz),8.74-8.71(1H,m),8.14-8.08(1H,m),6.86-6.78(1H,m),6.45-
6.38(2H,m),5.44(2H,s),3.95(3H,s),2.68(3H,s).
實施例405之化合物：LC-MS[M+H]+/Rt(min)：398.3/0.801(Method C)；1H-NMR(CDCl3)δ：8.67-8.66(1H,m),8.58(1H,d,J=3.0Hz),7.70-7.66(1H,m),6.92(1H,t,J=8.5Hz),6.57-6.52(2H,m),5.43(2H,s),4.04(3H,s),3.73(3H,s),2.80(3H,s).
依據實施例405所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例405~406之化合物。
[化81]
於冰浴冷卻下向實施例349之化合物(25.0mg)之氯仿(0.4mL)添加((1R,3S,5S)-3-羥基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛烷-8-羧酸第三丁酯(29.0mg)、三苯基膦(34.0mg)、偶氮二羧酸二異丙酯(0.025mL)，於室溫下攪拌整夜。將反應混合物於減壓下蒸餾去除，利用胺基矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(29.0mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：9.07-9.04(1H,m),8.99-8.95(1H,m),8.24-8.18(1H,m),7.00(1H,t,J=8.9Hz),6.60-6.45(2H,m),5.44(2H,s),4.55-4.48(1H,m),4.07(3H,s),3.75(2H,s),2.82(3H,s),1.99-1.91(2H,m),1.91-1.84(2H,m),1.48-1.46(4H,m),1.26(9H,s).
依據實施例66及實施例408所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例409~421之化合物。
向實施例409之化合物(50.0mg)之N,N-二甲基甲醯胺(1.5mL)溶液添加鈀(四三苯基膦)(10.4mg)與氰化鋅(12.7mg)，將反應溶液加熱至85℃，進行2小時加熱攪拌。2小時後，將反應溶液進行過濾，利用逆相管柱層析法(水/乙腈/三氟乙酸)將過濾物進行精製，而獲得標題化合物(12.2mg)。
LC-MS[M+2H]2+/2//Rt(min)：250.67/0.538；1H-NMR(CD3OD)δ：9.06(2H,s),8.46(1H,t,J=2.1Hz),7.04(1H,t,J=8.9Hz),6.64-6.58(2H,m),5.55(2H,s),4.52-4.40(1H,m),4.08(3H,s),3.38-3.22(1H,m),2.94-2.79(3H,m),2.79-2.67(2H,m),2.76(3H,s),2.12-2.04(1H,m),1.98-1.88(1H,m),1.84-1.72(1H,m),1.70-1.58(1H,m),1.52-1.40(1H,m).
依據實施例216所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例423之化合物。
依據實施例123、及實施例227所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例424~437之化合物。
依據實施例232所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例438之化合物。
依據實施例165或實施例301所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例439~441之化合物。
依據實施例352所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例442之化合物。
依據實施例370所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得實施例443之化合物。
將實施例346之化合物(190mg)於下述之條件下進行光學分取，而獲得標題化合物(實施例444：88.0mg-第一峰(first peak)：7.19min、實施例445：88.0mg-第二峰(second peak)：16.6min)。
管柱：CHIRALPAK(註冊商標)AD-H；溶劑：A液：己烷/二乙胺=1/0.1%、B液：2-丙醇/二乙胺=1/0.1%；流動相條件：A/B=60/40；流速：10mL/min；檢測UV：220nm；管柱溫度：40℃
於冰浴冷卻下向6-(羥基甲基)吡啶-3-醇(946mg)之四氫呋喃溶液(25mL)添加三乙胺(2.4mL)與甲磺醯氯(1.3mL)，於冰浴冷卻下攪拌2小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(842mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.56(1H,d,J=2.6Hz),7.73(1H,dd,J=2.6、8.5Hz),7.57(1H,d,J=8.5Hz),5.34(2H,s),3.24(3H,s),3.12(3H,s).
於冰浴冷卻下向2-乙氧基-9H-嘌呤-6-胺三氟乙酸鹽(2.00g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(30mL)添加碳酸鉀(3.01g)與4-(溴甲基)苯甲酸甲酯(2.00g)。於室溫下攪拌28小時後，向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.57g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：328.3/0.745(Method A)
依據參考例2所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例3~22之化合物。
向參考例18之化合物(700mg)之二甲基甲醯胺(10mL)/水(1.7mL)混合液添加N-Boc-1,2,5,6-四氫吡啶-4-硼酸頻那醇酯(715mg)、碳酸鉀(834mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(221mg)，於80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(820mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：451.5/0.963(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.58(1H,s),7.34(2H,d,J=7.9Hz),7.26(2H,d,J=7.9Hz),6.05-5.97(1H,m),5.54(2H,s),5.25(2H,s),4.39(2H,q,J=7.1Hz),4.09-4.03(2H,m),3.65-3.59(2H,m),2.52-2.43(2H,m),1.48(9H,s),1.41(3H,t,J=7.1Hz).
依據參考例23所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例24之化合物。
[表62]
於-78℃下向
啶-3-酮(5.34g)之四氫呋喃(220mL)溶液添加鋰雙(三甲基矽烷基)醯胺(1.3mol/l、58.4ml)。攪拌30分鐘後，添加N-苯基三氟甲磺醯胺(14.15g)，於-78℃下攪拌1小時後，升溫至室溫，攪拌2小時。將反應混合物冷卻至0℃後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(6.15g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：258.1/0.374(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：6.47(1H,d,J=2.3Hz),3.01-2.91(2H,m),2.87-2.82(1H,m),2.69-2.59(2H,m),1.90-1.73(4H,m).
[化88]
向參考例25之化合物(515mg)之1,4二
烷(10mL)溶液添加雙戊醯二硼烷(610mg)、乙酸鉀(432mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(131mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵(44.4mg)，於90℃下攪拌2小時。
向反應混合物添加參考例18之化合物(581mg)、碳酸鉀(461mg)、1,1'-雙(二苯基膦)二茂鐵氯化鈀(98mg)、水(0.3ml)，於80℃下攪拌2小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(403mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.59(1H,s),7.39(2H,d,J=7.9Hz),7.29(2H,d,J=7.9Hz),6.81(1H,d,J=1.2Hz),5.59(2H,s),5.26(2H,s),4.39(2H,q,J=7.0Hz),3.16-3.11(1H,m),3.06-2.96(2H,m),2.69-2.59(2H,m),1.81-1.72(2H,m),1.61-1.49(2H,m),1.41(3H,t,J=7.0Hz).
依據參考例26所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例27~29之化合物。
向參考例26之化合物(260mg)之乙醇溶液(2mL)/四氫呋喃溶液(0.1ml)添加乙酸(0.237ml)與5%鈀碳(294mg)。於氫氣氛圍下，於室溫下攪拌10小時，將反應混合物過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(149mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.59(1H,s),7.27(2H,d,J=8.5Hz),7.24(2H,d,J=8.5Hz),5.55(2H,s),5.24(2H,s),4.40(2H,q,J=7.1Hz),3.37-3.24(1H,m),3.10-3.02(1H,m),3.01-2.79(5H,m),1.93-1.88(1H,m),1.79-1.69(2H,m),1.68-1.57(1H,m),1.41(3H,t,J=7.1Hz),1.39-1.31(1H,m).
依據參考例30所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例31~35之化合物。
於冰浴冷卻下向參考例2之化合物(1.57g)之氯仿(15mL)/甲醇(3mL)混合液添加乙酸鈉(0.786g)後，滴加溴(0.358mL)之氯仿溶液(5mL)。於冰浴冷卻下攪拌3小時後，向反應混合物添加飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.77g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：406.3/0.876(Method A)
依據參考例36所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例37~58之化合物。
於-10℃下向2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(20g)之四氫呋喃溶液(321
mL)滴加N,N-二異丙基乙基胺(24.5mL)與氨(7.0mol/L甲醇溶液、20.6mL)，於-10℃下攪拌2.5小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(17.5g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：188.8/0.503(Method C)
於冰浴冷卻下向2,4-二氯-6-甲基-5-硝基嘧啶(502mg)之四氫呋喃溶液(10mL)添加N,N-二異丙基乙基胺(0.506ml)、3-(4-(胺基甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(714mg)之四氫呋喃溶液(15mL)。將反應混合物升溫至室溫後，攪拌30分鐘後，於冰浴冷卻下添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.06g)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.40(1H,t,J=5.5Hz),7.31(2H,d,J=7.9Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),4.76(2H,d,J=5.5Hz),3.87-
3.72(1H,m),3.66-3.52(1H,m),3.45-3.22(3H,m),2.73(3H,s),2.32-2.21(1H,m),2.02-1.93(1H,m),1.47(9H,s).
於冰浴冷卻下向參考例60之化合物(479mg)之乙醇溶液(6mL)添加20%乙醇鈉溶液(1.09mL)。將反應混合物升溫至室溫後攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(291mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：459.4/1.220(Method D)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.80(1H,t,J=5.5Hz),7.29(2H,d,J=7.9Hz),7.23(2H,d,J=7.9Hz),4.76(2H,d,J=5.5Hz),4.40(2H,q,J=7.0Hz),3.87-3.72(1H,m),3.69-3.50(1H,m),3.45-3.20(3H,m),2.74(3H,s),2.31-2.19(1H,m),2.07-1.90(1H,m),1.47(9H,s),1.39(3H,t,J=7.0Hz).
依據參考例61所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例62~65之化合物。
於冰浴冷卻下向參考例64之化合物(1.8g)之四氫呋喃溶液(30mL)添加二甲基胺基吡啶(110mg)與二碳酸二-第三丁酯(3.71g)。將反應混合物升溫至室溫後攪拌4小時。向反應混合物添加20%乙醇鈉溶液(6.2mL)，進而攪拌1小時。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(2.54g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：299.2/1.035(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.26(1H,s),4.51(2H,q,J=7.1Hz),2.70(3H,s),1.53(9H,s),1.43(3H,t,J=7.1Hz).
依據參考例66所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例67~68之化合物。
[化95]
於冰浴冷卻下向參考例66之化合物(0.8g)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(13mL)添加碳酸鉀(0.56g)、四丁基碘化銨(50mg)、5-(氯甲基)-2-氟吡啶(0.59g)，於室溫下攪拌28小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.96g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(1H,d,J=2.4Hz),7.97-7.93(1H,m),6.92-6.89(1H,m),5.15(2H,s),4.42(2H,q,J=7.1Hz),2.61(3H,s),1.44-1.38(12H,m).
依據參考例69所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例70~73之化合物。
於-78℃下向4-(4-溴-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶(389mg)之四氫呋喃溶液(5.3mL)添加N-丁基鋰(1.14mL、1.54mol/L己烷溶液)，攪拌15分鐘。繼而滴加N,N-二甲基甲醯胺(0.185mL)之四氫呋喃(0.5mL)溶液，一面升溫至室溫一面攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。
使所獲得之粗產物(308mg)溶解於甲醇(12.5mL)中，於冰浴冷卻下慢慢地添加硼氫化鈉(121mg)，於0℃下攪拌30分鐘。向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液後，添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿/甲醇進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用胺基矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(132mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H,s),7.45(1H,s),4.59(2H,s),4.13-4.05(1H,m),2.97-2.94(2H,m),2.32(3H,s),2.15-2.09(4H,m),2.02-1.99(2H,m),1.63(1H,br s).
於0℃下向6-甲氧基羰基煙鹼酸(2.03g)之四氫呋喃(50ml)溶液添加氯甲酸乙酯(1.14ml)與三乙胺(1.75ml)，攪拌1小時。其後將反應溶液進行過濾，於0℃下向硼氫化鈉(0.892mg)之水(3ml)溶液添加濾液。攪拌30
分鐘，向反應混合物添加飽和氯化銨水溶液後，利用乙酸乙酯進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(乙酸乙酯/己烷)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(990mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：9.16(1H,d,J=1.2Hz),8.29(1H,dd,J=7.3,1.2Hz),7.36(1H,d,J=7.3Hz),4.83(2H,d,J=4.9Hz),3.96(3H,s),3.63(1H,t,J=4.9Hz).
依據參考例75所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例76之化合物。
於0℃下向氫化鋰鋁(121mg)之四氫呋喃溶液(4mL)添加參考例33之
化合物(332mg)之四氫呋喃溶液(4mL)。於冰浴冷卻下攪拌1.5小時，添加水(0.121ml)，繼而添加15%氫氧化鈉水溶液(0.121ml)，進而於0℃下添加水(0.363ml)。攪拌1小時後，將反應混合物進行過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(196mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：218.2/0.442(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.33(2H,d,J=7.9Hz),7.24(2H,d,J=7.9Hz),4.65(2H,s),3.28-3.19(1H,m),2.99-2.74(6H,m),1.93-1.88(1H,m),1.75-1.68(2H,m),1.67-1.58(1H,m),1.38-1.26(1H,m).
依據參考例77所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例78~79之化合物。
於0℃下向氫化鋰鋁(166mg)之四氫呋喃溶液(5mL)添加2-(4-(羥基甲基)苯基)吡咯啶-1-羧酸第三丁酯(304mg)之四氫呋喃溶液(5mL)。將反應溶液升溫後，進而於加熱回流下攪拌1小時。將反應溶液冷卻至0℃，添加水(0.166)，繼而添加15%氫氧化鈉水溶液(0.166mL)，進而於0℃下添加水(0.332mL)。攪拌1小時後，將反應混合物進行過濾，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(214mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：191.9/0.182(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.39-7.28(4H,m),4.67(2H,d,J=6.7Hz),3.30-3.17(1H,m),3.09-2.96(1H,m),2.27(1H,t,J=6.7Hz),2.21-2.08(4H,m),2.01-1.86(1H,m),1.86-1.66(3H,m).
於冰浴冷卻下向1H-吡唑-4-羧酸乙酯(1.0g)之四氫呋喃溶液(23.8mL)添加3-奎寧醇(1.36g)與氰基亞甲基三丁基磷烷(2.8mL)，於80℃下攪拌4小時。向反應混合物添加水，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.63g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.99(1H,s),7.93(1H,s),4.39-4.27(3H,m),3.54-3.48(1H,m),3.43-3.36(1H,m),3.11-3.03(1H,m),2.96-2.81(3H,m),2.22-2.18(1H,m),1.82-1.61(3H,m),1.47-1.33(4H,m).
於冰浴冷卻下向參考例81之化合物(1.63g)之四氫呋喃溶液(32.7mL)添加二異丁基氫化鋁(19.2mL、1.02mol/L己烷溶液)，於0℃下攪拌2小時。於冰浴冷卻下向反應混合物添加飽和酒石酸鉀鈉水溶液，利用氯仿/甲醇進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行減壓濃縮，而獲得標題化合物(0.41g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.53(1H,s),7.50(1H,s),4.59(2H,s),4.35-4.30(1H,m),3.53-3.48(1H,m),3.38-3.32(1H,m),3.10-3.02(1H,m),2.94-2.79(3H,m),2.18-2.14(1H,m),1.93(1H,br s),1.80-1.65
(3H,m),1.44-1.36(1H,m).
於冰浴冷卻下向參考例66之化合物(1.14g)之四氫呋喃溶液(12.7mL)添加(1-
啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)甲醇(950mg)、三苯基膦(1.50g)、偶氮二羧酸二異丙酯(1.12mL)，於室溫下攪拌12小時。向反應混合物添加水，利用乙酸乙酯/甲醇進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.21g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.61(1H,s),7.53(1H,s),5.01(2H,s),4.46(2H,q,J=7.1Hz),4.34-4.29(1H,m),3.53-3.48(1H,m),3.38-3.32(1H,m),3.08-3.00(1H,m),2.94-2.80(3H,m),2.60(3H,s),2.13-2.11(1H,m),1.79-1.66(2H,m),1.63-1.50(1H,m),1.50-1.33(13H,m).
依據參考例83所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參
考例84~90之化合物。
於冰浴冷卻下向參考例69之化合物(930mg)之二氯甲烷溶液(7.6mL)添加三氟乙酸(1.8mL)，於40℃下攪拌3小時。將反應混合物注入至經冰浴冷卻之28%氨水中，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(680mg)。
1H-NMR(CDCl3)δ：8.85(1H,br s),8.23(1H,s),7.79-7.75(1H,
m),6.94(1H,dd,J=8.5,3.0Hz),4.79(2H,d,J=5.9Hz),4.38(2H,q,J=7.2Hz),2.75(3H,d,J=1.8Hz),1.39(3H,t,J=7.2Hz).
依據參考例91所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例92~105之化合物。
[化104]
於室溫下向參考例61之化合物(209mg)之四氫呋喃液(1ml)/水(1mL)溶液添加氯化銨(244mg)與鋅(149mg)。將反應混合物於加熱回流下攪拌2小時，冷卻至室溫後進行過濾，將濾液進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(165mg)。
LC-MS([M+H]+/Rt(min))：428.4/0.797(Method C)；1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.30(2H,d,J=7.9Hz),7.20(2H,d,J=7.9Hz),5.58(1H,t,J=5.5Hz),4.63(2H,d,J=5.5Hz),4.29(2H,q,J=7.1Hz),3.87-3.68(1H,m),3.67-3.52(1H,m),3.44-3.21(3H,m),2.28(3H,s),2.26-2.20(1H,m),2.03-1.90(1H,m),1.47(9H,s),1.35(3H,t,J=7.1Hz).
於室溫下向參考例101之化合物(319mg)之甲醇(8ml)溶液添加氯化錫(II)(789mg)。將反應混合物於加熱回流下攪拌3小時，冷卻至室溫後，添加氨水並進行攪拌。將反應溶液進行過濾，將濾液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(300mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：7.31(2H,d,J=7.9Hz),7.22(2H,d,J=7.9Hz),5.57(1H,br s),4.62(2H,d,J=6.1Hz),3.88(3H,s),3.34-3.26(1H,m),3.09-2.99(1H,m),2.99-2.79(5H,m),2.48(2H,s),2.28(3H,s),1.92-1.87(1H,m),1.77-1.69(3H,m),1.39-1.28(1H,m).
依據參考例106及參考例107所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例108~120之化合物。
[化106]
向實施例208之化合物(570mg)之N,N-二甲基甲醯胺溶液(5.0mL)添加N,N-二甲基甲醯胺二甲基縮醛(0.602mL)，於60℃下攪拌1小時。向反應混合物添加水，利用氯仿進行萃取。利用飽和食鹽水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥、過濾，於減壓下蒸餾去除，藉此獲得標題化合物(602mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：436.4/0.658(Method B)
依據參考例121所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例122之化合物。
[化107]
向參考例122之化合物(80.9mg)之1,4-二
烷(2mL)溶液添加1-甲基哌
(0.045mL)、雙(三甲基矽烷基)醯胺鋰(1.3mol/0.25mL)、三(二亞苄基丙酮)二鈀(14.9mg)、2-二環己基膦基-2'-(N,N-二甲基胺基)聯苯(6.4mg)，於85℃下攪拌4小時。將反應混合物冷卻至室溫後，添加水，利用氯仿/甲醇進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(14.0mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ：8.97(1H,s),8.73(1H,s),8.50(1H,d,J=3.1Hz),7.77-7.72(1H,m),6.95(2H,d,J=8.5Hz),6.79(2H,d,J=8.5Hz),5.61(2H,s),5.38(2H,s),4.46(2H,q,J=6.5Hz),3.19-3.14(4H,m),2.61-2.52(4H,m),2.38-2.32(9H,m),1.44(3H,t,J=6.5Hz).
依據實施例69所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例124~128之化合物。
依據實施例80所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例129~132之化合物。
向實施例182之化合物(1.93g)之二氯甲烷溶液(30mL)添加苄基三乙基氯化銨(2.08g)、氯化三甲基矽烷(5.79mL)、亞硝酸第三丁酯(3.00mL)，於回流下攪拌3小時。於冰浴冷卻下向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水後，利用氯仿進行萃取。利用硫酸鈉將有機層乾燥、過濾後，進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.57g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：442.4/1.029(Method A)
依據參考例133所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例134~135之化合物。
依據實施例150所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例136~141之化合物。視需要於微波照射下實施反應。
[表78]
依據參考例2所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例142~145之化合物。
[表79]
依據參考例26所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例146~147之化合物。
[表80]
依據參考例30所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例148~149之化合物。
依據參考例36所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例150~153之化合物。
依據參考例69所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例154~164之化合物。
依據參考例77所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例165~166之化合物。
於冰浴冷卻下向2-氟-4-乙烯基苯甲酸乙酯(1.30g)之二氯甲烷溶液(50mL)添加3-氯過苯甲酸(2.66g)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加碳酸氫鈉水與飽和硫代硫酸鈉水溶液，利用氯仿進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，過濾後進行減壓濃縮。
利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.36g)。
1H-NMR(CDCl3)δ：7.89(1H,dd,J=7.9Hz),7.11(1H,dd,J=1.8、7.9Hz),7.02(1H,dd,J=1.8,11.3Hz),4.37(2H,q,J=7.1Hz),3.86(1H,ddJ=2.4,4.0Hz),3.16(1H,dd,J=4.0,5.5Hz),2.73(1H,dd,J=2.4,5.5Hz),1.37(3H,t,J=7.1).
向參考例167之化合物(1.36g)之四氫呋喃溶液(50mL)添加2-胺基乙醇(3.9mL)，於室溫下攪拌1天，於60℃下攪拌12小時。向反應混合物添加碳酸氫鈉水，利用氯仿與乙醇之混合溶劑進行萃取。利用飽和碳酸氫鈉水將有機層洗淨後，利用硫酸鈉進行乾燥，過濾後進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(1.36g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：272.2/0.486(Method A)
[化111]
向參考例168之化合物(1.15g)之四氫呋喃溶液(20mL)與水(10mL)之混合溶液添加碳酸氫鈉(0.535mg)與氯甲酸苄酯(0.893mL)，於室溫下攪拌整夜。向反應混合物添加飽和碳酸氫鈉水，利用氯仿進行萃取後，利用硫酸鈉進行乾燥，過濾後進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(913mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：406.3/0.887(Method A)
向參考例169之化合物(910mg)之甲苯溶液(45mL)添加三苯基膦(913mg)、偶氮二羧酸二異丙酯(0.665mL)，於室溫下攪拌20小時。將反應混合物進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(己烷/乙酸乙酯)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(583mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：388.2/1.145(Method A)
於冰浴冷卻下向參考例170之化合物(581mg)之四氫呋喃溶液(45mL)添加二異丁基氫化鋁(1.02mol/L己烷溶液、3.38mL)，攪拌1小時。進而添加二異丁基氫化鋁(1.02mol/L己烷溶液、9.0mL)，於冰浴冷卻下攪拌5小時。於冰浴冷卻下慢慢地向反應混合物添加水(0.47mL)、氫氧化鈉水溶液(4mol/L、0.47mL)、水(1.41mL)，於室溫下攪拌15分鐘後，將反應混合物進行過濾並進行減壓濃縮。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(177mg)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：226.1/0.346(Method A)
依據參考例83所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例172~185之化合物。
依據實施例352及365所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例186~187之化合物。
依據實施例80所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例188~189之化合物。
[化114]
向參考例161之化合物(4.6g)之乙酸乙酯(10mL)溶液添加鹽酸之乙酸乙酯溶液(4mol/L、49mL)，於室溫下攪拌2小時後，進而於50度下攪拌2小時。將反應混合物恢復至常溫後，將溶劑於減壓下蒸餾去除，而獲得標題之2種化合物(4.7g)作為混合物。
參考例190：LC-MS[M+H]+/Rt(min)：370.9/1.008
參考例191：LC-MS[M+H]+/Rt(min)：357.0/0.709
依據參考例91所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例192~218之化合物。
依據實施例127所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例219~222之化合物。
於室溫下向參考例218之化合物(7.38g)之乙醇(100mL)溶液添加5%鈀碳(1.13g)。將反應混合物於常壓之氫氣氛圍下且於室溫下攪拌3小時後，將反應溶液進行矽藻土過濾，將濾液進行減壓濃縮後，利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對殘渣進行精製，而獲得標題化合物(4.22g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：357.2/0.441(Method C)
依據參考例106及參考例107、參考例222所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例223~249之化合物。
[化116]
於冰浴冷卻下向參考例222之化合物(1.70g)之甲醇(20mL)/四氫呋喃(20mL)溶液添加5mol/L氫氧化鈉水溶液(4.77mL)，於冰浴冷卻下攪拌15小時。向反應混合物添加50%碳酸鉀水溶液，利用氯仿/乙醇(3/1)進行萃取。利用硫酸鈉將有機層進行乾燥，過濾後將溶劑於減壓下蒸餾去除。利用矽膠管柱層析法(氯仿/甲醇)對所獲得之殘渣進行精製，而獲得標題化合物(0.914g)。
LC-MS[M+H]+/Rt(min)：279.2/0.390(Method C)
依據參考例106及參考例107、參考例222所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例251~252之化合物。
依據參考例2所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例253之化合物。
依據參考例36所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參考例254~255之化合物。
依據實施例80所記載之方法，使用所對應之原料化合物，而獲得參
考例256~261之化合物。
繼而，對於代表性之本發明之化合物之藥理作用，藉由試驗例具體地進行說明。
人類TLR7表現細胞株係藉由自IMGENEX公司購買於作為人類胚胎腎細胞株之HEK293中穩定地表現有人類TLR7基因、與處於NF-κB之轉錄應答序列之下游的分泌型鹼性磷酸酶(SEAP)基因的細胞株而獲得(TLR7/NF-κB/SEAPorterTM HEK293細胞)。TLR7/NF-κB/SEAPorterTM HEK293細胞係使用含有10%胎牛血清(FBS)、10μg/mL保米微素S之DMEM培養基，於37℃、5%CO2存在下進行培養。將TLR7/NF-κB/SEAPorterTM HEK293細胞以5×104/90μL/well接種至96孔微量滴定盤中，於CO2培養箱中以37℃培養一夜。添加經培養基稀釋之受檢化合物(10μL/well)，最終濃度設為0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μmol/L、或者0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/L。於0.5小時後將作為TLR7/8配位體之R-848以最終濃度成為200nmol/L之方式進行添加(10μL/well)。以合計110μL/well之方式於CO2培養箱中培養20±1小時後，將SEAP活性作為TLR7活性進行測定。關於SEAP活性，將對硝基苯磷酸酯(p-nitro-phenyl phosphate)(pNPP)(Invitrogen公司)以50μL/well之方式進行添加，於15分鐘後將4mol/L氫氧化鈉溶液(Nacalai Tesque)以50μL/well之方式進行添加，使反應停止，藉由微盤讀取器Elx808(BioTek公司)測定405nm之吸光度並進行評價。將未添加受檢化合物之情形時之SEAP活性設為100%，而算出各受檢化合物之50%抑制濃度(IC50值)。
對於實施例中所獲得之各化合物，進行試驗例1所示之試驗。關於各試驗樣品之抑制50%細胞增生之濃度(IC50值；μmol/L)，係示於下表中。
本發明之化合物於TLR7活化抑制試驗中顯示出較強之TLR7抑制作用。實施例46、47、48、49、50、51、52、53、66、67、69、70、71、72、81、、94、95、96、98、100、101、105、106、107、109、110、119、120、123、125、127、128、129、130、131、132、133、135、136、138、139、148、161、163、165、166、169、171、172、173、174、175、176、177、178、252、259、260、262、264、265、266、275、276、277、278、279、280、282、283、284、285、286、287、288、289、290、291、292、293、294、295、296、297、300、301、302，303、304、305、306、307、308、309、310、311、312、313、314、315、316、318、322、323、327、340、343、344、345、346、347、348、372、376、377、383、386、391、392、393、395、396、397、398、399、401、403、410、411、412、413、414、415、416、418、421、431、432、433、436、437、443及445之化合物顯示出尤強之TLR7抑制作用。
人類TLR8表現細胞株係藉由自IMGENEX公司購買於作為人類胚胎
腎細胞株之HEK293中穩定地表現有人類TLR8基因、與處於NF-κB之轉錄應答序列之下游的分泌型鹼性磷酸酶(SEAP)基因的細胞株而獲得(TLR8/NF-κB/SEAPorterTM HEK293細胞)。TLR8/NF-κB/SEAPorterTM HEK293細胞係使用含有10%胎牛血清(FBS)、10μg/mL保米微素S之DMEM培養基，於37℃、5%CO2存在下進行培養。將TLR8/NF-κB/SEAPorterTM HEK293細胞以5×104/90μL/well接種至96孔微量滴定盤中，於CO2培養箱中以37℃培養一夜。添加經培養基稀釋之受檢化合物(10μL/well)，最終濃度設為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/L。於0.5小時後將作為TLR7/8配位體之R-848以最終濃度成為30μmol/L之方式進行添加(10μL/well)。以合計110μL/well之方式於CO2培養箱中培養20±1小時後，將SEAP活性作為TLR8活性進行測定。關於SEAP活性，係將對硝基苯磷酸酯(p-nitro-phenyl phosphate)(pNPP，Invitrogen公司)以50μL/well之方式進行添加，於15分鐘後將4mol/L氫氧化鈉溶液(Nacalai Tesque)以50μL/well之方式進行添加，使反應停止，藉由微盤讀取器Elx808(BioTek公司)測定405nm之吸光度並進行評價。將未添加受檢化合物之情形時之SEAP活性設為100%，而算出各受檢化合物之50%抑制濃度(IC50值)。
人類TLR9表現細胞株係藉由自IMGENEX公司購買於作為人類胚胎腎細胞株之HEK293中穩定地表現有人類TLR9基因、與處於NF-κB之轉錄應答序列之下游的分泌型鹼性磷酸酶(SEAP)基因的細胞株而獲得(TLR9/NF-κB/SEAPorterTM HEK293細胞)。TLR9/NF-κB/SEAPorterTM HEK293細胞係使用含有10%胎牛血清(FBS)、10μg/mL保米微素S之
DMEM培養基，於37℃、5%CO2存在下進行培養。將TLR9/NF-κB/SEAPorterTM HEK293細胞以5×104/90μL/well接種至96孔微量滴定盤中，於CO2培養箱中以37℃培養一夜。添加經培養基稀釋之受檢化合物(10μL/well)，最終濃度設為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/L。於0.5小時後將作為TLR9配位體之CpG-B DNA(CpG2006，Hokkaido System Science)以最終濃度成為500nmol/L之方式進行添加(10μL/well)。以合計110μL/well之方式於CO2培養箱中培養20±1小時後，將SEAP活性作為TLR9活性進行測定。關於SEAP活性，係將對硝基苯磷酸酯(p-nitro-phenyl phosphate)(pNPP)(Invitrogen公司)以50μL/well之方式進行添加，於15分鐘後將4mol/L氫氧化鈉溶液(Nacalai Tesque)以50μL/well之方式進行添加，使反應停止，藉由微盤讀取器Elx808(BioTek公司)測定405nm之吸光度並進行評價。將未添加受檢化合物之情形時之SEAP活性設為100%，算出各受檢化合物之50%抑制濃度(IC50值)。
本劑之藥物動力學試驗係使用11週齡之小鼠(Jcl：ICR、雌性、CLEA Japan)。關於向小鼠之單次經口投予，係將懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中之化合物以10、30或100mg/kg之用量進行投予，關於尾靜脈內投予，係將溶解於生理食鹽水中之化合物以1mg/kg之用量進行投予。於經口投予之情形時，於投予後0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時後，使用添加有肝素之注射器進行採血，藉由離心分離而獲得血漿；於尾靜脈內投予之情形時，於投予後5分鐘、15分鐘、0.5小時、1小時、2小時、4小時、6小時及24小時後，使用添加有肝素之注射器進行採血，
藉由離心分離而獲得血漿。血漿係將甲醇以最終濃度成為80%之方式進行添加，進行離心分離、進而進行過濾器過濾，藉此進行除蛋白質處理後，利用LC-MS/MS(API4000、5500Qtrap、6500Qtrap、AB SCIEX)檢測化合物並進行定量。於定量時，使用添加有已知量之化合物之小鼠血漿而製作校準曲線，且使用苯妥英鈉(Phenitoin)作為內部標準。
小鼠TLR7表現細胞株係藉由自InvivoGen公司購買於作為人類胚胎腎細胞株之HEK293中穩定地表現有小鼠TLR7基因的細胞株而獲得(293XL-mTLR7細胞)。293XL-mTLR7細胞係使用含有10%胎牛血清(FBS)、10μg/mL保米微素S之DMEM培養基，於37℃、5%CO2存在下進行培養。將293XL-mTLR7細胞以3×105/2mL/well接種至6孔板(膠原蛋白塗層)中，於CO2培養箱中以37℃培養一夜。利用FuGENER®6轉染試劑(Promega公司)及培養基將pNF-κB-Luc質體(Agilent Technologies公司)調整至1μg/100μL/well，添加至293XL-mTLR7細胞培養盤中，於CO2培養箱中以37℃培養一夜。將轉染有pNF-κB-Luc質體之293XL-mTLR7細胞以2×104/90μL/well接種至螢光、發光測定用96孔板中，添加經培養基稀釋之受檢化合物(10μL/well)，最終濃度設為0.001、0.003、0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10μmol/L、或0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/L。於0.5小時後將作為TLR7/8配位體之R-848以最終濃度成為200nmol/L之方式進行添加(10μL/well)。以合計110μL/well之方式於CO2培養箱中培養6小時後，測定螢光素酶活性作為TLR7活性。關於螢光素酶活性，以100μL/well添加Bright-GloTM螢光素酶檢測系統(Luciferase Assay System)(Promega公司)，2分鐘後利用照度計(Envision
公司)測定發光強度，並加以評價。將未添加受檢化合物之情形時之螢光素酶活性設為100%，算出各受檢化合物之50%抑制濃度(IC50值)。
小鼠TLR9表現細胞株係藉由自InvivoGen公司購買於作為人類胚胎腎細胞株之HEK293中穩定地表現有小鼠TLR9基因的細胞株而獲得(293-mTLR9細胞)。293-mTLR9細胞係使用含有10%胎牛血清(FBS)、10μg/mL保米微素S之DMEM培養基，於37℃、5%CO2存在下進行培養。將293-mTLR9細胞以3×105/2mL/well接種至6孔板(膠原蛋白塗層)中，於CO2培養箱中以37℃培養一夜，而製作293-mTLR9(pNF-κB-Luc)細胞。將293-mTLR9(pNF-κB-Luc)細胞以2×104/90μL/well接種至螢光、發光測定用96孔板中，添加經培養基稀釋之受檢化合物(10μL/well)，最終濃度設為0.01、0.03、0.1、0.3、1、3、10、30、100μmol/L而進行製備。0.5小時後將作為TLR9配位體之CpG-B DNA(CpG1826、Hokkaido System Science)以最終濃度成為100nM之方式進行添加(10μL/well)。以合計110μL/well之方式於CO2培養箱中培養6小時後，測定螢光素酶活性作為TLR9活性。關於螢光素酶活性，以100μL/well添加Bright-GloTM螢光素酶檢測系統(Luciferase Assay System)(Promega公司)，2分鐘後利用照度計(Envision公司)測定發光強度，並加以評價。將未添加受檢化合物之情形時之螢光素酶活性設為100%，算出各受檢化合物之50%抑制濃度(IC50值)。
於本試驗中使用6~17週齡之小鼠(ICR、雌性、Charles River
Laboratories Japan；或BALB/c、雌性、Japan SLC)。對小鼠經口投予溶解或懸浮於0.5%甲基纖維素溶液中之實施例化合物，3小時後或6小時後將作為TLR7促效劑之R848以15μg/200μL/head進行背部皮下投予。於R848之投予1.5小時後，使用添加有肝素之注射器進行採血，利用市售之ELISA套組(Quantikine Mouse IL-6 ELISA；R & D system(#M6000B)定量血漿中所誘導之IL-6。
於本試驗中使用22週齡時購買之NZBW F1小鼠(Japan SLC，雌性)。測定24週齡時之尿中白蛋白/肌酸酐比(UACR)，以體重與UACR進行分群(媒劑(Vehicle)對照群(0.5%甲基纖維素)、實施例化合物及腎上腺皮質酮群)。於24週之時間點，超過100mg/g肌酸酐之個體係作為發病個體被排除在外。自25週齡開始進行13週之連日經口投予(1天1次)，每1週或每2週使用代謝籠自全部之小鼠進行采尿。於投予14週後(38週齡)自全部個體進行採血並摘取腎臟。利用自動分析裝置測定UACR。血中dsDNA抗體效價係利用SHIBAYAKI公司之Lbis抗dsDNA小鼠ELISA套組進行定量。所摘取之腎臟係進行病理組織學檢查。
本發明之化合物於使用NZBW F1小鼠之藉由預防投予所進行之藥效評價試驗中顯示出用量依存性之較強藥理作用。
於本試驗中使用22週齡時購買之NZBW F1小鼠(Japan SLC、雌性)。選定尿中白蛋白/肌酸酐比(UACR)為300~4000(mg/g肌酸酐)之個體作為發病個體，進行分群(媒劑(Vehicle)對照群(0.5%甲基纖維素)、實施例化合物)。投予係從已發病之個體開始依序實施，進行連日經口投予4
週。對於全部個體，每週利用代謝籠進行采尿，利用自動測定機定量UACR。自在投予4週後存活之全部個體進行採血並摘取腎臟。腎臟係進行病理組織學檢查。
本發明之化合物於使用NZBW F1小鼠之藉由治療投予所進行之藥效評價試驗中顯示出投予次數依存性之較強藥理作用。
於本試驗中使用4週齡時購買之NZW x BXSB F1小鼠(Japan SLC、雌性)。自6週齡之NZW x BXSB F1小鼠之頭部以100μL/隻進行局部採血(EDTA處理)，根據血中之血小板數與體重進行分群(媒劑(Vehicle)對照群(0.5%甲基纖維素)、實施例化合物及腎上腺皮質酮群)。血小板數係使用Sysmex XT-1800I而測得。從分群次日開始，實施1天1次之連日經口投予12週，投予開始後每3週自小鼠之頭部實施局部採血(EDTA處理)，經時性地監測血小板數，藉此研究被試驗藥之血小板減少抑制作用。對於最終投予後之個體，使用代謝籠進行采尿，利用自動測定器定量尿中白蛋白/肌酸酐比(UACR)。腎臟及脾臟係測定重量。
本發明之化合物於使用NZW x BXSB F1小鼠之藉由預防投予所進行之藥效評價試驗中顯示出用量依存性之較強藥理作用。
如以上所說明般，本發明化合物具有TLR抑制作用，因此對自體免疫疾病之預防及/或治療有用。
Claims (29)
- 一種化合物或其製藥學上所容許之鹽，該化合物以式(1)表示：
- 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1為C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、C1-6烷氧基、C3-7環烷基及4員~7員之 飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、4員~10員之飽和雜環基氧基(該環可經選自由鹵素原子、及C1-6烷基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、4員~10員之飽和雜環基(該環可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、鹵素原子、或羥基。
- 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R1為C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、或鹵素原子。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R2為C1-6烷基或胺基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W1為亞甲基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q2為苯環基、或者5員或6員之芳香族雜環基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q2為吡啶環基、吡唑環基、異唑環基或苯環基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R3為氫原子、鹵素原子、氰基、羥基、C1-6烷基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)、或C1-6烷氧基(該基可經相同或不同之1~3個鹵素原子取代)。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中Q2-X1-為Q2-單鍵-、Q2-(CH2)m-O-、Q2-(CH2)m-C(O)-、Q2-(CH2)m-NRa-、或Q2-(CH2)m-C(O)NRa-(此處，Ra表示氫原子或C1-6烷基；m表示0、1或2)。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中X1為單鍵或-O-。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W2為單鍵或C1-3伸烷基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中W2為單鍵或亞甲基。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R4為(1)氫原子、(2)-ORb(此處，Rb表示氫原子、C1-6烷基、或C1-6烷基磺醯基)、(3)-NRcRd(此處，Rc及Rd分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基(該基可 經相同或不同之1~3個鹵素原子取代))、(4)4員~10員之飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(h)C1-6烷氧基羰基、(i)4員~7員之飽和雜環基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(j)側氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)、或(5)5員~10員之雜芳基(該基可經選自由鹵素原子、C1-6烷基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
- 如請求項1或2之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R4為(1)-NRcRd(此處，Rc及Rd分別獨立地表示氫原子或C1-6烷基(該基可 經相同或不同之1~3個鹵素原子取代))、或(2)4員~10員之含氮飽和雜環基(該基可經選自由(a)鹵素原子、(b)羥基、(c)氰基、(d)C1-6烷基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(e)C1-6烷氧基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、(f)C3-7環烷基、(g)C1-6烷基羰基(該基可經選自由鹵素原子、羥基、胺基(該基可經相同或不同之1~2個C1-6烷基取代)、及C1-6烷氧基所組成之群中之同種或異種之1~3個基取代)、及(h)4員~7員之飽和雜環基所組成之群中之同種或異種之1~4個基取代)。
- 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中該化合物以式(1a)表示：
- 如請求項15之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R12為C1-4烷基。
- 如請求項15或16之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R13為氫原子或鹵素原子。
- 如請求項15或16之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q11為5-氟吡啶-3-基、5-氰基吡啶-3-基、吡啶-3-基、或嘧啶基。
- 如請求項15或16之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中環Q12為吡啶環基、吡唑環基、異唑環基或苯環基。
- 如請求項15或16之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R14為下述式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、(10)、(11)、(12)、(13)、(14)、(15)或(16)所表示之基：[化3]
- 如請求項15或16之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中R14為下述式(2)、(3)、(4)、(5)、(6)、(7)、(8)、(9)、或(10)所表示之基：
- 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中該化合物係選自以下之化合物群之中：9-({6-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}甲基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-({6-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]吡啶-3-基}甲基)-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9-(4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-9H-嘌呤、2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9-(4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-9H-嘌呤、2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9-(4-{[(1R,4R)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-9H-嘌呤、2-乙氧基-9-(4-{[(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、9-(4-{[(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9-(4-{[(1S,4S)-5-丙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-9H-嘌呤、9-{4-[(5R)-1,4-二氮雜雙環[3.2.1]辛-4-基甲基]苄基}-2-乙氧基-8-(5- 氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9-{4-[(4-甲基哌-1-基)甲基]苄基}-9H-嘌呤、9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-甲氧基苄基]-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-{[2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯甲腈、9-{[1-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]甲基}-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-5-{[8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯甲腈、9-{2-氟-4-[(1-甲基哌啶-4-基)甲基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-{2-氟-4-[(1-甲基吖丁啶-3-基)甲氧基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、5-{9-[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基}吡啶-3-甲腈、9-[2-氟-4-(1-甲基吡咯啶-3-基)苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-[4-(1-乙基吡咯啶-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、 9-[2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、9-[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-2-甲氧基-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-3-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-[3-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-{[6-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-甲基吡啶-3-基]甲基}-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、9-{2-氟-4-[(1-甲基哌啶-4-基)氧基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(3S)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(3R)-1-甲基吡咯啶-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-{2-氟-4-[(1-甲基吖丁啶-3-基)氧基]苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲 氧基-6-甲基-9H-嘌呤、1-(3-氟-4-{[8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯基)-N,N-二甲基甲烷胺、9-[4-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-[2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、5-[9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、5-[9-(4-{[(3-內)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}-2-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(4-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤、 9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤、5-[9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、5-[9-(4-{[(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-2-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、5-[2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、5-(9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-甲腈、9-{[6-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)吡啶-3-基]甲基}-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、5-{9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基}吡啶-3-甲腈、9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-8-(5-氟吡啶- 3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-{4-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(3-外)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、及9-[5-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤。
- 如請求項1之化合物或其製藥學上所容許之鹽，其中該化合物係選自以下之化合物群之中：1-(3-氟-4-{[8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-9-基]甲基}苯基)-N,N-二甲基甲烷胺、9-[4-(吖丁啶-1-基甲基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-[2-氟-4-(1-甲基哌啶-4-基)苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-[4-(1-乙基哌啶-4-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2- 甲氧基-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、5-[9-(2-氟-4-{[(3-內)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、5-[9-(4-{[(3-內)-8-乙基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}-2-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(4-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤、9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-8-(5-甲基吡啶-3-基)-9H-嘌呤、5-[9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、5-[9-(4-{[(1S,4S)-5-乙基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}-2-氟苄基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-2-甲氧基-6-甲基-8-(吡啶-3-基)-9H-嘌呤、5-[2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-6-甲基-9H-嘌呤-8-基]吡啶-3-甲腈、2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-6-甲基-8-(嘧啶-5-基)-9H-嘌呤、2-乙氧基-9-(2-氟-4-{[(1S,4S)-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基]甲基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、 5-(9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基)吡啶-3-甲腈、9-{[6-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)吡啶-3-基]甲基}-2-乙氧基-8-(5-氟吡啶-3-基)-6-甲基-9H-嘌呤、9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、5-{9-[4-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤-8-基}吡啶-3-甲腈、9-{4-[(3S)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-{4-[(3R)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基]-2-氟苄基}-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、9-(2-氟-4-{[(3-外)-8-甲基-8-氮雜雙環[3.2.1]辛-3-基]氧基}苄基)-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤、及9-[5-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基)-2-氟苄基]-8-(5-氟吡啶-3-基)-2-甲氧基-6-甲基-9H-嘌呤。
- 一種醫藥，其含有如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
- 一種自體免疫疾病之治療劑，其含有如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
- 一種TLR7(Toll Like Receptor 7，類鐸受體7)抑制藥，其含有如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
- 一種全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格連氏症候群、突發性血小板減少性紫癜、牛皮癬、類風濕性關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、***、多發性硬化症、或天疱瘡之治療藥，其含有如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽作為有效成分。
- 一種醫藥，其係將如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽、與選自類固醇劑、免疫抑制劑、以B細胞為標靶之藥劑、TLR(Toll Like Receptor，類鐸受體)抑制藥、及其他自體免疫疾病治療劑中之至少1種以上之藥劑進行組合而成。
- 一種如請求項1至23中任一項之化合物或其製藥學上所容許之鹽之用途，其係用以製造全身性紅斑狼瘡、狼瘡性腎炎、休格連氏症候群、突發性血小板減少性紫癜、牛皮癬、類風濕性關節炎、多發性肌炎、皮肌炎、***、多發性硬化症、或天疱瘡之治療劑。
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