JPS61158983A - プリン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規かつ医薬として有用なプリン誘導体に関
する。

従来の技術 英国特許第１２０１９９７号明細書には、抗腫瘍活性を
有する８−（２−，３−、および４−ピリジン）プリン
化合物が、Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｍｅｄｉｃｉｎａｌ
Ｃｈｅ＋＋＋１ｓｔｒｙ、　ｖｏｌ、　１１．　ｐ、６
５６．１９６８には、キサンチンオキシダーゼ阻害作用
を有する８−フェニルアデニン化合物が、ベルギー特許
第７３７９４９号明細書には、低コレステロール血症剤
として有用な９−プリニルヒドロキシアルカン酸誘導体
が開示されている。

しかしながら、これらを含む先行技術には、抗炎症、鎮
痛、解熱作用、抗アレルギー作用、血小板凝集抑制作用
を有するプリン誘導体は知られていない。

従って、本発明の目的は抗炎症、鎮痛、解熱作する新規
プリン誘導体を提供することである。

問題点を解決するための手段 本発明者らは、上記の点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果
、本発明を完成した。すなわち、本発明は一般式 で表わされるプリン誘導体またはその医薬上許容しうる
酸付加塩に関し、当該プリン誘導体はその水和物をも含
むものである。

上記一般式（１）中、Ｒは水素、アルキルまたは置換基
としてハロゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシ
の少なくとも１個以上を有していてもよいフェニルを示
し、Ｒ１，Ｒ２は同一または異なって、水素、アルキル
、シクロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルア
ミノアルキル、環状アミノアルキル、アルケニルまたは
アラルキルを示すか、Ｒ１とＲｔが隣接する窒素原子と
結合して複素環を形成する基を示し、Ｒ３、Ｒ４は同一
または異なって、水素または低級アルキルを示す。

本明細書において、アルキルとは炭素数１〜８個の直鎖
状または分枝状のアルキルを意味し、たとえば、メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ル、第３級ブチル、ペンチル、ヘキシル、オクチルがあ
げられる。ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素を
意味する。低級アルキルは炭素数１〜４個の直鎖状また
は分枝状のアルキルを意味し、たとえば、メチル、エチ
ル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第
３級ブチルがあげられる。低級アルコキシとは炭素数１
〜４個の直鎖状または分枝状のアルコキシを意味し、た
とえば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポ
キシ、ブトキシ、第３級ブトキシがあげられる。シクロ
アルキルとは炭素数３〜７個の環状飽和炭化水素基であ
り、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
シクロヘキシル、シクロヘプチルがあげられる。ヒドロ
キシアルキルとはアルキル部分の炭素数が１〜８個であ
り、たとえば、２−ヒドロキシエチル、２−ヒドロキシ
プロピル、３−ヒドロキシプロピル、４−ヒドロキシブ
チルがあげられる。ジアルキルアミノアルキルとは各ア
ルキル部分の炭素数が１〜８個であり、たとえば、２−
ジメチルアミノエチル、２−ジエチルアミノエチル、３
−ジメチルアミノプロピル、４−ジメチルアミノブチル
があげられる。環状アミノアルキルとは環状アミノ部分
に複素原子としてさらに低級アルキルもしくはヒドロキ
シアルキルで置換されていてもよい窒素、酸素または硫
黄を少なくとも１個有していてもよく、アルキル部分の
炭素数は１〜８個であり、たとえば、１−ピロリジニル
メチル、２−（１−ピロリジニル）エチル、２−ピペリ
ジノエチル、２−モルホリノエチル、３−チオモルホリ
ノプロピル、２−　（１−ピペラジニル）エチル、２−
（４−メチル−１−ピペラジニル）エチル、２−　（４
−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラジニル）エチ
ル、２−　（４−メチル−１−ホモビペラパノニｊし）
　丁＄　ＩＩＩ−ｈ＜　：ツー＝、？、ギｒ”−４Ｑ　
　ス　　マ　１言、　）ｗ−−＋１．　Ｌは炭素数１〜
８個の直鎖状または分枝状のアルケニルを意味し、たと
えば、ビニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、ペ
ンテニル、ｌ−メチル−３−ブテニル、ヘキセニルがあ
げられる。アラルキルとはアリールアルキルを意味し、
たとえばベンジル、２−フェニルエチル、３−フェニル
プロピルがあげられる。Ｒ１、Ｒｔが隣接する窒素原子
と結合して形成される複素環としては、複素原子として
さらに低級アルキルもしくはヒドロキシアルキルで置換
されていてもよい窒素、酸素、または硫黄を少なくとも
１個有していてもよく、たとえば、１−ピロリジニル、
ピペリジノ、１−ピペラジニル、４−メチル−１−ピペ
ラジニル、４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニル、■−ホモピペラジニル、４−メチル−１−ホモ
ピペラジニル、モルホリノ、チオモルホリノがあげられ
る。

本発明の一般式（１）の化合物は、たとえば、次の方法
により製造することができる。

（１）一般式 ＮＲ１Ｒ２ （式中、各記号は前記と同義である） で表わされる化合物と一般式 （式中、Ｘはカルボキシル、低級アルコキシカルボニル
、シアノ、ハロホルミルまたはチオアミドを示し、Ｒ４
は前記と同義である） で表わされる化合物とを反応させる方法。

反応は、一般式（ＩＩＩ）の化合物の置換基Ｘの種類に
より適宜進行するが、好ましくは、ポリリン酸、ポリリ
ン酸エステル、オキシ塩化リン、ｐ−トルエンスルホン
酸、塩化水素酸、臭化水素酸、リン酸、塩化チオニル、
五酸化リン、ナトリウムエトキシド、カリウム第３級ブ
トキシドなどの縮合側の存在下、必要に応じて、ベンゼ
ン、トルエン、キシレン、ピリジン、エタノール、イソ
プロパツール、エチレングリコール、ジエチレングリコ
ールジメチルエーテル、ジメチルホルムアミド、ジオキ
サンなどの反応に不活性な溶媒中、０〜２５０℃の温度
で進行する。

（２）一般式 （式中、Ｙはハロゲンまたはメチルチオ、エチルチオな
どの低級アルキルチオを示し、他の記号は前記と同義で
ある） で表わされる化合物と一般式 （式中、各記号は前記と同義である） で表わされる化合物とを反応させる方法。

反応は、無溶媒または好ましくは水、トルエン、キシレ
ン、ピリジン、エタノール、イソプロパツール、ジメチ
ルホルムアミドなどの反応に不活性な溶媒中、還流下ま
たは耐圧容器内で５０〜２５０℃の温度で進行する。

本発明の一般式（Ｉ）で示されるプリン誘導体は、遊離
塩基または酸付加塩あるいは水和物として、医薬に供し
得る。酸付加塩としては医薬上許容されるものであって
、塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸、ギ酸、酢酸、シュ
ウ酸、フマール酸、マレイン酸、クエン酸、酒石酸、リ
ンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、トルエンスル
ホン酸などの無機酸、有機酸の塩があげられる。

作用及び効果 本発明の一般式（１）の化合物、その医薬上許容しうる
酸付加塩または水和物は、たとえば、ウィンターらのカ
ラゲニン足浮腫法、ヘングーショットらのフェニルキノ
ンライズイング法により、また小林らのりポボリサッカ
ライド（Ｌ　Ｐ　Ｓ）発熱モルモットにおいて抗炎症、
鎮痛、解熱作用を示す。

本発明の化合物は、アスピリンなどの酸性非ステロイド
抗炎症薬と異なり、潰瘍惹起作用が認められず、副作用
の少ない抗炎症、鎮痛、解熱薬として有用である。

また、ニューボールドらのラフトアジュバント関節炎を
抑制し、慢性関節リウマチ、変形性関節症などの治療に
有用性を示し、さらにプラムらの方法によるＲｅｖｅｒ
ｓｅ　Ｐａ’５ｓｉｖｅ　ＡｒｔｈｕＳ反応を抑制する
ことから、慢性関節リウマチを含め、全身性エリテマト
ーデス、血清病、過敏性肺臓炎、慢性糸球体腎炎などの
■型アレルギー反応に起因する疾患の治療に有用性を示
す。更に、ディ・ロザらの方法を一部改良して行った試
験で、ラットｌｌｉ腔白血球の百日咳菌貧食に伴うＳ　
ＲＳ　−Ａの産生を抑制し、気管支喘息治療薬としての
有用性を示す。

さらに、本発明の化合物は、血小板凝集を抑制すること
から、循環機能改善薬としても有用である。

本発明の化合物は、経口でも非経口でも投与されるが、
経口の場合、適宜医薬上許容される添加剤（担体、賦形
剤、希釈剤など）と混合し、散剤、錠剤、カプセル剤、
トローチ、水剤、シロップ剤、顆粒剤として用いられる
。非経口の場合、水溶液もしくは非水性懸濁剤として、
静注、筋注、皮下注射などの注射剤、または層剤、クリ
ーム状軟膏剤として用いられる。

投与量は患者の症状、体重、年令などにより変わりうる
が、通常成人１回あたり０．１　＝　ｌ　Ｏｍｇ／ｋｉ
ｒ体重が適当である。

実施例 以下に実施例をあげて本発明をより一層具体的に説明す
るが、本発明はこれらに限定されるものではない。

実施例１ ４．５−ジアミノ−６−シエチルアミノビリミジン５ｇ
およびイソニコチン酸３．４ｇを乳鉢中で均一に混合粉
砕したものをオキシ塩化リン１１０１に攪拌下加え、３
時間加熱還流する。反応液を濃縮し残油状物に水１８０
ｍ１を加え溶解し、アンモニア水で中和し析出する結晶
を濾取し、水洗後メタノールから再結晶すると、融点２
６０〜２６２℃の６−ジエチルアミノー８−（４−ピリ
ジル）プリン３．４ｇが得られる。

実施例２ ４．５−ジアミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）ピリミジン３ｇ１イソニコチンｉ１１．８ｇおよび
ポリリン酸４５ｇを窒素気流中、１６０〜１７０℃で４
時間攪拌後、水２００１を加え溶解し、ついでアンモニ
ア水で中和し、析出する結晶を濾取水洗後、メタノール
から再結晶すると、融点３３３〜３３５℃の６−（４−
メチル−１−ピペラジニル）−８−（４−ピリジル）プ
リン１．５ｇが得られる。

実施例３ ４．５−ジアミノ−６−シエチルアミノー２−メチルピ
リミジン５ｇおよびイソニコチン酸３．２ｇを乳鉢中で
均一に混合粉砕したものをオキシ塩化リン１１０ｍ１に
攪拌下加え、３時間加熱還流する。反応液を濃縮し残油
状物に水１８０ｍ１を加え溶解し、アンモニア水で中和
し析出する結晶を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（溶出：クロロホルム：メタノール＝ｌＯ：ｌ
）で精製し、メタノールから再結晶すると、融点２２８
〜２３０℃の６−ダニチルアミノ−２−メチル−８−（
４−ピリジル）プリン２．３ｇが得られる。

実施例４ ４．５−ジアミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）−２−フェニルピリミジン４ｇおよびイソニコチン
酸１．７ｇをオキシ塩化リン８０ｍ１に加え、攪拌下、
６時間加熱還流する。反応液を濃縮し、残油状物に、水
７００ｇ＋１を加え溶解させ、アンモニア水で中和し析
出する結晶を濾取し、水洗後、クロロホルム：メタノー
ル＝２：ｌの混合溶媒より再結晶すると、融点３３３〜
３３７℃の６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２
−フェニル−８−（４−ピリジル）プリン２．１ｇが４
られる。

実施例５ ６〜メチルチオ−８−（４−ピリジル）プリン６ｇ、７
０％エチルアミン水溶液３０ｍ１および水３０ｍ１の混
合物をオートクレーブに移し、１５０℃で１０時間加熱
攪拌する。反応液を濃縮後、メタノールに溶解し、活性
炭を約３ｇ加えよく振り混ぜた後、濾過し濃縮する。得
られた結晶をエタノール：水＝１＝１の混合溶媒より再
結晶すると、融点３０８〜３１０℃の６−ニチルアミノ
ー８−（４−ピリジル）プリン１．７ｇが得られる。

上記実施例及び明細書記載の方法により、次の化合物が
得られる。

◎６−シメチルアミノー８−（３−ピリジル）プリン、
融点３２５〜３２６℃ ◎６−シメチルアミノー８−（４−ピリジル）プリン、
融点３３５〜３３６℃ ◎６−ジニチルアミノー８−（２−ピリジル）プリン、
融点２３９〜２４１℃ ◎６−ジニチルアミノー８−（３−ピリジル）プリン、
融点２６０〜２６２℃ ◎６−ジイツプロピルアミノー２−メチル−８−（４−
ピリジル）プリン、融点２１３〜ｂ◎６−ジイツプロピ
ルアミノー２−メチル−８−（３−ピリジル）プリン、
融点２３４〜２３６℃◎６−モルホリノー８〜（４−ピ
リジル）プリン、融点３５８〜３６０℃ ◎２−メチルー６−モルホリノー８−（３−ピリジル）
プリン、融点３０６〜ｂ ◎２−メチル−６−モルホリノ−８−（４−ピリジル）
プリン、融点３１１〜ｂ ◎６−アミノ−９−エチル−２−メチル−８−（２−ピ
リジル）プリン、融点２４３〜ｂ◎２−メチル−６−ビ
ペリジノー８−（３−ピリジル）プリン、融点２９３〜
ｂ ◎２−メチル−６−ビペリジノー８−（４−ピリジル）
プリン、融点２７３〜２７９℃ ◎８−（４−ピリジル）−６−（１−ピロリジニル）プ
リン、融点３４５〜３５０℃ ◎８−（３−ピリジル）−６−（１−ピロリジニル）プ
リン、融点３２４〜，３２５℃ ◎２−メチルー８−（４−ピリジル）　−６−（１−ピ
ロリジニル）プリン、融点３０４〜ｂ◎６−ジニチルア
ミノー２，９−ジメチル−８−（４−ピリジル）プリン
、融点１３０−１３１℃◎２．９−ジメチルー６−ビペ
リジノー８−（４−ピリジル）プリン、融点１５１〜ｂ ◎６−ジニチルアミノー９−メチル−８−（４−ピリジ
ル）プリン、融点１０９〜ｂ ◎６−ジニチルアミノー２−フェニル−８−（４−ピリ
ジル）プリン、融点３１４〜ｂ ◎２−フエニル−６−ビペリジノー８−（４−ピリジル
）プリン、融点３６０℃以上 ◎２−フェニル−８−（４−ピリジル”）−６−（１−
ピロリジニル）プリン、融点３６０℃以上◎２−（４−
メチルフェニル）−６−モルホリノ−８−（３−ピリジ
ル）プリン、融点３１８〜３２０℃ ◎２−（４−フルオロフェニル）−６−ビペリジノー８
−（４−ピリジル）プリン、融点３６０℃以上 ◎２−（４−フルオロフェニル）−８−（４−ピリジル
）−６−（１−ピロリジニル）プリン、融点３５０℃以
上 ◎６−〔Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ジメチルアミノエチル
）アミノ）−８−（４−ピリジル）プリン、融点２２１
〜２２３℃ ◎６−シプチルアミノー８−（４−ピリジル）プリン、
融点２３６〜２３７℃ ◎６−ジニチルアミノー２−（４−メトキシフェニル）
−８−（４−ピリジル）プリン、融点２５０〜２５２℃ ◎２−メチル−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）
−８−（４−ピリジル）プリン、融点２７６〜２７８℃
（分解） ◎６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−２−（４−
メチルフェニル）−８−（４−ピリジル）プリン、融点
３０１〜３０５℃（分解）◎６−　（Ｎ−（２−ヒドロ
キシエチル）−Ｎ−メチルアミノ）−８−（４−ピリジ
ル）プリン、融点２８６〜２８９℃ ◎６−シクロヘキジルアミノー８−（４−ピリジル）プ
リン、融点３１７〜３１９℃ ◎６−（２−フェニルエチル）アミノ−８−（４？”　
ＩＩ　、ｊ；　ＩＩＪ　１　η”　１１　’／　　軸内
りＱｌ’ｌ、、’）（ＩＱ？◎２−（４−フルオロフェ
ニル）−ｂ−（４−メチル−１−ピペラジニル）−８−
（４−ピリジル）プリン、融点３２０〜３３０℃（分解
）◎６−　（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペ
ラジニル）−８−（４−ピリジル）プリン、融点３０２
〜３０６℃ ◎６−（２−モルホリノエチルアミノ）−８−（４−ピ
リジル）プリン、融点２６８〜２７１’Ｃ◎２−　（３
，４−ジメトキシフェニル）−６−（４−メチル−１−
ピペラジニル”）−８−（４−ピリジル）プリン、融点
２８１〜２８３℃◎６−（４−メチル−１−ホモピペラ
ジニル）−２−フェニル−８−（４−ピリジル）プリン
、融点３１８〜３２１’Ｃ ◎６−（Ｎ、Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ
）−８−（４−ピリジル）プリン、融点２４３〜２４８
℃ ◎６−オクチルアミノー８−（４−ピリジル）プリン、
融点２４５〜２４６℃ ◎２−イソプロピルー８−（４−ピリジル）−６一（ｌ
−ピロリジニル）プリン、融点３０５〜３０７℃ ◎２−イソプロピル−６−（４−メチル−１−ピペラジ
ニル）−８−（４−ピリジル）プリン、融点２７１〜２
７３℃ ◎２−（４−クロロフェニル）−６−（４−メチル−１
−ピペラジニル）−８−（４−ピリジル）プリン、融点
３０６〜３１０℃ ◎２−メチルー６−ビペリジノー８−（５−エチル−２
−ピリジル）プリン、融点１９６〜１９８℃ ◎６−　（４−（２−ヒドロキシエチル）−１−ピペラ
ジニルツー２−フェニル−８−（４−ピリジル）プリン
、融点３２４〜３２６℃ ◎６−　（Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ−
メチルアミノクー２−フェニル−８−（４−ピリジル）
プリン、融点２７８〜２８１’Ｃ◎６−（（１−メチル
−３−ブテン−１−イル）アミノ）−８−（４−ピリジ
ル）プリン、融点２９０〜２９３℃ 製剤処方例 化合物（１）５０．Ｏｎ＋ｇを含有する錠剤は次の処方
により調製することができる。

化合物（１）　　　　　　　　　　　　　５０．０ｍｇ
乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　６８．５ｍｇト
ウモロコシデンプン　　　　　　　３０．０１１１ｇ結
晶セルロース　　　　　　　　　　２０．０ｍｇポリビ
ニルピロリドンに−３０２，０１１１ｇタルク　　　　
　　　　　　　　　　　　４．０ｍｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　　　０．５ａ＋ｇ１７５、Ｏａｇ 化合物（１）をアトマイザ−により粉砕し、平均粒子径
ｌＯμ以下の微粉とする。化合物（１）、乳糖、トウモ
ロコシデンプンおよび結晶セルロースを、練合機中で混
合したのち、ポリビニルピロリドン糊液を加えて、２０
分間練合する。練合物を２００メソシユの篩を通して造
粒し、５０℃の熱風乾燥機中で、水分３〜４％となるま
で乾燥し、２４メツシユの篩を通したのち、タルクおよ
びステアリン酸マグネシウムを混合し、ロータリ一式打
錠機により、直径８Ｎの平面柱を用いて打錠する。

本発明を上述の明細書および包含される実施例で十分に
説明したが、本発明の精神と範囲に反することなく種々
に変更、修飾することができる。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされるプリン誘導体またはその医薬上許容しうる
   酸付加塩。 上記式中、Ｒは水素、アルキルまたは置換基としてハロ
   ゲン、低級アルキルもしくは低級アルコキシの少なくと
   も１個以上を有していてもよいフェニルを示し、Ｒ＾１
   、Ｒ＾２は同一または異なって、水素、アルキル、シク
   ロアルキル、ヒドロキシアルキル、ジアルキルアミノア
   ルキル、環状アミノアルキル、アルケニルまたはアラル
   キルを示すか、Ｒ＾１、Ｒ＾２が隣接する窒素原子と結
   合して複素環を形成する基を示し、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同
   一または異なって、水素または低級アルキルを示す。