KR100671275B1 - 미분된 에플러레논 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 알도스테론 수용체 차단제로서 유용한 경구 약학적 조성물에 관한 것으로 약 10mg 내지 약 1000mg의 활성제 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 담체 물질을 포함한다.

Description

미분된 에플러레논 조성물{MICRONIZED EPLERENONE COMPOSITIONS}
본 발명은 활성성분으로 복합 에플러레논을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로, 보다 상세하게는 미분된 에플러레논을 포함한 조성물, 그것을 필요로 하는 환자에게 그러한 약학적 조성물을 투여하는 것을 포함하는 치료방법 및 약물 제조에 그러한 조성물을 이용하는 것에 관한 것이다.
화합물 메틸 하이드로겐 9,11α-에폭시-17α-하이드록시-3-옥소프레근-4-엔-7α,21-디카르복실레이트, γ-락톤(여기서는 또한 에플러레논이라 함)은 먼저 미국 특허 제4,559,332호(그로브 등)에 개시되고, 상기 특허는 일분류의 9,11-에폭시 스테로이드 화합물 및 그의 염과 함께 그러한 화합물의 제조방법을 설명하고 청구하고 있다. 이러한 9,11-에폭시 스테로이드 화합물은 고혈압, 심장 무력 및 간경변과 같은 과알데스테론증에 관련된 병리학적 상태를 치료하기 위해서 치료적으로 효과있는 양으로 투여될 수 있는 알도스테론 길항제로 설명되어 있다. 미국 특허 제4,559,332호는 정제 및 캡슐 등의 9,11-에폭시 스테로이드 화합물 투여용 제제화에 대한 일반적인 참고사항을 포함하고 있다.
Ng 등의 WO 98/25948은 나중에 에플러레논을 포함하는 유사한 분류의 9,11-에폭시 스테로이드 화합물 및 그의 염의 합성 제조방법을 개시하였다. 미국 특허 제4,559,332호 및 WO 98/25948은 모두 여기서 참고로 결합된다.
에플러레논은 하기 화학식 Ⅰ:
Figure 112001013425088-pct00001
의 구조에 대응한다.
스피로노락톤, 알데스테론 길항제로 활성을 갖는 다른 20-스피록산-스테로이드는 통상적으로 고혈압 치료에 유용하다. 스피로노락톤은 하기 화학식 Ⅱ:
Figure 112001013425088-pct00002
의 구조에 대응한다. 스피로노락톤은 그러나, 남성의 여성유방증 및 성적 무능력, 및 여성의 불규칙한 월경을 낳는 약한 월경전기 활성을 가져올 수 있는 항안드로겐 활성을 나타낸다. 스피로노락톤의 상업적 제제(알닥톤TM이라는 명칭하에 판매)는 특히, 운반 물질, 희석제로 칼륨 설포네이트 디하이드레이트, 분산제로 황색 전분, 결합제로 포비돈 K-30, 활택제로 스테아르산마그네슘, 및 향료, 안료, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 포함한 코팅성분을 포함하는 기질에 스피로노락톤 25, 50 또는 100mg을 포함한다.
가스파로 등의 제이. 스테로이드 연구, 22(1B): 223-227(1989)는 수용체 결합 연구에서 스피로노락톤 및 에폭시멕스레논의 용도를 발표하였다. 그러한 물질들은, 5마이크론 입자크기의 상업적 제제내의 스피로노락톤 및 비-제제된 조성물내 20마이크론 입자 크기의 에폭시멕세레논과 함게, 소변내 나트륨의 방출을 연구하기 위해서 생채내에서 사용될 수 있다.
글루코코르티코이드, 프로게스틴 및 안드로겐 스테로이드 수용체 시스템과 같은 다른 스테로이드 수용체와 최소한으로 상호작용하고, 및/또는 치료의 보다 넣은 범위를 제공하는 에플러레논과 같은 부가적인 활성 알도스테론 길항제의 발달이 필요하다. 또한, 즉시 용해되는 형태의 에플러레논을 제공하는 에플러레논 조성물이 요구된다. 다음의 연구는 그러한 요구를 충족시키는 데 도움이 되는 에플러레논 조성물을 개시한다.
환자에게 에플러레논을 효과적으로 투여하는 것은 화합물의 낮은 용해도 및 낮은 압축성 뿐만 아니라 그것의 다른 물리적 및 화학적 성질에 의해서 곤란했었다. 그러나, 미분된 에플러레논 및 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물은 환자에게 그러한 화합물의 치료적으로 바람직한 양을 효과적으로 전할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 게다가, 담체와 미분된 에플러레논의 독특한 결합은 훨씬 더 나은 용해 특성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 활성 화합물과 담체 물질의 이러한 결합은 향상된 생채유용성, 화학적 안정성, 물리적 안정성, 용해 프로필, 붕해시간, 안전성 뿐만 아니라, 다른 향상된 약동학적, 화학적 및/또는 물리적 성질을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 본 발명은 이러한 약학적 조성물, 그것에 기초한 단위 용량 형태, 및 양자의 제조방법 및 용도를 포함한다.
활성 성분으로 약 10mg 내지 약 1000mg의 일일 용량의 미분된 에플러레논과 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약학적 조성물은 알도스테론 수용체 차단제로서 우수한 성능을 나타내는 독특한 조성물인 것으로 밝혀져왔다. 그러한 약학적 조성물은 이러한 용량 범위로 우수한 활성, 효능, 안전성 및 치료적인 유효성을 나타낸다. 이러한 조성물은 알도스테론 수용체의 연장된 차단을 공급하기에 충분하고 그에 따라 원하는 치료적 이점을 주는 반면에, 안전한 소거시간을 유지하는 용량으로 환자에게 에플러레논을 공급한다. 위장관 자극, 항안드로겐 및 월경전기의 활성 등의 원하지 않는 부작용도 또한 본 발명의 약학적 조성물로 최소화된다.
이러한 약학적 조성물은 알도스테론 수용체를 차단하는데 사용하기에 유익하고, 특히 약리학적 작용은 공존하는 칼륨-결핍 효과로 나트륨 및 물 배출을 증가시킬 수 있다. 그러한 조성물은 특히, 심부전; 고혈압(특히 중간정도의 고혈압에 대한 가벼운 처리); 간 무력과 관련된 부종; 후-심근경색; 간경변; 발작 예방; 및 빠른 맥박을 보이는 환자에 대한 맥박수 감소와 같은 심혈관 질병의 치료 및 예방에 채택될 수 있다. 이러한 약학적 조성물은 다른 특색 중에서, (ⅰ)알도스테론 수용체에 대한 향상된 선택성, (ⅱ) 프로게스테론 및 안드로겐 수용체에 대한 감소된 결합 친화력, 및 (ⅲ) 플라즈마 단백질부터 감소된 간섭을 나타낸다.
이러한 조성물은 인간 치료에 대해서 유용한데다가, 포유동물, 설치류 동물 등을 포함한 동반동물, 외래동물 및 농장동물의 수의적 치료에도 또한 유용하다. 보다 바람직한 비-인간 동물은 말, 개, 및 고양이를 포함한다.
캡슐형태로 투여된 제제화되지 않은 에플러레논은 위장로 내로 잘 흡수되지 않는다. 따라서, 적합한 에플러레논 용량 형태가 요구된다. 본 발명의 약학적 조성물은 그러한 용량 형태를 제공하고, 제제화되지 않은 에플러레논 및/또는 에플러레논을 포함한 다른 조성물에 대해 하나 이상의 우수한 성질을 나타낸다. 이러한 우수한 성질은 하기 중 하나 이상을 포함한다:
(1) 향상된 생체이용율;
(2) 약학적 조성물의 향상된 용해성;
(3) 즉시 방출 경구 용량 형태에 대한 감소된 붕해시간;
(4) 즉시 방출 경구 용량 형태에 대한 감소된 용해 시간;
(5) 조정된 방출 경구 용량 형태에 대한 향상된 용해 프로필;
(6) 감소된 정제 부서저;
(7) 증가된 정제 강도;
(8) 경구 용량 형태에 대한 향상된 안전성;
(9) 경구 용량 형태에 대한 감소된 수분량 및/또는 흡습성;
(10) 향상된 조성물 습윤성;
(11) 에플러레논의 향상된 입자 크기 분포;
(12) 향상된 조성물 압축성;
(13) 향상된 조성물 유동성;
(14) 최종 경구 용량 형태의 향상된 화학적 안정성;
(15) 최종 경구 용량 형태의 향상된 물리적 안정성;
(16) 감소된 정제 크기;
(17) 향상된 혼합 균일성;
(18) 향상된 용량 균일성;
(19) 습식 과립화 조성물에 대한 증가된 과립 밀도;
(20) 습식 과립 상태에 대한 감소된 수분 요구;
(21) 감소된 습식 과립 상태 시간; 및/또는
(22) 습식 과립 혼합물에 대한 감소된 건조시간.
미분된 에플러레논
본 약학적 조성물은 조성물에 사용된 초기 에플러레논 개시 물질에 대해서 넓은 범위의 입자 크기에 대해서 효과적일지라도, 약 25 내지 약 400 마이크론의 D90 입자 크기로의 입자크기 감소가 에플러레논 생체이용율을 향상시킬 수 있는 것으로 밝혀졌다. 약 25 내지 약 400 마이크론의 D90 입자 크기를 갖는 에플러레논 입자 는 여기서 미분된 에플러레논 또는 미분된 에플러레논 입자로 부를 것이다.
따라서, 조성물내에 개시 물질로 사용된 에플러레논의 D90 입자 크기(즉, 입자의 적어도 90%의 입자 크기)는 약 400마이크론 이하이고, 바람직하게는 200 마이크론 이하이며, 보다 바람직하게는 약 150마이크론이하이며, 더욱 더 바람직하게는 약 100마이크론이하이며 더욱 더 바람직하게는 90 마이크론이하이다. 특히 바람직한 D90 입자 크기는 약 30 내지 약 110마이크론이며, 보다 특별하게는 약 30 내지 50마이크론이다. 다른 바람직한 실시에에서, 특히 바람직한 D90 입자 크기는 약 50 내지 약 150마이크론이고, 보다 특별하게는 약 75 내지 약 125 마이크론이다. 그러한 크기로 미분된 에플러레논은 또한 일반적으로 10마이크론 이하의 D10 입자 크기를 나타낸다. 예를 들어, 실시에 30에서 설명되는 바와 같이, 약 220 마이크론에서 약 90마이크론으로 개시 물질 에플러레논의 D90 입자 크기를 줄이면 약학적 조성물의 생체이용율을 실질적으로 향상시킬 수 있다.
약학적 조성물의 에플러레논 용량
본 발명의 약학적 조성물은 약 10mg 내지 약 1000mg의 미분된 에플러레논을 포함한다. 바람직하게 약학적 조성물은 약 20mg 내지 약 400mg, 보다 바람직하게는 약 25mf 내지 약 200mg, 및 더욱 더 바람직하게는 약 25mg 내지 약 150mg의 미분된 에플러레논을 포함한다.
특별한 상태 및 장애의 치료
본 발명의 약학적 조성물은 알도스테론 수용체 차단제의 투여가 지적되는 곳에 유용하다. 이러한 조성물은 심부전; 고혈압(특히 중간정도의 고혈압에 대한 가벼운 처리); 간 무력과 관련된 부종; 후-심근 경색; 간경변; 발작 예방; 및 가속된 심박을 나타내는 환자에대한 심박 감소와 같은 심장 혈관 질병의 치료에 특히 효과적인 것으로 알려졌다.
심부전 치료를 위해서, 본 약학적 조성물은 약 25 mg 내지 약 200mg, 보다 바람직하게는 약 25mg 내지 약 75mg, 더욱 더 바람직하게는 약 50mg의 에플러레논 일일 용량을 공급하는 것이 바람직하다. 체중에 대해서 약 0.33 내지 2.67mg/kg의 일일 용량(약 75kg의 평균 체중에 기초함), 바람직하게는 약 0.33 내지 약 1.00mg/kg, 가장 바람직하게는 0.67mg/kg이 적합하다. 일일 용량은 하루에 1 내지 4용량으로 투여될 수 있으며, 하루에 1 용량이 바람직하다.
고혈압 치료를 위해서, 본 약학적 조성물은 약 50mg 내지 약 300mg, 보다 바람직하게는 약 50mg 내지 약 150mg, 더욱 더 바람직하게는 약 100mg으로 에플러레논 일일 용량을 공급하는 것이 바람직하다. 체중에 대해서 0.67 내지 4.00mg/kg, 바람직하게는 약 0.67 내지 약 2.00mg/kg 및 가장 바람직하게는 약 1.33mg/kg의 일일 용량이 적합하다. 일일 용량은 하루에 1 내지 4 용량으로 투여될 수 있으며, 하루에 1 용량이 바람직하다.
간 무력과 관련된 부종을 치료하기 위해서, 본 약학적 조성물은 약 50mg 내지 약 500mg, 보다 바람직하게는 약 100mg 내지 약 400mg, 더욱 더 바람직하게는 약 300mg으로 에플러레논 일일 용량을 공급하는 것이 바람직하다. 체중에 대해서 0.67 내지 6.67mg/kg, 바람직하게는 약 1.33 내지 약 5.33mg/kg, 가장 바람직하게는 약 4.00mg/kg의 일일 용량이 적합하다. 일일 용량은 하루에 1 내지 4 용량으로 투여될 수 있으며, 하루에 1 용량이 바람직하다.
본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 후 약 12 내지 24시간, 바람직하게는 약 24시간 간격에 걸쳐 인간의 알도스테론 수용체 차단제로서 치료적 효과를 공급하는 것으로 밝혀졌다.
일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물은 경구 투여 후, 약 12 내지 24시간, 바람직하게는 24시간 간격에 걸쳐 인간의 알도스테론 농도 및 혈청 레닌의증가를 일으키는데 충분한 일일 용량의 알도스테론을 공급한다. 특히, 이러한 조성물은 최소한 약 10%의 조성물 섭취 후, 약 12 내지 24시간, 바람직하게는 약 24시간 간격에 걸쳐 혈청 레닌 농도의 평균 증가를 일으키는데 충분한 일일 용량의 에플러레논을 공급한다. 유사하게, 이러한 조성물은 최소한 약 50%의 조성물 섭취 후, 약 12 내지 24시간, 바람직하게는 약 24시간 간격에 걸쳐서 혈청 알도스테론 농도의 평균 증가를 일으키는데 충분한 일일 용량의 에플러레논을 공급한다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 조성물 섭취 후, 약 12 내지 24시간, 바람직하게는 약 24시간 간격에 걸쳐 인간의 오줌의 log10(나트륨/칼륨)비의 평균 증가를 가져오는데 충분한 일일 용량의 에플러레논을 공급하는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 약학적 조성물은 또한 최소한 약 5%의 조성물 섭취 후, 약 12 내지 24시간, 바람직하게는 약 24시간 간격에 걸쳐 인체 내 디아시스톨릭 혈압의 평균 감소를 일으키는데 충분한 일일 용량의 에플러레논을 공급하는 것으로 밝혀졌다.
단위 용량
약학적 조성물의 용량 단위 형태는 일반적으로 예를 들어, 10, 20, 25, 37.5, 50, 75, 100, 125, 150, 175, 200, 250, 300, 350 또는 400mg의 에플러레논을 포함할 수 있다. 용량 단위 형태는 특정된 일일 용량을 달성하기 위해서 사용된 원하는 빈도의 투여에 맞도록 선택될 수 있다. 투여되는 약학적 조성물의 단위 용량 형태의 양 및 상태 또는 장애 치료용 용량 섭생법은 환자의 연령, 체중, 성별 및 상태 또는 장애의 심각성, 투여의 루트 및 빈도를 포함한 다양한 인자에 따라 다르며, 따라서 공지되어 있는 것과 같이 매우 다양할 수 있다.
그러나, 본 발명의 약학적 조성물의 필요한 일일 용량의 효능은 이러한 적용에서 설명된 조성물에 대해서 하루 두번 투여에 비해서 하루 한번 투여에 실질적으로 다르게 나타나지 않는 것이 발견되었다. 이론에 구속되지 않으면, 본 발명의 조성물은 알도스테론 수용체 위치에 결합한 알도스테론에 의해서 생긴 연장된 게놈적 반응을 억제하기에 충분한 에플러레논 양을 전달하는 것으로 가정하였다. 에플러레논에 의한 알도스테론 결합의 방해는 지속된 플라즈마 에플러레논 농도를 요구하지 않는 기능적 알도스테론 수용체 차단의 연장된 주기의 결과를 낳는 알도스테론-유도 유전자 생산 합성을 방해한다. 따라서, 하루에 한 번 투여가 편리한 투여를 위한 그러한 정제에 대해서 바람직하다.
에플러레논의 제조
본 발명의 신규한 약학적 조성물의 에플러레논은 그로브 등의 미국특허 제4,559,332호 및 엔지 등의 WO 98/25948에서 설명된 방법, 특히, 엔지 WO 98/25948에서 설명된 반응식 1을 이용해서 제조될 수 있으며, 상기 두 개의 특허는 참고로 결합되어 있다.
약학적 조성물의 형태
본 발명의 약학적 조성물은 하나 이상의 비-독성, 약학적으로-허용가능한 담체, 부형제 및/또는 보조약(총괄하여 여기서는 "담체 물질"이라 함)과 관련한 미분된 에플러레논을 포함한다. 담체 물질은 조성물의 다른 성분과 공존할 수 있다는 점에서 허용가능하고, 받아들이는데 해롭지 않다. 본 발명의 약학적 조성물은 적합한 담체 물질의 선택 및 의도된 치료에 효과적인 에플러레논 용량에 의해서 모든 적합한 루트에 의한 투여를 위해서 채택될 수 있다. 예를 들어, 이러한 조성물은 경구, 정맥내, 복막내, 피하, 근육내(IM) 또는 직장으로 투여되기에 적합한 형태로 제조될 수 있다. 따라서, 채택된 담체 물질은 고체 또는 액체, 또는 양자일 수 있으며, 예를 들어, 미분된 에플러레논 중량에 의해서 약 1% 내지 약 95%, 바람직하게는 약 10% 내지 약 75%, 보다 바람직하게는 약 20% 내지 약 60%, 더욱 더 바람직하게는 약 20% 내지 약 40%를 포함할 수 있는 정제와 같은 단위-용량 조성물로 화합물을 제제화하는 것이 바람직하다. 본 발명의 그러한 약학적 조성물은 본질적으로 성분을 혼합하는 것으로 이루어지는 공지된 조제술 중 어느 것에 의해서 제조될 수 있다.
경구 투여
경구 투여를 위해서, 약학적 조성물은 원하는 양의 미분된 에플러레논을 포함할 수 있으며 예를 들어, 정제, 경질 또는 연질 캡슐, 구중정, 카시에낭, 투약가능한 파우더, 과립, 현탁액, 엘릭서제, 액체 또는 경구 투여를 위해 합리적으로 채택된 모든 다른 형태일 수 있다. 그러한 약학적 조성물은 정제 또는 캡슐과 같은 소정 양의 에플러레논을 포함하는 분리된 용량 단위 형태로 제조되는 것이 바람직하다. 그러한 경구 용량 형태는 예를 들어, 완충제를 더 포함할 수 있다. 정제, 환약 등은 장용성 코팅으로 제조될 수 있다. 단위 용량 정제 또는 캡슐이 바람직하다.
구강(혀 아래) 투여에 적합한 약학적 조성물은 예를 들어, 수크로스, 아카시아 또는 트래거캔스와 같은 풍미된 기제에 에플러레논을 포함하는 구중정 및 젤라틴, 글리세린, 수크로스 및 아카시아와 같은 불활성 기제내에 에플러레논을 포함하는 향정을 포함한다.
경구 투여용 액체 투약 형태는 당업계에서 공통적으로 사용된 불활성 희석제를 포함하는 약학적으로 혀용가능한 에멀젼, 용액, 현탁액, 시럽, 및 엘릭서제를 포함할 수 있다. 그러한 조성물은 또한 예를 들어, 습윤제, 에멀젼화제 및 현탁제, 및 감미료, 향신료, 및 향료를 포함할 수 있다.
적합한 액체 투약 형태의 예는 에플러레논 및 β-사이클로덱스트린 또는 설포부틸 에테르 β-사이클로덱스트린과 같은 β-사이클로덱스트린의 수용성 유도체; 헵타키스-2,6-디-O-메틸-β-사이클로덱스트린; 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린; 및 디메틸-β-사이클로덱스트린을 포함하는 수용성 용액 등을 포함한다.
주사에 의한 투여
본 발명의 약학적 조성물은 또한 주사(정맥내, 근육내, 피하 또는 분출의)에 의해서 투여될 수 있다. 그러한 주사가능한 조성물은 적합한 담체 물질로서 예를 들어, 살린, 덱스트로스, 또는 물을 채용할 수 있다. 조성물의 pH 값은 필요하면 적합한 산, 염기 또는 완충제로 조정될 수 있다. 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG 400 등)을 포함한 적합한 팽창제, 분산제, 습윤 또는 현탁화제가 또한 조성물내에 포함될 수 있다. 적합한 주사 조성물은 또한 주사 약병에 에플러레논을 포함할 수 있다. 수용성 용액은 주사전에 조성물을 용해시키기 위해서 첨가될 수 있다.
직장 투여
약학적 조성물은 좌약 등의 형태로 투여될 수 있다. 그러한 직장의 제제화는 예를 들어, 0.075 내지 30%w/w, 바람직하게는 0.2 내지 20%w/w 및 가장 바람직하게는 0.4 내지 15%w/w로 총량에 미분된 에플러레논을 포함하는 것이 바람직하다. 코코아 버터, 테오브로마 오일, 및 다른 오일과 같은 담체 물질 및 폴리에틸렌 글리콜 좌약 기제가 그러한 조성물내에 사용될 수 있다. 원한다면, 코팅제(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 필름 코팅) 및 붕해제(예를 들어, 크로스카멜로스 나트륨 및 크로스-연결된 포비돈)와 같은 다른 담체 물질이 또한 채용될 수 있다.
상기 지적한 바와 같이, 이러한 약학적 조성물은 관련 에플러레론 및 담체 물질 또는 담체 물질들을 가져오는 단계를 포함하는 모든 적합한 조제술에 의해서 제조될 수 있다. 일반적으로, 조성물은 활성 화합물을 액체 또는 미세하게 나뉜 고체 담체, 또는 양자와 균일하고 즉각적으로 혼합한 다음, 필요하면 생성물을 성형하는 것에 의해서 제조된다. 예를 들어, 정제는 임의적인 하나 이상의 부성분으로, 화합물의 파우더 또는 과립을 압축하거나 성형하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는 결합제, 활택제, 불활성 희석제 및/또는 계면 활성/분산제(들)과 임의적으로 혼합된 파우더 또는 과립과 같은 자유-유동 형태의 화합물을 적합한 기계에서 압출하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제와 축축해진 파우더 화합물을 적합한 기계로 성형하여 제조할 수 있다.
담체 물질
상기 지적한 바와 같이, 치료 목적을 위해서, 본 발명의 약학적 조성물은 지적된 투여 루트에 적합한 하나 이상의 약학적으로-허용가능한 담체 물질과 결합한 원하는 양의 미분된 에플러레논을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물의 경구 용량 형태는 바람직하게는 희석제, 붕해제, 결합제 및 접착제, 습윤제, 활택제, 반-접착제 및/또는 다른 담체 물질로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 담체 물질과 혼합된 원하는 양의 미분된 에플러레논을 포함한다. 그러한 캡슐 또는 정제는 즉시 방출 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있으며, 또는 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스내 에플러레논의 분산으로 공급될 수 있는 것과 같이 제어된-방출 제제를 포함할 수 있다.
주사가능한 용량 형태는 바람직하게 주사약의 주사용으로 채택된다. 바람직하게, 이러한 용량 형태는 물에 현탁된 또는 용해된 에플러레논, 폴리에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 에탄올, 옥수수유, 면실유, 땅콩유, 참깨유, 벤질알코올, 염화나트륨 및/또는 다양한 완충제 등의 수용성 또는 비-수용성 등장 살균 주사용액 또는 현탁액에 미분된 에플러레논을 포함한다. 이러한 용액 및 현탁액은 경구 투여용 제제화에 사용되기 위해서 상기한 하나 이상의 담체 또는 희석제를 갖는 살균 파우더 또는 과립으로부터 제조될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물에 사용된 담체 물질의 선택 및 조합은 특히, 효능, 생체유용율, 소거시간, 안정성, 에플러레논과 담체 물질의 압축성, 안정성, 용해 프로필, 붕해 프로필 및/또는 다른 약동학적, 화학적 및/또는 물리적 성질에 대해서 향상된 성능을 나타내는 조성물을 제공한다. 담체물질은 물에 용해가능한 또는 물에 분산가능하고 에플러레논의 낮은 수용성 용해도 및 소수성을 보상하는 습윤 성질을 갖는 것이 바람직하다. 조성물이 정제로 제제화되는 곳에, 선택된 담체 물 질의 결합은 특히, 향상된 용해 및 붕해 프로필, 경도, 분쇄힘, 및/또는 쉽게 깨짐을 나타낼 수 있는 정제를 공급한다.
희석제
본 발명의 약학적 조성물은 임의로 담체물질로 하나 이상의 희석제를 포함할 수 있다. 적합한 희석제는 락토스 USP; 락토스 USP, 무수물; 락토스 USP, 건조된 스프레이; 전분 USP; 직접 압축가능한 전분; 만니톨 USP; 소르비톨; 덱스트로스 모노하이드레이트; 미정질 셀룰로오스 NF; 이염기성 칼슘 인산염 디하이드레이트 NF; 수크로스-근거 희석제; 가루설탕; 일염기 칼슘 설페이트 모노하이드레이트; 칼슘 설페이트 디하이드레이트 NF; 칼슘 락테이트 트리하이드레이트 과립상의 NF; 덱스트레이트 NF(예를 들어, 엠덱스TM); 셀러탭TM; 텍스트로스(예를 들어, 세레로스TM ); 이노지톨; 말트론TM 및 모르-렉스TM과 같은 가수분해된 시리얼 고체; 아밀로스; 렉셀TM; 가루화된 셀룰로오스(예를 들어, 엘세마TM); 탄산칼슘; 글리신; 벤토나이트; 폴리비닐피롤리돈 등의 희석제를 개별적으로 또는 결합해서 포함한다.
미정질 셀룰로오스(예를 들어, 아비셀® PH 101) 및 락토오스는 개별적으로 또는 결합해서(두 희석제가 모두 존재할 경우) 바람직한 희석제이다. 양 희석제는 미정질 에플러레논과 화학적으로 공존가능하다. 과립상외 미정질 셀룰로오스(즉, 건조단계 후에 습식 과립화된 조성물에 첨가된 미정질 셀룰로오스)를 과립상내 미정질 셀룰로오스(즉, 습식 과립화 단계 동안 또는 그 이전에 조성물에 첨가된 미정질 셀룰로오스)에 첨가하여 이용하는 것은 정제 강도 및/또는 붕해시간을 향상시키는데 이용될 수 있다. 락토오스, 특히 락토오스 모노하이드레이트가 특히 바람직하다. 락토오스는 일반적으로 적합한 에플러레논 방출 속도, 안정성, 전-압축 유동능력 및 상대적으로 낮은 희석제 비용으로 건조되는 성질을 갖는 약학적 조성물을 제공한다.
붕해제
본 발명의 약학적 조성물은 특히 정제 제제화를 위해서, 담체 물질로서 하나 이상의 붕해제를 임의로 포함할 수 있다. 적합한 붕해제는 전분; 나트륨 전분 글리코레이트; 점토(비검TM HV 등); 셀룰로오스(정화된 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스, 및 카복시메틸셀룰로오스); 알지네이트; 미리 젤라틴된 옥수수 전분(내셔널TM 1551 및 내셔널TM 1550); 크로스포비돈 USP NF; 검(한천, 구아, 로커스트콩, 카라야TM, 펙틴, 및 트래거캔스) 등의 붕해제를 단독으로 또는 결합해서 포함할 수 있다. 붕해제는 약학적 조성물의 제조 과정에서 모든 적합한 단계, 특히, 과립화이전 또는 압축이전의 윤활단계동안에 첨가될 수 있다. 본 발명의 약학적 조성물은 조성물 전체 중량의 약 0.5% 내지 약 30%, 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%, 및 보다 바람직하게는 약 2% 내지 약 6%의 범위로 하나 이상의 붕해제를 포함한다.
크로스카멜로스 나트륨은 조성물 중량에 대해서 약 1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 6%, 및 보다 바람직하게는 약 5%의 범위로 정제 제제화용으 로 바람직한 붕해제이다.
결합제 및 접착제
본 발명의 약학적 조성물은 담체 물질로 하나 이상의 결합제 또는 접착제를 임의로 포함할 수 있다. 결합제 및 접착제는 파우더가 정립, 윤활, 압축 및 포장 등의 정상적인 과정에 따르게 하고 반면에, 섭취시 정제는 붕해되고, 조성물은 용해되도록 충분한 접착력을 바람직하게 부여한다. 적합한 결합제 및 접착제는 아카시아; 트래거탄스; 스크로스; 젤라틴; 글루코스; 전분; 메틸셀룰로오스 및 나트륨 카복시메틸셀룰로오스(예를 들어, 티로스TM) 등의 셀룰로오스 물질; 알긴산 및 알긴산염; 마그네슘 알루미늄 실리케이트; 폴리에틸렌 글리콜; 구아검; 폴리삭카라이드 산; 벤토나이트; 폴리비닐피롤리돈(포비돈); 폴리메트아크릴레이트; 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC); 하이드록시프로필 셀룰로오스(클루셀TM); 에틸 셀룰로오스(에토셀TM); 전호화분 녹말(내셔널TM 1511 및 전분 1500 등) 등의 결합제 및 접착제를 단독으로 또는 결합해서 포함한다. 본 약학적 조성물은 조성물 전체 중량의 약 0.5% 내지 약 25%, 바람직하게는 약 0.75% 내지 약 15%, 및 보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 10%의 범위로 하나 이상의 결합제 및/또는 접착제를 포함한다.
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 에플러레논 제제의 파우더 혼합에 접착성을 부과하는데 사용된 바람직한 결합제이다. 조성물은 조성물 전체 중량의 약 0.5% 내지 약 10%, 보다 바람직하게는 약 1% 내지 약 8%, 및 보다 더 바람직하게는 약 2% 내지 약 4%의 범위로 결합제로 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것이 바람직하다. 약 2cps 내지 약 8cps의 점성을 갖는 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가 일반적으로 사용될 수 있으며, 그럼에도 불구하고, 약 2cps 내지 약 6cps의 점성이 바람직하고, 약 2cps 내지 약 4cps의 점성이 특히 바람직하다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 메톡시 함유량은 일반적으로 약 15% 내지 약 35%이고, 반면에, 하이드록시프로필 함유량은 일반적으로 약 15%, 바람직하게는 약 2% 내지 약 12%에 달한다.
습윤제
에플러레논은, 미분된 경우라도, 수용성 용액에 매우 불용성이다. 따라서, 본 발명의 약학적 조성물은 담체물질로, 특히 정제 제제용으로 하나 이상의 숩윤제를 임의로 포함할 수 있다. 그러한 습윤제는 에플러레논을 용액내에 바람직하게 유지시키고 약학적 조성물의 생체유용율을 향상시킨다. 적합한 습윤제는 올레산; 글리세릴 모노스테아레이트; 소르비탄 모노올레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트; 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트; 나트륨 올레이트; 및 나트륨 라우릴 설페이트와 같은 습윤제를 단독으로 또는 결합해서 포함한다. 습윤제는 음이온성 계면활성인 것이 바람직하다. 본 약학적 조성물은 조성물 전체 중량의 약 0.1% 내지 약 15%, 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 10%, 및 보다 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 5%로 하나 이상의 습윤제를 포함한다.
나트륨 라우릴 설페이트는 정제 제제용으로 바람직한 습윤제이다. 본 발명의 조성물은 조성물 전체 중량의 약 0.25% 내지 약 7%, 보다 바람직하게는 약 0.4% 내지 약 4%, 및 보다 더 바람직하게는 약 0.5% 내지 약 2%로 습윤제로 나트륨 라우릴 설페이트를 바람직하게 포함한다.
활택제
본 발명의 약학적 조성물은 담체 물질로 하나 이상의 활택제 및/또는 유동화제를 임의로 포함한다. 적합한 활택제 및/또는 유동화제는 글리세릴 베헨에티르(콤프리톨TM 888); 스테아르산 금속염(예를 들어, 스테아르산 마그네슘, 칼슘, 및 나트륨염); 스테아르산; 수소화된 야채유(예를 들어, 스테로텍스TM); 탈크; 왁스; 스테아로웨트TM; 붕산; 나트륨 벤조에이트 및 나트륨 아세테이트; 염화나트륨; DL-루신; 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 카보왁스TM 4000 및 카보왁스TM 6000); 나트륨 올레이트; 나트륨 벤조에이트; 나트륨 아세테이트; 나트륨 라우릴 설페이트; 나트륨 스테아릴 푸마레이트(PruvRM); 및 마그네슘 라우릴 설페이트와 같은 활택제 및/또는 유동화제를 단독으로 또는 결합해서 포함한다. 본 약학적 조성물은 조성물 전체 중량의 약 0.1% 내지 약 10%, 바람직하게는 약 0.2% 내지 약 8%, 및 보다 바람직하게는 약 0.25% 내지 약 5%로 하나 이상의 활택제를 포함한다.
스테아르산 마그네슘은 압축동안 장치와 과립사이의 마찰을 줄이는데 사용되는 바람직한 활택제이다.
반-접착제 또는 유동화제
본 발명의 약학적 조성물은 담체 물질로 하나 이상의 반-접착제 또는 유동화제를 임의로 포함할 수 있다. 적합한 반-접착제 또는 유동화제는 탈크, 옥수수전분, 캡-오-실TM, 실로이드TM, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트, 및 메탈릭 스테아레이트와 같은 반-접착제를 단독으로 또는 결합해서 포함한다. 본 약학적 조성물은 하나 이상의 반-접착제 또는 유동화제를 조성물 전체 중량의 약 0.1% 내지 약 15%, 바람직하게 약 0.25% 내지 약 10%, 및 보다 바람직하게 약 0.5% 내지 약 5% 포함한다.
탈크는 장치 표면에 붙는 제제를 줄이고, 또한 혼합내의 정전기를 줄이는데 사용되는 바람직한 반-접착제 또는 유동화제이다. 조성물은 조성물 전체 중량의 약 0.1% 내지 약 10%, 보다 바람직하게 약 0.25% 내지 약 5%, 및 보다 더 바람직하게 약 0.5% 내지 약 2%로 탈크를 포함하는 것이 바람직하다.
다른 담체 물질(안료, 향료 및 감미료 등) 및 투여 양식은 약학 분야에 공지되어 있으며 본 발명의 약학적 조성물의 제제화에 사용될 수 있다. 정제는 코팅되거나 코팅되지 않을 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 약학적 조성물은 원하는 양의 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 셀룰로오스성 담체 물질을 포함한다. "셀룰로오스성 담체 물질"이란 셀룰로오스 또는 정화된 셀룰로오스; 미정질 셀룰로오스; 및 알킬 셀룰로오스 및 그의 유도체 및 염(예를 들어, 메틸셀룰로오스, 나트륨 카복시메틸셀룰로오스, 카복시메틸셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 등)와 같은 셀룰로오스 유도체를 포함한다. 바람직하게, 적어도 하나의 담체 물질은 C1-C6-알킬 셀룰로오스 및 그 유도체 및 염으로 구성된 그룹에서 선택된 셀룰로오스성 물질이다. 보다 더 바람직하게, 이러한 셀룰 로오스성 물질은 하이드록시알킬 알킬셀룰로오스 및 그 유도체 및 염으로 구성된 그룹에서 선택된다. 보다 더 바람직하게, 이러한 셀룰로오스성 물질은 하이드록시(C2-C4-알킬)(C1-C4-알킬)셀룰로오스 및 그 유도체 및 염으로 구성된 그룹에서 선택된다.
원하는 양의 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 셀룰로오스성 담체 물질을 포함하는 이러한 약학적 조성물은 희석제, 붕해제, 결합제, 습윤제, 활택제 및 반-접착제에서 선택된 하나 이상의담체 물질을 더 포함하는 것이 바람직하다. 보다 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 마그네슘 및 탈크로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 담체 물질을 포함한다. 보다 더 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 락토스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 보다 더 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 하나 이상의 담체물질 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 마그네슘 및 탈크를 더 포함한다.
상기 실시예에서 설명된 각각의 약학적으로 허용가능한 담체 물질은 원한다면 다른 적합한 담체 물질로 임의로 대체될 수 있다. 허용가능한 치환 담체 물질은 에플러레논 및 다른 담체 물질과 화학적으로 공존가능하다. 다른 희석제, 붕해제, 결합제 및 접착제, 습윤제, 활택제 및/또는 반-결합제 또는 유동화제가 채택될 수 있을 지라도, 그러나, 미분된 에플러레논, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 및 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 및 임의로, 나트륨 라우릴 설페이트, 스테아르산 마그네슘, 및/또는 탈크를 포함하는 약학적 조성물은 다른 조성물에 비해 약동학적, 화학적 및/또는 물리적 성질의 우수한 결합을 보유하는 것으로 밝혀졌다.
다른 실시예에서, 약학적 조성물은:
약 1 내지 약 95중량%의 미분된 에플러레논;
약 5 내지 약 99중량%의 약학적으로 허용가능한 희석제;
약 0.5 내지 약 30중량%의 약학적으로 허용가능한 붕해제; 및
약 0.5 내지 약 25중량%의 약학적으로 허용가능한 결합제를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.25 내지 약 15중량%의 약학적으로 허용가능한 습윤제; 약 0.1 내지 약 10중량%의 약학적으로 허용가능한 활택제; 약 0.1 내지 약 15중량%의 약학적으로 허용가능한 반-결합제를 부가적으로 포함할 수 있다.
여기서 사용된 "중량%"라는 용어는 조성물의 모든 성분의 전체 중량에 기초한 특정 성분의 중량%를 의미한다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 미분된 에플러레논 및 셀룰로오스성 담체 물질을 포함하고, 여기서, 조성물은 경구 투여 형태, 바람직하게는 정제 또는 캡슐이다. 바람직하게, 조성물은 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로오스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 담체 물질을 더 포함한다. 조성물의 다양한 성분은 하기하는 양 또는 중량분율로 존 재하는 것이 특히 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 단위 용량 정제 또는 캡슐의 형태이다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 담체 물질을 하루에 한번 또는 하루에 두 번 경구 투여하기에 적합한 경구 단위 용량 의 형태로 포함한다. 보다 더 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 미분된 에플러레논과 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로옷, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 담체 물질을 포함한다. 조성물의 다양한 성분은 하기한 양 또는 중량분율로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
또 다른 실시에에서, 약학적 조성물은 인간 환자에게 경구 투여할 때 그의 요구량에 경구 투여후, 약 12 내지 약 24시간, 바람직하게 최소한 약 24시간의 간격에 걸쳐 알도스테론 수용체 차단제로서 치료적 효과를 공급하는 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 담체 물질을 포함한다. 보다 더 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 미분된 조성물과 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로옷, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 담체 물질을 포함한다. 조성물의 다양한 성분은 하기한 양 또는 중량분율로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 인간 환자에게 경구 투여될 때, 그것 의 필요량이 조성물을 최소한 약 10% 섭취한 후, 약 12 내지 약 24시간, 바람직하게 약 24시간 간격에 걸쳐 혈청 레닌 농도에 평균 증가를 가져오는 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 담체 물질을 포함한다. 보다 더 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 미분된 에플러레논과 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 그룹에서 선택된 이상의 담체 물질을 포함한다. 조성물의 다양한 성분은 하기한 양 또는 중량분율로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 인간 환자에게 경구 투여될 때 그 필요량이 최소한 약 50%의 조성물 섭취 후 약 12 내지 24시간, 바람직하게는 약 24시간의 간격에 걸쳐 혈청 알도스테론 농도내 평균 증가를 가져오는 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 담체 물질을 포함한다. 보다 더 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 담체 물질과 미분된 에플러레논을 포함한다. 조성물의 다양한 성분은 하기한 양 또는 중량분율로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 인간 환자에게 경구 투여될 때 그 요구량이 최소한 약 5%의 조성물 섭취후 약 12 내지 24시간, 바람직하게는 약 24시간 간격에 걸쳐 다이아스톨릭 혈압내 평균 감소를 가져오는 하나 이상의 담체 물질 및 미분된 에플러레논을 포함한다. 보다 더 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크, 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 담체 물질과 미분된 에플러레논을 포함한다. 조성물의 다양한 성분은 하기한 양 또는 중량 분율로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 인간 환자에게 경구 투여할 때 그 요구량이 조성물 섭취 후 약 12 내지 약 24시간, 바람직하게는 약 24시간의 간격에 걸쳐 오줌의 log10(나트륨/칼륨) 비에 평균 증가를 가져오는 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 담체 물질을 포함한다. 보다 더 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로옷, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 담체 물질 및 미분된 에플러레논을 포함한다. 조성물의 다양한 성분은 하기한 양 또는 중량분율로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
즉시 방출 제제
본 발명의 약학적 조성물의 경구 전달은 조정된 방출 조성물 뿐만 아니라 즉시 방출 조성물을 포함할 수 있다. 바람직하게, 약학적 조성물은 즉시 방출 정제 또는 캡슐의 형태이다. 즉시 방출 조성물은 원하는 일일 용량의 에플러레논을 공급하기에 충분한 양, 즉, 약 10mg 내지 약 1000mg, 보다 바람직하게 약 20mg 내지 약 400mg, 보다 더 바람직하게 약 25mg 내지 약 200mg, 보다 더 바람직하게 약 25mg 내지 약 150mg, 보다 더 바람직하게 약 50mg 내지 약 100mg의 양의 미분된 에플러레논을 포함한다. 하루 한번 즉시 방출 정제 또는 캡슐은 예를 들어, 약 50mg 내지 약 100mg의 에플러레논을 포함한다. 바람직하게, 다른 정제 크기로 제제를 압축함으로써(또는 다른 캡슐 크기로 제제를 캡슐화하거나 다른 캡슐 충진 중량을 이요함으로써) 다른 강도의 정제(또는 캡슐)을 제조하는데 동일한 배치를 사용할 수 있다. 그러한 신규 조성물내의 에플러레논 양이 바람직하게 상기한 범위내일지라도, 제제는 또한 개신된 용량 범위밖의 에플러레논 양의 투여를 위해서 유용할 수 있다.
용해 프로필
본 발명의 조성물은 미분된 에플러레논의 약 50%가 약 15분내에 시험관내에 용해되고, 보다 바람직하게는 에플러레논의 적어도 약 80%가 약 30분이내에 시험관내에 용해되고, 보다 더 바람직하게는 에플러레논의 적어도 약 90%가 하기 설명된 용해 평가에서 37℃의 용해 매체로 물내 1% 나트륨 도데실 설페이트(SDS)를 사용해서 약 4분이내에 시험관내에 용해되는 즉시 방출 조성물이다. 보다 바람직하게, 37℃의 물의 0.1N HCl은 평가에서 시험관 용해 매체이고, 미분된 에플러레논의 약 50%는 약 20분내에 용해되고, 약 80%는 약 45분에 용해되고, 약 90% 이상은 약 90분이내에 용해된다. 보다 바람직하게, 미분된 에플러레논의 약 50%는 약 15분내에, 약 80%는 약 30분내에 및 약 90% 이상은 약 45분이내에 용해된다.
붕해 프로필
즉시 방출 조성물용 담체 물질은 약 30분이내, 바람직하게는 약 20분이내, 보다 바람직하게는 약 18분이내, 보다 더 바람직하게는 약 14분이내의 붕해시간을 제공하도록 선택되는 것이 바람직하다.
과립 입자 크기 및 유동성질
본 발명의 약학적 조성물은 예를 들어, 직접 캡슐화 또는 직접 압축에 의해서 제조될 수 있을 지라도, 캡슐화 또는 압축 전에 습식 과립화되는 것이 바람직하다. 습식 과립은 특히 향상된 유동성, 향상된 압축 특성 및 최종 조성물의 보다 용이한 계량 또는 중량 분배를 가져오도록 조성물에 첨가제를 스며들게 한다. 과립의 평균 입자 크기는 편리한 취금 및 조성을 바람직하게 허용하고, 정제에 대해서는 약학적으로 허용가능한 정제를 형성하는 직접적으로 압축가능한 혼합물을 형성하도록 허용한다. 과립의 원하는 미량 및 다량 밀도는 정상적으로 약 0.3g/㎖ 내지 약 1.0g/㎖, 바람직하게는 약 0.4g/㎖ 내지 약 0.8g/㎖이다.
강도
정제 제제를 위해서, 균일한 배치의 정제를 만드는데 충분한 양의 약학적 조성물은 정상적인 압축 압력(예를 들어, 약 1kN 내지 약 50kN)으로 통상적인 생산 규모 정제 기계로 정제하여야 한다. 취급, 제조, 저장 및 섭취의 면에서 편리한 모든 정제 강도가 채택될 수 있다. 약 3.5kP 내지 약 22kP의 범위의 강도가 일반적으로 허용가능하고, 25㎎ 정제에 대해서는 약 3.5kP 내지 약 9kP이 바람직하고, 50㎎정제에 대해서는 약 5kP 내지 약 13kP가 바람직하고, 100㎎ 정제에 대해서는 약 8kP 내지 약 22kP가 바람직하다. 그러나, 혼합물은 위 유동체에 노출될 때 수화에 이르는데 잇따르는 어려움이 있는 정도로 압축되지 않는다.
마손도
정제 제제를 위해서, 정제 마손도는 약 0.8%이하, 보다 바람직하게는 0.4%이하가 바람직하다.
바람직한 조성물
바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은;
약 1 내지 약 90중량%의 미분된 에플러레논;
약 5 내지 약 90중량%의 락토오스;
약 5 내지 약 90중량%의 미정질 셀룰로오스; 및
약 0.5 내지 약 10중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 1 내지 약 10중량%의 크로스카멜로스 나트륨; 약 0.1 내지 약 7중량%의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.1 내지 약 10중량%의 탈크; 및/또는 약 0.1 내지 약 10중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함한다.
보다 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 19 내지 약 40 중량%의 미분된 에플러레논;
약 32 내지 약 52 중량%의 락토오스;
약 8 내지 약 28 중량%의 미정질 셀룰로오스;
약 1 내지 약 10 중량%의 크로스카멜로스 나트륨; 및
약 1 내지 약 8 중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 7중량%의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.1 내지 약 10중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기 지적한 바와 같이, 약 2cps 내지 약 8cps, 보다 바람직하게 약 2cps 내지 약 6cps의 점도를 갖는다. 조성물은 단위 용량 정제의 형태인 것이 바람직하다.
보다 더 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 24 내지 약 35중량%의 미분된 에플러레논;
약 37 내지 약 47중량%의 락토오스;
약 13 내지 약 23중량%의 미정질 셀룰로오스; 및
약 2 내지 약 4중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.25 내지 약 4중량%의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.1 내지 약 5중량%의 탈크; 및 약 0.25 내지 약 5중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이 약 2cps 내지 약 6cps의 점도를 갖는다.
보다 더 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 28 내지 약 31중량%의 미분된 에플러레논;
약 41 내지 약 43중량%의 락토오스 모노하이드레이트;
약 17 내지 약 19중량%의 미정질 셀룰로오스;
약 4.5 내지 약 5.5중량%의 크로스카멜로스 나트륨; 및
약 2.5 내지 약 3.5중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.5 내지 약 1.5중량%의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.5 내지 약 1.5중량%의 탈크; 및 약 0.25 내지 약 0.75중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이, 약 2cps 내지 약 4cps의 점도를 갖는다.
보다 더 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 코팅된 또는 코팅되지 않은 단위 용량 정제의 형태이고, 여기서, 코팅전의 코팅되지 않은 정제 또는 코팅된 정제는:
약 29.4중량%의 미분된 에플러레논;
약 42중량%의 락토오스;
약 18.1중량%의 미정질 셀룰로오스;
약 5중량%의 크로스카멜로스 나트륨;
약 3중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스;
약 1중량%의 나트륨 라우릴 설페이트;
약 1중량%의 탈크; 및
약 0.5중량%의 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 20㎎ 내지 약 110㎎의 미분된 에플러레논;
약 30㎎ 내지 약 150㎎의 락토오스;
약 10㎎ 내지 약 70㎎의 미정질 셀룰로오스; 및
약 1㎎ 내지 약 15㎎의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 1㎎ 내지 약 25㎎의 크로스카멜로스 나트륨; 약 0.25㎎ 내지 약 5㎎의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.5㎎ 내지 약 5㎎의 탈크; 및 약 0.5㎎ 내지 약 3㎎의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이, 약 2cps 내지 약 8cps, 보다 바람직하게 약 2cps 내지 약 6cps의 점도를 갖는다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 23㎎ 내지 약 27㎎의 미분된 에플러레논;
약 34㎎ 내지 약 38㎎의 락토오스;
약 14㎎ 내지 약 17㎎의 미정질 셀룰로오스; 및
약 3㎎ 내지 약 6㎎의 크로스카멜로스 나트륨; 및
약 1㎎ 내지 약 4㎎의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.25㎎ 내지 약 1.5㎎의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.25㎎ 내지 약 1.5㎎의 탈크; 및 약 0.1㎎ 내지 약 1㎎의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이, 약 2cps 내지 약 6cps의 점도를 갖는다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 48㎎ 내지 약 52㎎의 미분된 에플러레논;
약 70㎎ 내지 약 73㎎의 락토오스;
약 29㎎ 내지 약 33㎎의 미정질 셀룰로오스; 및
약 6㎎ 내지 약 10㎎의 크로스카멜로스 나트륨; 및
약 4㎎ 내지 약 6㎎의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 1㎎ 내지 약 2.5㎎의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 1㎎ 내지 약 2.5㎎의 탈크; 및 약 0.5㎎ 내지 약 1.5㎎의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이, 약 2cps 내지 약 6cps의 점도를 갖는다. 조성물은 단위 용량 정제의 형태인 것이 바람직하다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 98㎎ 내지 약 102㎎의 미분된 에플러레논;
약 141㎎ 내지 약 145㎎의 락토오스;
약 60㎎ 내지 약 64㎎의 미정질 셀룰로오스; 및
약 16㎎ 내지 약 18㎎의 크로스카멜로스 나트륨; 및
약 9㎎ 내지 약 11㎎의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 3㎎ 내지 약 4㎎의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 3㎎ 내지 약 4㎎의 탈크; 및 약 1㎎ 내지 약 2㎎의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 같이, 약 2cps 내지 약 6cps의 점도를 갖는다. 조성물은 단위 용량 정제의 형태인 것이 바람직하다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 SDS-함유 매체에서 약 15분내에 조성물에 포함된 에플러레논의 적어도 50%를 시험관속에서 방출한다. 보다 바람직하게, 미분된 에플러레논의 약 50%는 약 20분내에 용해되고, 약 80%는 약 45분내에 용해되고, 90%이상은 0.1N HCl 용액 평가를 이용해서 약 90분내에 용해된다. 보다 더 바람직하게, 미분된 에플러레논의 약 50%는 약 15분내에 용해되고, 약 80%는 약 30분에 용해되고 약 90%이상은 약 45분에 용해된다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 SDS-함유 매체에서 약 15분내에 조성물에 함유된 에플러레논의 적어도 약 50%를 시험관내에 방출할 수 있고 하루에 한번 또는 하루에 두 번 경구 투여에 적합한 경구 단위 용량 형태로 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 담체 물질을 포함한다. 보다 구체적으로, 미분된 에플러레논의 약 50%는 약 15분내에 용해되고, 약 80%는 약 30분에 용해되고 약 90%이상은 약 45분내에 용해된다. 보다 구체적으로, 이러한 약학적 조성물은 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 나트륨 라우릴 설페이트, 탈크 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 담체 물질과 에플러레논을 포함한다. 조성물의 다양한 성분은 하기한 양 또는 중량분율로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 15㎎ 내지 약 35㎎의 미분된 에플러레논;
약 48㎎ 내지 약 68㎎의 락토오스;
약 2㎎ 내지 약 22㎎의 미정질 셀룰로오스; 및
약 0.1㎎ 내지 약 10㎎의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 7중량%의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.1 내지 약 10중량%의 탈크; 약 0.1 내지 약 10중량%의 스테아르산 마그네슘; 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 부가적으로 포함할 수 있다. 조성물은 단위 용량 캡슐의 형태인 것이 바람직하다.
보다 더 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 20 내지 약 30중량%의 미분된 에플러레논;
약 53 내지 약 63중량%의 락토오스;
약 6.5 내지 약 16.5중량%의 미정질 셀룰로오스; 및
약 0.5 내지 약 6중량%의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.25 내지 약 4중량%의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.5 내지 약 5중량%의 탈크; 및 약 0.25 내지 약 5중량%의 스테아르산 마그네슘; 및 약 0.1 내지 약 5중량%의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 부가적으로 포함할 수 있다.
보다 더 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 23 내지 약 27중량%의 미분된 에플러레논;
약 56 내지 약 60중량%의 락토오스;
약 9.5 내지 약 13.5중량%의 미정질 셀룰로오스; 및
약 0.5 내지 약 3.5중량%의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.25 내지 약 1.5중량%의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 1 내지 약 4중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 1중량%의 스테아르산 마그네슘; 및 약 0.1 내지 약 1.5중량%의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 부가적으로 포함할 수 있다.
보다 더 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 25.0중량%의 미분된 에플러레논;
약 57.9중량%의 락토오스;
약 11.3%의 미정질 셀룰로오스;
약 2중량%의 크로스카멜로스 나트륨;
약 0.5중량%의 나트륨 라우릴 설페이트;
약 2.5중량%의 탈크;
약 0.3중량%의 스테아르산 마그네슘; 및
약 0.5중량%의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 포함하는 캡슐 형태이다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 20㎎ 내지 약 110㎎의 미분된 에플러레논;
약 48㎎ 내지 약 242㎎의 락토오스; 및
약 2㎎ 내지 약 56㎎의 미정질 셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.25㎎ 내지 약 18㎎의 크로스카멜로스 나트륨; 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.5㎎ 내지 약 8㎎의 탈크; 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎ 스테아르산 마그네슘; 및 약 0.1㎎ 내지 약 5㎎의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 23 내지 약 27㎎의 미분된 에플러레논;
약 56㎎ 내지 약 60㎎의 락토오스;
약 9.5㎎ 내지 약 13.5㎎의 미정질 셀룰로오스; 및
약 0.5㎎ 내지 약 3.5㎎의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1㎎ 내지 약 1.5㎎의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 0.25㎎ 내지 약 4.5㎎의 탈크; 약 0.1㎎ 내지 약 1.5㎎ 스테아르산 마그네슘; 및 약 0.1 내지 약 2.5중량%의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 48㎎ 내지 약 52㎎의 미분된 에플러레논;
약 114㎎ 내지 약 118㎎의 락토오스;
약 21㎎ 내지 약 25㎎의 미정질 셀룰로오스; 및
약 2㎎ 내지 약 6㎎의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 1㎎ 내지 약 2.5㎎의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 2㎎ 내지 약 8㎎의 탈크; 약 0.25㎎ 내지 약 1.5㎎ 스테아르산 마그네슘; 및 약 0.1 내지 약 3중량%의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 부가적으로 포함할 수 있다. 조성물은 단위 용량 캡슐 형태인 것이 바람직하다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은:
약 98㎎ 내지 약 102㎎의 미분된 에플러레논;
약 229㎎ 내지 약 234㎎의 락토오스;
약 43㎎ 내지 약 48㎎의 미정질 셀룰로오스; 및
약 6㎎ 내지 약 10㎎의 크로스카멜로스 나트륨을 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.5㎎ 내지 약 4㎎의 나트륨 라우릴 설페이트; 약 8㎎ 내지 약 12㎎의 탈크; 약 0.5㎎ 내지 약 3㎎ 스테아르산 마그네슘; 및 약 0.5㎎ 내지 약 4㎎의 콜로이드성 실리콘 디옥사이드를 부가적으로 포함할 수 있다. 조성물은 단위 용량 캡슐 형태인 것이 바람직하다.
조정된 방출 경구 제제
본 발명의 약학적 조성물의 경구 전달은 모든 수의 메카니즘에 의한 약의 위장로로의 연장된 또는 지속된 전달을 공급하는, 업계에 공지된 조정된 방출 제제를 포함하는 조정된 방출 제제를 포함할 수 있다. 그러한 연장된 또는 지속된 방출 메카니즘은 소장의 변화하는 pH에 기초한 용량 형태로부터의 pH 민감 방출; 정제 또는 캡슐의 느린 부식; 제제의 물리적 성질에 기초한 위내의 분비정지; 위장로의 뮤코사 안쪽으로의 용량 형태의 생물부착; 또는 용량 형태로부터 에플러레논의 효소에 의한 방출 등을 포함할 수 있다. 의도된 효과는 에플러레논이 용량 형태의 조작에 의해서 작용지점으로 전달되는 기간 전체를 연장시키는 것이다. 따라서, 장의-코팅된 및 장의-코팅된 조정된 방출 제제는 본 발명의 범위내에 있다.
조정된 방출 조성물은 상기한 바와 같은 범위내, 즉, 약 10㎎ 내지 약 1000㎎, 보다 바람직하게는 약 20㎎ 내지 400㎎, 보다 더 바람직하게는 약 25㎎ 내지 200㎎, 및 보다 더 바람직하게는 약 25㎎ 내지 150㎎의 양으로 원하는 양의 미분된 에플러레논을 포함한다. 바람직한 조정된 방출 조성물은 정제 또는 캡슐, 특히 25㎎, 50㎎, 100㎎ 또는 150㎎의 양의 미분된 에플러레논을 포함하는 정제 또는 캡슐의 형태이다. 조정된 방출 조성물은 단일 용량 형태이거나 아닐 수 있다. 그러한 조정된 방출 조성물은 그러나, 단위 용량 경구 형태인 것이 바람직하다. 하루에 한번 조정된 방출 정제 또는 캡슐은 일반적으로 약 25㎎ 내지 약 150㎎ 범위의 에플러레논을 포함한다.
US 약전 ⅩⅩⅠⅠ에 정의된 바와 같은 조정된-방출 용량은 투여 직후외의 시간에 약을 방출하는 연기된 방출 용량 형태 및 통상적인 용량 형태로 존재하는 약에 비해서 투약하는 빈도에 있어서 적어도 2배의 감소를 허용하는 연장된 방출 용량 형태를 포함한다. 조정된 방출 조성물은 지속된 방출 또는 연기된/변형된 방출 형태일 수 있으며 그것이 바람직하다.
조정된 방출 조성물의 일 형태는 예를 들어, 기질 정제 조성물의 사용에 의해 조정된 방출을 달성한다. 물질을 형성하는 적합한 기질은 왁스(예를 들어, 카르나우바, 밀납, 파라핀 왁스, 세레신, 셸락 왁스, 지방산, 및 지방 알코올); 오일, 경화된 오일 또는 지방(예를 들어, 경화된 평지씨 기름, 피미자유, 우지, 팜유, 및 콩유); 중합체(예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비니피롤리돈, 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 메타크릴레이트(PMMA), 및 카보머); 알지네이트; 잔텀검; 및 당업계에 통상적으로 공지되어 있는 다른 담체 물질이 있다. 물질을 정제하는 다른 적합한 기질은 미정질 셀룰로오스, 파우더된 셀룰로오스, 및 에틸 셀룰로오스 등을 포함한다. 조정된 방출 조성물의 다른 타입은 과립, 코팅된 파우더, 환약 등의 이용에 의해서, 다중-층형성에 의해서, 및/또는 적합한 코팅에 의해서 조정된 방출을 얻을 수 있다. 또 다른 조정된 방출 조성물은 진동 펌프(1989. 1. 25. 공고된 GB 2207052에 설명), 또는 상기의 조합을 포함한다.
조정된 방출 조성물의 제조에 이용되기 위한 적합한 코팅 물질은 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 쿼터너리 암모니움기 또는 다른 약학적으로 허용가능한 중합체를 포함하는 폴리메타크릴레이트, 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 및 폴리비닐 알코올과 같은 모든 약학적으로 허용가능한 중합체; 락토오스, 수크로스, 과당 및 만니톨을 포함하는 설탕과 같은 모노머 물질; 염화나트륨, 염화칼륨 및 유도체를 포함하는 염; 푸마르산, 숙신산, 락트산 및 타르타르산 및 그의 혼합물을 포함하는 유기산; 폴리비닐 아세테이트 프랄레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프리멜리테이트, 셸락, 제인을 포함하는 장의 중합체, 및 카르복실기를 포함하는 폴리메타클레이트 를 포함하고 이에 한정되지 않는다. 이러한 중합체는 용액 또는 라텍스로서 적용될 수 있다. 다른 장벽은 왁스와 같은 것으로 이용될 수 있다.
코팅 조성물은 주 성분 또는 성분들의 혼합물 또는 코팅 조성물을 적용하는데 사용된 용매의 유리 전이 온도와 같은 코팅 혼합의 성질에 따라서 플라스틱화될 수 있다. 적합한 가소제는 코팅 조성물의 중량의 약 0% 내지 약 50%로 첨가될 수 있다. 그러한 가소제는 예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리 에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸레이트된 글리세라이드, 및 피마자유를 포함한다.
미분된 에플러레논을 포함하는 정제 또는 캡슐은 조정된 방출 용량을 직접적으로 생산하도록 코팅될 수 있으며, 또는 에플러레논을 함유하는 코팅된 다수의 중심부를 포함할 수 있다. 여기서, 사용된 "중심부"는 에플러레논 및 다양한 담체를 포함하는 조성물의 일 요소를 말한다. 각각의 중심부는 중심부 전체중량에 기초한 중량에 의해서 약 0.1% 내지 95%, 바람직하게 약 10% 내지 80%의 범위내이 미분된 에플러레논의 양을 포함할 수 있다. 중심부는 일반적으로 직경 약 200㎛ 내지 1700㎛일 수 있다. 환약은 모든 적합한 코팅으로 되는 코팅제로 코팅된 중심부이다.
이러한 조정된 방출 조성물은 프릴링, 스프레이 건조, 팬 코팅, 접코팅, 상부 스프레이, 정제, 코아세르베이션 및 기타에 의해서 제조될 수 있다. 용량 형태내의 미분된 에플러레논 이외의 조정된 방출 성분의 입자 크기는 사용된 기술에 따른다. 입자 크기는 파우더 기술(혼합물, 스프레이 건조, 분산 등)용으로는 미크론이하에서 500㎛; 코팅 기술(워스터, 상부 스프레이, 하부 스프레이, 스프레이 건조, 성형, 층형성 등)용으로는 5㎛ 내지 1700㎛; 및 정제 기술용으로는 1㎜ 내지 20㎜의 범위일 수 있다. 미분된 에플러레논의 조정된 방출 형태는 그 다음 단일 용량으로 결합되어 본 발명의 조성물내의 에플러레논 양이 원하는 용량을 공급하게 된다. 예를 들어, 레밍톤의 약학 과학, 18th(1990)에 설명된 바와 같은 표준 코팅 절차가 편리하게 이용될 수 있다.
조성물은 즉시 방출 형태의 미분된 에플러레논을 조정된 방출 형태의 미분된 에플러레논과 결합해서 포함할 수 있다. 그러한 조성물의 즉시 방출 형태는 미분된 에플러레논의 나머지를 포함하는 조정된 방출 형태로, 조성물의 에플러레논의 전체 량의 약 0.5% 내지 약 90%인 미분된 에플러레논의 양을 포함할 수 있다. 결과로, 최종 조성물은 투여 후 즉시 방출을 위한 미분된 에플러레논의 양과 조정된 방출을 위한 부가적인 미분된 에플러레논의 양을 공급한다.
하기의 비-제한적 예는 본 발명에 따른 조성물을 생산하는데 상기 열거된 성분을 이용하는 것을 예시한다.
본 발명의 조성물이 환약 생성물의 형태일 경우, 환약은 향주머니, 캡슐 또는 정제내에 존재할 수 있다. 하기의 비-제한적 예는 캡슐내의 환약(입자 크기 200㎛ 내지 1700㎛)을 설명한다. 모든 인용된 범위는 %w/w이다.
미분된 에필러레논, 또는 중심부를 포함하는 다수이 요소들은 분출/스페로니제이션에 의해서, 또는 여러 과정에 의해서 불활성 담체상에 에플러레논(또는 에플러레논과 다른 담체 물질의 혼합)을 층지게 하여 제조된다. 중심부 자체가 물질 및 제조방법에 따른 즉시 방출 또는 조정된 방출일 수 있다. 중심부는 특정한 에플러레논 용량, 필요한 사이즈, 필요한 표현, 및 뒤따르는 과정(코팅 등)에 따라서 필요한 효능의 미분된 약을 함유할 수 있다. 중심부는 요구되는 용량, 효능, 제조방법, 및 다른 성질에 따라서 약 0.1% 내지 약 100%의 범위의 미분된 에플러레논을 포함할 수 있다.
돌출된 중심부는 일반적으로 미분된 에플러레논 및, 예를 들어, 미정질 셀룰로오스(약 0.5% 내지 약 99.9%의 범위)와 같은 희석제/붕해제, 하이드록시프로필 셀룰로오스(약 0.5% 내지 약 50%)와 같은 결합제; 락토오스(약 0.5% 내지 약 90%) 와 같은 충진제; 및 다른 담체 물질을 포함한다. 돌출된 중심부는 원하는 경우에 약 및 결합제만 포함할 수 있다.
조정된 방출 성질을 갖는 돌출된 중심부는 일반적으로 미분된 에플러레논 및 하이드록시프로필 셀룰로오스(약 0.5% 내지 약 50%의 범위)와 같은 팽화/겔화 중합체, 또는 아세틸 알코올(약 10% 내지 약 90%의 범위)과 같은 혐기성 물질을 포함한다. 층을 이룬 중심부는 미분된 에플러레논 및 결합제(약 0.1% 내지 약 50%)가 있는 설탕구(약 10% 내지 약 90%)와 같은 불활성 담체를 포함할 수 있다. 중심부는 희석제, 습윤제 및 다른 부가제를 포함할 수 있다. 결합제는 즉시 방출(하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 등), 조정된 방출(에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 등), 또는 연기된/변형된 방출(예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트 등과 같은 장의 결합물질)을 획득하기 위해서 선택될 수 있다.
최종 투약 형태의 부분은 상기한 과정에 의해서 만들어진 즉시 방출 중심부일 수 있다. 선택적으로, 즉시 방출 중심부는 미학, 취급, 또는 안정성 목적을 위해서 빠르게 붕해되거나 용해되는 껍질로 코팅될 수 있다. 적합한 물질은 폴리비닐피롤리돈, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 및 자유아미노기를 포함하는 폴리메타크레이트를 포함한다. 그러한 물질은 가소제, 반점성제, 및/또는 희석제를 포함할 수 있다. 코팅물질로서 중심부 중량이 약 3%의 첨가는 일반적으로 이러한 크기 범위에 대해서 계속적인 껍질을 공급하는 것으로 간주된다.
중심부의 조정된 방출 부분은 상기한 바와 같이 조정된 방출 중심부, 겉칠에 의해서 더 변형된 조정된 방출 중심부, 또는 겉칠에 의해서 변형된 즉시 방출 중심부에 의해서 제공될 수 있다.
조정된 방출 성분을 만들기 위한 일반적인 코팅 조성물은 코팅 조성물 중량의 약 15% 내지 약 85%의 불용성 기질 중합체, 및 코팅 조성물의 중량의 약 15% 내지 약 85%의 수용성 물질을 포함할 수 있다. 선택적으로, 코팅 조성물 중량의 약 0.1% 내지 약 100%의 장의 중합체가 사용되거나 포함될 수 있다. 적합한 불용성 기질 중합체는 에틸 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 및 4기의 암모늄 기 또는 다른 약학적으로 허용가능한 중합체를 포함하는 폴리메타크릴레이트를 포함한다. 적합한 수용성 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올과 같은 중합체; 설탕(예를 들어, 락토오스, 수크로스, 과당, 만니톨 등)과 같은 모노머 물질; 염(예를 들어, 염화나트륨, 염화칼륨 등); 유기산(예를 들어, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 타르타르산 등); 및 그 혼합물을 포함한다. 적합한 장의 폴리머는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트(HPMCAS), 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트(HPMCP), 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 셀락, 제인, 카르복시기를 포함하는 폴리메타크릴레이트 등을 포함한다.
코팅 조성물은 코팅 조성물에 적용되도록 사용되는 주 성분 또는 성분들의 혼합물 또는 용매의 유리 전이 온도와 같은 코팅 혼합의 성질에 따라서 플라스틱화된다. 적합한 가소제는 코팅 조성물 중량의 약 0.1% 내지 약 50%로 첨가될 수 있다. 그러한 가소제는 예를 들어, 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 아세틸레이트된 글리세라이드, 아세틸레이트된 시트레이트 에스테르, 디부틸 세바세이트, 피마자유 등으로부터 선택될 수 있다.
코팅 조성물은 충진제를 포함할 수 있다. 충진제는 코팅 조성물 전체 중량에 기초한 중량에 대해 약 0.1% 내지 약 100% 포함할 수 있다. 충진제는 이산화규소, 이산화 티타늄, 탈크, 고령토, 알루미나, 전분, 가루화된 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 폴라크릴린 칼륨 등과 같은 불용성 물질일 수 있다.
코팅 조성물은 유기 용매 또는 그의 혼합물의 수용성 용매내 라텍스 또는 용매로 적용될 수 있다. 용액이 적용될 경우, 용매는 용해된 고체의 총중량에 기초한 중량의 약 25% 내지 약 99%, 바람직하게 약 85% 내지 약 97%의 양으로 존재한다. 적합한 용매는 물, 저가 알코올, 저가 염화탄화수소, 케톤 도는 그의 혼합물이다.라텍스가 적용되는 경우, 용매는 라텍스내 중합적 물질의 양에 기초한 중량에 의해 약 25% 내지 약 97%, 바람직하게는 약 60% 내지 약 97%로 존재한다.
적합한 정제 제제는 미정질 셀룰로오스와 같은 충진제가 혼합된 L-하이드로기프로필 셀룰로오스와 같은 팽화/겔화 중합체가 있는 미분된 에플러레논을 포함할 수 있다. 정제 담체는 압축 전에 함께 가공(즉, 스프레이 건조)될 수 있다. 이러한 타입의 기질 정제는 중합체가 팽창하고 겔화될 때까지 빠른 초기 방출을 종종 나타내고, 그것은 약의 나머지를 위해 조정된 방출을 유발한다.
즉시 방출의 양 및 조정된 방출의 과정은 사용된 담체 물질의 성질을 변경함으로써 변경될 수 있다. 즉시 방출 성분이 충분이 많다면, 미분된 에플러레논의 양은 폴리에틸렌 글리콜 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 중찹체의 외부 껍질을 빠르게 용해시키는데 포함될 수 있다.
전형적인 기질 정제는 정제 총중량에 기초한 중량의 약 5% 내지 약 70%의 팽화/겔화 중합체, 및 정제 총중량에 기초한 중량의 약 15% 내지 약 90%의 희석제를 포함할 수 있다. 부가적인 희석제는 정제 총중량에 기초한 중량에 의해 약 0.1% 내지 약 65%로 포함될 수 있다. 이는 락토오스, 만니톨, 소르비톨 등과 같은 가용성 물질, 또는 3염기 인산칼슘 분말화 셀룰로오스 또는 모든 다양한 전부(옥수수, 밀, 감자 등)과 같은 불용성 물질일 수 있다.
부가적으로, 정제는 정제 총중량에 기초한 중량에 의해 약 0.1% 내지 약 8%의 활택제를 포함할 수있다. 활택제는 스테아르산 금속, 스테아르산, 수화된 오일, 콩유 또는 피마자유, 나트륨 스테아릴 퍼네이트, 폴리테트라플루오로에틸렌, 탈크 등으로부터 선택될 수 있다.
정제는 미학, 취급 또는 안정성 목적으로 위해서, 또는 에플러레논이 즉시 방출 부분의 양을 증가시키기 위해서 코팅될 수 있다. 이러한 후자의 경우, 미분된 에플러레논은 에플러레논의 원하는 양이 첨가될 때까지 코팅 용액내에 용해되거나 부유되고 정제상에 스프레이된다. 적합한 코팅 물질은 폴리에틸렌 글리콜, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐피롤리돈, 설탕, 왁스, 또는 이러한 것들의 혼하불을 포함한다.
코팅 물질은 모든 원하는 두께로 첨가될 수 있으나 약 1% 내지 약 20%의 중량 이득이 일반적이고, 약 2% 내지 약 10%가 바람직하고, 약 2% 내지 약 5%가 더욱 바람직하다. 가소제는 코팅 물질의 정체의 전체 중량에 기초한 중량에 의해서 약 0.1% 내지 약 50%로 존재할 수 있다. 가소제의 예는 디에틸 프탈레이트, 시트레이트 에스테르, 아세틸레이트된 시트레이트 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 디부틸 세바세이트, 아세틸레이트된 모노글리세라이드, 피마자유 등이 있다.
코팅 조성물은 탈크, 고령토, 이산화티타늄, 이산화규소, 알루미나,전분, 폴라크릴린 칼륨, 미정질 셀룰로오스 등과 같은 반점성 제제를 포함할 수 있다.
코팅 물질은 에플러레논 입자, 가공된 에플러레논 입자(즉, 중심부, 과립), 완성된 정제, 또는 완성된 캡슐에 적용될 수 있다.
코팅 조성물은 또한 충진제를 포함할 수 있다. 충진제는 코팅 조성물의 총중량에 기초한 중량에 의해 약 0.1% 내지 약 100%를 포함할 수 있고 이산화규소, 이산화티타늄, 탈크, 고령토, 알루미나, 전분, 가루화된 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스,폴라크릴린 칼륨과 같은 불용성 물질일 수 있다. 코팅 조성물은 염료 및 과스와 같은 다른 성분을 포함할 수 있다.
껍질은 당업계의 기술자들에게 익숙한 용액 농도 및 장치를 이용한 수용성 및 유기 용매로부터 용액 또는 현탁액으로 적용될 수 있다. 코팅 조성물은 유기 용매 또는 수용성 용매 또는 그것의 혼합물내의 용액 또는 라텍스로서 적용될 수 있다. 용액이 적용되는 경우, 용매는 용해된 고체의 총중량에 기초한 중량에 의해서 약 25% 내지 약 99%, 바람직하게는 약 85% 내지 약 97%로 존재한다. 적합한 용매는 물, 에탄올 및 이소-프로판올과 같은 저가 알코올, 크로로포름 및 디크로로메탄과 같은 저가 염화탄화수소, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 또는 그의 혼합물이다. 라텍스가 적용되는 경우, 용매는 라텍스내 중합적 물질의 양에 기초한 중량에 의하여 약 25% 내지 약 97%, 바람직하게는 약 60% 내지 약 97%로 존재한다. 용매는 단연 물일 수 있다.
선택적으로, 정제의 조정된 방출 성분은 조정된 방출 환약의 형태로 공급될 수 있고, 및 즉시 방출 성분은 정제의 몸체내에 포함될 수 있다. 그러한 정제는 즉시 방출 약 및 조정된 방출 환약을 방출하도록 붕해된다. 환약은 정제 중량에 의해서, 약 1% 내지 약 60%, 바람직하게는 약 5% 내지 약 50%, 및 보다 바람직하게는 약 5% 내지 약 40%로 존재할 수 있다. 이러한 타입의 정제를 위한 적합한 기질물질은 미정질 셀룰로오스, 전분 등이다.
미정질 에플러레논의 즉시 방출 형태는 빠르게 용해하는 용량 형태로 존재할 수 있다. 즉시 방출 형태는 중합체 기질내에 고체 형태 또는 활성적인 분자 분산의 형테일 수 있다. 중합체 기질은 예를 들어, 에틸 셀룰로오스와 같은 셀룰로오스 에테르, 또는 예를 들어, 셀룰로오스 아세테이트 부티레이트 등의 셀룰ㄹ오스 에스테르와 같은 생물학적으로 허용가능한 중합체로부터 선택될 수 있다. 즉시 방출 형태는 에플러레논을 포함하는 중심부상에 놓인 에플러레논의 단순한 입자일 수 있다.
본 발명의 조성물은 정제 또는 그와 같은 형태일 경우, 예를 들어, 다중-층 정제내에 분리된 성분으로서 미분된 에플러레논의 두 형태를 포함할 수 있고, 여기서 하나 이상의 층은 조정된 방출 형태내에 미분된 에플러레논을 포함한다. 선택적 으로, 본 발명의 조성물은 정제 형태일 수 있고, 여기서, 즉시 방출 형태는 껍질내에 존재하고 조정된 방출 형태는 중심부를 구성한다. 선택적으로, 미분된 에플러레논의 두 가지 형태는 정제를 통해서 분산될 수 있다.
본 발명의 조성물은 장의 또는 연기된 방출 코팅으로 코팅된 미분된 에플러레논 조정된 방출 성분을 포함하는 중심부를 제공함으로써 생산될 수 있다. 중심부는 정제로 압축된 비즈 형태일 수 있다. 코팅된 중심부는 부가적인 에플러레논을 포함하는 파우더 혼합물에 따른 정제내로 압축되거나, 캡슐 껍질내에 피코팅된 에플러레논과 결합해서 충진될 수 있다. 그 결과, 최종 조성물은 투여 후 즉시 방출을 위한 에플러넨의 양 및 조정된 방출을 위한 에플러레논의 부가적인 양을 공급한다.
미분된 에플러레논의 조정된 방출 형태는 에플러레논의 유지된 방출을 공급하는 것과 같다. 바람직하게, 조정된 또는 유지된 방출 형태는 특히 바람직한 12 내지 24시간의 유지되는 치료적인 효과 주기로, 약 12시간이상의 주기전체에 치료적인 효과를 공급한다.
조정된 방출 형태는 미분된 에플러레논의 코팅된 비즈 또는 과립의 형태일 수 있다. 코팅된 미분된 에플러레논은 본 발명의 조정된 방출 조성물을 제공하기 위해서 코팅되지 않거나 약하게 코팅된 미분된 에플러레논과 결합될 수 있다. 설명에서 사용된 "약하게 코팅된"이란 말은 미학, 취급 또는 안정성 목적을 위해 빠르게 붕해되는 코팅을 의미한다. 그런 다음 캡슐내에 충진되거나 정제내로 형성될 수 있다. 마이크로캡슐화는 또한 미분된 에플러레논의 조정된 방출 형태를 생성하는데 사용될 수 있다.
코팅 또는 기질 물질은 모든 적합한 물질일 수 있다. 코팅 또는 기질 물질은 중합체 또는 왁스일 수 있다. 왁스는 자연기름 및 지방 및 경화된 평지씨 기름, 경화된 피마자유, 경화된 우지, 팜유 등과 같은 경화유; 카르나우바 왁스, 밀납, 파라핀 왁스, 세레신 왁스, 셸락 왁스 또는 지방산과 같은 왁스를 포함하는 모든 적합한 왁스 또는 왁스와 같은 물질로부터 선택될 수 있다.
부가적인 조정된 방출 제제는 예를 들어, 참고로 결합되어 있는 자오 등의 미국특허 제5,190,765호; 자오 등의 미국특허 제5,160,744호; 웡 등의 미국특허 제5,082,668호; 에이어 등의 미국특허 제4,847,093호; 1993. 12. 8.공고된 EP 572942 A2; 1988. 9. 28.공고된 EP 284039 A2; 1988. 9. 28.공고된 EP 284039 A2; 1987. 9. 23.공고된 EP 238189 A1; 1994. 12. 8.공고된 WO94/27582; 1992. 8. 20.공고된 WO92/13547; 및 1992. 1. 23.공고된 WO92/00729에 개시된 제제 및 방법의 적합한 변형에 의해서 제조될 수 있다.
본 발명의 일실시예에서, 약학적 조성물은 조정된 방출 경구 용량 형태, 바람직하게는 정제 또는 캡슐이며, 여기서, 에플러레논의 방출은 몇시간의 주기에 걸쳐 비교적 일정한 비율로 미분된 에플러레논을 방출하는 친수성 기질의 이용에 의해서 조정된다. 이러한 친수성 기질은 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 다른 담체 물질과 결합한 제제와 결합시킴으로써 제조될 수 있다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 필요한 양은 원하는 방출 비율에 의존한다. 생체내 다양한 용해 비율을 갖는 예시적인 조성물은 하기 실시예에서 설명한다.
전형적인 제제에서, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 미분된 에플러레논 및 다른 담체 물질과 결합되고, 그 다음 고전단 습식 과립화되고, 유체 베드 건조되고, 혼합되고 정제 용량 형태로 압축된다. 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가 조정된 방출 용량 형태를 공급하기 위해서 친수성 기질과 결합할 경우, 사용된 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 고 분자량(또는 고 점성) 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스이다. "고 분자량(또는 고 점성) 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스"라는 말은 약 3,500cps 내지 약 5,600cps의 범위내에서 2% 점성(즉, 20℃ 물의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스의 2% 용액의 점성)을 갖는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 말한다.
정제가 위장로와 같은 수용성 매질에 노출될 때, 정제 표면은 젖고 중합체는 외부 겔 층을 형성하면서 부분적으로 수화되기 시작한다. 이러한 외부 겔 층은 완전히 수화되고 수성 유체내로 부식하기 시작한다. 물은 다른 겔층이 용해하는 외부 겔층 아래에 형성되도록 허용하는 정제의 중심부를 향해서 계속적으로 삼투한다. 이러한 계속적인 삼투 겔 층은 겔층으로부터의 확산 및 정제 부식을 통한 노출에 의해서 에플러레논의 균일한 방출을 유지한다.
일반적으로, 기질내 중합체의 증가하는 농도는 정제 표면상에 형성되는 겔이 점성을 증가시키고 확산 및 에플러레논의 방출의 감소를 일으킨다. 전형적인 두 시간 조정된 방출 제제(즉, 섭취 후 2시간 주기동안 시험관내 에플러레논의 약 50%를 방출하는 제제)는 약 2% 내지 약 20%, 바람직하게는 약 3% 내지 약 17%, 및 보다 바람직하게는 약 4% 내지 약 14%, 조성물 중량에 의한 고 분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 전형적인 네 시간 조정된 방출 제제(즉, 섭취 후 제 시간 주기동안 시험관내 에플러레논의 약 50%를 방출하는 제제)는 약 5% 내지 약 45%, 바람직하게는 약 7% 내지 약 35%, 및 보다 바람직하게는 약 8% 내지 약 28%, 조성물 중량에 의한 고 분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 전형적인 6시간 조정된 방출 제제(즉, 섭취 후 6시간 주기동안 시험관내 에플러네논의 약 505를 방출하는 제제)는 약 10% 내지 약 45%, 바람직하게는 약 12%내지 약 35%, 및 보다 바람직하게는 14% 내지 약 35%, 조성물 중량에 의한 고 분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
정제 크기 및 형상을 변화시키면 표면이 정제의 부피비에 영향을 주고 따라서 약이 정제의 소수성 기질로부터 동역학을 방출한다. 일반적으로, 본 발명의 약학적 조성물로부터 미분된 에플러레논의 방출은 정제 크기가 감소되거나 및/또는 정제 형상이 원형에서 캐플릿으로 변화할 때 강화된다. 중합체의 입자 크기는 미분된 에플러레논이 정제로부터 방출되는 속도에 영향을 주는 것으로 밝혀졌다. 중합체 입자 크기가 감소함에 따라서 중합체의 수화는 더 느린 약 방출을 낳으며 정제 표면상에 보다 빠르게 생기는 것으로 생각된다. 게다가, 정제 코팅은 에플러레논 방출 동역학을 변경시킬 수 있기 때문에, 약 방출에 대한 코팅의 효과는 코팅된 정제를 위한 것으로 생각되어야 한다. 본 발명의 조정된 방출 정제 시험은 정제로부터 에플러레논의 방출은 약 10kN 내지 약 40kN사이의 압축 힘에 대한 정제 압축 힘과 실질적으로 무관함을 지적한다.
다른 실시예에서, 약학적 조성물은:
약 24 내지 약 35중량%의 미분된 에플러레논;
약 25 내지 약 45중량%의 락토오스 모노하이드레이트;
약 10 내지 약 25중량%의 미정질 셀룰로오스; 및
약 5 내지 약 50중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 2중량%의 탈크; 및/또는 약 0.25 내지 약 0.75중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
보다 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 25 내지 약 35중량%의 미분된 에플러레논; 약 35 내지 약 45중량%의 락토오스; 약 14.5 내지 약 24.5중량%의 미정질 셀룰로오스; 약 1 내지 약 11중량%의 고 분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 0.5 내지 약 8중량%의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 6중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 5.5중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
일 실시예에서, 약학적 조성물은
약 20 내지 약 40중량%의 미분된 에플러레논;
약 30 내지 약 50중량%의 락토오스;
약 9.5 내지 약 29.5중량%의 미정질 셀룰로오스;
약 1 내지 약 16중량%의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
약 0.5 내지 약 13중량%의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 조정된 방출 조성물이다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 10중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이 약 2cps 내지 약 8cps, 보다 바람직하게는 약 2cps 내지 약 6cps의 점성을 갖는다. 바람직하게, 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이 약 3500cps 내지 약 5600cps의 2% 점성값을 갖는다. 조성물은 바람직하게 단위 투약 정제의 형태이다.
보다 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 25 내지 약 35중량%의 미분된 에플러레논; 약 35 내지 약 45중량%의 락토오스; 약 14.5 내지 약 24.5중량%의 미정질 셀룰로오스; 약 1 내지 약 11중량%의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 0.5 내지 약 8중량%의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 6중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 5.5중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
보다 더 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 28 내지 약 32중량%의 미분된 에플러레논; 약 38 내지 약 42중량%의 락토오스; 약 17.5 내지 약 21.5중량%의 미정질 셀룰로오스; 약 4 내지 약 8중량%의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 2 내지 약 5중량%의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 3중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 2.5중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 약학적 조성물은
약 20 내지 약 40중량%의 미분된 에플러레논;
약 15 내지 약 47중량%의 락토오스;
약 3.5 내지 약 28.5중량%의 미정질 셀룰로오스;
약 1 내지 약 45중량%의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
약 0.5 내지 약 13중량%의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 조정된 방출 조성물이다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 10중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이 약 2cps 내지 약 8cps, 보다 바람직하게는 약 2cps 내지 약 6cps의 점성을 갖는 반면, 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 약 3500cps 내지 약 5600cps의 2% 점성값을 갖는다. 조성물은 바람직하게 단위 용량 정제의 형태이다.
보다 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 25 내지 약 35중량%의 미분된 에플러레논; 약 22 내지 약 42중량%의 락토오스; 약 8.5 내지 약 23.5중량%의 미정질 셀룰로오스; 약 5 내지 약 35중량%의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 0.5 내지 약 8중량%의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 6중량%의 탈크; 밍 약 0.1 내지 약 5.5중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
보다 더 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 28 내지 약 32중량%의 미분된 에플러레논; 약 25 내지 약 39중량%의 락토오스; 약 11.5 내지 약 20.5중량%의 미정질 셀룰로오스; 약 10 내지 약 35중량%의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 2 내지 5중량%의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 3중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 2.5중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 약학적 조성물은
약 20 내지 약 40중량%의 미분된 에플러레논;
약 20.5 내지 약 40.5중량%의 락토오스;
약 5 내지 약 25중량%의 미정질 셀룰로오스;
약 10 내지 약 30중량%의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
약 0.5 내지 약 13중량%의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 조정된 방출 조성물이다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 10중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 10중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이 약 2cps 내지 약 8cps, 보다 바람직하게는 약 2cps 내지 약 6cps의 점성을 갖는 반면, 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 것과 같이 약 3500cps 내지 약 5600cps의 2% 점성값을 갖는다. 조성물은 바람직하게 단위 투약 정제의 형태이다.
보다 더 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 28 내지 약 32중량%의 미분된 에플러레논; 약 28.5 내지 약 32.5중량%의 락토오스; 약 13 내지 약 17중량%의 미정질 셀룰로오스; 약 18 내지 약 22중량%의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 2 내지 약 5중량%의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.1 내지 약 3중량%의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 2.5중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은
약 25 내지 약 150mg의 미분된 에플러레논;
약 12.5 내지 약 190mg의 락토오스;
약 2 내지 약 100mg의 미정질 셀룰로오스;
약 10 내지 약 80mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
약 1 내지 약 25mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.5 내지 약 15mg의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 10mg의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 바람직하게, 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 상기한 바와 같이 약 2cps 내지 약 8cps, 보다 바람직하게는 약 2cps 내지 약 6cps의 점성을 갖는 반면, 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스는 약 3500cps 내지 약 5600cps의 2% 점성값을 갖는다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은
약 95 내지 약 105mg의 미분된 에플러레논;
약 128 내지 약 139mg의 락토오스;
약 60 내지 약 70mg의 미정질 셀룰로오스;
약 10 내지 약 25mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
약 5 내지 약 15mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.5 내지 약 8mg의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 7mg의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 조성물은 단위 용량 정제의 형태인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 98mg 내지 약 102mg의 미분된 에플러레노; 약 131mg 내지 약 136mg의 락토오스; 약 63mg 내지 약 67mg의 미정질 셀룰로오스; 약 18mg 내지 약 22mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 8mg 내지 12mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 2mg 내지 약 5mg의 탈크; 및 약 0.5 내지 약 3중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은
약 45 내지 약 55mg의 미분된 에플러레논;
약 35 내지 약 55mg의 락토오스;
약 17.5 내지 약 27.5mg의 미정질 셀룰로오스;
약 37 내지 약 47mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
약 1 내지 약 10mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한 다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.5 내지 약 7mg의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 6mg의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 조성물은 단위 용량 정제의 형태인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 48mg 내지 약 52mg의 미분된 에플러레논; 약 43mg 내지 약 47mg의 락토오스; 약 20.5mg 내지 약 24.5mg의 미정질 셀룰로오스; 약 40mg 내지 약 44mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 3mg 내지 7mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.5mg 내지 약 3mg의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 3중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은
약 95 내지 약 105mg의 미분된 에플러레논;
약 110 내지 약 195mg의 락토오스;
약 50 내지 약 70mg의 미정질 셀룰로오스;
약 30 내지 약 50mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
약 5 내지 약 15mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.5 내지 약 8mg의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 7mg의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 조성물은 단위 용량 정제의 형태인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 98mg 내지 약 102mg의 미분된 에플러레논; 약 118mg 내지 약 122mg의 락토오스; 약 58mg 내지 약 62mg의 미정질 셀룰로오스; 약 38mg 내지 약 42mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 8mg 내지 12mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 2mg 내지 약 5mg의 탈크; 및 약 0.5 내지 약 3중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은
약 145 내지 약 155mg의 미분된 에플러레논;
약 175 내지 약 195mg의 락토오스;
약 87.5 내지 약 97.5mg의 미정질 셀룰로오스;
약 45 내지 약 55mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
약 10 내지 약 20mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.5 내지 약 10mg의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 8mg의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 조성물은 단위 용량 정제의 형태인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 148mg 내지 약 152mg의 미분된 에플러레논; 약 183mg 내지 약 187mg의 락토오스; 약 90.5mg 내지 약 94.5mg의 미정질 셀룰로오스; 약 48mg 내지 약 52mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 13mg 내지 17mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오 스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 3mg 내지 약 7mg의 탈크; 및 약 0.5 내지 약 4.5중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은
약 95 내지 약 105mg의 미분된 에플러레논;
약 96.5 내지 약 106.5mg의 락토오스;
약 45 내지 약 55mg의 미정질 셀룰로오스;
약 61.5 내지 약 71.5mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
약 5 내지 약 15mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다.
이러한 약학적 조성물은 임의로 약 0.5 내지 약 8mg의 탈크; 및 약 0.1 내지 약 7mg의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다. 조성물은 단위 용량 정제의 형태인 것이 바람직하다.
보다 바람직하게, 본 실시예의 약학적 조성물은 약 98mg 내지 약 102mg의 미분된 에플러레논; 약 99.5mg 내지 약 103.5mg의 락토오스; 약 48mg 내지 약 52mg의 미정질 셀룰로오스; 약 64.5mg 내지 약 68.5mg의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및 약 8mg 내지 12mg의 저분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함한다. 이러한 약학적 조성물은 임의로 약 2mg 내지 약 5mg의 탈크; 및 약 0.5 내지 약 3중량%의 스테아르산 마그네슘을 부가적으로 포함할 수 있다.
다른 실시예에서, 본 실시예의 약학적 조성물은 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 탈크, 및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 1.5후에, 바람직하게는 적어도 약 1.75후에, 보다 더 바람직하게는 약 2시간후에 조성물내에 포함된 에플러레논의 적어도 약 50%를 시험관내 방출한다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 3.5시간에, 바람직하게는 적어도 약 3.75시간에, 및 보다 더 바람직하게는 약 4시간에 조성물내 포함된 에플러레논의 적어도 약 50%를 시험관내 방출한다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 적어도 약 5.5시간에, 바람직하게는 적어도 약 5.75시간에, 및 보다 더 바람직하게는 약 6시간에 조성물내 포함된 에플러레논의 적어도 약 50%를 시험관내 방출한다.
또 다른 실시예에서, 약학적 조성물은 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 담체 물질을 포함하고, 하루에 한번 또는 하루에 두번 경구 투여에 적합한 경구 단위 용량 형태이며, 조성물 섭취 후 적어도 약 1.5시간에 조성물내에 포함된 에플러레논의 약 50%이상을 시험관내 방출한다. 보다 더 바람직하게, 이러한 약학적 조성물은 락토오스 모노하이드레이트, 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 탈크, 및 스테아르산 마그네슘으로 구성된 그룹에서 선택된 하나 이상의 담체 물질과 에플러레논을 포함한다. 조정된 방출 기질의 다양한 서운은 하기 설명하는 양 또는 중량분율로 존재하는 것이 특히 바람직하다.
다른 활성성분
본 발명의 약학적 조성물은 다른 9,11-에폭시-20-스피록산 화합물, 특히, 알도스테론 길항제인 그들의 9,11-에폭시-20-스피록산 화합물의 투여에 또한 유용하 다. 이러한 약학적 조성물은 원하는 9,11-에폭시-20-스피록산의 비교할만한 중량분율로 에플러레논을 대체함으로써 본원에서 설명되는 것과 같이 제조될 수 있다. 그러한 약학적 조성물이 제조에 사용된 9,11-에폭시-20-스피록산은 예를 들어, 그로브 등의 미국특허 제4,559,332호에서 설명된 바에 따라 제조될 수 있다. 그러한 9,11-에폭시-20-스피록산은 다음의 화합물:
9α,11α-에폭시-7α-메톡시카보닐-15β,16β-메틸렌-20-스피록스-4-엔-3,21-디온;
9α,11α-에폭시-7α-이소프로폭시카보닐-20-스피록스-4-엔-3,21-디온;
9α,11α-에폭시-7α-에톡시카보닐-20-스피록스-4-엔-3,21-디온;
9α,11α-에폭시-7α-6β,7β-메틸렌-20-스피록스-4-엔-3,21-디온;
9α,11α-에폭시-7α-6β,7β;15β,16β-비스-메틸렌-20-스피록스-4-엔-3,21-디온;
9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-6β,7β-메틸렌-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21-카르복실산;
9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-6β,7β-메틸렌-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21-카르복실산 메틸 에스테르;
9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-6β,7β;15β,16β-비스-메틸렌-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21-카르복실산 메틸 에스테르;
9α,11α-에폭시-6β,7β-메틸렌-20-스피록사-1,4-디엔-3,21-디온;
9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-7α-메톡시카보닐-3-옥소-17α-프레근-4- 엔-21-카르복실산;
9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-3-옥소-17β-프레근-4-엔-7α,21-디카르복실산 디메틸 에스테르;
9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-7α-이소프로폭시카보닐-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21-카르복실산;
9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-7α-에톡시카보닐-3-옥소-17α-프레근-4-엔-21-카르복실산;
9α,11α-에폭시-6α,7α-메틸렌-20-스피록스-4-엔-3,21-디온;
9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-3-옥소-17α-프레근-4-엔-7α,21-디카르복실산 디메틸 에스테르; 및
9α,11α-에폭시-17β-하이드록시-15β,16β-메틸렌-3-옥소-17α-프레근-4-엔-7α,21-디카르복실산 디메틸 에스테르;
및 약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
치료방법
본 발명은 또한 알도스테론 수용체 차단제로 치료하는 것이 지적되는 상태 도는 장애를 치료하는 치료적인 방법과 관련되며, 그 방법은 그것을 요구하는 환자에게 상기한 하나 이상의 약학적 성분을 경구 투여하는 것을 포함한다. 그러한 상태 또는 장애를 막고, 완화시키고, 호전시키기 위한 용량 섭생법은 하루에 한번 또는 하루에 두번 경구 투여, 및 보다 바람직하게는 25mg, 50mg, 100mg 또는 150mg의 상기한 에플러레논 경구 단위 용량에 대응하는 것이 바람직하나, 다양한 인자에 따 라서 변형될 수 있다. 이러한 인자들은 환자의 타입, 연령, 체중, 성별, 식이요법, 및 의학적 상태 및 질병의 심각성을 포함한다. 따라서, 실질적으로 채용된 용량 섭생법은 매우 다양하여 따라서 하기 바람직한 용량 섭생법에서 벗어날 수 있다.
알도스테론 수용체 차단체로의 치료가 지적되는 상태 또는 장애로 고통받는 환자의 초기 치료는 상기 지적한 용량으로 시작할 수 있다. 치료는 일반적으로 필요하다면 상태 또는 장애가 조정되거나 제거될 때까지 몇 주 또는 몇 달 또는 년의 주기를 걸쳐서 계속된다. 본원에 개시된 조성물로 치료를 받는 환자는 치료방법의 효과를 결정하기 위해서 기술분야에 공지된 모든 방법에 의해서 일상적으로 모니터될 수 있다. 그러한 데이타의 계속적인 분석은 치료동안 치료 섭생법의 변형을 허용하게 하여 본 발명의 화합물의 최상의 효과적인 양이 시간내 모든 지점에 투여되고, 치료경과가 잘 관찰될 수 있다. 이러한 방법으로, 치료 섭생법/용량 스케줄이 치료경로에 걸쳐 합리적으로 변형될 수 있어 만족스러운 효과를 보이는 에플러레논의 최저량이 투여되고, 투여는 상태 또는 장애를 성공적으로 치료하는데 필요한 동안에만 계속되게 된다.
본 발명은 또한 알도스테론-매개 상태 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 약물의 제조에 미분된 에플러레논 및 셀룰로오스성 담체 물질의 이용하는 것을 포함한다.
제제화의 제조방법
본 발명은 또한 미분된 에플러레논을 포함하는 약학적 조성물을 제조하는 방법에 관한 것이다. 정제 또는 캡슐을 원하는 경우, 습식 과립화, 건조 과립화 또는 직접 압축 또는 캡슐화 방법과 같은 방법이 채택될 수 있다.
습식 과립화는 본 발명의 약학적 조성물로부터 정제를 제조하는 바람직한 방법이다. 습식 과립화 과정에서, 미분된 에플러레논(및, 원한다면, 모든 담체물질)은 통상적인 분쇄기 또는 미분쇄기를 이용해서 원하는 입자 크기로 초기에 분쇄되거나 미분된다. 그러한 분쇄 또는 미분쇄 기술은 결과적인 입자 크기 및 분포를 확인하기 위한 방법으로서, 해당분야에서 공지되어 있다.
상기한 바와 같이, 조성물내 D90 에플러레논 입자 크기(즉, 적어도 90%이 에플러레논 입자의 크기)의 감소는 약 400미크론 이하 및 25미크론 이상이고, 보다 바람직하게는 약 150미크론 이하, 보다 더 바람직하게는 약 100미크론 이하, ㅂ다 더 바람직하게는 90미크론 이하가 된다. 특히 바람직한 D90 입자크기는 약 30 내지 약 110미크론, 및 보다 바람직하게는 약 30 내지 약 50미크론이다. 다른 바람직한 실시예에서, 특히 바람직한 D90 입자크기는 약 50 내지 약 150미크론, 및 보다 바람직하게는 약 75 내지 약 125미크론이다. 그러한 크기로 미분된 에플러레논은 에플러레논의 생체이용율을 실질적으로 증가시킬 수 있다.
본원에서 예시적으로 사용된 미분된 에플러레논은 전형적으로 약 30 내지 약 110미크론의 D90 값을 갖았다. 전형적인 입자 분포는 일부 특정한 예에 대해서 하기에서 제공된다.
입자 크기 분포는 하기 절차를 이용해서 결정된다.
장치 및 시약:
1. VIBRITM 공급장치 및 RODOSTM 확산 시스템이 장착된 건조 분말 양식, 모델 H0790내 심파텍TM HELOS 시스템 레이저 광 회절 입자 크기 장치.
2. 200-500mm 촛점 길이 렌즈.
3. 옥수수 전분, NF(예시적인 참고 표준; D90 = 32.54, D75 = 20.50, D50 = 15.15 및 D10 = 7.44 미크론).
4. 미분된 에플러레논의 대조(예시적으로; D90 = 22.10, D75 = 22.10, D75 = 13.35, D50 = 7.57 및 D10 = 10.8 미크론).
분산점 5, 10, 50, 75, 90 및 95%
데이타 수집용:
분석과정:
1. 렌즈 확인 및 설치.
2. 옥수수 전분, NF(참고표준)을 이용해서, 설치된 장치 절차에 따라서 기구의 기능 입증 시행.
3. 싱글릿 내 미분된 에플러레논의 대조 샘플 처리 및 입자 크기 분포가 이전 처리와 유사함을 보증.
4. 대략 500mg의 샘플의 무게를 재고 3배의 입자 크기 확산을 결정.
5. 평균 표준편차 및 각 확산점에서 표준 편차에 대한 퍼센트 계산.
6. 평균입자크기, 표준편차, 및 정수에 대한 5, 10, 50, 75, 90 및 95th 백분 위수에서의 n 기록.
분쇄된 또는 미분된 에플러레논은 다음으로, 예를 들어, 고전단 혼합기 과립기, 유성연동장치의 혼합기, 트윈-쉘 블렌더 또는 시그마 혼합기내에서 하나 이상의 담체 물질과 혼합된다. 전형적으로, 약은 나중 단계에서 하나 이상의 담체 물질 전부 또는 일부분이 첨가될 수 있을 지라도 이 단계에서 희석제(들), 붕해제(들), 결합제(들) 및 임의로, 습윤제(들)과 혼합된다.
예를 들어, 미정질 셀룰로오스가 희석제로 채택되는 경우, 이러한 혼합 단계동안의 미정질 셀룰로오스의 일부분의 첨가 및 하기 건조단계 후의 나머지 부분의 첨가가 생산되는 정제의 강도를 증가시키고 및/또는 마손도를 줄이는 것을 밝혀졌다. 이러한 상황에서, 미정질 셀룰로오스의 약 40% 내지 약 50%가 과립내로 첨가되고 미정질 셀룰로오스의 약 50% 내지 약 60%는 과립외로 첨가되는 것이 바람직하다. 게다가, 과정의 이러한 단계는 바람직하게 에플러레논, 락토오스, 미정질 셀룰로오스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 및, 선택적으로, 나트륨 라우릴 설페이트의 혼합을 포함한다. 3분정도로 짧은 혼합시간은 에플러레논의 충분하게 균일한 분포를 갖는 건조 분말 혼합물을 제공할 수 있음이 밝혀졌다.
다음으로 물을 건조 분말 혼합물에 첨가하고 혼합물은 시간의 부가적인 주기동안 잘 섞인다. 물은 혼합물에 한번에, 시간 주기에 걸쳐서 서서히, 또는 시간 주기에 걸쳐서 몇몇 부분으로 첨가될 수 있다. 물은 시간주기에 걸쳐서 서서히, 바람직하게는 최소한 약 3분 내지 약 5분으로 첨가되는 것이 바람직하다. 물 첨가 후 일반적으로 최소한 약 1 내지 약 3분의 부가적인 혼합주기가 완료되고, 혼합물 내 물의 균일한 분포가 확실한 것으로 보이고 적합한 습식 과립화된 혼합물이 생긴다.
습식 과립화된 혼합물은 중량으로 약 25% 내지 약 45%의 물을 포함하는 것이 일반적으로 바람직하다. 더 높거나 더 낮은 물 함량이 일정한 제제화를 위해서 허용가능할 수 있을 지라도, 더 낮은 물 함량은 일반적으로 원하는 압축성 및 유동성을 갖는 과립을 생성하는 단계의 효과를 줄이는 반면에, 더 높은 물 함량은 일반적으로 과립의 크기를 증가시키게 된다.
그 다음 습식 과립화된 혼합물은 예를 들어, 오븐 또는 유체화된 베드 층, 바람직하게는 유체화딘 베드 건조기내에서 건조된다. 원한다면, 습식 과립화된 혼합물은 습식 분쇄가 바람직할지라도, 습식 분쇄되고, 건조전에 성형되거나 구모양으로 될 수 있다. 건조 과정을 위해서, 주입 공기 온도 및 건조시간과 같은 상태는 건조된 혼합물에 대해 원하는 수분함량을 얻기 위해서 조정된다. 약 2%에서 약 4%로 수분함량을 증가시키면 초기 정제 강도가 줄어드는 것으로 관찰된다.
필요한 정도로, 건조 과립은 그 다음 압축을 위해서 제조단계에서 크기가 줄어든다. 진동자 또는 핏츠 분쇄기와 같은 통상적인 입자 크기 감소 장치가 채택될 수 있다.
건조 과립은 그 다음으로 트윈-쉘 혼합기와 같은 적합한 혼합기에 놓이고, 활택제, 반-접착제 및 모든 부가적인 담체 물질이 첨가된다. 혼합시간은 사용된 과정 장치에 따라 부분적으로 다를지라도, 적어도 약 5 내지 25분의 혼합시간이 일반적으로 바람직하다. 본 발명의 이러한 단계의 바람직한 실시예에서, 탈크 및 미정질 셀룰로오스의 나머지 부분은 부가적인 주기, 바람직하게는 약 6%이하의 표준 편차 값에 대한 혼합 균일성을 얻기에 충분한 주기동안 혼합된 혼합물 및 과립에 첨가된다.
다음으로 스테아르산 마그네슘이 혼합물에 첨가되고 혼합물은 부가적인 시간주기동안 균일하게 섞인다. 상기한 바와 같이, 희석제가 미정질 셀룰로오스를 포함하는 경우, 이 단계동안 미정질 셀룰로오스의 첨가부분은 정제 강도를 실질적으로 증가시키는 것을 밝혀졌다. 게다가, 스테아르산 마그네슘의 양을 증가시키면 정제 강도를 줄이고 마손도 및 붕해 시간을 증가시키는 것으로 관찰되었다.
이러한 균일한 혼합물은 다음으로 적합한 크기 연장을 이용해서 원하는 무게 및 강도로 정제내에 압축(또는 캡슐을 제조하려고 한다면 캡슐화)된다. 업계의 통상의 기술자들에게 공지된 통상적인 압축 및 캡슐화 기술이 채택될 수 있다. 코팅된 정제를 원하는 경우에, 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 통상적인 코팅 기술이 채택될 수 있다.
명세서의 일부분을 형성하는 도면에서, 도 1A 및 도 1B 두 부분으로 도시된 도 1은 본 발명에 따른 조성물에 제조방법에 대한 구성도이다.
다음의 실시예는 본 발명의 측면을 예시하나 한계로서 해석되지 않는다. 나타낸 데이타를 생성하는데 사용된 실험적인 과정은 하기에서 보다 상세하게 설명된다. 이러한 실시예에서 사용된 기호 및 협의는 동시대 약학적 문헌에서 사용되는 것과 일치한다. 다르게 언급하지 않는 한, (ⅰ) 이러한 실시예에서 언급된 모든 퍼 센트는 전체 조성물 중량에 기초한 중량 퍼센트이고, (ⅱ) 캡슐용 전체 조성물 중량은 전체 캡슐 충진 중량이고 용량은 채택된 실제 캡슐의 무게를 포함하지 않으며, 및 (ⅲ) 코팅된 정제는 오파드라이® 화이트 YS-1-1802A(또는 다른 색)과 같은 통상적인 코팅 물질로 코팅되고 코팅제 무게 분율은 코팅된 정제의 총중량의 약 3%이다.
실시예 1: 25Mg 용량 즉시 방출 정제
25mg 용량 즉시 방출 정제(정제 직경 7/32")는 하기 조성물을 갖도록 제조되었다.
성분 정제(중량%) 양(mg)
에플러레논 29.41 25.00
락토오스 모노하이드레이트(#310, NF) 42.00 35.70
미정질 셀룰로오스 (NF, 아비셀®PH101) 18.09(과립내의 7.50% 와 함께 과립외의 10.59%) 15.38
크로스카멜로스 나트륨 (NF, Ac-Di-SolTM) 5.00 4.25
하이드록시 메틸셀룰로오스 (#2910, USP, 파마코트TM 603) 3.00 2.55
나트륨 라우릴 설페이트(NF) 1.00 0.85
탈크(USP) 1.00 0.85
스테아르산 마그네슘(NF) 0.50 0.42
총량 100 85
오파드라이®화이트 YS-1-18027A (선택적으로: 오파드라이®옐로우 YS-1-12524-A) 3.00 (4.50) 2.55 (3.825)

본원의 각 실시예에서 사용된 락토오스 모노하이드레이트는 위스콘신, 바라부, 포모스트 농장에서 상업적으로 입수가능하다. 아비셀® 상표의 미정질 셀룰로오 스 및 Ac-Di-SolTM 상표의 크로스카멜로스 나트륨이 본원의 각 실시예에서 사용되었다. 두 화합물은 모두 일리노이, 시키고, FMC 코오퍼레이션으로부터 상업적으로 입수가능하다. 파마코우트TM 603 상표의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스가 본원의 각 실시예에 사용되었다. 이러한 화합물은 신-에트수 화학 주식회사로부터 상업적으로 입수가능하다. 본원의 각 실시예에 사용된 나트륨 라우릴 설페이트는 오하이오, 신시나티, 헨켈 코오퍼레이션으로부터 상업적으로 입수가능하다. 본원의 각 실시예에서 사용된 탈크는 노스 캐롤라이나, 킹스 마운틴, 시프러스 푸트 미네랄 코오퍼레이션, 또는 콜로라도, 잉글우드, 루제낙 아메리카 회사로부터 상업적으로 입수가능하다. 본원의 각 실시예에서 사용된 스테아르산 마그네슘은 미주리, 세이트 루이스, 말린크로트 회사로부터 상업적으로 입수가능하다. 본원의 실시예에 개시된 코팅된 정제를 제조하는데 사용된 오파드라이®화이트 YS-1-18027A(및 다른 코팅)는 펜실베니아, 웨스트 포인트, 컬러콘에서 상업적으로 입수가능한 코팅 제제화를 쉽게 덮는다.
실시예 2: 50Mg 용량 즉시 방출 정제
50mg 용량 즉시 방출 정제(정제 직경 9/32")는 하기의 조성물을 갖도록 제조되었다.
성분 정제(중량%) 양(mg)
에플러레논 29.41 50.00
락토오스 모노하이드레이트 (#310, NF) 42.00 71.40
미정질 셀룰로오스 (NF, 아비셀® PH101) 18.09(과립내 7.50%와 과립외 10.59% 30.75
크로스카멜로스 나트륨 (NF, Ac-Di-SolTM) 5.00 8.50
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (#2910, USP, 파마코트TM 603) 3.00 5.10
나트류 라우릴 설페이트(NF) 1.00 1.70
탈크(USP) 1.00 1.70
스테아르산 마그네슘(NF) 0.50 0.85
총량 100 100
오파드라이®화이트 YS-1-18027A (선택적으로: 오파드라이®핑크 YS-1-14762-A) 3.00 (3.00) 5.10 (5.10)

실시예 3: 100Mg 용량 즉시 방출 정제
100mg 용량 즉시 방출 정제 제제화(정제 직경 12/32")는 하기 조성물을 갖도록 제조되었다.
성분 정제(중량%) 양(mg)
에플러레논 29.41 100.00
락토오스 모노하이드레이트 (#310, NF) 42.00 142.80
미정질 셀룰로오스 (NF, 아비셀® PH101) 18.09(과립내 7.50%와 과립외 10.59% 61.50
크로스카멜로스 나트륨 (NF, Ac-Di-SolTM) 5.00 17.00
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (#2910, USP, 파마코트TM 603) 3.00 10.20
나트륨 라우릴 설페이트(NF) 1.00 3.40
탈크(USP) 1.00 3.40
스테아르산 마그네슘(NF) 0.50 1.70
총량 100 340
오파드라이®화이트 YS-1-18027A (선택적으로: 오파드라이®레드 YS-1-15585-A) 3.00 (3.00) 10.20 (10.20)

실시예 4: 10Mg 용량 즉시 방출 캡슐
10mg 용량 즉시 방출 캡슐 제제화는 하기 조성물을 갖도록 제조되었다.
성분 정제(중량%) 양(mg)
에플러레논 10.0 1.00
락토오스, 하이드러스 NF 306.8 30.68
미정질 셀룰로오스, NF 60.0 6.00
탈크, USP 10.0 1.00
크로스카멜로스 나트륨, NF 8.0 0.80
나트륨 라우릴 설페이트, NF 2.0 0.20
콜로이드성 이산화규소, NF 2.0 0.20
스테아르산 마그네슘, NF 1.2 0.12
총 캡슐 충진중량 400 40.00
단단한 젤라틴 캡슐, 크기#0, 1 캡슐 100,000 캡슐
나트륨 라우릴 설페이트, NF 2.0 0.20
콜로이드성 이산화규소, NF 2.0 0.20
스테아르산 마그네슘, NF 1.2 0.12
총 캡슐 충진중량 400.0 40.00
단단한 젤라틴 캡슐, 크기#0, 흰색 불투명 1 캡슐 100,000 캡슐

실시예 5: 25mg 용량 즉시 방출 캡슐
25mg 용량 즉시 방출 캡슐 제제화는 하기 조성물을 갖도록 제조되었다.
성분 정제(중량%) 양(mg)
에플러레논 25.0 2.50
락토오스, 하이드러스 NF 294.1 29.41
미정질 셀룰로오스, NF 57.7 5.77
탈크, USP 10.0 1.00
크로스카멜로스 나트륨, NF 8.0 0.80
나트륨 라우릴 설페이트, NF 2.0 0.20
콜로이드성 이산화규소, NF 2.0 0.20
스테아르산 마그네슘, NF 1.2 0.12
총 캡슐 충진중량 400.0 40.00
단단한 젤라틴 캡슐, 크기#0, 흰색 불투명 1 캡슐 100,000 캡슐

실시예 6: 50mg 용량 즉시 방출 캡슐
50mg 용량 즉시 방출 캡슐 제제화는 하기 조성물을 갖도록 제조되었다.
성분 정제(중량%) 양(mg)
에플러레논 50.0 5.00
락토오스, 하이드러스 NF 273.2 27.32
미정질 셀룰로오스, NF 53.6 5.36
탈크, USP 10.0 1.00
크로스카멜로스 나트륨, NF 8.0 0.80
나트륨 라우릴 설페이트, NF 2.0 0.20
콜로이드성 이산화규소, NF 2.0 0.20
스테아르산 마그네슘, NF 1.2 0.12
총 캡슐 충진중량 400.0 40.00
단단한 젤라틴 캡슐, 크기#0, 흰색 불투명 1 캡슐 100,000 캡슐

실시예 7: 100mg 용량 즉시 방출 캡슐
100mg 용량 즉시 방출 캡슐 제제화는 하기 조성물을 갖도록 제조되었다.
성분 정제(중량%) 양(mg)
에플러레논 100.0 10.00
락토오스, 하이드러스 NF 231.4 23.14
미정질 셀룰로오스, NF 45.4 4.54
탈크, USP 10.0 1.00
크로스카멜로스 나트륨, NF 8.0 0.80
나트륨 라우릴 설페이트, NF 2.0 0.20
콜로이드성 이산화규소, NF 2.0 0.20
스테아르산 마그네슘, NF 1.2 0.12
총 캡슐 충진중량 400.0 40.00
단단한 젤라틴 캡슐, 크기#0, 흰색 불투명 1 캡슐 100,000 캡슐

실시예 8: 200mg 용량 즉시 방출 캡슐
200mg 용량 즉시 방출 캡슐 제제화는 하기 조성물을 갖도록 제조되었다.
성분 정제(중량%) 양(mg)
에플러레논 200.0 20.00
락토오스, 하이드러스 NF 147.8 14.78
미정질 셀룰로오스, NF 29.0 2.90
탈크, USP 10.0 1.00
크로스카멜로스 나트륨, NF 8.0 0.80
나트륨 라우릴 설페이트, NF 2.0 0.20
콜로이드성 이산화규소, NF 2.0 0.20
스테아르산 마그네슘, NF 1.2 0.12
총 캡슐 충진중량 400.0 40.00
단단한 젤라틴 캡슐, 크기#0, 흰색 불투명 1 캡슐 100,000 캡슐

실시예 9: 경구 용액
일련의 경구 용액이 2.5mg/L 의 에플러레논을 포함하고 다음의 성분: 20%까지의 에탄올 v/v; 10%까지의 프로필렌 글리콜 v/v; 약 10% 내지 70%의 글리세롤 v/v; 및 약 30% 내지 70%의 물 v/v를 갖도록 제조되었다.
다른 일련의 경구 용액은 2.5mg/L의 에플러레논을 포함하고 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 400, 글리세린 및 70% w/w 소르비톨을 더 포함하도록 제조되었다.
다른 경구 용액은 다음의 방식으로 제조되었다. 15% 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린 용액(20mL)를 에플러레논(100mg)을 함유하는 병에 첨가하였다. 혼합물을 포함하는 병을 65℃의 온도 조정된 물 배스/셰이커내에 놓고 20분동안 흔들었다. 병을 물배스에서 제거하고 실온에서 약 5분간 식혔다. 사과 주스(60mL, 상업적으로 입수가능한)를 병속의 혼합물에 첨가하고 병속의 내용물을 부드럽게 휘저었 다.
이러한 실시예의 경구 용액은 예를 들어, 비-외래 환자, 소아환자 및 정제 및 캡슐과 같은 고체 용량 형태를 취하는데 어려움을 갖는 환자들을 치료하는데 특히 유용하다.
실시예 10: 정제
100mg 용량의 에플러레논을 함유하고 표 10A에 설명된 조성물을 갖는 정제가 습식 과립화에 의해서 제조되었다(70g의 총 배치 크기). 이러한 100mg 용량 정제는 약 16분의 평균 붕해시간과 약 16kP 내지 17kP의 평균 정제 강도를 가졌다.
성분 중량분율(%)
에플러레논 30.0
락토오스, 하이드러스 25.0
아비셀®, PH101 37.5
Ac-Di-SolTM 2.0
파마코우트TM 603 3.0
나트륨 라우릴 설페이트, NF 1.0
탈크 1.0
스테아르산 마그네슘 0.5
총 100
표 10A에 설명된 조성물은 종성물의 Ac-Di-SolTM 중량 분율을 2%에서 5% 값으로 조정하는 반면에, 락토오스/아비셀®의 중량분율을 25/37.5로 유지함으로써 변형되었다. 100mg 용량의 에플러레논을 하유하고 이러한 변형된 조성물을 갖는 정제가 습식 과립화에 의해서 제조되었다(70g의 총 배치 크기). 이러한 100mg 용량 정제에 대한 평균 붕해 결과는 하기의 표 10B에 기록되었다. 5%로의 Ac-Di-SolTM 중량 분율 의 증가는 10분이상으로 붕해시간내에 감소를 가져오고 여기서 조성물에 다른 변화는 생기지 않았다.
Ac-Di-SolTM 중량 분율(%) 붕해시간(분)
2 14.11±0.74
3 13.90±0.34
4 13.84±0.62
5 6.88±0.48

조성물은 그 다음 과립외(즉, 습식 과립화된 혼합물이 건조된 후에 성분이 부가됨) 뿐만 아니라 과립내(즉, 성분이 습식 과립화 단계동안 혼합물내에 존재함) 로 붕해제를 첨가하는 붕해시간에 대한 효과를 높이기 위해서 표 10C에서 설명되는 것과 같이 더 변형된다. 이러한 조성물에 대한 락토오스/아비셀®의 중량분율은 또한 조성물의 압축성을 높이기 위해서 약 43/17.5 내지 약 45/17.5로 조정되었다. 100mg 용량의 에플러레논을 포함하고 이러한 변형된 조성물을 갖는 정제는 습식 과립화에 의해서 제조되었따(70g의 총 배치 크기). 이러한 100mg 용량 정제의 평균 붕해 결과는 하기 표 10C에 기록되어 있다. 5%의 Ac-Di-SolTM의 첨가 또는 1.5%의 Ac-Di-SolTM 과립내/1.5% Ac-Di-SolTM 과립외/10% 아비셀®은 약 7분 내지 9분까지 붕해시간을 향상시켰다. 조성물에 사용된 익스플로탭TM 상표의 나트륨 전분 글리코레이트는 멘델에서 상업적으로 입수가능하다.
붕해 중량분율(%) 붕해시간(분)
2% Ac-Di-SolTM내* 12.6±0.49
2% Ac-Di-SolTM내/ 1% Ac-Di-SolTM외* 9.98±1.15
1.5% Ac-Di-SolTM내/ 1.5% Ac-Di-SolTM외 11.98±0.54
2% Ac-Di-SolTM내/ 2% Ac-Di-SolTM외 9.96±0.31
4% Ac-Di-SolTM내/ 1% Ac-Di-SolTM외 8.36±0.64
1% 나트륨 라우릴 설페이트 용액내 4% Ac-Di-SolTM내/ 1% Ac-Di-SolTM외 8.48±0.53
2% 익스플로탭TM 내 17.32±0.71
1.5% Ac-Di-SolTM내/ 1.5% Ac-Di-SolTM외 12.38±0.41
1.5% Ac-Di-SolTM내/ 1.5% Ac-Di-SolTM외/ 10% 아비셀®용액 7.90±0.53
*내 = 과립내의; 외 = 과립외의.
상기한 1%의 Ac-Di-SolTM 과립내/1% 5%의 Ac-Di-SolTM 과립외 조성물 및 5% Ac-Di-SolTM 과립내 조성물에 대한 배치 크기는 70g에서 2kg까지 무게가 나갔다. 100mg의 에플러레논을 함유하고 이러한 조성물을 갖는 정제가 습식 과립화에 의해서 제조되었다. 이러한 100mg 용량 정제에 대한 결과는 하기 표 10D에 기록되었다. 본 실시예에 및 본원의 다른 실시예 전반에 사용된 "과립시간"이란 용어는 물 첨가 및 첨가 혼합 후 총 시간을 의미한다.
측정된 파라미터 70g 배치 (2% Ac-Di-SolTM내*/ 1% Ac-Di-SolTM외*) 2kg 배치 (2% Ac-Di-SolTM내*/ 1% Ac-Di-SolTM외*) 2kg 배치 (5% Ac-Di-SolTM내*)
첨가된 물 % 35 27.48 40.82
과립시간(분) 5.16 5.16 5.00
건조시간(분) 32 23 30
수분함량(%) 2.0 2.15 2.2
과립밀도(g/cc) 0.55 0.632 0.62
정제 강도(kP) 16.57 9.41 10.27
정제 두께(mm) 4.38 4.39 4.33
마손도 % 0.357 0.264 --
붕해시간(분) -- 12.86 9.15
*표 10C 참조.
70kg 배치로부터 제조된 정제에 비해서 2kg 배치로부터 제조된 정제에 대해서 정제 강도가 감소된 것이 관찰된다. 정제 강도에 있어서 이러한 감소의 고려하여, 5% Ac-Di-SolTM 과립내 조성물은 10% 과립내 아비셀®을 제거하고 그것을 10% 과립외 아비셀®로 대체함으로써 변형되었다. 100mg 용량의 에플러레논을 포함하고 5% Ac-Di-SolTM 과립내 조성물 또는 5% Ac-Di-SolTM 과립내/7.5% 과립내 아비셀® /10% 과립외 아비셀 조성물을 갖는 정제가 습식 과립화에 의해서 제조되었다(2kg의 총 배치 크기). 이러한 100mg 용량 정제에 대한 실험적인 결과가 하기 표 10E에 기록되어 있다. 10% 과립내 미정질 셀룰로오스를 제거하고 그것을 10% 과립외 미정질 셀룰로오스로 대체하면 습식 과립화 단계를 위해서 (ⅰ) 감소된 밀도, (ⅱ) 증가된 정제 강도, (ⅲ) 감소된 붕해시간, 및 (ⅳ) 감소된 물 요구량의 결과가 생긴다.
측정된 파라미터 2kg 배치 (5% Ac-Di-SolTM내) 2kg 배치 (5% Ac-Di-SolTM내/ 10% 아비셀®외*)
첨가된 물 % 40.82 36.59
과립화 시간(분) 5 4.5
거대 밀도(g/cc) 0.62 0.535
정제 강도(kP) 11(낮은 압축힘), 11(높은 압축힘) 14.5(낮은 압축힘), 18(높은 압축힘)
붕해시간(분) 9.15 6.31
*표 10C 참조.
5% 1.5% Ac-Di-SolTM 과립내/7.5% 과립내 아비셀®/10% 과립외 아비셀®조성물이표 10F에서 설명된 바에 따라 제조되었다. 100mg 용량 에플러렌을 포함하고 이러한 조성물을 갖는 정제가 습식 과립화에 의해서 제조되었다(2kg 및 10kg의 총 배치 크기).
성분 중량분율(%)
에플러레논 30
락토오스, 하이드러스 42
아비셀®, PH101 7.5내/10외
Ac-Di-SolTM 5
파마코우트TM 603 3
나트륨 라우릴 설페이트, NF 1
탈크 1
스테아르산 마그네슘 0.5
총 100
*표 10C 참조.
이러한 100mg 용량 정제에 대한 실험결과는 하기 표 10G에 기록되어 있다. 이러한 제제화의 스케일-업은 약 7분의 붕해시간을 유지하는 동안, 정제 강도의 강하없이 달성된다.
측정된 파라미터 2kg 배치 10kg 배치
첨가된 물 % 36.59 30.52
과립시간(분) 4.5 5.25
건조시간(분) 32 11
과립밀도(g/cc) 27 0.549
정제 강도(kP) 11.71 12.84
정제 두께(mm) 4.47 4.37
마손도 % 0.223 0.38
붕해시간(분) 6.31 7.00

실시예 11: 두 시간 조정된 방출 정제
100mg 용량 에플러레논을 함유하는 조정된 방출 정제(정제 중량 333.3mg; 원형, 표준, 오목형, 12/32")가 제조되었다. 정제는 하기의 조성물을 갖는다.
성분 정제(중량%)
에플러레논 30.0
락토오스 모노하이드레이트 40.0
미정질 셀룰로오스(아비셀®PH 101) 19.5
하이드록시메틸셀룰로오스 (메토셀® K4M 피리미엄) 6.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (파마코우트TM 603) 3.0
탈크 1.0
스테아르산 마그네슘 0.5
총 100

실시예 12 : 네 시간 조정된 방출 정제
50mg(9/32"), 100mg(12/32") 및 150mg(14/32") 용량의 에플러레논을 포함하는 조정된 방출 정제(원형 표준 오목형)가 제조되었다. 정제는 다음의 조성물을 갖는다.
성분 정제(중량%) 50mg 100mg 150mg
에플러레논 30.0 30.0 30.0
락토오스 모노하이드레이트 27.0 35.7 37.0
미정질 셀룰로오스(아비셀®PH 101) 13.5 17.8 18.5
하이드록시메틸셀룰로오스 (메토셀® K4M 피리미엄) 25.0 12.0 10.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (파마코우트TM 603) 3.0 3.0 3.0
탈크 1.0 1.0 1.0
스테아르산 마그네슘 0.5 0.5 0.5
총 100 100 100

실시예 13 : 여섯 시간 조정된 방출 정제
100mg 용량 에플러레논을 함유하는 조정된 방출 정제(정제 중량 333.3mg; 원형, 표준, 오목형, 12/32")가 제조되었다. 정제는 하기의 조성물을 갖는다.
성분 정제(중량%)
에플러레논 30.0
락토오스 모노하이드레이트 30.5
미정질 셀룰로오스(아비셀®PH 101) 15.0
하이드록시메틸셀룰로오스 (메토셀® K4M 피리미엄) 20.0
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (파마코우트TM 603) 3.0
탈크 1.0
스테아르산 마그네슘 0.5
총 100

실시예 14: 정제
100mg 용량 또는 200mg 용량의 에플러레논을 함유하고 하기 표 14A에 설명된 조성물 중 하나를 갖는 정제를 습식 과립에 의해서 제조하였다(1kg의 총 배치 크 기). 또한, 100mg 용량 또는 200mg 용량의 에플러레논을 포함하고 표 14A에 나타낸 제제화 C를 갖는 정제를 습식 과립화에 의해서 제조하였다(2kg의 총 배치 크기).
성분 정제의 중량분율(%) A B C D E F
에플러레논 30 30 30 30 30 30
락토오스 모노하이드레이트 10 40 10 40 25 25
미정질셀룰로오스 (아비셀®PH 101) 50.5 20.5 35.5 5.5 28 28
하이드록시메틸셀룰로오스 (메토셀® K4M 프리미엄) 5 5 20 20 12.5 12.5
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (파마코우트TM 603) 3 3 3 3 3 3
탈크 1 1 1 1 1 1
스테아르산 마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5
총 100 100 100 100 100 100

2kg 배치로부터 제조된 정제(제제화 C)는 1kg 배치로부터 제조된 정제(제제화 C)에 비해서 정제 강도 및 압축성의 손실을 나타내었다. 2kg 배치에서 제조된 100mg 용량 정제에 대한 평균 정제 강도는 약 7kP였다. 1kg 배치에서 제조된 200mg 용량 정제에 대한 평균 정제 강도는 약 9kP였다. 비교 실허에서, 높은 미정질 셀룰로오스 중량 분율(예를 들어, 약 65.5%)를 갖는 위약과립은 정제로 압축하지 않았음에 주목한다. 2kg 배치에 대해서, 약 10 내지 12분의 과립시간은 1kg 배치에 비해서 과립화동안 증발로 인해 증가된 물의 손실을 가져왔다.
정제는 그 다음 에플러레논 100mg 용량을 포함하고 상기 제제화 C의 조성물 또는 락토오스 및 아비셀®중량 분율이 반대인 상기 제제화 C의 조성물을 갖도록 제 조되었다. 정제는 다른 과립시간을 이용해서 습식 과립화에 의해서 제조되었다(70g의 총 배치 크기). 정제 압축은 F3 단일 펀치 압축기에서 실행되었다. 하기 표 14B에 나타낸 바와 같이, 더 긴 과립상 시간 및 더 높은 미정질셀룰로오스 함량의 결합이 강도의 손실을 가져왔다. 과립상 상태에 대한 감도는 락토오스/미정질 셀룰로오스 비가 10/35.5에서 30.5/15로 조정될 때 감소되었다.
락토오스/아비셀®비 수분함량(%) 강도(kP) 마손도(%) 과립상 시간*(분)
10/35.5 1.37 17.84 0.1783 5(단일-단계 물 첨가)
10/35.5 2.65 10.65 0.846 6.5(다중-단계 물 첨가)
10/35.5 3.2 18.75 0.230 4.6(단일-단계 물 첨가)
30.5/15 1 16.18 0.1047 4.1(단일-단계 물 첨가)
30.5/15 2.01 15.90 0.0824 3.85(단일-단계 물 첨가)
30.5/15 3.95 15.77 0.2947 4.46(단일-단계 물 첨가)
30.5/15 1.12 14.86 0.365 4.13(단일-단계 물 첨가)
30.5/15 2.57 14.41 0.263 6.91(단일-단계 물 첨가)
30.5/15 1.99 14.28 0.243 6.91(다중-단계 물 첨가)
* 과립상 시간 = 물 첨가 + 혼합-후 시간.
100mg 용량의 에플러레논을 포함하고 하기 표 14C에 설명된 조성물 중 하나를 갖는 조정된 방출("CR") 정제가 습식 과립상에 의해서 제조되었다(70g의 총 배치 크기). 그 다음 각 조성물을 위한 물내 1% SDS내에서의 시험관내 평균 용해 시간이 측정되었다. 2시간 100mg 용량 CR 정제는 2시간에 37% 용해되었다. 4시간 100mg 용량 CR 정제는 4시간에 42% 용해되었다. 6시간 100mg 용량 CR 정제는 6시간 에 54% 용해되었다.
성분 정제의 중량% 2시간 CR 4시간 CR 6시간 CR
에플러레논 30 30 30
락토오스 모노하이레이트 40 36 30.5
미정질 셀룰로오스 (아비셀®PH 101) 17.5 15.5 15
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (메토셀® K4M 프리미엄) 8 14 20
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (파마코우트TM 603) 3 3 3
탈크 1 1 1
스테아르산 마그네슘 0.5 0.5 0.5
총 100 100 100

100mg 용량 에플러레논을 포함하는 두 시간 CR, 4시간 CR, 및 6시간 CR 정제는 스케일-업 과정에서 습식 과립상에 의해서 제조되었다(2kg 및 10kg의 총 배치 크기). 정제는 2시간 CR 및 4시간 CR 정제 조성물이 각각 6% 및 12%의 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(메토셀® K4M 프리미엄) 중량분율, 및 각각 19.5% 및 17.5%의 미정질 셀룰로오스 중량 분율을 갖는 것을 제외하고 상기 표 14C에서 설명한 것과 동일한 조성물을 가졌다. 정제 14D, 14E 및 14F는 실험적인 결과를 보고한다. 용해 프로필은 고분자량 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 농도의 적합한 선택에 의해서 더 조정될 수 있다. 게다가, 용해 시간은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 입자 크기가 증가할수록 감소한다. 이는 입자 크기가 증가할수록 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 기질의 수화가 빈약한 탓인 것 같다. 한편, 더 작은 입 자 크기는 기질의 빠른 수화를 일으켜서 더 느린 약 방출 속도를 나타낸다.
측정된 파라미터 2시간 CR 정제(100mg 용량) 70g 배치1 2kg 배치 10kg 배치
첨가된 물 % 38.57 30.71 29.71
과립상 시간(분) 4.00 4.07 4.00
건조시간(분) 60 30 11
수분함량(%) 2.0 1.28 1.62
과립밀도(g/cc) 0.55 0.58 0.63
정제강도(kP) 14.05 13.79 11.37
정제두께(mm) 4.58 4.40 4.4
마손도 % 0.351 0.263 0.39
70g 배치에서 제조된 1정제는 표 14C에서 설명된 조성물을 가졌다.
측정된 파라미터 4시간 CR 정제(100mg 용량) 70g 배치1 2kg 배치 10kg 배치
첨가된 물 % 41.42 29.67 31.26
과립상 시간(분) 4.00 4.25 6.25
건조시간(분) 45 27 11
수분함량(%) 1.2 2.21 1.18
과립밀도(g/cc) 0.536 0.513 0.60
정제강도(kP) 14.8 11.5 12.4
정제두께(mm) 4.59 4.43 4.58
마손도 % 0.219 0.323 0.213
70g 배치에서 제조된 1정제는 표 14C에서 설명된 조성물을 가졌다.
측정된 파라미터 6시간 CR 정제(100mg 용량) 70g 배치1 2kg 배치 10kg 배치
첨가된 물 % 45.71 37.73 35.35
과립상 시간(분) 4.13 4.00 5.5
건조시간(분) 45 35 12
수분함량(%) 1.12 1.4 0.68
과립밀도(g/cc) 0.523 0.536 0.561
정제강도(kP) 14.9 13.7 12.4
정제두께(mm) 4.64 4.56 4.58
마손도 % 0.365 0.141 0.12

하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC)의 다양한 양을 포함하는 조성물이 제조되고, 다른 정제 크기로 압축되고, 용해시간동안 평가되었다. 각 조성물의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 중량분율은 하기 표 14G 및 14H에 나타내었다. 에플러레논, 파마코우트TM 603, 탈크 및 스테아르산 마그네슘 중량분율은 30%, 3%, 1%, 및 0.5%로 각각 고정되었다. 락토오스/미정질셀룰로오스의 비는 2:1로 고정되고 락토오스 및 미정질 셀룰로오스의 양은 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 농도에 적응되도록 조정되었다. 하기의 표 14G 및 14H는 조성물에 대한 1% SDS내 평균 용해 결과를 기록하였다. 표 14G는 정제가 50%이 시험관내 용해에 달성하는 대략의 시간을 기록하는 반면에, 표 14H는 24시간에 1% SDS내 시험관내 용해를 기록한다. 일반적으로, 용해속도는 정제 크기가 감소됨에 따라 및/또는 정제 형상이 표준 원형에서 캐플릿 형상으로 변화할 때 증가하였다.
용량 (펀치크기) 시험관내 50% 용해의 대략적 시간(시)
6% HPMC 15% HPMC 25% HPMC 35% HPMC 45% HPMC
25mg (7/32") --- --- 3.12 4.35 5.78
62mg (10/32") --- 4.00 --- 7.54
100mg (12/32") 2.41 --- 5.88 --- 4.24
125mg (13/32") --- 5.5 --- 21.33 ---
150mg (14/32") 4.11 3.00 16.62 --- ---

용량 (펀치크기) 24시간일 때 용해(%)
6% HPMC 15% HPMC 25% HPMC 35% HPMC 45% HPMC
25mg (7/32") --- --- 107 102 5.78
62mg (10/32") --- 98 --- 86 7.54
100mg (12/32") 104 --- 68 --- 4.24
125mg (13/32") --- 83 --- 52 ---
150mg (14/32") 101 131 56 --- ---

표 14I 4시간 CR 조성물에 대해서 상기한 표 14G의 결과를 더 요약하였다. 실험적 데이타에 기초해서, 35%, 25%, 12%, 및 10%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC) 농도는 약 4시간의 1% SDS 시간(DT50)내 시험관내 50% 용해를 달성하기 위해서 25mg, 50mg, 100mg 및 150mg의 에플러레논 용량으로 사용될 수 있다.
에플러레논용량 (mg) HPMC 중량분율(%) 펀치 크기 (원형, SC) 정제 중량 (mg) DT50= 4 시간에 맞는 방출
25 30 7/32" 83.3 노
25 35 7/32" 83.3 예스
50 20 9/32" 166.6 노
50 25 9/32" 166.6 예스
100 12 12/32" 333.3 예스
150 6 14/32" 500 노
150 10 14/32" 500 예스

실시예 15: 붕해시험
여섯개의 동일한 정제를 붕해 바스켓내 와이어 메쉬 스크린 바닦을 갖는 여섯개의 튜브 중 하나에 각각 담았다. 물 배스는 37℃±2℃로 예열되고 붕해히험도안 그 온도로 유지되었다. 1000mL 비이커를 물 배스에 넣었다. 튜브의 와이어 메쉬 스크린이 시험중에 물 표면 아래 최소한 2.5cm로 유지되도록 보장하기 위해서 비이커를 충분한 양의 물로 채웠다. 붕해 비이커를 온도=0분에 물에 삽입하고 시험이 완료될 때까지 반복해서 올렸다 내렸다 했으며, 그 동안 물 표면아래 최소한 2.5cm로 튜브의 와이어 메쉬 스크린을 유지하였다. 각 정제에 대한 붕해 시간은 정제의 제일 마지막 부분이 튜브의 바닦에서 스크린을 통과하는 시간이었다. 정제 시험의 각 타입에 대한 평균 결과는 표 15에 기록하였다.
정제 붕해시간
실시예 1: 25mg 용량 정제(코팅된) 8분, 6초
실시예 1: 25mg 용량 정제(비코팅된) 6분, 16초
실시예 2: 50mg 용량 정제(코팅된) 9분, 17초
실시예 2: 50mg 용량 정제(비코팅된) 7분, 39초
실시예 3: 100mg 용량 정제(코팅된) 10분, 30초
실시예 3: 100mg 용량 정제(비코팅된) 8분, 24초

실시예 16: 즉시 방출 용해 시험
U.S.P. Ⅱ의 장치(패들이 구비된)가 코팅된 및 코팅되지 않은 즉시 방출 정제에 대한 실시예 1, 2, 및 3의 정제의 1% SDS내 용해 속도를 결정하는데 사용되었다. 1000mL 1% 나트륨 라우릴 설페이트(SDS)/99% 수용액이 용해 유체로 사용되었다. 용액은 시험동안 온도 37℃±0.5℃로 유지되고 50rpm으로 휘저었다. 12개의 동일한 정제가 테스트되었다. 12개의 정제는 시간=0분에 12개의 표준 용해 용기 중 하나에 각각 분리해서 놓여졌다. 시간=15, 30, 45 및 60분일 때, 5mL 분별된 용액은 각 용기에서 제거되었다. 각 용기이 샘플은 여과되고, 샘플의 흡광도가 측정되었다(UV 분광측광기; 2mm 경로 길이 석영 셀; 243nm 또는 UV 최대의 파장; 블랭크; 용애 매체). 퍼센트 용해는 측정된 흡과도에 기초해서 계산되었다. 용해 테스트의 결과는 표 16A에 기록되어 있다.
정제 여러 시간(분)에서의 용해(%)
15 30 45 60
실시예 1: 25mg 용량 정제 (코팅된) 92 99 100 101
실시예 1: 25mg 용량 정제 (비코팅된) 92 98 99 99
실시예 2: 50mg 용량 정제 (코팅된) 90 100 102 103
실시예 2: 50mg 용량 정제 (비코팅된) 89 97 98 98
실시예 3: 100mg 용량 정제 (코팅된) 82 95 97 98
실시예 3: 100mg 용량 정제 (비코팅된) 84 94 96 96

유사한 연구가 실시예 3에서 설명된 바에 따라 제조된 100mg의 코팅된 정제를 이용해서 실시되었으며, 여기서 에플러레논은 실시예 3에서와 같이, 45미크론의 D90 입자크기, 165미크론 및 227미크론을 갖는다. 여섯개의 정제가 상기한 12개보다는 각 연구에 대해서 사용되었다. 그러한 연구의 결과를 하기의 표 16B에 나타내었다. 그러한 세 개의 샘플의 입자 크기 분포는 하기의 표 16C에 나타내었다.
정제 다양한 시간(분)에서의 용해(%)
15 30 45 60 90
실시예 3: D90= 45미크론 69 87 93 95 97
실시예 3: D90= 165미크론 57 80 90 95 102
실시예 3: D90= 227미크론 47 69 80 87 100
미크론내 미분된 에플러레논 입자 크기 분포
Dvalue D90= 45 D90= 165 D90= 227
D5 1.7 4 6.5
D10 2.7 9 18
D50 13.3 75 102
D75 27 119 164
D90 44.7 165 227
D95 58.3 196 265

실시예 17: 조정된 방출 용해 시험
1% SDS를 이용한 실시예 16의 과정을 실시예 11 및 13의 100mg 용량 조정된 방출 정제 및 실시예 12의 50mg, 100mg 및 150mg 용량 조정된 방출 정제를 시험하는데 따라서 하였다. 용해 시험의 평균 결과는 표 17에 기록하였다.
용해(%)
시간(시) 2시간 CR 정제 (실시예 11:100mg 용량) 4시간 CR 정제 (실시예 12) 6시간 CR 정제 (실시예 13:100mg 용량)
50mg 용량 100mg 용량 150mg 용량
0.5 5 6 7 7 4
1 8 12 13 13 7
2 18 25 27 26 15
3 29 38 40 39 24
4 48 51 53 51 33
6 86 74 74 71 49
8 100 87 91 87 64
9 -- 97 101 100 --
24 104 -- -- -- 105

실시예 18: 입자 크기 분석
표 18은 정제로 압축되기 전의 실시예 1, 11, 12 및 13의 약학적 조성물의 작은 규모의 습식 과립화된 배치의 입자 크기 체 분석의 결과를 나타낸다. "배치의 누적 퍼센트"는 지적된 체 사이즈보다 더 큰 입자 크기를 갖는 총 배치의 퍼센트를 말한다.
배치의 누적 퍼센트
체 크기(미크론) IR* (실시예 1 조성물) 2시간 CR (실시예 11 조성물) 4시간 CR (실시예 12 조성물-100mg 용량) 6시간 CR (실시예 13 조성물)
미세 100.00 100.00 100.00 100.0
63 (230메쉬 스크린) 91.13 88.68 88.37 84.11
106 (140메쉬 스크린) 79.97 76.53 70.92 68.26
180 (80메쉬 스크린) 57.10 65.71 52.88 51.12
250 (60메쉬 스크린) 35.19 57.81 42.62 41.58
300 (50메쉬 스크린) 22.54 51.64 36.34 35.07
425 (40메쉬 스크린) 8.85 40.60 27.31 26.21
*IR = 즉시 방출; CR = 조정된 방출.
실시예 19: 거대 밀도 분석
표 19는 정제로 압축되기 전의 실시예 1, 11, 12 및 13의 약학적 조성물의 몇몇의 작은 규모의 습식 과립화된 배치의 거래 밀도 분석에 대한 평균 결과를 나타낸다.
조성물 거래 밀도(g/mL3)
실시예 1: 즉시 방출 0.568
실시예 11: 2시간 조정된 방출 0.622
실시예 11: 4시간 조정된 방출 0.565
실시예 1: 4시간 조정된 방출 0.473
실시예 1: 4시간 조정된 방출 0.487
실시예 1: 4시간 조정된 방출 0.468
실시예 1: 6시간 조정된 방출 0.528

실시예 20: 정제 분석 프로그램
표 20은 실시예 1, 2, 3, 11, 12 및 13의 정제의 조성물을 갖는 정제의 샘플링을 위한 정제 분석 프로그램("TAP 분석")을 나타낸다.
테스트된 정제(N=10) 평균중량(mg) 평균두께(mm) 강도(kP)
실시예 1: 25mg 용량 (IR*, 필름 코팅된) 88.5 3.3157 7.64
실시예 1: 25mg 용량 (IR, 비코팅된) 85.5 3.2845 4.55
실시예 2: 50mg 용량 (IR, 비코팅된) 170.5 4.0297 7.31
실시예 2: 50mg 용량 (IR, 필름 코팅된) 176.0 4.093 10.95
실시예 3: 100mg 용량 (IR, 비코팅된) 340.7 4.4902 9.92
실시예 3: 100mg 용량 (IR, 필름 코팅된) 349.6 4.546 13.91
실시예 11: 100mg 용량 (2시간 CR*) 329.7 4.412 11.53
실시예 12: 50mg 용량 (4시간 CR) 160.0 4.1723 10.55
실시예 12: 100mg 용량 (4시간 CR) 331.4 4.6672 14.62
실시예 12: 150mg 용량 (4시간 CR) 498.7 5.4440 11.63
실시예 13: 100mg 용량 (6시간 CR) 335.1 4.8242 11.05
표 19 주석 참조.
실시예 21: 마손도 테스트
12개 정제의 무게를 재고 회전하는 드럼에 넣었다. 먼저 드럼 및 정제로부터 외부 먼지를 제거하였다. 드럼은 가동되어 분당 25회전의 최저속도로 10분동안 회전을 계속하였다. 정제 뿐만 아니라 모든 부서진 정제상에 떨어져 있는 먼지를 제거하고 온전한 정제의 무게를 쟀다. 실시예 1, 2, 3, 11, 12 및 13의 시험 샘플의 퍼센트 손실을 계산하고 하기의 표 21에 나타내었다.
정제 퍼센트 손실
실시예 1: 100mg 용량(IR*) 0.177
실시예 2: 50mg 용량(IR) 0.236
실시예 3: 25mg 용량(IR) 0.000
실시예 11: 100mg 용량(2시간 CR*) 0.42
실시예 12: 100mg 용량(4시간 CR) 0.33
실시예 13: 100mg 용량(6시간 CR) 0.12
표 19 주석 참고.
실시예 22: 즉시 방출 정제의 제조
본 발명의 약학적 조성물의 성분은 작은 규모의 제조를 위해서 도 1A 및 1B의 흐름도에 의해서 예시된 방식으로 허용가능한 약학적인 제조 실행에 따라서 제조될 수 있다.
표 22이 개시 물질을 이용한 예시적인 제제화 과정은 하기 설명된다. 과정은 단일한 배치 반응으로서 또는 하나 이상의 평행 배치 반응으로서 수행될 수 있다.
성분 정제의 중량(%) 개시물질의 양(kg/배치)
에플러레논 29.41 4.412
락토오스 모노하이드레이트 (#310, NF) 42.00 6.3
미정질 셀룰로오스 (과립내) (NF, 아비셀®PH 101) 7.50 1.125
크로스카멜로스 나트륨 (NF, Ac-Di-SolTM) 5.00 0.75
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (#2910, USP, 파마코우트TM 603) 3.00 0.45
나트륨 라우릴 설페이트(NF) 세척용살균수 1.00 0.15
탈크(USP) 1.00 0.15
미정질 셀룰로오스 (과립외) (NF, 아비셀®PH 101) 10.59 1.588
스테아르산 마그네슘(NF) 0.50 0.075
총 100.00 15.00

분쇄: 에플러레논을 제트 분쇄기에서 분쇄하였다. 생성되는 분쇄된 에플러레논은 각각 2.65미크론, 23.3미크론 및 99.93미크론의 D10, D5, 및 D90값을 가졌다. 즉, 에플러레논 입자의 10%, 50% 및 90%는 각각 크기에 있어서 2.65미크론, 23.3미크론 및 99.3미크론이하였다. 제조 규모상의 제조를 위해서는 핀 분쇄가 바람직하다.
건조 혼합: 65L 니로TM 필더 과립기에 락토오스, 에플러레논, 아비셀®, Ac-Di-SolTM , 파마코우트TM 603 및 나트륨 라우릴 설페이트의 순서로 채웠다. 이러한 물질을 느린 메인 블레이드 셋팅상의 메인 블레이드 및 느린 쵸퍼 블레이트 셋팅상의 쵸퍼 블레이드로 균질하게(약 3분) 혼합하였다. 제조 규모를 위해서, 버클러 퍼킨스TM 1000L 과립기와 같은 기계가 사용될 수 있다.
습식 과립상: 건조 분말 혼합물을 USP 물을 사용하여 과립화하였다. 과립기의 메인 블레이드 및 쵸퍼 블레이드를 빠른 속도 셋팅에 놓았다. 물 5kg을 마스터플렉스TM 물 펌프, 모델 7524-00(24" 튜빙)을 이용해서 약 3분의 주기에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 물 첨가의 속도는 약 1.66kg/분이었다. 과립내 물이 확실하게 균일하게 분포되도록 하기 위해서 축축한 홉함물은 몇 분동안 더 섞었다. 습식 과립화된 혼합물은 약 38중량% 물이었다.
건조: 습식 과립상을 프로운드TM 플로-코우터(FLF-15) 유체 베드 드라이어에 넣었다. 주입공기 온도는 약 68℃로 조정하고 과립은 유체 베드 건조기내에서 건조되어 약 0.5% 내지 2.5%사이에 수분함량이 감소되었다. 수분 함량은 컴퓨트랙TM 수분 분석기를 사용해서 모니터되었다.
건조 스크리닝: 건조과립은 20# 스크린, 정방향 칼, 및 2400rpm 속도의 피츠 분쇄기를 통과하였다.
혼합 및 윤활: 그 다음 건조 과립을 PK2 세제곱 풋 V-혼합기에 넣었다. 탈크 및 과립외 아비셀®101을 과립의 상부에 놓고 혼합물을 균질하게(약 10분) 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘을 혼합물의 상부에 넣고 혼합물을 부가적인 3분동안 혼합하였다. 크로프TM 플로우 혼합기가 큰 규모의 제조를 위해서 사용될 수 있다.
압축: 그 다음 과립을 적합한 크기 공구를 이용해서 원하는 무게 및 강도로 킬리안TM 표 압축기상에서 압축하였다. 25, 50, 및 100mg에 대한 목표 무게, 크기 및 강도는 하기 표 22A에 나타낸 바와 같다.
에플러레논의 용량(mg) 정제용량 (mg) 공구크기(인치) (원형, 표준 오목형) 목표 강도 범위 (kP)
25 85 7/32 3-9
50 170 9/32 5-14
100 340 12/32 8-16
필름 코팅: 세척용 살균수를 스테인레스 스틸 임펠러(라이트닌TM TSM 2500)가 있는 전기 혼합기가 창작된 스테인레스 스틸 콘테이너내에 넣었다. 혼합기를 적합한 속도로 켰다. 오파드라이®, 화이트(YS-1-18027-A)를 거품이 형성되는 것을 막으면서 소용돌이에 서서히 첨가하여 오파드라이®: 물 중량비가 15 : 85인 용액을 공급하였다. 혼합은 부가적인 30분동안 또는 모든 물질이 분산되어 균일한 현탁액이 관찰될 때까지 계속되었다. 일정하게 느린 휘젖기는 코팅과정동안 유지되었다. 정제의 코팅은 두 개의 스프레이 건이 있는 35L 코팅 팬이 구비된 벡터TM 하이 코우터 VHC-1355를 사용하여 통상적인 방법으로 수행되었다.
실시예 23: 조정된 방출 정제의 제조
표 23의 개시 물질을 이용한 예시적인 제제화 과정은 하기에 설명된다. 과정은 단일 배치 반응 또는 두 개 이상의 평행 배치 반응에 의해서 수행될 수 있다.
성분 정제의 중량(%) 개시물질의 양(kg/배치)
에플러레논 30.0 3.0
락토오스 모노하이드레이트 34.0 3.4
미정질 셀룰로오스 (아비셀®PH 101) 19.5 1.95
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (미토셀® K4M 프리미엄) 12.0 1.2
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (파마코우트TM 603) 3.0 0.3
탈크 1.0 0.1
스테아르산 마그네슘 0.5 0.05
총 100 10

건조 혼합: 60L 베이커 퍼킨스TM 혼합기를 락토오스, 미분된 에플러레논, 아 비셀®, 미토셀®K4M, 및 파마코우트TM 603의 순서로 채웠다. 이러한 물질을 느린 메인 블레이드 셋팅상의 메인 블레이드 및 느린 쵸퍼 블레이드 셋팅상의 쵸퍼 블레이드로 3분동안 혼합하였다.
습식 과립상: 건조 분말 혼합물을 USP 물을 이용해서 습식 과립화하였다. 혼합기의 메인 블레이드 및 쵸퍼 블레이드를 빠른 속도 셋팅으로 놓았다. 물 약 3.1kg을 에어로매틱TM 물 펌프를 이용해서 약 3분의 주기에 걸쳐 혼합물에 첨가하였다. 물첨가의 속도는 약 995g/분이었다. 축축한 혼합물을 과립상내의 물이 확실하게 균일하게 분포되도록 하기 위해서 몇분의 부가적인 시간동안 섞었다. 습식 과립화된 혼합물은 물 중량비가 약 31%였다.
건조: 습식 과립상을 에어로매틱TM 유체 베드 건조기에 넣었다. 주입 공기 온도는 약 60℃로 설정되고 과립상은 유체 베드 건조기내에서 건조되어 1% 내지 3%사이로 수분 함량이 줄어들었다. 과립의 수분함량은 콤퓨트랙TM 수분 분석기를 이용해서 모니터되었다.
건조 스크리닝: 건조 과립은 20# 스크린, 정방향 칼 및 중간 속도(1500-2500rpm)으로 피츠 밀(D6A)를 통과하였다. 분쇄된 과립은 폴리에틸렌 백내에 수집되었다.
윤활: 건조 과립을 PK 2 세제곱 풋 V-혼합기에 담았다. 탈크를 과립 상부에 놓고 5분동안 혼합하였다. 스테아르산 마그네슘을 과립상의 상부에 놓고 3분동안 혼합하였다. 과립상은 혼합기에서 나와 이중 폴리에틸렌 백으로 정렬된 섬유 드럼내로 옮겨졌다.
압축: 과립은 12/32" 원형 표준 오목형 공구를 이용해서 원하는 무게 및 강도르 코쉬TM 정제 압축기로 압축되었다. 목표 무게는 333.3mg이었고 목표 강도는 100mg 정제에 대해서 11-13kP이었다.
필름 코팅: USP물을 스테인레스 스틸 컨테이너에 첨가하고 스테인레스 스틸 임펠러가 있는 낮은 속도의 전기 혼합기로 섞었다. 오파드라이®(화이트: YS-1-18027-A)를 소용돌이에 서서히 첨가하였다. 휘젖는 속도를 거품이 형성되는 것을 막으면서 오파드라이®를 물에 분산(10%오파드라이/90% 물w/w)되도록 필요한 만큼 증가하였다. 혼합은 모든 물질이 분산되고 균일한 현탁액이 관찰될 때까지 또는 30분동안 계속되었다. 현탁액은 코팅동안 일정한 느린 휘젖기로 유지되었다.
코팅: 36" 코팅 팬 및 하나의 스프레이 건이 있는 콤풀랩TM 코우터가 사용되었다. 원자화 공기가 45psi로 설정되었다. 정제의 무게를 재고 정제에 대해서 3% 중량 수득을 얻기 위해서 스프레이된 필요한 코팅 현탁액의 양이 결정되었다. 정제를 팬에 담고 공기 흐름을 분당 700 세제곱 피트로 설정하였다. 매 2분마다 팬을 흔들어서 약 10분동안 정제를 따뜻하게 하였다. 주입 공기 온도는 65℃로 설정되었다. 획득된 배출 온도는 약 45℃였다. 10rpm의 팬의 회전이 시작되고 스프레이가 시작되었다. 스프레이 속도는 50g/분으로 설정되었다. 과정은 각 시간 간격으로 코 팅 파라미터를 체크하고 기록함으로써 모니터되었다. 코팅 과정은 필요한 양의 코팅 현탁액이 스프레이될 때까지 계속된 다음 스프레이를 중단하였다. 팬 회전은 부가적인 2 내지 5분동안 계속되었다. 공기 가열기는 꺼지고 팬 회전은 중단되었다. 정제를 10분동안 식히고 냉각동안 매 2분마나 팬을 흔들었다. 코팅된 정제는 코팅 팬에서 이중 폴리에틸렌 백으로 정렬된 섬유 드럼으로 옮겨졌다.
실시예 24: 단일 용량 안전성 및 약동학적 연구
에플러레논의 단일한 10, 50, 100, 300 및 1000mg 경구 용량의 약동학, 안정성 및 항알도스테론 활성이 단일한-중앙의, 무작위추출된, 이중맹검, 위약-조정된 연구에서 평가되었다.
플라즈마 에플러레논내에 불활성 개방 락톤 링 형태의 에플러레논과 평형으로 존재한다는 것이 결정되었다. 이러한 불활성 개방 락톤 링 형태의 에플러레논의 약동학이 또한 평가되었다. 연구는 8명의 건강한 남성으로 구성된 7개의 일치된 용량 그룹을 채택하였다. 각각이 대상은 하기: (ⅰ) 10mg 용량이 에플러레논(하나의 10mg 용량 캡슐), (ⅱ) 50mg 용량의 에플러레논(두개의 25mg 용량 캡슐), (ⅲ) 100mg 용량의 에플러레논(하나의 100mg 용량 캡슐), (ⅳ) 300mg 용량의 에플러레논(세 개의 100mg 용량 캡슐), (ⅴ) 1000mg 용량의 에플러레논(다섯개의 200mg 용량 캡슐), (ⅵ) 50mg 용량의 스피로노락톤, 또는 (ⅶ) 위약 중 하나의 단일 용량을 받았다. 약동학 프로필은 에플러레논, 에플러레논 및 개방된 락톤 형태의 스피로노락톤의 측정된 혈액 및 소변 수준을 이용해서 평가되었다.
항알도스테론 활성은 플루드로코르티존(fludrocortisone)의 반복된 투여에 따르는 나트륨 및 칼륨의 소변 수준에 기초해서 결정되었다. 안전성은 실험실 시험, 생명에 관한 표시, 및 역사건의 발생 및 타입에 기초해서 결정되었다.
에플러레논 캡슐을 상기 실시예 4, 5, 7 및 8에 개시된 캡슐(또는 그러한 캡슐의 조합)에 대응해서 투여하였다. 위약은 락토오스를 포함하는 통상적인 캡슐이었다. 본 연구에서 사용된 스피로노락톤은 시얼 캐나다(오우크빌, 온타리오)에서 얻은 것이다. 본 연구에서 사용된 플루드로코르티존은 상업적으로 입수가능한 플루드로코르티존 정제(플루오리네프®, 스퀴브 BV)로 구성되었다.
용량의 투여 전에 10시간동안 단식한 대상에게 0800시간에 물 약 180mL와 함께 본 연구 의약물 중 하나의 단일 경구 용량을 주었다. 모든 대상은 본 연구의 약물의 투여 9시간 전에 1.0mg 용량의 플루드로코르티존; 본 연구 약물의 투여시에 0.5mg 용량의 플루드로코르티존; 본 연구 약물의 투여 후 2, 4, 6, 8, 10, 12 및 14시간에 0.1mg 용량의 플루드로코르티존; 본 연구 약물의 투여 후 16시간에 0.5mg용량의 플루드로코르티존을 수여받았다. 각 용량의 플루드로코르티존은 물 200mL로 투여된 1.0mg 용량을 제외하고 물 150mL와 함께 투여되었다.
12-리드 ECG는 본 연구 약물의 투여 후 2, 3, 4, 및 24시간에 및 복용전(한 시간이내)에 얻어졌다. 신체 온도(경구), 흡수 속도 및 맥박속도 및 혈압(3분동안 앉은 후)을 본 연구 약물의 복용전(한 시간 이내) 및 투여 후 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 8, 12 및 24시간에 얻었다. 혈액 샘플을 -0.25(복용전), 복용후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 48, 72 및 96시간에 수집하였다. 소변샘플은 다음의 주기: -9 내지 0; 0 내지 2; 2내지 4; 4 내지 6; 6 내지 8; 8 내지 10; 10 내지 12; 12 내지 14; 14 내지 16; 및 16 내지 24시간동안 수집하였다.
에플러레논을 복용한 대상으로부터 수집된 플라즈마 샘플은 에플러레논 및 개방 락톤 링 형태의 에플러레논의 농도에 대해서 평가되었다. 스피로노락톤으로 복용된 대상의 플라즈마 샘플은 스피로노락톤 및 그것의 대사산물 칸레논, 7α-티오메틸스피로노락톤, 및 6β-하이드록시-7α-티오메틸스피로노락톤의 농도에 대해서 평가되었다. 플라즈마 샘플의 작은 한 벌이 또한 테스토스테론 수준에 대해서 평가되었다. 수집된 소변은 에플러레논 및 개방 락톤 링 형태의 에플러레논의 농도 및 양, 분비된 나트륨 및 칼륨의 양, 및 소변의 log10(나트륨/칼륨)비를 결정하기 위해서 분석되었다. 테스트된 대상으로부터 얻은 평균 결과는 하기 표 24A 내지 24J에 나타내었다. 물리적 관찰, 생명에 관한 표시 또는 임상실험적 결과에서 임상적으로 중요한 변화가 없었다. 모든 역 사건은 심하지 않았다.
복용 후 시간 (시) 에플러레논 또는 스피로노락톤이 플라즈마 농도(ng/mL)
10mg (Epl.*) 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.) 50mg (Spi*)
-0.25 0 0 0 0 0 0
0.5 130.4 552.5 758.0 1619.6 3176.3 10.5
1.0 177.0 720.6 1224.6 2676.3 5258.8 23.6
2.0 158.6 692.9 1363.8 2775.0 5940.0 14.4
3.0 125.4 591.5 1113.5 2225.0 6810.0 14.3
4.0 105.7 456.6 900.1 1951.3 6218.8 4.8
6.0 65.3 269.8 558.5 1266.6 4150.0 0
8.0 34.4 146.4 275.3 842.9 2827.5 0
12.0 6.0 49.4 124.3 333.0 1335.1 0
16.0 6.0 18.3 41.9 141.9 646.8 0
24.0 1.7 3.0 13.1 38.3 208.0 0
28.0 0 1.8 6.1 21.1 107.1 0
32.0 0 0 3.0 11.3 61.7 0
48.0 0 0 0 1.7 22.3 0
72.0 0 0 0 0 1.4 0
96.0 0 0 0 0 0 0
*Epl. = 에플러레논; Spi. = 스피로노락톤.
데이타는 에플러레논 용량과 평가된 에플러네논 용량에 대한 플라즈마 농도사이의 일차적 관계를 입증하였다.
약동학적 파라미터 약동학적 파라미터 값(Epl. = 에플러레논)
10mg (Epl.) 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.)
AUC(0-96) [(ng/mL)hr] 941.5 4017.0 7943.4 18451.4 56435.3
Cmax (㎍/mL) 191.3 797.0 1505.0 2967.5 7261.3
Tmax (시) 1.3 1.4 1.5 1.5 2.5
T1/2 (시) 2.1 2.9 4.9 3.7 15.1
평균체류 시간(시) 3.9 4.2 4.9 5.5 7.0
경구 소거 (L/시) 13.3 13.7 13.1 17.6 18.4

복용 후 시간 (시) 개방 링 락톤의 플라즈마 농도(ng/mL)
10mg (Epl.)1 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.)
-0.25 0 0 0 0 0
0.5 1.2 24.3 33.9 123.0 191.3
1.0 1.2 34.5 50.3 203.2 359.9
2.0 0 27.1 48.8 177.9 405.8
3.0 0 22.5 40.3 141.4 453.3
4.0 0 17.5 30.6 116.7 392.3
6.0 0 9.5 19.0 74.0 285.3
8.0 0 3.3 6.5 45.1 167.9
12.0 0 0 0 15.3 73.7
16.0 0 0 0 2.1 63.9
24.0 0 0 0 0 8.3
28.0 0 0 0 0 3.2
32.0 0 0 0 0 1.8
48.0 0 0 0 0 0
72.0 0 0 0 0 0
1최대 농도는 평가 검증 한계하에 있었다; Epl. = 에플러레논.
에플러레논의 플라즈마 농도는 개방 링 락톤 형태의 플라즈마 농도보다 약 15 내지 20 배 더 높았다.
약동학적 파라미터 약동학적 파라미터 값(개방 링 락톤)
10mg (Epl.*) 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.)
AUC(0-96) [(ng/mL)hr] -- 142.8 246.8 1065.1 3483.5
Cmax (㎍/mL) -- 36.4 60.4 211.8 521.5
Tmax (시) -- 1.0 1.1 1.3 2.5
T1/2 (시) -- 2.7 2.7 2.8 2.6
평균체류 시간(시) -- 2.8 3.3 4.2 5.7
경구 소거 (L/시) -- 491.3 445.2 299.8 330.7
*Epl. = 에플러레논.
복용 후 시간 (시) 에플러레논 또는 스피로노락톤이 플라즈마 농도(ng/mL)
위약 10mg (Epl.*) 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.) 50mg (Spi*)
-0.25 5.6 5.2 6.5 6.4 5.7 6.5 5.5
0.5 -- 5.5 -- -- -- -- --
1.0 5.0 4.6 6.0 5.6 5.5 5.7 5.6
2.0 5.1 4.6 6.1 5.8 5.3 5.4 5.1
3.0 -- -- 7.1 -- -- 6.9 --
4.0 4.4 4.3 5.1 4.8 5.2 5.1 4.3
6.0 3.5 3.6 4.4 3.8 4.1 4.5 3.3
8.0 3.4 3.8 4.3 3.8 4.5 4.7 3.5
12.0 3.4 3.2 4.5 4.0 4.3 4.0 3.6
24.0 6.1 5.3 7.4 6.0 6.3 7.2 6.0
48.0 5.1 4.7 6.1 6.0 5.7 6.5 5.2
* 표 24B 주석 참고.
수집기간 소변 내 분비된 에플러레논의 농도(양)[ng/mL ;(mcg)]
10mg (Epl.*) 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.)
-9 내지 0시간 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
0 내지 2시간 278.0 (21.6) 1252.2 (99.2) 2623.3 (360.2) 9370.1 (677.7) 17858.6 (1482.0)
2 내지 4시간 191.1 (35.8) 1064.6 (175.3) 2305.6 (407.6) 6465.9 (873.7) 24460.3 (5983.3)
4 내지 6시간 107.2 (16.5) 518.3 (60.6) 1157.3 (285.1) 3865.2 (672.6) 13899.7 (4041.5)
6 내지 8시간 63.8 (7.6) 307.3 (30.7) 627.6 (158.8) 2237.8 (337.0) 8782.1 (2083.0)
8 내지 10시간 0 (0) 172.4 (27.6) 362.9 (69.1) 1208.6 (307.9) 4491.0 (1853.9)
10 내지 12시간 0 (0) 72.7 (16.5) 146.6 (44.7) 542.4 (162.4) 2361.1 (1177.2)
12 내지 14시간 0 (0) 23.1 (11.3) 110.3 (26.6) 419.6 (97.4) 3183.7 (892.8)
14 내지 16시간 0 (0) 21.6 (1.5) 36.5 (6.6) 292.6 (52.2) 1405.2 (340.5)
16 내지 24시간 0 (0) 13.1 (4.0) 7.1 (2.7) 126.4 (50.4) 658.0 (366.0)
0 내지 24시간 (78.8) (410.6) (1271.4) (2872.3) (17246.6)
표 24B 주석 참고.
수집기간 소변 내 분비된 개방 링 락톤의 농도(양)[ng/mL ;(mcg)]
10mg (Epl.*) 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.)
-9 내지 0시간 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0) 0 (0)
0 내지 2시간 1781.8 (130.9) 9833.2 (689.1) 12079.2 (1079.2) 47865.1 (3357.2) 60184.4 (4589.2)
2 내지 4시간 584.1 (144.5) 6839.0 (801.3) 9309.8 (1355.4) 27970.5 (3923.5) 56341.5 (12603.2)
4 내지 6시간 532.7 (77.3) 3789.4 (404.3) 3712.5 (796.7) 16280.0 (2679.3) 28711.3 (8481.4)
6 내지 8시간 513.3 (50.3) 2776.2 (268.0) 2688.1 (507.1) 11626.0 (1718.3) 27599.7 (5904.1)
8 내지 10시간 130.3 (25.1) 1091.0 (156.3) 1400.6 (246.7) 4425.1 (1053.8) 9952.4 (3566.2)
10 내지 12시간 44.8 (11.0) 461.6 (91.3) 536.5 (154.5) 1965.5 (580.9) 4822.7 (2212.1)
12 내지 14시간 38.8 (7.4) 264.9 (64.0) 431.6 (98.2) 1841.2 (426.7) 5549.0 (1932.3)
14 내지 16시간 26.4 (3.2) 359.9 (33.7) 241.4 (51.1) 1448.3 (259.8) 3877.4 (920.4)
16 내지 24시간 0 (0) 131.0 (42.8) 133.1 (58.8) 721.8 (287.8) 2835.8 (1381.6)
0 내지 24시간 (433.3) (2431.2) (4077.9) (12699.9) (39017.9)
* 표 24B 주석 참고.
소변 내 총 에플러레논(즉, 에플러레논 및 그것의 개방 링 락톤 형태)는 투여된 모든 용량에 대한 용량의 약 5%를 나타냈다. 총 에플러레논의 소변의 분비는 복용 후 처음 24시간내에 거의 완전하게 일어났다.
수집기간 소변의 Log10(나트륨/칼륨) 비
위약 10mg (Epl.*) 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.) 50mg (Spi*)
-9 내지 0시간 0.920 0.918 0.960 0.874 1.026 0.985 1.006
0내지 2시간 0.675 0.313 0.730 0.463 0.761 0.956 0.657
2 내지 4시간 0.643 0.435 0.901 0.795 1.140 1.313 0.860
4 내지 6시간 0.448 0.401 0.900 0.901 1.231 1.398 0.904
6 내지 8시간 0.590 0.618 0.906 0.970 1.451 1.594 1.023
8 내지 10시간 0.583 0.578 0.769 0.735 1.265 1.451 0.865
10 내지 12시간 0.625 0.614 0.797 0.564 1.123 1.389 0.821
* 표 24B 주석 참고.
알도스테론 길항제 플루드로코르티존의 투여는 감소된 소변의 log10 (나트륨/칼륨)비를 가져왔다. 에플러레논 50mg 또는 그 이상의 용량의 투여는 나트륨 분비의 증가에 대응해서 12시간에 걸친 플루드로코르티존의 효과를 반대로 만들었다.
수집기간 소변의 나트륨 분비(mmol)
위약 10mg (Epl.*) 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.) 50mg (Spi*)
-9 내지 0시간 28.8 33.4 29.2 25.7 32.8 32.8 29.1
0내지 2시간 6.5 4.8 6.1 5.6 5.8 9.3 4.1
2 내지 4시간 7.2 7.3 10.3 11.7 15.7 28.1 8.5
4 내지 6시간 5.9 4.3 10.3 15.0 21.9 29.9 9.4
6 내지 8시간 6.0 6.2 9.0 17.9 23.3 36.1 14.8
8 내지 10시간 7.2 7.0 9.4 13.0 25.6 46.8 13.4
10 내지 12시간 8.1 7.1 10.8 7.3 16.1 29.3 8.4
12 내지 14시간 9.6 10.0 11.7 10.2 17.5 44.2 11.5
14 내지 16시간 6.7 4.2 4.0 4.2 8.6 17.0 5.9
16 내지 24시간 5.3 6.8 7.3 6.6 10.0 18.8 11.8
표 24B 주석 참고.
수집기간 소변의 칼륨 분비(mmol)
위약 10mg (Epl.*) 50mg (Epl.) 100mg (Epl.) 300mg (Epl.) 1000mg (Epl.) 50mg (Spi*)
-9 내지 0시간 34.2 36.8 29.9 33.8 29.9 34.1 26.9
0내지 2시간 10.3 12.8 10.0 13.7 8.4 9.8 7.5
2 내지 4시간 14.9 17.4 13.8 15.1 10.9 13.9 11.8
4 내지 6시간 15.9 13.9 12.7 17.2 12.4 12.2 10.2
6 내지 8시간 12.0 12.9 11.3 15.2 7.9 9.9 13.3
8 내지 10시간 15.5 16.7 15.5 18.2 14.0 16.6 17.9
10 내지 12시간 16.2 15.8 16.3 15.0 12.2 12.1 12.5
12 내지 14시간 20.5 24.9 23.3 21.6 19.3 21.8 20.6
14 내지 16시간 13.1 13.3 9.8 11.4 10.5 9.3 11.4
16 내지 24시간 25.3 27.6 28.3 29.3 21.5 25.7 27.9
표 24B 주석 참고.
데이타는 에플러레논 용량 및 항알도스테론 활성사이의 일차적 관계를 증명하였다. 소변의 나트륨 분비 및 소변의 log10(나트륨/칼륨) 비는 증가하는 에플러레논 용량에 따라 증가하였다.
실시예 25: 흡수, 분포, 대사 및 배출 연구
에플러레논 경구 용액의 단일 100mg 용량의 흡수, 분포, 대사 및 배출 프로필을 평가하기 위해서 오픈-라벨, 단일 용량 연구를 채택하였다. 불활성 개방 락톤 링 형태의 에플러레논에 대한 약동학 또한 평가되었다.
연구는 8명의 건강한 남성을 채용하였다. 각 대상은 [14C]에플러레논 용액의 단일 100mg 경구 용량(특정한 활성 0.75μCi/mg)을 수여받았다. 플라즈마, 침, 호흡, 소변 및 대변 샘플을 소정의 간격으로 수집하고 셈플 방사능 및 에플러레논과 그의 개방 락톤 링 형태의 농도에 대해서 분석하였다. 안전성은 실험실 테스트, 생명에 관한 표시, 및 역사건의 발생 및 타입에 근거해서 결정되었다.
용량 투여 전에 하루밤 단식한 대상은 80mL의 사과주스/하이드록시프로필- β-사이클로덱스트린 혼합물에 재구성된 라디오라벨된 에플러레논 수용성 경구 용액으이 단일한 100mg 경구 용량을 0800시간에 받았다. 대상은 복용 후 1, 2 및 3시간에 약 200mL의 물을 마셨다.
12-리드 ECG는 본 연구 약물 복용전(한시간 이내) 및 약물의 투여 후 2, 3, 4, 및 24시간에 얻었다. 신체 온도(경구), 호흡속도, 및 맥박 속도 및 혈압(3분 앉은 후)는 본 연구 약물의 복용 전(30분이내) 및 투여 후 0.5, 1, 4, 및 24시간에 얻었다. 혈액 샘플은 -0.5(복용전, 복용 후 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 36, 48, 72 및 96시간에 수집하였다. 소변 샘플은 다음의 주기: -12 내지 0; 0 내지 2; 2 내지 4; 4 내지 8; 8 내지 12; 12 내지 24; 24 내지 48; 72 내지 96; 96 내지 120; 120 내지 144; 및 144 내지 168시간동안 수집되었다. 각각으 ㅣ대변 샘플은 복용 후 즉시 시작해서 8일에 0800시간동안 계속해서 수집되었다. 게다가, 복용전 하나의 대변 샘플이 공급되었다. 침 샘플은 복용전 0.5시간에 및 복용 후 0.5, 1, 2, 4, 6, 12, 및 24시간에 수집했다. 호흡 샘플은 복용전 0.5시간 및 복용 후 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 24, 36, 48 및 72시간에 수집했다.
데이타는 에플러레논의 배출이 대사에 의하고 변하지 않는 에플러레논이 분비가 아님을 보여준다. 소변 및 대변내 총 방사능으로서 분비된 용량의 평균 퍼센트는 각각 66.6% 및 32.0%였다. 소변 및 대변 방사능의 대부분은 대사산물에 기인하고 15%이하는 에플러레논에 기인한다. 소변내 에플러레논 및 그의 개방 락톤 링 형태로 분비된 용량의 평균 퍼센트는 각각 1.65% 및 4.98%였다. 대변내 에플러레논 및 그의 개방 락톤 링 형태로서 분비된 용량의 평균 퍼센트는 각각 0.807% 및 2.46%였다. 물리적 조사, 생명에 관한 표시 또는 임상실험적인 테스트 결과에 임상적으로 중요한 변화가 없었다. 심각한 역 효과는 없었다.
모든 대상으로부터 모든 시점에 수집된 호흡내 총 방사능의 탐지가능한 농도가 없었다. 1.5시간 플라즈마 샘플내 플라즈마 단백질에 결합된 총 방사능의 평균 퍼센트는 49.4%였다. 이러한 샘플내 총 방사능의 평균 농도는 2.39㎍/mL였다. [14C]에플러레논이 대조 플라즈마내에 고정될 때, 그것은 얼어있었고, 결합된 에플러레논의 퍼센트는 14.5㎍/mL의 농도에서 40.4%였다.
선택된 테스트의 평균 결과는 하기 표 25A, 25B, 25C, 및 25D에 나타내었다.
약동학적 파라미터 총 방사능
플라즈마 (+SEM) 전체 혈액 (+SEM) 침 (+SEM)
AUC0-inf (ng 동량 시/mL) 18400±1200 12800±800 7960±500
Cmax (ng 동량/mL) 2490±110 1770±80 2170±280
Tmax(시) 1.3±0.2 1.1±0.2 0.6±0.1
복용 후 시간 (시) 플라즈마 농도(ng/mL)
에플러레논 개방 락톤 링 형태
-0.5 0 0
0.5 1345.0 63.2
1.0 1617.3 78.0
1.5 1591.3 70.8
2.0 1418.8 59.9
2.5 1258.1 51.0
3.0 1176.3 46.9
4.0 1001.4 41.9
6.0 595.5 23.0
8.0 390.6 13.0
12.0 148.6 1.9
16.0 68.0 0
24.0 17.3 0
36.0 0 0
48.0 0 0
72.0 0 0
96.0 0 0

플라즈마 약동학 파라미터
에플러레논 개방 락톤 링 형태
AUC(0-96) [(ng/mL)시) 9537.2 352.2
Cmax (㎍/mL) 1721.3 82.8
Tmax (시) 1.3 1.1
T1/2 (시) 3.8 3.1
평균 체류 시간(시) 4.8 3.4
경구 소거(L/시) 11.4 306.3

수집기간 소변의 분비
에플러레논 개방 락톤 링 형태
농도 (ng/mL) 양 (mcg) 농도 (ng/mL) 양 (mcg)
-12 내지 0시간 0 0 0 0
0 내지 2시간 2933.4 457.5 9004.8 1345.3
2 내지 4시간 1635.2 622.0 4235.1 1249.6
4 내지 8시간 1067.0 314.0 4717.1 1349.8
8 내지 12시간 388.9 158.0 1555.7 596.2
12 내지 24시간 99.5 95.7 438.0 400.0
24 내지 48시간 0 0 22.2 38.8
48 내지 72시간 0 0 0 0

소변의 방사능 90% 이상이 처음 24시간내에 에플러네논 및 그것의 대사산물을 빠른 배출을 지적하면서 분비되었다. 소변의 및 대변의 방사능의 대부분은 간에 의한 과도한 대사를 지적하면서, 대사산물에 기인한다.
실시예 26: 생체이용율 연구
5개의 다른 제제화의 생체이용율 및 안전성(각각 에플러레논 100mg 용량을 포함함)이 건강한 성인 그룹의 오픈-라벨의, 무작위 추출된, 단일 용량, 5가지 방식 교차 연구에서 평가되었다. 대상은 (ⅰ) 하나의 에플러레논 100mg 즉시 방출 (IR) 캡슐, (ⅱ) 하나의 에플러레논 100mg 즉시 방출 (iR) 정제, (ⅲ) 4시간의 50% 시험관내 용해 시간을 갖는 하나의 에플러레논 100mg 조정된 방출 (CR) 정제, 및 (ⅳ) 6시간의 50% 시험관내 용해 시간을 갖는 하나의 에플러레논 100mg 조정된 방출 (R) 정제로 투여된 100mg 에플러레논의 다섯개의 단일 용량을 수여받았다. 13 대상의 전체는 모두 5개의 처리로 완성되는 9개의 대상으로 연구를 시작했다. 처리는 7일로 나뉘었다. 각 제제화의 특정한 약학적 조성물은 표 16A에 나타냈다.
성분 정제/캡슐의 중량%
IR 캡슐 (T.*A) IR 정제 (T.B) 두 시간 CR 정제1 (T.C) 네 시간 CR 정제2 (T.D) 여섯시간 CR 정제3 (T.E)
에플러레논 25 30 30 30 30
락토오스 모노하이드레이트 57.86 (빠른-플로TM락토오스) 42 40 34 30.5
미정질 셀룰로오스 (아비셀®PH101) 11.34 (아비셀®PH102) 17.5(7.5% 인트라4 더하기 10% 익스트라4) 19.5 19.5 15
크로스카멜로스 나트륨 (Ac-Di-SolTM) 2 5 -- -- --
메토셀®K4M 프리미엄 -- -- 6 12 20
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스 (파마코우트TM603) -- 3 3 3 3
나트륨 라우릴 설페이트 0.5 1 -- -- --
탈크 2.5 1 1 1 1
스테아르산 마그네슘 0.3 0.5 0.5 0.5 0.5
콜로이드성 이산화규소 0.5 - - - --
총 100 100 100 100 100
1 2 시간의 50% 시험관내 용해시간.
2 4 시간의 50% 시험관내 용해시간.
3 6 시간의 50% 시험관내 용해시간.
*T. = 처리.
4인트라 = 과립내; 익스트라 = 과립외.
여섯 시간 단식하고 각 용량의 투여 전에 한시간 물을 먹지 않은 대상자들에게 다섯가지의 무작위 추출된 처리 서열(ABDCE, BCAED, CDEAB, DECBA, 및 EABDC) 중 하나로 1, 8, 15, 22 및 29일에 본 연구의 약물 중 하나의 단일 경구 용량을 수여하였다. 약물은 0800시간에 약 180mL의 물과 함께 투여되었다. 혈액 샘플은 투여전 -0.5시간, 투여 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 16, 24, 36 및 48시간에 수집하였다. 소변 샘플은 투여 후 0-24 및 24-48시간 사이에 수집되고 풀되었다. 에플러네논 및 그것의 불활성 개방 락톤 링 형태에 대해 분리된 플라즈마 및 소변에 대한 분석이 캐나다. 퀘백, 포에닉스 인터네셔널 라이프 사이언스에서 실시되었다. 에플러레논 및 그것의 불활성 개방 락톤 링 형태의 플라즈마 및 소변 농도는 불활성 개방 락톤 링 형태를 위해서 입증된 고 성능 액체 크로마토그래피("HPLC") 과정을 이용해서 결정되었다. 소변내 검출의 낮은 한계는 에플러레논 및 불활성 형태 모두에 대해서 대략 50ng/mL였다. 획득한 평균결과는 하기의 표 26B, 26C, 26D 및 26E에 나타냈다. 표 26F는 본 실시예에서 사용된 몇몇의 제조를 위한 미분된 에플러레논 입자 크기 분포를 미크론으로 예시하였다.
복용 후 시간 (시) 에플러레논의 플라즈마 농도(ng/mL)
IR 캡슐 IR 정제 두 시간 CR 정제 네 시간 CR 정제 여섯시간 CR 정제
-0.5 3.0 0 0 0 0
0.5 939.3 818.2 287.2 144.1 53.5
1.0 1335.8 1413.0 579.2 337.1 176.1
2.0 1560.7 1616.6 973.8 569.0 393.8
3.0 1426.8 1402.1 1111.5 718.3 555.1
4.0 1292.3 1130.2 1109.2 826.1 616.3
6.0 851.3 759.6 933.2 753.2 525.6
8.0 536.9 506.4 690.1 691.7 524.7
10.0 386.3 328.3 540.3 631.1 430.6
12.0 250.9 227.1 417.3 597.5 429.9
16.0 124.3 121.8 229.0 390.1 357.2
24.0 33.2 52.6 81.2 171.0 168.3
36.0 7.1 6.5 17.2 29.4 39.8
48.0 11.8 6.5 6.6 11.4 12.6
약동학적 파라미터 에플러레논 플라즈마 약동학적 파라미터
IR 캡슐 IR 정제 두 시간 CR 정제 네 시간 CR 정제 여섯시간 CR 정제
AUC(0-48) [(ng/mL)시] 12042.69 12092.16 11949.27 13263.23 10663.00
AUC(0-LQC) [(ng/mL)시] 11944.77 11981.35 11706.29 13061.75 10588.93
AUC(0-∞) [(ng/mL)시] 11224.29 12188.89 12045.98 13402.55 10815.43
Cmax (ng/mL) 1704.90 1668.76 1152.65 878.87 709.91
Cmax/AUC(0-LQC) (hr-1) 0.16 0.17 0.11 0.07 0.08
Tmax (시) 1.84 1.34 3.34 4.56 7.55
T1/2 (시) 4.08 4.10 5.17 5.41 6.01
XU(0-24) (mg) 1.82 1.98 1.81 1.57 1.47
XU(24-48) (mg) 0.01 0.06 0.00 0.16 0.17
XU(0-48) (mg) 1.83 2.04 1.81 1.73 1.64

복용 후 시간 (시) 개방 링 락톤의 플라즈마 농도(ng/mL)
IR 캡슐 IR 정제 두 시간 CR 정제 네 시간 CR 정제 여섯시간 CR 정제
-0.5 0 0 0 0 0
0.5 46.5 39.2 9.7 2.9 0.0
1.0 65.4 68.1 24.5 13.3 3.9
2.0 71.1 78.7 43.8 22.9 14.3
3.0 65.0 66.1 47.1 29.5 21.4
4.0 57.5 54.2 47.2 39.3 22.4
6.0 42.3 39.7 46.8 35.5 21.8
8.0 23.8 25.8 33.3 33.4 25.4
10.0 19.5 14.4 26.5 30.2 18.2
12.0 10.6 7.8 20.5 19.0 18.7
16.0 3.9 3.2 10.2 16.4 14.6
24.0 0.0 1.2 1.7 4.9 4.3
36.0 0 0 0 0 1.0
48.0 0 0 0 0 0

약동학적 파라미터 개방 링 락톤 플라즈마 약동학적 파라미터
IR 캡슐 IR 정제 두 시간 CR 정제 네 시간 CR 정제 여섯시간 CR 정제
AUC(0-48) [(ng/mL)시] 533.36 502.88 527.62 554.71 402.03
AUC(0-LQC) [(ng/mL)시] 504.91 475.75 489.86 495.61 356.94
Cmax (ng/mL) 86.73 81.81 51.16 44.26 32.59
Tmax (시) 1.89 1.67 4.34 4.79 7.67
XU(0-24) (mg) 5.94 6.43 6.81 6.42 4.83
XU(24-48) (mg) 0.16 0.32 0.25 0.70 0.74
XU(0-48) (mg) 6.10 6.75 7.06 7.12 5.56

D값 미크론내 미분된 에플러레논 입자 크기 분포
IR 캡슐 IR 정제, 두 시간, 네시간 및 여섯 시간 CR 정제
D5 2 3
D10 3 5
D50 18 33
D75 39 63
D90 82 96
D95 114 119

실시예 27: 식품 연구의 효과
오픈-라벨 무작위 추출된, 교차 연구가 단식과 음식물 공급 조건하에서 에플러레논의 약동학적 프로필, 및 에플러레논의 안전성 및 내약성을 평가하기 위해서 채택되었다. 안전성은 역사건, 생명에 관한 표시 및 임상실험적 테스트에 근거해서 평가되었다. 12명의 건강한 남성 대상자를 무작위 추출하여 (ⅰ) 단식 상태, 또는 (ⅱ) 고지방 아침식사 직후에 일 1 및 8에 에플러레논 단일 100mg 용량을 주었다. 대상자들은 일 1 및 8에 0800시간에 대략 200 내지 240mL의 물과 함께 실시예 7에서 설명한 캡슐형태의 에플러레논 단일 100mg 용량을 경구로 투여(복용)하였다. 고지방 아침식사를 한 무작위 추출된 대상자들은 복용 전 20분내에 식사를 완전히 섭취하기로 되어 있었다. 고지방 식사는 대략 33g의 단백질, 75g의 지방, 58gdml 탄수화물 및 1000칼로리를 포함하였다. 혈액 샘플은 복용전 -0.5시간, 복용 후 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8, 12, 16, 24, 28, 32, 48 및 72시간에 수집하고 에플러레논 및 그것의 개방 락톤 링 형태의 농도를 결정하기 위해서 분석하였다. 생명에 관한 표 시 또는 신체적 검사에 임상적으로 중요한 변화가 없었다. 모든 역사건은 심각하지 않았다. 평균 결과는 하기 표 27A 및 27B에 나타냈다.
복용 후 시간 (시) 플라즈마 농도(ng/mL)
단식 상태 고지방 아침식사
에플러레논 개방 링 락톤 형태 에플러레논 개방 링 락톤 형태
-0.5 0 0 0 0
0.5 1010.500 69.163 71.225 2.300
1.0 1562.667 91.208 366.192 17.392
2.0 1393.333 70.600 712.250 36.964
3.0 1174.417 58.833 1038.167 56.742
4.0 955.167 45.042 1239.750 66.817
6.0 586.583 31.773 946.000 51.675
8.0 387.583 18.708 672.833 30.950
12.0 150.850 5.519 282.250 12.708
16.0 68.783 0 130.467 2.540
24.0 17.667 0 39.008 0
28.0 7.617 0 21.733 0
32.0 3.283 0 7.508 0
48.0 0 0 1.908 0
72.0 0 0 0 0

약동학적 파라미터 플라즈마 약동학적 파라미터 값
단식 상태 고지방 아침식사
에플러레논 개방링 락톤 형태 에플러레논 개방링 락톤 형태
AUC(0-96) [(ng/mL)시] 9202.063 430.624 10171.631 470.137
Cmax (ng/mL) 1634.167 100.158 1334.333 73.858
Tmax (시) 1.292 3.076 3.750 3.198
T1/2 (시) 3.369 3.750 3.71 1.125

에플러레논 및 그것의 개방 링 락톤 형태에 대해서, 고지방 식사는 Cmax의 감소, Tmax의 증가를 이끌고, AUC0-96 및 T1/2상에는 최소한 또는 측정불가능한 효과를 가졌다. 결과는 고지방 식사가 에플러레논 흡수 정도에 최소한의 효과를 갖으나, 흡수속도를 줄이는 것을 지적한다. 따라서, 에플러레논의 복용은 식사시간에 무관하게 음식의 효과가 최소한의 임상적 중요성을 갖는 것처럼 만들어질 수 있다.
실시예 28: 복합 용량 연구
몇몇 용량의 에플러레논의 복합 경구 용량 내약성 및 약동학은 이중맹검, 무작위 추출된, 위약-조정된, 경구 용량을 일으키는, 특정한 순서로 복용해야 하는 40명의 건강한 남성 대상자의 패널 연구(8대상자의 5그룹)로 평가되었다. 연구 약물은 세 개의 특정 순서로 복용해야 하는 용량 패널에 투여되고, 각 패널은 에플러레논, 스피로노락톤 및 위약을 포함하고 있다. 단일 용량의 100mg(하나의 100mg 용량), 300mg(세 개의 100mg 용량 캡슐) 또는 1000mg 용량 에플러레논(다섯개의 200mg 용량 캡슐), 1000mg 용량의 스피로노락톤, 또는 위약이 일 1에 투여되었다. 100mg 및 200mg 용량 캡슐은 각각 실시예 7 및 8에 설명된 것과 일치한다 48시간 간격 후에, 연구 약은 11일동안 하루에 한번씩 투여되었다. 항알도스테론 활성은 일 12-13일에 플루드로코르티존 도전 후에 결정되었다. 플라즈마 약동학 결과는 하기 표 28에 나타냈다.
에플러레논 용량: 약동학적 파라미터 약동학적 파라미터 값
에플러레논 개방 링 형태
단일 용량 복합 용량 단일 용량 복합 용량
100mg 용량:
AUC [(ng/mL)시] 11349 11773 613 663
Cmax (ng/mL) 1747 1904 10 129
Tmax (시) 1.8 1.1 1.7 0.7
300mg 용량:
AUC [(ng/mL)시] 23890 26514 1844 2200
Cmax (ng/mL) 3227 3582 292 364
Tmax (시) 2.4 1.8 1.8 1.3
T1/2 (시) 4.6 4.6 3.0 3.5
1000mg 용량
AUC [(ng/mL)시] 62053 63249 5912 6310
Cmax (ng/mL) 6885 7394 782 830
Tmax (시) 2.0 1.4 1.7 1.3
T1/2 (시) 8.7 6.2 3.7 4.8

에플러레논 플라즈마 농도는 모든 복용 그룹에 대해서 복용 후 24시간에 탐지가능하였다. 에플러레논의 플라즈마 농도 및 단일 또는 복합 용량 후의 평균-용량 조정된 AUC 값은 100mg 내지 1000mg 용량 범위내에 북족한 용량 비율을 지적하였다. 개방 링 락톤 형태에 대한 결과는 단일 또는 복합 용량 후의 용량 비율과 일치하였다. 전반적으로, 에플러레논 또는 그것의 개방 링 락톤 형태의 중요성 또는용량-관련 축적이 없었다.
소변내 총 에플러레논(즉, 에플러레논 및 그것의 개방 링 락톤 형태)의 분비 는 투여된 모든 용량에 대해서 용량으 약 5%를 나타냈다. 총 에플러레논의 소변의 분비는 복용후 처음 24시간내에 거의 완전하게 일어났다. 에플러레논은 단일 용량 투여 후 100mg 내지 1000mg 용량으로 소변의 log10(나트륨/칼륨)을 상당히 증대시켰다. 그러나, 에플러레논 또는 스피로노락톤의 복합 용량 투여 후 소변의 log10(나트륨/칼륨)값의 증가는 유지되지 않았다. 혈청 나트륨 및 칼륨 농도는 단일 용량의 에플러레논 후에 중요하게 변화하지 않았으나, 나트륨 농도의 일시적인 감소 및 칼륨 농도의 증가가 복합 용량 투여 후 관찰되었다. 에플러레논은 평균 플라즈마 레닌(활성 및 총량) 수준 및 혈청 알도스테론 수준의 용량-관련 증가를 생산하나, 대부분의 혈청 성호르몬 및 티로이드 프로필상의 모든 일치하는, 유지된 또는 용량-관련된 효과를 나타내지 않았다.
실시예 29: 고혈압 치료 연구
위약과 비교한 고혈압 치료에 있어서의 에플러레논의 용량 범위의 안전성 및 효능이 복합-센터, 무작위 추출된, 이중맹검, 위약-리드-내, 대등한 그룹 연구에서 평가되었다. 스피로노락톤 50mg BID가 활성 참고 약으로서 포함되었다. 417명의 환가가 하기의 8가지 치료: (ⅰ) 위약 BID; (ⅱ) 에플러레논 50mg QD; (ⅲ) 에플러레논 100mg QD; (ⅳ) 에플러레논 400mg QD; (ⅴ) 에플러레논 25mg BID; (ⅵ) 에플러레논 50mg BID; (ⅶ) 에플러레논 200mg BID; 및 (ⅷ) 스피로노락톤 50mg BID 중 하나를 위해서 무작위 추출되었다. 제 1 효능 변수는 이중검맹치료의 8주 후에 플라즈마 수준을 통해서 측정된 커프 확장기 혈압(△DBP; 앉기)내 변화였다. 측정된 제 2 변수는 커프 수축 혈압(△SBP; 앉기)을 통한 변화, 24시간 평균 디아스톨록 혈압(△DBP)내 변화, 및 24시간 평균수축혈압(△SBP)내 변화였다. 제 1 및 2 효증 변수는 각 에플러레논 용량 그룹, 및 에플러레논 및 스피로노락톤 대 위약 모두에 대한 BID 대 QD 용량 섭생법을 비교하기 위해서 분석되었다. 복용 후 8주의 플라즈마 레닌 및 혈청 알도스테론의 변화는 또한 효능의 제 2 측정으로 분석되었다.
모든 에플러레논 용량은 위약과 비교해서 치료 후 8주지나서 기선으로부터 커프 확장기 및 수축 혈압을 낮추었다. 확장기 및 수출혈압의 감소가 커질수록 에플러레논의 용량을 증가하는 것으로 관찰되었다. 일반적으로, 혈압내 동량의 감소는 QD 및 BID 용량 섭생법과 관련되었다. 그러나, BID 복용 섭생법의 감소가 더 커지는 경향이 있다. 외래 혈압을 통해서 24시간내에 유사한 변화가 관찰되었다. 연구 전체 과정을 통해서, 기선으로부터의 맥박의 평균 변화는 각각 +2 맥박/분 및 -1.8맥박/분인 심박수내 가장 큰 평균 증가 및 감소로 모든 치료 그룹내에서 최소였다. 알도스테론 수용체 길항제와 일치해서, 전체 및 활성 레닌 수준 모두내의 증가뿐만 아니라 위약과 비교한 에플러레논 및 스피로노락톤 치료 그룹 양자내에서 알도스테론이 증가하였다. 안전성은 역사건, 사용중지, 및 소변분석의 결과, 치료그룹 대 위약 그룹에 대한 혈액학 및 생화학 실험실 테스트를 비교함으로써 평가되었다.
모든 에플러레논 치료 그룹내에 칼륨의 증가 및 나트륨의 감소는 작으나 일치하였다. 에플러레논 치료 그룹내에서는 위약과 비교하여 BUN, 요산 수준의 증가, 및 소변 pH이 감소가 있었다. 각각이 에플러레론 복용 섭생법은 대상자들에 의해서 잘 용인되었다. 1000mg, 최고 용량 투여시에 아무런 부작용이 관찰되지 않았다.
각각의 에플러레논 캡슐의 특정한 약학적 조성물은 실시예 5, 6, 7, 및 8에 설명하였다. 위약은 락토오스를 함유하는 통상적인 캡슐있었다. 본 연구에서 사용된 스피로노락톤은 시얼 캐나타(오우크빌, 온타리오)에서 획득한 것이다.
시험 대상자들로부터 얻은 평균 결과는 하기 표 29A 및 29B에 나타냈다.
치료섭생법 제 1 효능 변수 제 2 효능 변수
△DBP 통하여 (mmHG, 앉기) △SBP 통하여 (mmHg, 앉기) 24시간 평균 △DBP (mmHg) 24시간 평균 △SBP (mmHg)
위약 -1.0 2.0 0.6 0.0
에플러레논 50mg QD -4.4 -4.6 -4.8 -7.1
에플러레논 100mg QD -4.5 -8.0 -6.1 -9.7
에플러레논 400mg QD -8.9 -14.1 -7.6 -13.0
에플러레논 25mg BID -4.5 -8.9 -3.9 -7.4
에플러레논 50mg BID -7.8 -11.8 -7.2 -12.6
에플러레논 200mg BID -9.4 -15.8 -9.3 -15.9
스피로노락톤 50mg BID -9.5 -17.6 -8.9 -15.7

약 5%이상의 디아스톨릭 혈압내 평균 증가는 본 연구 약물의 투여 후 약 12 내지 24사간의 간격전반에서 관찰되었다.
치료 섭생법 플라즈마 레닌 활성: 기선으로부터의 평균변화 (mU/L) 혈청 알도스테론: 기선으로부터의 평균변화 (ng/dL)
위약 2.2 1.0
에플러레논 50mg QD 2.9 6.0
에플러레논 100mg QD 13.9 10.5
에플러레논 400mg QD 21.2 19.2
에플러레논 25mg BID 1.2 7.3
에플러레논 50mg BID 15.0 10.0
에플러레논 200mg BID 32.0 32.8
스피로노락톤 50mg BID 13.3 19.2

약 10% 이상의 플라즈마 레닌 농도내 평균 증가가 본 약물의 투여 후 약 12 내지 24시간의 간격전반에 관찰되었다. 약 50%이상의 플라즈마 알도스테론 농도내 평균 증가는 본 약물의 투여 후 약 12 내지 24시간의 간격전반에 관찰되었다.
실시예 30: 에플러레논 입자 크기의 효과
에플러레논 플라즈마 농도 및 상대 생체이용율에서 약학적 조성물내에 사용된 에플러레논 개시물질의 입자크기의 효과는 개 모델에서 연구되었다. 약 8 내지 12kg의 4마리의 건강한 암컷 비글 개에게 하기 표 30A에 설명된 제제를 포함한 하나의 즉시 방출 (IR)캡슐을 위장관내로 투여하고 약 10mL의 물을 투여하였다.
성분 정제의 중량% 양(mg)
에플러레논 50.00 200.00
락토오스, 패스트-플로TM 하이드러스 36.95 147.80
미정질 셀룰로오스 (아비셀®PH102) 7.25 29.00
나트륨 라우릴 설페이트 0.50 2.00
크로스카멜로스 나트륨 2.00 8.00
탈크 2.50 10.00
콜로이드성 이산화규소 0.50 2.00
스테아르산 마그네슘 0.30 1.20
총 100.00 400.00
캡슐, 크기 #0, 화이트 오파크 1캡슐
개들은 캡슐의 투여전에 15 내지 20시간동안 먹이를 주지 않았으며, 용량 투여 후 최소 4시간까지 다시 먹이를 주지 않았다. 혈액 샘플(대략 3mL)은 용량 투여 후 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 6, 8 및 24시간에 헤파린을 함유하는 냉장 튜브내의 정맥천자에 의해서 수집되었다. 혈액 샘플은 얼음위에 즉시 놓여졌다. 혈액 샘플로부터 플라즈마의 분리는 약 15분의 원심분리 후에 완성되었다. 생성된 플라즈마 샘플은 약 -20℃에서 얼려서 분석될 때까지 저장되었다. 분석은 LC/MS/MS 과정을 이용해서 실시되었다.
본 연구는 에플러레논 개시물질의 입자 크기를 제외하고 동일한 세개의 제제화에 대해서 네 마리의 같은 개들을 이용해서 실시되었다. 세 개의 제제화는 각각 약 212 미크론이하의, 약 86미크론 이하의, 약 36미크론 이하의 D90 입자 크기(즉, 적어도 90%의 입자가 있는)를 갖는 사용된 에플러레논 개시물질을 평가 분석하였다. 최소한 5일의 세척 기간이 각각의 제제화의 투여사이에 허용되었다. 약 21미크론에서 약 86미크론이하로의 에플러레논 개시물질의 D90 입자 크기를 감소시키면 겅 의 100%로 상대 생체이용율이 증가하였다. 평균 결과는 하기 표 30B 및 30C에 나타내었다.
시간(시) 혈청 에플러레논 농도(㎍/mL)
D90 = 212 미크론 D90 = 86 미크론 D90 = 36 미크론
0 0 0 0
0.5 1.83 3.65 1.99
1.0 2.40 6.18 5.86
2.0 3.77 6.89 6.77
3.0 2.85 5.70 6.60
4.0 2.61 4.39 5.56
6.0 1.63 3.11 3.31
8.0 1.10 1.90 2.09
24.0 0.0252 0.032 0.0706
약동학적 파라미터 약동학적 파라미터 값
D90 = 212 미크론 D90 = 86 미크론 D90 = 36 미크론
Cmax(㎍/mL) 3.98 7.02 7.39
Tmax(시) 1.50 1.75 2.25
AUC[(㎍/mL)시] 26.6 49.2 53.1
상대 생체이용율(%) 53.25 100 107.9

정의
"담체물질"이라는 용어는 특정한 원하는 성질을 부여하기 위해서 약학적 조성물에 포함된 물질을 의미한다. 예를 들어, 정제의 경우, 담체 물질은 용해 속도를 알맞게 하고, 나쁜 맛을 감추고, 또는 정제의 외형을 향상시키기 위해서 첨가될 수 있다.
"기질" 또는 "기질 시스템"이란 용어는 활성적인 약이 결합된 주어진 제제화의 모든 담체 물질의 결합을 의미한다.
"AUC(0-48)"이란 용어는 제형법을 사용해서 결정된 [ng/mL)시]단위의 t=0에서 t=48까지의 플라즈마 농도-시간 곡선 아래의 넓이를 의미한다.
"AUC(0-LQC)"이란 용어는 제형법을 사용해서 결정된 [ng/mL)시]단위의 t=0에서 최종 정량화가능한 농도("LQC")까지의 플라즈마 농도-시간 곡선 아래의 넓이를 의미한다.
"Cmax"는 최대 관찰된 농도를 의미한다.
"Tmax"는 Cmax가 일어나는 시간을 의미한다.
"T1/2"는 최종반감기를 의미하며, 시간 단위이며, 농도-시간 곡석의 '터미널 상'에서 데이타 점을 위한 자연 로그(ln) 농도 대 시간의 단순한 일차 회귀를 통해서 결정된다. T1/2는 ln(2)/(-β)에 의해서 계산된다.
"AUC(0-∞)"는 AUC(0-LQC) + LQC/(-β)에 의해서 계산되며, 여기서, LQC는 최종 정량화가능한 플라즈마 농도이고 β는 T1/2의 계산으로부터 구한 기울기이다.
"Cmax/AUC(0-LQC)"이란 흡수 속도를 의미한다.
"XU(0-τ)"는 각각의 수집 기간(0-24, 24-48 및 0-48 시간)동안에 소변 부피에 의해서 증대된 소변 약물 농도로 계산된 소변내 에플러레논(또는 불활성 개방 락톤 링 형태의 에플러레논)의 전체 양을 의미한다.
"MRT"란 AUC(0-96)에 의해서 나누어진 모멘트 기울기 (AUMC(0-96) 아래의 널이로서 계산된 평균 체류시간이다.
"CL/F"는 (1000×용량mg)/AUC(0-96)으로 계산된 명백한 (경구) 소거를 의미한다.
본 발명의 범위에서 벗어나지 않는 다양한 변화가 상기 제제화 및 방법에서 이루어질 수 있으며, 상기 발명의 상세한 설명에 포함된 모든 물질은 예시적으로 해석되며 한정적인 것으로 해석되지 않는다. 본원에 열거된 모든 특허 문헌은 참고로 결합된다.

Claims (70)

  1. 적어도 90%가 25 내지 400마이크론의 크기를 갖도록 미분된 에플러레논 10mg 내지 1000mg 및 약학적으로 허용가능한 담체 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 20mg 내지 400mg의 미분된 에플러레논을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 25mg 내지 150mg의 미분된 에플러레논을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    24 내지 35중량%의 미분된 에플러레논;
    25 내지 45중량%의 락토오스;
    10 내지 25중량%의 미정질 셀룰로오스; 및
    5 내지 50중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    상기 담체 물질은 셀룰로오스성이고 상기 셀룰로오스성 담체 물질은 정화된 셀룰로오스, 미정질 셀룰로오스, 알킬 셀룰로오스 및 그의 유도체와 염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    희석제, 결합제, 붕해제, 습윤제, 활택제 및 반-결합제 또는 유동화제로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  7. 제 6 항에 있어서,
    (a) 상기 결합제는 전체 조성물 중량의 0.5 내지 25중량%이며,
    (b) 상기 희석제는 전체 조성물 중량의 5 내지 99중량%이며
    (c) 상기 붕해제는 전체 조성물 중량의 0.5 내지 30중량%이며
    (d) 상기 습윤제는 전체 조성물 중량의 0.1 내지 15중량%이며
    (e) 상기 활택제는 전체 조성물 중량의 0.1 내지 10중량%이며
    (f) 상기 반-결합제 또는 유동화제는 전체 조성물 중량의 0.25 내지 10중량%인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  8. 제 7 항에 있어서,
    (a) 상기 결합제는 아카시아, 트래거칸스, 수크로스, 젤라틴, 글루코스, 전분, 셀룰로오스, 알긴산, 알긴산염, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 폴리에틸렌 글리콜, 검, 다당류 산, 벤토나이트, 폴리비닐피롤리돈, 폴리메타크릴레이트, 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 전호화 전분으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    (b) 상기 희석제는 락토오스, 전분, 만니톨, 소르비톨, 덱스트로스, 미정질 셀룰로오스, 이염기 인산화칼슘, 수크로스-기초 희석제, 가루설탕, 일염기 칼슘 설페이트 모노하이드레이트, 칼슘 설페이트 디하이드레이트, 칼슘 락테이트 트리하이드레이트, 텍스트레이트, 이노시톨, 가수분해된 시리얼 고체, 아밀로스, 가루화된 셀룰로오스, 탄산칼슘, 글리신 및 벤토나이트로 구성된 군으로부터 선택되며,
    (c) 상기 붕해제는 전분, 나트륨 전분 글리코레이트, 점토, 셀룰로오스, 알기네이트, 전호화 옥수수 전분, 크로스포비돈 및 검으로 구성된 군으로부터 선택되고,
    (d) 상기 습윤제는 올레산, 글리세릴 모노스테아레이트, 소르비탄 모노-올레이트, 소르비탄 모노라우레이트, 트리에탄올아민 올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노-올레이트, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트, 올레산나트륨 및 나트륨 라우릴 설페이트로 구성된 군으로부터 선택되며,
    (e) 상기 활택제는 글리세릴 베헤네이트, 스테아레이트, 스테아르산, 수소첨가된 야채유, 탈크, 왁스, 스테아로웨트, 붕산, 벤조산나트륨, 아세트산나트륨, 염화나트륨, DL-류신, 폴리에틸렌 글리콜, 올레산나트륨, 나트륨 라우릴 설페이트 및 마그네슘 라우릴 설페이트로 구성된 군으로부터 선택되고,
    (f) 상기 반-결합제 또는 유동화제는 탈크, 옥수수전분, DL-류신, 나트륨 라우릴 설페이트 및 스테아르산 금속염으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  9. 제 6 항에 있어서,
    (a) 1 내지 90중량%의 미분화된 에플러레논;
    (b) 5 내지 90중량%의 락토오스;
    (c) 5 내지 90중량%의 미정질 셀룰로오스;
    (d) 0.5 내지 10중량%의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스; 및
    (e) 2 내지 6중량%의 크로스카멜로스 나트륨;을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    단위 투약 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  11. 제 10 항에 있어서,
    상기 단위 투약 형태는 단위 투약 정제 또는 캡슐 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  12. 제 11 항에 있어서,
    상기 단위 투약 정제 또는 캡슐형태는 25mg, 50mg 또는 100mg의 에플러레논을 갖는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  13. 제 11 항에 있어서,
    상기 단위 투약 정제 또는 캡슐형태는 하루에 한번 또는 두번 경구 복용하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  14. 제 10 항에 있어서,
    상기 조성물은 직접 캡슐화되거나 하나 이상의 정제로 직접 압축되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  15. 제 10 항에 있어서,
    상기 조성물은 습식 과립화되고 캡슐화되거나 또는 하나 이상의 정제로 압축되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  16. 제 10 항에 있어서,
    상기 조성물은 건조 과립화되고 캡슐화되거나 또는 하나 이상의 정제로 압축되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  17. 제 1 항에 있어서,
    약학적 조성물의 제조에 사용된 미분된 에플러레논 입자의 90% 이상은 200미크론 이하의 크기인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서,
    약학적 조성물의 제조에 사용된 미분된 에플러레논 입자의 90% 이상은 150미크론 이하의 크기인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  19. 제 17 항에 있어서,
    약학적 조성물의 제조에 사용된 에플러레논의 90% 이상은 30 내지 150미크론의 크기인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  20. 제 17 항에 있어서,
    약학적 조성물의 제조에 사용된 에플러레논 입자의 90% 이상은 30 내지 50미크론의 크기인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  21. 제 1 항에 있어서,
    액상 투여 형태로 미분화된 에플러레논과 β-사이클로덱스트린을 포함하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  22. 제 1 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물이 알도스테론 수용체 차단제의 치료가 지적되는 상태 또는 장애를 치료하는 약학적 조성물로서 그러한 치료가 요구되는 환자에게 경구로 투여하는 것을 포함하는 약학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서,
    상기 상태 또는 장애는 심장질환, 고혈압, 간 기능부전 및 후심근경색인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  24. 적어도 90%가 25 내지 400마이크론의 크기를 갖도록 미분된 에플러레논과 셀룰로오스성 담체를 포함하는 알도스테론이 매개된 상태 또는 장애의 치료 또는 예방을 위한 의약용 약학적 조성물.
  25. 적어도 90%가 25 내지 400마이크론의 크기를 갖도록 미분된 에플러레논 및 하나 이상의 담체 물질을 습식 과립화하여 습식 과립화된 혼합물을 형성하는 단계; 및
    습식 과립화된 혼합물에서 경구 투약 형태의 약학적 조성물을 제조하는 단계;를 포함하는 에플러레논을 포함하는 약학적 조성물의 제조방법.
  26. 제 25 항에 있어서,
    상기 약학적 조성물은 25mg, 50mg 또는 100mg의 미분된 에플러레논을 포함하는 경구 단위 투약 형태로 제조되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  27. 제 1 항에 있어서,
    섭취 후 12 내지 24시간의 간격에 걸쳐서 알도스테론 수용체 차단제로서 치료적 효과를 제공하는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  28. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물의 50% 이상의 에플러레논이 시험관내 0.1N 염산에서 20분 이내에 방출되는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  29. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 10% 이상 또는 50% 이상의 조성물의 섭취 후 12 내지 24시간의 간격에 걸쳐서 인체 내의 혈청 레닌 농도의 평균 증가를 일으키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 5% 이상의 조성물의 섭취 후 12 내지 24시간의 간격에 걸쳐서 인체 내의 심장 확장기 혈압의 평균 감소를 일으키는 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  31. 제 1 항에 있어서,
    상기 조성물은 조성물 내의 에플러레논의 50% 이상이 1% 나트륨 도데실 설페이트(SDS) 시험관 내에서 1.5시간, 3.5시간, 또는 5.5시간 이내에 방출되는 경구 투약 형태인 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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