JP2006508945A - 抗−アルドステロン性プロゲスチンを用いての心血管保護 - Google Patents

Abstract

本発明は、組み合わされた抗−ミネラルコルチコイド及びプロゲステロン活性を有する薬剤を投与することを含んで成る、女性におけるアルドステロン−介在性疾患、例えば心血管疾患を予防し、そして処理するための方法に関する。前記薬剤は好ましくは、ドロスピレノンである。前記女性、例えば閉経近く又は閉経後の女性は、心血管疾患の危険性を有する。

Description

発明の分野：
本発明は、女性における心血管疾患の予防のための単独の治療的活性剤としてドロスプレノンを含んで成る医薬組成物に関する。さらに、本発明は、組み合わされたプロゲステロン及び抗−アルドステロン活性を有する薬物、例えばドロスピレノンを投与することを含んで成る、女性における心血管疾患の発生の予防方法に関する。他方では、前記方法は、プロゲステロン活性を有する第１の薬物、例えばプロゲステロン、及び選択的抗−アルドステロン活性を有する第２の薬物、例えばエプレレノン又はスピロノラクトンを投与することを含んで成る。特に、心血管疾患は、心不全、心筋梗塞及び急性心臓死を包含する。

女性においては、進行性高血圧及び/又は心血管疾患の危険性は、***が停止する閉経の後、高まる（Aflalo-Calderon B. HRT, women, and heart disease : what we need to know about prevention, Medscape Cardiology 6 (2), 2002）。エストロゲンによる閉経後の女性の処理は、高血圧及び/又は心血管疾患、特に高血圧の危険性を弱める。しかしながら、現在の形のホルモン置換療法による進行性の高血圧及び/又は心血管疾患の危険性はまだ立証されていない（Nelson など. Post-menopausal hormone replacement therapy. J Am Medical Ass, August 21, 2002, vol 288, no 7, pp 872-891）。

高血圧は、心血管疾患の進行において、長年、有力な因子であると思われて来たが、しかし抗−高血圧剤、例えばACEインヒビターが女性における心血管疾患の進行をどの程度妨げるかは現在、疑問視されている。ACEインヒビターは、ミネラルコルチコイドホルモン、すなわちアルドステロンの血漿レベルがアングロテンシン転換酵素の阻害のために低められるよう、レニン−アングロテンシン−アルドステロイドシステム（RAAS）を通しての電解質恒常性の維持を通して作用する。アルドステロンは、腎臓、結腸及び汗腺の上皮におけるミネラルコルチコイド受容体の活性化を通してその活性を発揮することが知られており、それによりアルドステロンは、ナトリウムの保持及びカリウムの***を促進する。

しかしながら、最近、ミネラルコルチコイド受容体はまた、心血管系、例えば心臓及び血管、及び脳に存在することが示されている（Delayani JA : Mineralocorticoid receptor antagonists ; the evolution of utility and pharmacology. Kidney INt, 2000 Apr 57 (4) 1408-1411）。さらに、動物及びヒト研究は、アルドステロンが、アンギオテンシンIIへのアンギオテンシンの活性化を包含するよく知られている機構に関係なく、心血管及び腎疾患の病因において役割を演じている事実を指摘する（Stier など, aldosterone as a mediator in cardiovascular injury. Cardiol Rev 2002, mar-Apr 10 (2), 97-102）。従って、心臓、血管又は脳におけるミネラルコルチコイド受容体のその活性化を通してアルドステロンは、いくつかの病理生理学的作用、例えば発作、心臓線維症、心室肥大、心筋壊死、心不全(うっ血性心不全)、急性心臓死、心筋梗塞に介在するであろうことが予測される。

エプレレノンは、アルドステロン受容体遮断活性を有するステロイド薬物である。エプレレノンは、アルドステロン−介在性疾患、例えば心血管疾患の処理において効果的であることに報告されている（Martin and Krum ; Eplerenone. Current opinion in investigational drugs, 2001, 2 (4), 521-525）。エプレレノンは、他のステロイド受容体、例えばエストロゲン及びプロゲステロン受容体は影響されないが、ミネラルコルチコイド受容体に対して選択的結合を有する。エプレレノンは、女性及び男性の両者において心臓保護を提供することが示されている（Hamedii and Chadow : The promise of selective aldosterone receptor antagonist for the treatment of hypertension and congestive heart failure. Curr Hypertens Rep, 2000, Aug 2 (4), 378-383, Delayani など : Eplerenone ; a selective aldosterone receptor antagonist (SARA), cardiovascular Drug Rev 2001 FAII, 19 (3) 185-200）。

もう１つの薬物は、ACEインヒビター療法をすでに受けている重度の心不全を有する患者間で羅病率及び死亡率を低めることが示されている、スピロノラクトン（17−ヒドロキシ−７−α−メルカプト−３−オキソ−17−α−プレグン−４−エン−21−カルボン酸γ−ラクトンアセテート）である。従って、付加的な効果が観察された（Pitt など ; the effect of Spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. New Eng/. J Med, vol 341, no 10, pp 709-717, 1999）。

アルドステロンアンタゴニストは、アルドステロン介在性病原性効果、例えば塩感受性又は高められた食事でのナトリウム摂取、又は両者を有する対象における、アルドステロン介在性病原効果、例えば高血圧及び/又は心血管疾患の治療に使用されて来た（WO01/95892号）。
WO02/09759号は、アルドステロンアンタゴニスト及びシクロオキシダーゼ−２インヒビターを投与することにより、対象における炎症−関連心血管障害、例えばアテローム硬化症の治療に関する。アルドステロンアンタゴニストは、スピロラクトン−型化合物（スピロノラクトン）及びエポキシ−ステロイドアルドステロンアンタゴニストである。

WO01/34132号は、アルドステロンアンタゴニストを投与することによる、ヒト対象における血管損傷に起因する病原変化の治療、阻害又は予防に関する。
WO95/15166号は、使用される用量が患者の正常な電解質及び水−保持平衡を破壊しないで、心筋線維症を阻害するためのアンドステロンアンタゴニスト、例えばスピロノラクトン及びエポキシメキシレノンによる治療に関する。

ドロスピレノン（BRSP）、すなわち17α−スピロラクトンは、スピロノラクトンに対する類似体である。ドロスピレノンは、特に腎臓、結腸及び汗腺の上皮における抗−ミネラルコルチコイド活性及び抗−アンドロゲン活性に関して、他の既知のプロゲスチンとは異なって、内因性プロケステロンに類似する生化学及び薬理学的プロフィールを有する（Krattenmacher R ; Drospirenone : pharmacology and pharmacokinetics of a unique progestogen. Contraception 2000, Jul, 62 (1), 29-38 ; Norman P, Drospirenone. Drugs of the future 2000, 25 (12, 1247-1256）。

従って、ドロスピレノンは、女性において天然の抗−アルドステロン、及び内因性プロゲステロンの血管形成性質に介在すると思われる。ドロスピレノンは、強い抗−ミネラルコルチコイド活性を提供するために、アルドステロンと競争してミネラルコルチコイド受容体に結合することが知られている。ドロスピレノンは、スピロノラクトンよりも約８倍、効果的である（Pollow など ; dihydrospirorenone, a novel synthetic progestagen, characterisation of binding to different receptor proteins. Contraception, 1992, 46, 561-574）。

ドロスピレノンは、デンマーク特許第19633685号及びWO特許出願第98067838号から知られており、それらの両者はドロスピレノン、6β、7β、15β、16β−ジメチレン−３−オキソ−17α−プレグ−４−エン−21, 17−カルボラクトンの生成方法を言及する。
血漿アルドステロンレベルは、ドロスピレノンを投与することにより影響され得：ドロスピレノン単独での又はエチニルエストラジオールと組合してのドロスピレノンの投与を包含する研究において、血漿アルドステロンレベルが治療の両グループにおいて上昇したことを示した（Oelkers など : Effect of an oral contraceptive containing Drospirenone in the renin-angiotensin-aldosterone system in healthy female volunteers, Gynecol endocrinol 2000, 14, 204-213）。

さらに、17β−エストラジオールと組合して、ドロスピレノンは、高血圧を有し、そしてACEインヒビター、すなわちエナラプリルによる治療下にある閉経後女性において高血圧を低めることが示されている（Preston など, Additive effect of drospirenone/1773-estradiol in hypertensive postmenopausal women receiving Enalapril (Am J Hypertension, 2002, 15 (816-822）)。
ドロスピレノンはさらに、避妊への使用から（WO01/15701号）、及び閉経後女性におけるHRTの管理のために（WO01/52857号）、に知られている。

発明の要約：
今日の臨床に使用されるホルモン置換療法が、閉経後女性における高血圧及び/又は心血管疾患の危険性を低めないことは、現在考慮される問題である。長年の間、エストロゲン置換治療が閉経後の女性における心血管疾患の発生を低めることが知られている。しかしながら、本発明によれば、内因性プロゲステロンが、心臓、血管及び脳におけるミネラルコルチコイド受容体に対するアルドステロンの中和効果、例えばアルドステロンの拮抗のために、進行性心血管疾患から女性を保護できることが見出された。プロゲステロンの内因性レベルは、女性が40の年齢か又は閉経近くの期間に入る場合、欠乏し始める。閉経に入った後、プロゲステロンの内因レベルは不在である。

従って、ドロスピレノン、すなわちプロゲステロンに類似するプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物が、心臓、血管及び脳におけるミネラルコルチコイド受容体に対するアルドステロンの作用を弱め、女性における心血管疾患の可能性ある予防をもたらすことが見出された。この観察は、進行性心血管疾患の危険性を有する女性、例えば欠乏レベルの内因性プロゲステロンを有する女性、又は彼らの家族に心血管疾患の病歴を有する女性に対して高い有意性を有する。好都合には、女性は、欠乏レベルのプロゲステロンに関連する症状及び疾患、例えば不規則な出血、異常出血、子宮内膜症及び閉経近くの症状の処理と同時に心臓保護処理を提供され得る。

従って、本発明の第１の観点は、単独の治療的活性剤としてのドロスピレノン、その誘導体又は医薬的に許容できるその塩を含んで成る、アルドステロン−介在性疾患、例えば高血圧及び/又は心血管疾患を治療し、そして予防するための医薬組成物に関する。従って、前記組成物は、単一療法、及び必ずしも必要でないが、エストロゲンと一緒での使用のために意図される。

本発明の第２の観点は、組み合わされたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物を、その必要な女性に投与することを含んで成る、女性におけるアルドステロン−介在性疾患、たとえば高血圧及び/又は心血管疾患、例えば心不全、心筋梗塞及び急性心臓死を予防し、そして治療するための方法に関する。典型的には、その必要な女性は、高血圧及び/又は心血管疾患からの保護を所望するいずれかの女性であり得る。例えば、前記女性は、進行性血管疾患の危険性にあるか、又は心血管疾患、例えば高血圧に敏感であり得る。

典型的には、女性は家族に高血圧及び/又は心血管疾患の既知病歴を有し、女性は約40の年齢を有し、女性は欠乏性内因性レベルのプロゲステロンを有し、女性は閉経近く、閉経又は閉経後であり得る。本発明の治療方法及び薬剤はまた、欠乏性内因性レベルのプロゲステロンに関連する疾患の予防及び/又は治療と同時に、女性におけるアルドステロン−介在性疾患、例えば高血圧及び/又は心血管疾患の予防及び処理を包含する。本発明の治療方法及び使用は主に、組み合わされたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物による単一療法に向けられる。

本発明のさらなる態様においては、組み合わされたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコ独活活性は、選択的アルドステロンアンタゴニスト（抗−ミネラルコルチコイド活性）及び実質的に不在か又は低いプロゲステロン活性を有する、第１の薬物、及び実質的抗−ミネラルコルチコイド活性を有さないが、しかしプロゲステロン活性を有する、第２の薬物を組合すことにより達成される。その１つの態様においては、エピレレノン及び/又はスピロノラクトンが選択的アルドステロンアンタゴニスト活性を有する第１の薬物であり、そして第２の薬物は、不在か又は低い抗−ミネラルコルチココイド活性を有する従来のプロゲスチンから選択される。

本発明のさらなる観点は、選択的アルドステロンアンタゴニスト活性（抗−ミネラルコルチコイド活性）を有する、第１の薬物、及び不在か又は低い抗−ミネラルコルチコイド活性を有するプロゲスチンの第２薬物の組合せを含んで成る、アルドステロン−介在性疾患、例えば高血圧及び/又は心血管疾患の治療及び/又は予防のための薬物製剤に関する。
本発明の好ましい態様においては、組合されたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物は、ドロスピレノンである。

詳細な記載：
言及されるように、本発明は、ドロスピレノンと共に治療に使用される場合、女性における、これまで知られていない心臓保護効果に一部、関する。ドロスピレノンは、アルドステロンとの競争においてミネラルコルチコイド受容体に結合するために、アルドステロン拮抗活性を有する薬物である。しかしながら、ドロスプレノンはまた、プロゲステロン活性も有する。従って、ドロスピレノンと同等の薬理学的及び生化学的プロフィールを有する他の薬物、例えば組合されたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物は、心臓保護効果の提供において効果的であると思われる。

心臓保護効果は、心臓、血管系及び脳におけるミネラルコルチコイド受容体に対するドロスピレノンの抗−アルドステロン活性に起因すると思われる。従って、本発明の一般的な概念は、組合されたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物、又は抗−ミネラルコルチコイド活性を主に有する第１の薬物及びプロゲステロン活性を主に有する第２の薬物を投与することを含んで成る、アルドステロン−介在性疾患、例えば高血圧及び/又は心血管疾患の予防及び/又は治療のための方法及びそのための薬剤の調製に関する。

本明細書において使用される場合、次の用語が定義される：
用語“アルドステロン−介在性疾患”とは、アルドステロンによるアルドステロン受容体（ミネラルコルチコイド受容体）の活性化に起因する疾患を包含する。この活性化は、そのような受容体が見出される組織において起因する多くの疾病を導く一連の現象におけるキー段階であることが示されている。従って、アルドステロン−介在性疾患は、脳、心臓及び血管に存在するアルドステロンにより、完全に又は一部、介在され得る。

アルドステロン−介在性疾患はまた、腎機能不全、例えば糸球体硬化症、末期腎臓疾患、糖尿病性腎症、低められた腎血流、高められた糸球体ろ過画分、蛋白尿、低められた糸球体ろ過画分、低められたクレアチンクリアランス、微量アルブミン尿症、腎動脈症、虚血病巣、血栓病巣、グローバルなフィブロイド壊死、糸球体毛細管の焦点性血栓症、毛細血管内、及び/又は毛細血管外細胞の膨張及び増殖、有意な超-細胞性を有するか又は有さない網状マサンギウムマトリツクスの膨張、及び/又は、悪性腎硬化症を言及する。

さらに、肝臓疾患は、ミネラルコルチコイド受容体のアルドステロン活性を通して介在され得る。そのような肝臓疾患は、肝硬変、肝臓腹水又は肝臓うっ血を包含する。好ましい態様においては、アルドステロン−介在性疾患は、発作を包含する脳血管疾患に関する。さらに興味ある態様においては、本発明の使用及び治療作用は、血管疾患、例えば血栓性血管病、増殖性動脈症、アテローム硬化症、低められた血管コンプライアンス、及び/又は、内皮機能不全の処理を包含する。
本発明の現在の興味ある態様においては、アルドステロン−介在性疾患は、高血圧及び/又は心血管疾患である。

本発明においては、用語“心血管疾患”とは、心臓、血管及び/又は脳、好ましくは心臓におけるアルドステロン受容体に対するアルドステロン活性により少なくとも一部、介在され得る心血管系における疾患を意味する。特に、用語“心血管疾患”とは、次の疾患及び症状を包含することを意味する（但し、それらだけには限定されない）：心不全、うっ血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左室拡張機能障害、心臓弛緩期の心臓麻痺、欠陥性拡張期充満、収縮期機能不全、虚血症、肥大性心筋障害、急性心臓死、心筋及び血管線維症、欠陥性動脈コンプライアンス、心筋壊死病巣、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、低められた駆出画分、心臓障害、血管壁肥大、内皮の肥厚化、及び冠状動脈のフィブリノイド壊死。

いくつかの態様においては、心血管疾病は、虚血性心疾患、狭心症、冠状動脈心疾患、卒中、脳血管障害、大動脈瘤、末梢動脈障害、及び網膜動脈疾患であり得る。本発明の興味ある態様においては、心血管患者は、心不全、心筋線維症、急性心臓死、及び心筋梗塞から選択される。アルドステロン受容体はまた、腎臓、結腸及び汗腺の上皮に存在し、このために、アルドステロンアンタゴニストは、腎臓におけるナトリウム及びカリウムのそれらの調節のために、いくらかの抗−高血圧効果を有する薬物として見なされて来た。従って、本発明においては、用語“心血管疾患”は、心血管現象に対する症状として認識される高血圧を包含しない。

本発明においては、心血管疾患は、炎症関連の心血管障害、例えばアテローム硬化症には関連せず、そして女性は、ACE−インヒビター、シクロオキシゲナーゼ−２インヒビター及び/又はβ−遮断物との同時治療に存在する必要はない。抗−ミネラルコルチコイド及びプロゲステロン効果を示す薬物の使用される用量は、患者の正常な電解質及び水−保持平衡を破壊しないことがまた、重要である。

用語“予防する”とは、症状、疾病又は阻害の臨床学的表示の開始の防止、又は女性における疾病又は障害の前臨床学的に明白な段階の開始の防止のいずれかを包含する。例えば、女性における心血管疾患の予防は、本発明の薬物、例えばドロスピレノンによる投薬を、１，２，３，４又は５年間、受けている女性集団における、そのような薬物による投薬を受けていない女性のプラシーボ集団に比較しての心不全、心筋線維症、急性心臓死、及び心筋梗塞の発生率の低下に基づいて決定され得る。高血圧の予防は、弛緩期及び/又は収縮期血圧の低下として決定され得る。

抗−ミネラルコルチコイド及びプロゲステロン活性を有する薬物の心血管疾患に対する予防効果は、当業者に知られている方法によりヒト又は動物研究において研究され得る。ヒト研究においては、心血管疾患の予防を決定するためのエンド−ポイントは、例えば発作の発生率、心筋梗塞の発生率、血管又は心筋線維症の発生率及び/又はプラシーボ調節された研究における長期研究の間の急性心臓死の発生率、又は対照投薬としての実質的に抗−ミネラルコルチコイド効果を有さないプロゲスチンを包含する比較研究に基づかれ得る。任意には、投薬は、心血管患者に対する予防効果のために適切なものとして考慮されないエストロゲンとの同時治療を包含する。高血圧、うっ血性心不全、心筋及び血管線維症、心筋梗塞及び急性心臓死の危険性の低下は、本発明の特に興味あるものである。心血管疾患の徴候は、医者により、及び実験分析、例えば血液ガス分析又は異常血液パラメーターの結果を通して観察され得る。

好ましくは、本発明の治療方法及び使用は、高血圧及び/又は心血管疾患の危険性を、少なくとも50％、例えば少なくとも60, 70, 80又は90％低める。
治療的活性剤の高血圧及び/又は心血管効果の研究のための多くの動物モデルが利用できる。実験は、手術的変更を用いて高血圧にされた齧歯動物において、又は発作−誘導性物質により処理される自発的高血圧齧歯動物において行われ得る。

例えば、動脈性高血圧が、次の異なった技法を用いて、齧歯動物において誘発され得る：
ａ）片側腎臓虚血を誘発するために右腎動脈の周囲に収縮帯を手術的に配置することにより誘発された腎血管高血圧、
ｂ）腎動脈が分岐する連結部下の大動脈を通しての血流を機械的に狭めるために腎下帯締め（腎臓における高められた血圧）、
ｃ）移植されたポンプを通して、固定された速度で齧歯動物中に直接的に注入されるアルドステロン。

発作−誘発性基質の自発的高血圧齧歯動物は、重度の高血圧、脳血管損傷及び悪性腎硬化症の進行により特徴づけられる。
治療期間の間、齧歯動物は、高血圧、及び血漿アルドステロン、収縮期及び弛緩期血圧、左心室及び弛緩期圧力、左心室dp/dt、体重、及び心拍数についてモニターされる。
治療期間の最後で、齧歯動物は殺害され、そして心臓の試験、脳血管の顕微鏡評価及び/又は腎臓の組織病理学的分析により、活性剤又はプラシーボのいずれかにより処理された異なったグループ間で比較される。

例えば、心血管損傷に対する薬物の効果が、L-NAME/Ang II/NaCl高血圧ラットを用いて調査され得る（Delayani など ; eplerenone, a selective aldosterone receptor antagonist. Cardiovascular Drug Reviews vol, 19, No 3, p 185-200）。
心血管疾患に対する剤の効果を試験するためのもう１つの動物モデルが、Wallen など. Gender-differences in myocardial adaptation to afterload in normotensive and hypertensive rats. In hypertension, 2000; 36: 774-779に記載されている。

薬物のインビボでのミネラルコルチコイド受容体結合が、剤の存在下で、腎臓、心臓、血管、脳又は他の器官における受容体に結合される放射性ラベルされたアルドステロンを測定することにより、副腎切除されたラットにおいて調べられ得る（Delayani など ; eplerenone, a selective aldosterone receptor antagonist. Cardiovascular Drug Reviews vol, 19, No 3, p 185-200）。
高血圧及び/又は心血管効果を調べる他のモデルが、Delyani など ; effect of a selective aldosterone receptor antagonist in myocardial infarction. Am J Physiol Heart Circ Physiol, vol 50, H647-H654, 2001において言及されている。

用語“プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物”とは、類似する用量でドロスピレノンについて観察される結合親和性の程度に、ミネラルコルチコイド受容体及びプロゲステロン受容体に対する結合親和性を有する薬物を意味する。従って、ドロスピレノンに類似するプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド効果を有する薬物が、類似する用量で試験される場合、約50％〜150％の範囲でのドロスプレノンの結合親和性に比例して、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体に対する結合親和性を有することにより特徴づけられる。ある態様においては、ドロスプレノンに比例しての結合親和性は、約75％〜125％、より好ましくは約85％〜115％の範囲である。

用語“アルドステロンアンタゴニスト”とは、抗−ミネラルコルチコイド受容体へのその結合の阻害の結果としてアルドステロンの活性を低めるいずれかの物質を包含することを意味する。それは、副腎皮質により合成されるか又は分泌されるアルドステロンの量を低める物質を包含しない。メスプレノンは、アルドステロン合成のインヒビターの例である。

用語“選択的アルドステロンアンタゴニスト”とは、エプレレノンの結合親和性の程度、抗−ミネラルコルチコイド受容体及びプロゲステロン受容体に対する結合親和性を有する化合物を示す。化合物は、同じ用量で試験される場合、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体に関して、エプレレノンに対する化合物の結合親和性が50％〜150％、好ましくは75％〜125％、より好ましくは85％〜115％の範囲である場合、選択的アルドステロン拮抗性を有するものとして特徴づけられる。

用語“低い抗−ミネラルコルチコイド効果を有するプロゲスチン”とは、10％以下、好ましくは5％以下、例えば2％以下のドロスピレノンの結合親和性に比例してミネラルコルチコイド受容体に対する結合親和性を有するプロゲスチンを意味する。
用語“実質的に不在の抗−ミネラルコルチコイド効果を有するプロゲスチン”とは、１％以下、好ましくは0.2％以下、例えば0.01％以下のドロスピレノンの結合親和性に比例してミネラルコルチコイド受容体に対する結合親和性を有するプロゲスチンを意味する。

化合物は、類似する用量で試験される場合、ドロスピレノンに比例して試験剤の適切な受容体への結合親和性が10％以下、好ましくは5％以下、例えば2％以下である場合、低い抗−ミネラルコルチコイド活性を有するものとして特徴づけられる。
化合物は、類似する用量で試験される場合、ドロスピレノンに比例して試験剤の適切な受容体への結合親和性が１％以下、好ましくは0.2％以下、例えば0.01％以下である場合、実質的に不在の抗−ミネラルコルチコイド活性を有するものとして特徴づけられる。

用語“ドロスピレノンの結合親和性に比例してのプロゲステロン受容体への結合親和性”とは、それぞれ、動物又はヒトプロゲステロン受容体についての発現ベクターを含むサイトゾル画分において決定される場合、ドロスピレノンの結合親和性に比較しての試験の結合親和性により特徴づけられる。アッセイは、相対的結合親和性値が100％で設定される適切な放射性ラベルされた対照物質、及びステロイド競争体と共にサイトゾルを、K. Pollow など. Contraception, 46 : 561-574, 1992に記載のようにしてインキュベートすることにより行われ得る。試験剤が選択的アルドステロン受容体アンタゴニストについて試験される場合、相対的結合親和性はエプレレノンに比例して決定される。

用語“ドロスピレノンの結合親和性に比例してのミネラルコルチコイド受容体への結合親和性”とは、それぞれ、動物又はヒトミネラルコルチコイド受容体についての発現ベクターを含むサイトゾル画分における２種の剤の類似する用量に基づいて決定される場合、ドロスピレノンの結合親和性に比例しての試験剤の結合親和性により特徴づけられる。アッセイは、相対的結合親和性値が100％で設定される適切な放射性ラベルされた対照物質、及びステロイド競争体と共にサイトゾルを、K. Pollow など. Contraception, 46 : 561-574, 1992に記載のようにしてインキュベートすることにより行われ得る。試験剤が選択的アルドステロン受容体アンタゴニストについて試験される場合、相対的結合親和性はエプレレノンに比例して決定される。

本発明の第１の観点は、単独の治療的活性剤としてのドロスピレノン、その誘導体又はその医薬的に許容できる塩、及び１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤又はキャリヤーを含んで成る組成物に関する。用語“ドロスピレノン”とは、その誘導体、代謝物及び塩がドロスピレノン自体と同じか又はほぼ同じ薬理学的及び生化学的活性を示す限り、ドロスピレノンのいずれかの幾何学的異性体、ドロスピレノンの代謝物及び/又はドロスピレノンの誘導体を包含する。

すなわち、ドロスピレノンの異性体、代謝物又は誘導体は、ドロスピレノンの効果に類似するプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド効果を有することができる。例えば、プロゲステロン受容体及びミネラルコルチコイド受容体に関しての異性体、代謝物、誘導体又は塩の結合親和性は、50％〜150％, 好ましくは75％〜125％の範囲である、ドロスピレノンの結合親和性に比例する。用語“その誘導体”とは、WO98/24801号に開示されているように、オキシイミノプレグナンカルボラクトンの形でドロスピレノンのエステル、エーテル、プロドラッグ、代謝物又は塩を包含する。

言及されるように、ドロスピレノンは、組成物に含まれる唯一の治療的活性剤であり得る。本発明においては、“単一の治療的活性剤”とは、他の薬物が組成物に実質的に含まれないことを意味する。しかしながら、いくつかの薬物は、それらが高血圧及び/又は心血管疾患の処理のために治療的に適切であるものとして見なされないか、又は抗血圧及び/又は心血管疾患の予防又は処理のために不十分な用量で存在する限り、許容される。さらに、他のホルモン剤、例えばエストロゲンは、組成物から除外される。

組成物は、一般的にアルドステロン−介在性疾患の進行を予防するために、及び特に、高血圧及び/又は心血管疾患の進行を予防するために女性に投与される。従って、１つの態様においては、組成物は、女性における高血圧及び/又は心血管疾患を予防するための治療的有効用量でドロスピレノンの毎日の供給のための単位用量形で存在する。すなわち、組成物はいわゆる、心臓保護用量を含んで成る。用量は多くの因子に従って変化することができる。しかしながら、ドロスピレノンの毎日の供給は一般的に、約0.02mg〜5mgの用量を包含することができる。多くの場合、適切な用量は、約0.1〜5mg、より好ましくは約0.2〜3mgである。特に、適切な用量は、女性及び欠乏レベルのプロゲステロン、閉経近く又は閉経後の症状の処理と同時に、高血圧及び/又は心血管疾患の予防又は処理の強さに依存して、0.2, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 3.5, 4, 4.5, 又は5mgであり得る。

本発明の第２の観点は、組み合わされたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物の薬剤を投与するか又は調製することを含んで成る、アルドステロン−介在性疾患、例えば高血圧及び/又は心血管疾患を予防し、そして/又は治療するための方法又はその薬剤の調製方法に関する。

あるいは、二重プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性は、抗−ミネラルコルチコイド活性を有する第１の薬物、及びプロゲステロン活性を有するが、しかし抗−ミネラルコルチコイド活性を実質的に有さない第２の薬物の形で前記活性を提供することにより達成され得る。従って、第３の観点においては、本発明は、選択的アルドステロンアンタゴニストの第１の薬物、及び低いか又は実質的に不在の抗−ミネラルコルチコイド活性を有するプロゲスチンの第２の薬物の薬剤を投与するか又は調製することを含んで成る、女性におけるアルドステロン−介在性疾患、例えば高血圧及び/又は心血管疾患を予防し、そして/又は治療するための方法又はその薬剤の調製に関する。

初期出版物とは異なって、女性における高血圧及び/又は心血管疾患の予防が、プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物の単独の治療的活性剤としての投与に基づいて十分に達成され得る。すなわち、抗−高血圧薬物又はエストロゲンと共にドロスピレノンの同時投与は、女性における高血圧及び/又は心血管疾患の十分な予防を達成するために決定的ではない。従って、本発明の１つの好ましい態様においては、プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物が、投与されるか又は薬剤に含まれる単一の治療的活性剤である。

従って、本発明のもう１つの態様においては、第１においては、第１及び第２の薬物は、投与されるか又は薬剤に含まれる唯一の２種の治療的活性剤である。例えば、１つの態様においては、エストロゲンの同時投与は除外されるか、又はエストロゲンは薬剤から排除される。しかしながら、さらなる薬物が投与されるか又は薬剤に含まれ得ることは理解されるべきである。例えば、抗−高血圧薬物である。すなわち、１つの態様においては、本発明の方法及び使用は、抗−高血圧薬物との同時治療を包含する。

興味あることには、本発明の治療方法は、ある態様においては、女性における欠乏性内因レベルのプロゲステロンに関連する症状、疾患又は障害の予防及び/又は治療と同時に、アルドステロン−介在性疾患、例えば高血圧及び/又は心血管疾患の予防及び/又は治療を包含することができる。

用語“欠乏性内因性レベルのプロゲステロン”とは、女性におけるプロゲステロンの血漿濃度が、毎日、少なくとも1ヶ月間、測定される場合、月経周期の黄体ホルモン期の間に存在することが予測される濃度範囲よりも低いことを意味する。黄体ホルモン期間の予測されるプロゲステロン血漿濃度は、30〜110nモル/lの範囲である。女性が妊娠している場合、用語“欠乏性内因性レベルのプロゲステロン”とは、200nモル〜300nモルよりも低いプロゲステロン血漿濃度を意味する。妊娠女性におけるプロゲステロンの血漿濃度は、それらが320〜700nモル/lの範囲で、第３トリメスターの最後でピークになるまで、一定して上昇する。

欠乏性内因性レベルのプロゲステロンは、多くの理由のために女性に見出され得る。主に、欠乏性内因性レベルのプロゲステロンは、不規則な出血、異常出血、***の欠失、閉経近く又は閉経後に関連している。また、妊娠した女性は、高レベルのプロゲステロンが通常、流産の危険性を回避するために必要とされるので、欠乏性内因性レベルのプロゲステロンを有する。さらに、欠乏性内因性レベルのプロゲステロンは、子宮内膜症及び他の婦人科学的障害を特徴とする。

本明細書において使用される場合、用語“不規則な出血”とは、非妊婦女性の規則的な月経外の子宮出血を特徴とする。子宮出血は、月経周期が短過ぎるか、長過ぎるか、時折、まれではあるが、規則的な26〜30日の月経周期外にある不規則な間隔で生じる場合、不規則である。月経周期は、前記出血の予測される開始よりも15〜50日又はそれ以上、遅延される場合、長過ぎるとして分類される。

用語“異常出血”とは、７日以上続く期間を有する、１又は２時間ごとよりも多くの交換を必要とするのに十分な衛生的保護製品を通して浸透する重度の出血を特徴とする。異常出血は、すでに閉経に達している女性における出血、エストロゲン置換療法の副作用による異常子宮出血、子宮癌の症状としての、異常血液固形の結果としての、遺伝性出血障害、又は血液血小板のレベルに影響を及ぼす医学的疾病のための異常出血を包含しない。

用語“***の欠失”とは、***が停止している女性における状態を言及する。前記状態は、それぞれ、小胞又は黄体ホルモン期又は中間周期において、５−22IU/l又は30−250IU/lのレベルの月経女性に比較して、閉経近く/閉経女性において30IU/l以上の黄体形成ホルモンの相対的血液レベルにより特徴づけられる。
用語“プロゲステロン置換療法の必要な女性“とは、内因性レベルのプロゲステロンに不足している女性、妊娠しており、そして流産の危険のある女性、及び不規則な出血及び/又は異常出血を経験している女性を意味する。

従って、本発明のいくつかの態様においては、治療方法又は薬剤は、不規則な出血；異常出血；***の欠失；閉経近く及び/又は閉経後の関連する疾病；流産の危険性；子宮内膜症及び/又は他の婦人科学的障害の治療及び/又は予防、並びにアルドステロン−介在性疾患、例えば心血管疾患の予防のためである。
本発明によれば、プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物は、ステロイド化合物、例えば非−エポキシスピロノラクトン型ステロイド化合物であり得る。

用語“ステロイド”とは、従来の４個の環員を有する、シクロペンテノ−フェナトレン成分を示す。用語“非−エポキシ−ステロイドアルドステロン受容体アンタゴニスト”とは、ステロイド型核により特徴づけられ、そして分子に結合されるエポキシ成分を有さず、そしてアルドステロンの受容体−介在性活性を調節するために、受容体部位でアルドステロン自体の作用の競争インヒビターとしてアルドステロン受容体に結合する１又は複数の薬物を示す。ドロスピレノン及びスピロノラクトンは、そのような薬物に基づく典型的な例である。本明細書において使用される場合、“スピロノラクトン”とは、スピロ形状を通して、ステロイド構造体又はステロイド誘導体にカップリングされるラクトン構造体を含んで成る分子を言及する。

非−エポキシスピロノラクトン−型ステロイド化合物はさらに、ドロスピレノンと実質的に同じ程度、ミネラルコルチコイド受容体及びプロゲステロン受容体への相対的結合親和性を有することにより特徴づけられる。
スピロノラクトンのプロゲステロン活性は、同じ用量範囲内でドロスピレノンのその活性よりもかなり低く、そしてスピロノラクトンのプロゲステロン有効用量は、患者の正常な電解質及び水保持平衡を破壊することができる。従って、スピロノラクトンに優先してドロスピレノンを使用することが好都合であることが見出される。さらに、ある用量のドロスピレノンは、プロゲステロン活性に影響を及ぼさないで、アルドステロン−介在性疾患を弱めることができる。

本発明の好ましい態様においては、プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物は、ドロスピレノンである。
前述のように、本発明の組合されたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性は、選択的アルドステロンアンタゴニスト、及び低いか又は実質的に不在の抗−ミネラルコルチコイド活性を有するプロゲスチンの組合せに起因する。

ある場合、選択的アルドステロンアンタゴニストは、ステロイド化合物、例えばエポキシスピロノラクトン−型ステロイド化合物である。用語“エポキシ−ステロイドアルドステロン受容体アンタゴニスト”とは、ステロイド型核及びその核に結合されるエポキシ成分により特徴づけられ、そしてアルドステロンの受容体−介在性活性を調節するために、受容体部位でアルドステロン自体の作用の競争インヒビターとしてアルドステロン受容体に結合する１又は複数の薬物を示す。エプレレノンは、エポキシ−ステロイドアルドステロン受容体アンタゴニストの例である。用語“エポキシ−ステロイド”とは、それに結合される１又は多くのエポキシ−型成分を有するステロイド核を、包含する。

本発明の興味ある態様においては、選択的アルドステロンアンタゴニストは、エプレレノン（エポキシメキシレノン）又はカンレノエートである。
実質的に不在か又は低い抗−ミネラルコルチコイド効果を有する、非常に多くのプロゲスチンが知られている。例として次のものを列挙するが、但しそれだけには限定されない：ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、レボノルゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、ジエノゲスト、メドロキシプロゲステロンアセテート、酢酸メゲステロール、酢酸クロルマジノン、及びシプロテロンアセテート。

プロゲスチンは、その誘導体、例えばエステル、エーテル又は塩、好ましくはエステルの形で存在することができる。プロゲステロンは、特にプロゲステロン効果を示すために臨床学的に適切であるそれらの用量で、ドロスピレノン及びエプレレノンによりも抗−ミネラルコルチコイド効果を有することができる。この理由のために、プロゲステロン又はその誘導体、例えばエステル又は塩はまた、使用のための適切なプロゲスチンであり得る。

本発明の治療方法又は薬剤は、高血圧及び/又は心血管疾患からの保護を必要であるか、又は保護を所望する女性に向けられる。一般的に、本発明の治療及び薬剤は、高血圧及び/又は心血管疾患の危険性を低めるために、特定年齢以上の女性に向けられる。従って、いくつかの好ましい態様においては、治療方法及び使用は、臨海年齢以上の女性、例えば高血圧及び/又は心血管疾患の臨床学的症状を有さない女性に適用され、前記唯一の基準は、女性が臨海年齢以上であることである。その臨海年齢は、心血管疾患の発生率に従って、又は他の因子、例えばダイエット又は喫煙に従って、集団から集団に変化するであろう。臨海年齢は、心不全又は心臓梗塞からの死の80％、例えば85％、90％又は95％が生じる年齢を決定することにより、単純に決定され得る。典型的には、その特徴的年齢は、35以上、例えば40、45及び47以上であり、そして約40〜65の年齢の範囲であり得る。

本発明のいくつかの態様においては、本発明の使用及び治療方法は、年齢に関係ない健康な女性、例えば140mmHg以下、例えば130mmHg又は120mmHg以下の収縮期圧力又は105mmHg以下、例えば95mmHg, 85mmHg又は75mmHg以下の弛緩期圧力、又は前記収縮期圧力及び弛緩期圧力の組合せを有する女性に意図される。健康な女性の他の特徴は、ボディー・マス指数に関する。従って、本発明のいくつかの態様においては、前記女性は約16〜35の範囲のボディー・マス指数を有し、そして年輩の女性のボディー・マス指数は肥満を示さないが、その範囲の端で高い。通常、高血圧及び/又は心血管疾患の低い危険を確保するために、ボディー・マス指数は35よりも低くあるべきである。従って、女性のボディー・マス指数は好ましくは、約18〜32の範囲、さらにより好ましくは、約18〜29の範囲、最も好ましくは、約19〜28の範囲、例えば最も好ましくは、約20〜27の範囲である。

他方では、本発明の治療及び薬剤は、特定レベル以上の高血圧及び/又は心血管疾患の推定される危険性を有する女性において使用され、ここで危険性は、個人の年齢及び性別と共に使用される危険性因子の測定により決定される。従って、１つの態様においては、女性は、アルドステロン−介在性疾患、例えば高血圧及び/又は心血管疾患に対して敏感である。女性は、多くの理由のために、例えば高血圧、遺伝子的阻害、人種、糖尿病、ライフスタイル、太り過ぎ、喫煙又は食物摂取のために、心血管疾患に対して敏感である。従って、いくつかの態様においては、女性の高血圧であり得る。

さらに、高血圧及び/又は心血管疾患に対して敏感な女性、例えば閉経近く又は閉経後の女性、又は不規則な又は異常出血を有する女性、又は流産の危険性のある妊娠した女性は、欠乏性内因性レベルのプロゲステロンを有することにより特徴づけられ得る。従って、本発明のいくつかの態様においては、本発明の治療方法又は薬剤は、欠乏性内因性レベルのプロゲステロンに関連する症状、疾患又は障害を有する女性、又はプロゲステロン置換療法の必要な女性、例えば不規則な出血、異常出血、子宮内膜症及び/又は***の欠失を有する女性に使用され得る。

典型的には、治療方法及び薬剤はまた、健康であるが、しかし進行性高血圧及び/又は心血管疾患の危険性の女性に対しても適用され得る。女性は、年齢又は危険因子の値に関係なく、高血圧及び/又は心血管疾患の臨床学的症状を有するものとして前もって診断されている。従って本発明のいくつかの態様においては、高血圧及び/又は心血管疾患の危険性又はさらに高められた危険性を有する女性は、130mmHgよりも高い収縮期血圧又は85mmHgよりも高い弛緩期血圧又は両者を有する女性である。さらに、危険性のある女性はまた、約30よりも高い、血漿レニン（ng/ml/時）に対する血漿アルドステロン（ng/dl）の活性割合を有することにより特徴づけられ得る。危険因子を有する女性は、アテローム硬化症の進行を促進することができる。そのような危険因子は、喫煙、太り過ぎ、ストレス、遺伝子因子、高血圧、脂質代謝の阻害、運動の欠乏及び/又は糖尿病である。

本発明の特定の態様においては、治療方法及び薬剤は好ましくは、閉経近くの女性に向けられる。
用語“閉経近く”とは、閉経の直前及び直後を特徴とし、そして平均４年である。さらに、閉経近くは、異常及び不規則な出血により特徴づけられる。閉経近くの期間は、周期が不規則になる場合、更年期症状の開始で始まり、そして閉経後１年で終結する。閉経近くの終結は、出血を伴わない延長された期間の後に同定され得る。

すなわち、閉経近くは、閉経に入る前の期間である。従って、本発明の興味ある態様においては、女性は約40〜55の年齢である。適切な年齢はまた、個々の女性が不規則な出血、又は欠乏性内因性レベルのプロゲストゲンに基づく他の症状を経験する場合に依存して、約45〜53、約45〜52、46〜52、48〜52又は約47〜51である。しかしながら、本発明の使用及び治療方法はその年齢の女性に制限されない。何人かの女性は、より若い年齢、例えば彼らが生殖機能不全活性のために30である場合、閉経に入る。他の女性は、子宮摘出後に閉経に入るであろう。

言及されるように、低い内因性レベルのプロゲステロンは、女性における閉経近くの指標である。しかしながら、閉経近くの女性はまた、低い内因性レベルのプロゲステロン、又は欠乏レベルンプロゲステロンを有し、この理由のために、閉経後の女性は、プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物の投与に基づいて、高血圧及び/又は心血管疾患の進行の追加の予防の利益を得る。

用語“閉経”とは、卵巣がエストロゲンの生成を停止する場合の女性の生命における時間を特徴とする。閉経は通常、月経期間の停止により認識される。閉経の他の症状は、フラッシュ,ムード変化,睡眠における困難及び膣の乾燥を包含する。本発明においては、用語、閉経とは、最後の自然（卵巣−誘発された）の月経として理解されるべきである。女性が、卵巣摘出又は子宮内膜剥離を有したために、月経がない場合、閉経の他の症状がしばしば、閉経の開始を変える。閉経の開始の平均年齢は51であり、そして最も通常には、47〜53の年齢で生じる。用語、“閉経後”とは、閉経で始まる期間であり、そして死亡まで続く。

従って、本発明のいつかの態様においては、前記女性は、閉経後の女性、例えば欠乏レベルの内因性エストロゲンを有する女性である。前記女性は閉経後であるが、好ましくは、前記女性は、本発明のアルドステロンプロゲスチンによる治療と同時に、エストロゲン置換療法を受けない。
すなわち、本発明の治療方法は、エストロゲンの同時投与を必ずしも包含しない。同様に、本発明の薬剤及び組成物はさらにエストロゲンを必ずしも包含しない。実際の好ましい態様においては、エストロゲンは排除される。１つの観点においては、本発明は一般的方法及び使用は、ホルモン置換療法をもたらし、そして血圧を低めるために、有効量のDRSP及び少なくとも１つのエストロゲンの高血圧ヒト女性患者への投与を排除する。

しかしながら、いくつかの他の態様においては、治療方法及び使用は、心血管疾患の予防、及び女性における欠乏性内因性レベルのエストロゲンに関連する症状及び疾病の同時処理に向けられ、例えば女性における心血管疾病の同時予防及び上記のような閉経の症状の処理のための方法を提供する。

欠乏レベルのエストロゲンは、自然な閉経、閉経近く、閉経後、生殖機能不全、去勢又は一時卵巣不全により引き起こされ得る。欠乏レベルのエストロゲンに関連する疾病、障害及び症状は、次の状態のいずれか又はその混合であり得る：顔面潮紅、発汗発作、心悸亢進、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、不十分な記憶、自信喪失、リビド消失、集中力低下、減少しているエネルギー、減少している動因、被刺激性、泌尿性器の衰退、***の衰退、心臓血管疾患、髪の分配における変化、髪の厚さ、皮膚状体、及び/又は、骨粗鬆症。

用語“エストロゲン”とは、天然の17β−エストラジオール及び半合成のエストロゲン誘導体、例えば天然のエストロゲン及び17−アルキル化されたエストロゲンを包含する。天然のエストロゲンの半合成エステルは、例えばエストラジオール−17−β−エナンテート、エストラジオール−17−β−バレレート、エストラジオール−17−β−ベンゾエート、エストラジオール−17−β−ウンデカノエート、エストラジオール−16, 17−ヘミスクシネート又はエストラジオール−17−β−シピオネートを包含する。17−アルキル化されたエストロゲンの例は、エチニルエストラジオール、エチニルエストラジオール−３−イソプロピルスルホネート、キネストロール、メストラノール又はメチルエストラジオールである。

用語、“エストロゲン”とは、エストロゲン活性を有する非ステロイド化合物、例えばジエチルスチルベストロール、ジエネストロール、クロミフェン、クロロトリアニセン、又はシクロフェニルを包含する。特に興味あるエストロゲンは、エストラジオール、エストラジオールスルファメート、エストラジオールバレレート、エストラジオールベンゾエート、エストロン及びエストロンスルフェート又はそれらの混合物、主にエストラジオール、エストラジオールバレレート及びエストラジオールベンゾエートから成る群から選択される。エストラジオール又はそのエステル、特にエストラジオールが最も好ましい。

エストロゲンの用量は、女性の生活期（閉経近く、又は閉経後）、内因性レベルのエステロゲン、症状、障害又は疾病の重症度、標的化される障害、疾病又は症状、他の目的のために他の薬剤の女性による使用、及び薬理学的変数に依存して、女性により異なる。
他の態様においては、エストロゲンの用量は、顔面潮紅、発汗発作、心悸亢進、睡眠障害、気分変動、神経過敏、心配、不十分な記憶、自信喪失、リビド消失、集中力低下、減少しているエネルギー、減少している動因、被刺激性、泌尿性器の衰退、***の衰退、心臓血管疾患、髪の分配における変化、髪の厚さ、皮膚状体、及び/又は、骨粗鬆症を処理するのに十分な量である。

特定の態様においては、エストロゲンはエストラジオールであり、そしてエストラジオールの量は、0.1〜5mg、例えば約0.2〜4.5、0.5〜４、１〜３、特に１，２又は3mgの毎日の用量に対応する。
本発明のいくつかの態様においては、女性は妊娠している。女性が妊娠している場合、本発明の薬剤及び治療方法の調製のためへの使用は、妊娠女性における高血圧の処理のためのプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を示す薬物を含んで成る。
本発明のすべての薬物に関しては、用量は、所望しない副作用を最少にすると共に、高血圧及び/又は心血管疾患の危険性の低下を最大にするよう選択される。

本発明の薬物の用量は、アルドステロン−介在性疾患、例えば高血圧及び/又は心血管疾患の進行の危険性を低めることにおいて効果的であるが、しかし女性における内因性レベルのプロゲステロンの欠乏に関連する症状及び疾患の処理において効果的でない。すなわち、前記薬物の用量は、閉経近くの女性における不規則な又は異常出血の処理のための効果的な用量以下である。従って、それらの態様においては、その用量は、女性における規則的出血（周期調節）及び/又は正常出血、又は妊娠女性における流産の予防をもたらさない。

そのような場合、適切には、女性は、規則的出血（周期調節）、正常出血を提供し、子宮内膜症を処理し、そして/又は女性における他の婦人科学的障害を処理し、又は妊娠女性における流産を予防するであろう用量での１又は複数の他のプロゲスチンとの同時治療にある。制限的ではないが、そのような他のプロゲスチンは、ドロスピレノンに比較して、低いか又は実質的に存在しないアルドステロン受容体ブロッカー効果/抗−ミネラルコルチコイド効果を有するそれらを包含する。そのようなプロゲスチンは、低い抗−ミネラルコルチコイド効果を有することにより特徴づけられ、そして上記に言及されたそれらと同等である。

しかしながら、本発明のいくつかの興味ある観点においては、高血圧及び/又は心血管疾患の予防、及び女性における内因性レベルのプロゲステロンの欠乏に関連する症状及び疾病の同時処理を提供する、用量の本発明の薬物を使用することが好都合である。
言及されるように、本発明の現在興味ある態様は、プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド効果を示す薬物がドロスピレノンであることを包含する。本発明のいくつかの態様においては、ドロスピレノンの用量は、女性における規則的出血パターンの達成、例えば周期調節のための提供において効果的である。そのような用量は、約0.02mg〜5mg、好ましくは約0.1mg〜3mg、又は約0.25mg〜3mg、例えば0.1mg、0.25mg、0.5mg、１，２又は3mgの毎日の供給できる用量におけるドロスピレノンに関する。

本発明の他の態様においては、ドロスピレノンの用量は、プロゲステロン活性を包含しないが、しかし単に、抗−ミネラルコルチコイド効果を包含する。そのような態様においては、ドロスピレノンは、約0.02〜5mg、好ましくは約0.1〜5mg、例えば0.1, 0.2, 0.5, 1, 2, 3, 4又は5mgの毎日の供給できる用量で存在する。いくつかの態様においては、その用量は、約0.1〜3mg、より好ましくは約0.1〜2mg、より好ましくは約0.1〜1.5mg、より好ましくは0.1〜1.0mg、例えば0.1〜0.75mg、0.1〜0.5mg又は0.1〜0.4mgの範囲である。

本発明のドロスピレノン又はいずれか他の薬物のそのような毎日の供給できる用量は、経口投与のためであるか、又は経口供給できる用量であるかがさらに理解され得る。いくつかの態様においては、ドロスピレノンは、そのドロスピレノンが血液環境中に全身的に吸収されるように、局部的に、例えば皮膚又は直腸又は膣粘膜に投与されるか、又は投与されるために組成物に配合される。

本発明のいくつかの態様においては、ドロスピレノンは、心筋線維症の予防のためには効果的であるが、しかしナトリウム***を実質的に高めるか又はカリウム保持性を実質的に低め、高血圧を低め、水保持性を低め、血圧に影響を及ぼし、そして/又は動脈血圧を低めるために不十分である用量で投与され得る。従って、ドロスピレノンの毎日の又は毎日の供給できる用量は、血圧を有意に変更しないが、しかしアルドステロンの心臓効果を弱めることができる。

本発明の薬物は、21〜35日の個々の周期内、好ましくは28日の個々の周期内の多くの日の間、血漿、ミネラルコルチコイド受容体及び/又はプロゲステロン受容体に毎日、供給され得る。周期は、21〜35日ごとに反復される時間を意味する。いくつかの態様においては、薬物の供給は、少なくとも５日〜35日の間であり得る。

他の態様においては、薬物は、21〜35日、好ましくは28日の個々の周期内で、少なくとも10日、例えば12日、例えば15日、例えば20日、例えば21, 22, 23, 24, 25, 26, 27又は28日間、供給される。いくつかの態様においては、供給は、中断された態様で存在し、これは、薬物が一定期間、供給され、続いて薬剤物質が供給されない期間が存在し、次に、薬物の供給期間が存在することを意味する。また、それは、薬物が一定期間、供給されず、続いて薬物の供給が存在し、続いて薬物の供給が存在しないことを意味する。薬物の供給のこの周期は、21〜35日の周期内で、１〜10回、反復され得る。すなわち、薬物の個々の供給は、例えば、1, 3, 7, 14又は21日間、行われ得る。薬物の供給に関する期間の長さは、供給のない期間に類似するか、短いか又は長い。いくつかの態様においては、プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を示す薬物は、連続的に投与され、これは中断された態様に関する。

他の態様においては、本発明の薬物、例えばプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を示す薬物は、21〜35日の処理周期内で連続的に投与される。
薬物により供給される用量は、21〜35日の期間を通して変化することができるか、又はそれは同じであり得る。従って、いくつかの態様においては、供給される用量は、21〜35日の期間を通して変化する。例えば、その用量は、21〜35日の期間の第２半分、例えば最後の10日よりも、21〜35日の期間の最初の半分、例えば最初の10日において低い。逆に言えば、21〜35日の期間の第２半分、例えば最後の10日においてよりも、21〜35日の期間の最初の半分、例えば最初の10日において、より高い用量を用いることがまた適切である。

本発明の組成物は、いずれか適切な態様で配合され得る。本発明の適切な態様においては、組成物は、当業者によれば、経口又は局部投与のための用量単位として配合される。好ましくは、組成物は活性薬物の経口投与のために配合される。

経口投与のために配合される用量単位は、固体、半固体又は液体配合物であり得る。個体用量単位は、被覆されていない錠剤、改良された開放錠剤、胃耐性錠剤、口分散性錠剤、発泡性錠剤、噛むことができる錠剤、軟質カプセル、硬質カプセル、改良された開放カプセル、胃耐性カプセル、被覆されていない顆粒、発泡性顆粒、被覆された顆粒、胃耐性顆粒、修飾された開放顆粒、及び経口投与のための粉末から成る群から選択され得；そして流体は、溶液、懸濁液又はエマルジョンから成る群から選択される。

局部投与のための用量単位は、クリーム、ゲル、乳濁、懸濁液、ローション、坐剤、浣腸剤、腟坐剤、膣用カプセル、腟用錠剤、パッド、スポンジ、硬膏、及び経皮用供給系から成る群から選択され得る。非経口投与のための用量単位は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、移植用錠剤又は移植片から成る群から選択され得る。

活性薬物、例えば選択的アルドステロンアンタゴニスト、及び低いか又は実質的に不在の抗−ミネラルコルチコイド効果を有するプロゲスチンの組合せを含んで成る用量単位の投与は、同時に又は別々に存在することができる。すなわち、前記組合せは、単一用量形で、又は１つよりも多くの用量形、例えば固体として投与される１つの薬物及び流体としての他の薬物として投与される。同様に、１つの薬物は、経口投与のために配合され得、そして他は経皮又は皮下投与のために配合される。好ましい態様においては、両薬物は、経口投与のために配合される固形物として投与される。

さらに、本発明の興味ある態様は、ドロスピレノンが微粉砕された形で、又はシクロデキストリン包含複合体の形で存在する用量単位を含んで成る。
本発明の用量単位は、両活性物質の溶解を促進するよう作用することができるキャリヤー又は賦形剤を含んで成る。そのようなキャリヤー及び賦形剤の例は、水に容易に溶解できる物質、例えばセルロース誘導体、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ゲル化されたスターチ、ゼラチン、又はポリビニルピロリドンを包含する。特に、ポリビニルピロリドンが特に溶解を促進するために有用であることが予測される。

用語“医薬的に許容できるキャリヤー及び賦形剤”とは、用量単位が投与されるであろう個人に対して実質的に無害である物質を意味する。そのような賦形剤は通常、国家薬剤機関により与えられる必要条件を満たす。公認の薬局方、例えばイギリス薬局方、アメリカ合衆国薬局方及びヨーロッパ薬局方は、良く知られた医薬的に許容できる賦形剤についての標準を設定する。
本発明の適切な医薬的に許容できる賦形剤は、固体、半固体及び流体用量単位のために使用され得るすべての種類を包含する。

例１：女性における高血圧及び/又は心血管疾患に対する予防効果の決定：
企画：ドロスピレノン及び任意には、エストロゲン、例えばエストラジオールによるホルモン置換療法の使用者のコホート研究：

研究参加者：
コホート研究は、医者により指示を取り付けられた少なくとも1000、好ましくは少なくとも5000、10000、20000又は30000人の女性を包含するであろう。参加する女性の適任性は、連続して組合されたホルモン置換についての通常の指標に従って、実施医者により決定されるであろう。主要目的は、閉経近く及び/又は閉経後女性を集めることである。包含基準は、HRTを処方する医者の決定であろう。この定義は、真の生活状態に影響を表す活動的監視研究の目的を支持する。

集められた情報：
表示データ：表示は、ドロスピレノンによる治療の使用として、好ましくはエストロゲンによるさらなる投薬を伴わない単一療法として、この監視研究に関して定義される。ドロスピレノンと同じ薬理学的プロフィールを有するほかのプロゲスチンがまた、“表示される”として定義される。

混乱因子：考慮され、そして調節されるべき因子は次のものを包含する：年齢、喫煙、高血圧、高められた血液脂質、糖尿病、ボディー・マス指数、心血管疾患（狭心症、心筋梗塞、発作/TIA、静脈性血栓塞栓症）、早熟心血管現象（MI及び発作）の家族の病歴、及び肝臓及び腎臓疾患。分析においては、他の有力な混乱因子が明るみになり、そして適切な場合、調節されるであろう。

結果：特定の興味の結果は次のものである（40〜65の年齢の女性における推定される平均発生率）：心血管死亡率、心筋梗塞羅病率、不整脈の羅病率及び静脈性血栓塞栓症。適切な情報が、参加する女性により完結される短い自己管理質問表により集められるであろう（必要な場合、彼らの医者と接触する）。基本的な質問表は、健康の状態、危険因子（医学的病歴）及び混乱因子、例えば薬物使用に関する質問を含む（表１）。組合されたコホートの引き続いての評価が、6, 12ヶ月後に行われ、そしてその後、質問表を用いて毎年、コホートメンバーに郵送される。

重度の悪い現象（SAE）が女性により報告される場合、研究者は、適切な専門家と共に、それらの現象を論じ、そして情報を記録する。HRT使用に、たぶん関連するSEAの場合、SAE報告ファームが処置する医者に応答して完結され−医者がそれぞれの国における公的な手段を通して現象をすでに自発的に報告しているか否かに関係ない。必要な段階が、予測できないSAEが存在する場合、急速な報告を促進するために取られるであろう。HRT製品のそれぞれの製造業者が、生じるSAEについて報告されるであろう。

データの取扱：
質問表はまず、管理センターで完結性及び矛盾がないことについて手動的に調べられるであろう。欠失データ、矛盾、問題又は明らかな誤差の場合、参加者は分類のために接触されるであろう。手動的な調査の完結の後、そのフォームを、長期コホート研究の特定の必要性を満たすために企画されたコンピューターデータバンクに入力するであろう。

非応答者は第２のメールを送られ、そして第２の非応答の場合、第３のメールが送付されるであろう。さらに、基本調査の後、追従を最大にするために、女性は、いずれかの個人の変化、例えば電話番号を知らせるために接触ごとに質問されるであろう。女性が医学的結果の特定された列挙のいずれかを報告する場合、追従フォームが、医学的記録を調べるための共感を要求するために送付されるであろう。適切な医者、病院、等の名称に対する情報が、それらの記録に再びアクセスするために記録されるであろう。

研究サイズの評価：
95％の確立及び80％の能力を伴って本発明の治療に関連する一定の結果の高められた危険性を検出するために、組合されたコホートの年間女性（women-yeurs）の必要とされる数は、3.0の検出できる危険性について次の大きさを有するべきである：心血管死亡率18.000、心筋梗塞12.000、不整脈9.000、及び静脈性血栓塞栓症20.000。存在する時間に関して、統計学的手段が、高血圧及び/又は心血管疾患に対する予防効果を決定するために適切であろうことは、道理に合った仮定である。2.0のORが検出される場合でさえ、データは道理に合ったロバストであることが仮定される。

評価：
この研究における重要な目的は、基本的危険性状態に従って危険性を決定するので、素因を有さない女性に対する研究を制限することは不可能である。混乱を制御し、そして種々の源からの可能性ある効果の変化を評価することが重要であろう。報告される重度の悪影響は、医学的記録に対して確認されるであろう。（急性）死の確認は、適切な死亡登録との相互参照により達成されるであろう。

仮の評価：
少なくとも２度の毎年の説明的統計学、例えば種々の使用者コホートに登録される女性の数のデータ、連続−組合されたHRT使用の観察される持続期間及び型のデータ、新しい連続−組合されたHRT及び組み合わされるが、しかし開始者及び交換者に関しては、及び適切なら、一定の配合物又は特定の現象（例えば、急性死、心血管疾患又は他の主要現象）に関しては、別々にして組合された他の連続−組合されたHRTのすべての使用者についての重度のAEの数及び性質のデータが評価されるが、但し、十分な数が得られるか、又は前記現象の性質が研究目的のために重大か、予測されないか、又は適切である条件下で行われる。

追従質問表に言及されるか、又は別物として受動されるいずれかの悪い現象：
最終分析：
発見の解釈においては、最高の強調が、高い重要性の相対的危険性評価に基づかれるであろう。3.0以下の相対的危険性評価は、因果関係、偏向及び混乱の間を区別することは方法論的に不可能であるので、決定的でないものとして見なされるであろう。公衆健康（安全性）に対する結果の影響の解釈においては、主要強調は、絶対的危険性評価に基づかれるであろう。すべての分析は、多変量技法、例えばCox回帰、Mantel-Haensel方法による層化、及び基線で特定の混乱体の列挙のいずれかを有する女性の排除を包含する方法により混乱を大目に見るであろう。精度的に定量化され得るいくつかの混乱体（例えば、喫煙状態；肥満）は、排除されないが、しかし分析においては調節される。

例２：ドロスピレノンを含んで成る組成物を、次の態様で製造することができる：
次の組成の錠剤コアーを、コーンスターチ、変性されたスターチ、ドロスピレノン、ラクトース一水和物により、流動化された層グラニューレーターを充填し、そしてその流動体化された層を活性化することにより分離する：
ドロスピレノン（好ましくは、超微粉砕された） 3.00mg
ラクトース一水和物 45.2mg
コーンスターチ 14.40mg
変性されたスターチ 9.60mg
ポリビニルピロリドン25.000 4.00mg
ステアリン酸マグネシウム 0.80mg

精製水中、ポリビニルピロリドン25.000の水溶液を、流動化された層の空気流を加熱することにより乾燥しながら、流動化された層上に連続して噴霧する。この工程の最後で、ステアリン酸マグネシウムを、グラニューレーター中に吸引し、そして流動化された層を維持することにより、顆粒と共に混合する。得られる粒質物を、回転錠剤プレスを用いて、圧縮により錠剤コアーに圧縮する。

Claims (50)

1. 単独の治療的活性剤としてのドロスピレノン及び１又は複数の医薬的に許容できる賦形剤又はキャリヤーを含んで成る組成物。
2. 約0.02mg〜5mgの用量でのドロスピレノンの毎日供給のための単位投与量形で存在する請求項１記載の組成物。
3. 女性における心血管疾患を予防し、そして/又は治療するための薬剤の調製のためへの、組合されたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する物質の使用。
4. 女性における心血管疾患を予防し、そして/又は治療するための薬剤の調製のためへの、選択的アレドステロンアンタゴニストの第１薬剤物質、及び低いか又は実質的に存在しない抗−ミネラルコルチコイド活性を有するプロゲスチンの第２薬物の使用。
5. 前記薬剤が、心血管疾患、及び女性における欠乏性内因レベルのプロゲステロンに関連する症状又は疾患の予防のために存在する請求項３又は４記載の使用。
6. 前記心血管疾患が、心不全、うっ血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左室拡張機能障害、心臓弛緩期の心臓麻痺、欠陥性拡張期充満、収縮期機能不全、虚血症、肥大性心筋障害、急性心臓死、心筋及び血管線維症、欠陥性動脈コンプライアンス、心筋壊死病巣、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、低められた駆出画分、心臓障害、血管壁肥大、内皮の肥厚化、及び冠状動脈のフィブリノイド壊死から成る群から選択される請求項３〜５のいずれか１項記載の使用。
7. 前記心血管疾患が、心不全、心筋線維症、急性心臓死、及び心筋梗塞から成る群から選択される請求項６記載の使用。
8. 前記欠乏性内因レベルのプロゲステロンに関連する症状及び疾患が、不規則な出血、異常出血、***の欠乏、及び子宮内膜症から成る群から選択される請求項５記載の使用。
9. 前記プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物がステロイド化合物である請求項３記載の使用。
10. 前記ステロイド化合物が、非エポキシスピロノラクトン−型ステロイド化合物である請求項９記載の使用。
11. 前記スピロノラクトン−型ステロイド化合物が、ドロスピレノンである請求項10記載の使用。
12. 前記ステロイド化合物が、プロゲステロンである請求項９記載の使用。
13. 前記選択的アルドステロンアンタゴニストが、ステロイド化合物である請求項４記載の使用。
14. 前記低いか又は実質的に存在しない抗−ミネラルコルチコイド効果を有するプロゲスチンが、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、レボノルゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、ジエノゲスト、メドロキシプロゲステロンアセテート、酢酸メゲステロール、酢酸クロルマジノン、及びシプロテロンアセテートから成る群から選択される請求項４記載の使用。
15. 前記選択的アルドステロンアンタゴニストが、エポキシスピロノラクトン−型ステロイド化合物である請求項13記載の使用。
16. 前記選択的アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノン及びカンレノエートから成る群から選択される請求項15記載の使用。
17. 前記薬剤がエストロゲンを除外する請求項３〜16のいずれか１項記載の使用。
18. 前記女性が、35、例えば40、45及び47以上の年齢である請求項３〜17のいずれか１項記載の使用。
19. 前記女性が、約40〜65の年齢である請求項３〜17のいずれか１項記載の使用。
20. 前記女性が、欠乏性内因性レベルのプロゲステロンに関連する症状、疾患又は障害を有する請求項３〜19のいずれか１項記載の使用。
21. 前記女性が、不規則な出血及び/又は異常出血を有する請求項３〜20のいずれか１項記載の使用。
22. 前記女性が、閉経期近くである請求項３〜21のいずれか１項記載の使用。
23. 前記女性が、閉経後である請求項３〜21のいずれか１項記載の使用。
24. 前記女性が、心血管疾患に敏感である請求項３〜23のいずれか１項記載の使用。
25. 前記女性が高血圧である請求項３〜24のいずれか１項記載の使用。
26. 前記女性が妊娠し、そして流産の危険性がある請求項３〜20のいずれか１項記載の使用。
27. 前記薬剤が、0.02mg〜5mgの毎日の供給のための用量でドロスピレノンを含んで成る請求項11記載の使用。
28. −組合されたプロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物；又は
    −選択的アルドステロンアンタゴニストの第１の薬物、及び低いか又は実質的に存在しない抗−ミネラルコルチコイド効果活性を有するプロゲスチンの第２の薬物を投与することを含んで成る、女性における心血管疾患の予防及び/又は治療方法。
29. 心血管疾患、及び女性における欠乏性内因レベルのプロゲステロンに関連する症状又は疾患の予防及び/又は治療のための方法をさらに含んで成る請求項28記載の方法。
30. 前記心血管疾患が、心不全、うっ血性心不全、不整脈、拡張機能障害、左室拡張機能障害、心臓弛緩期の心臓麻痺、欠陥性拡張期充満、収縮期機能不全、虚血症、肥大性心筋障害、急性心臓死、心筋及び血管線維症、欠陥性動脈コンプライアンス、心筋壊死病巣、血管損傷、心筋梗塞、左室肥大、低められた駆出画分、心臓障害、血管壁肥大、内皮の肥厚化、及び冠状動脈のフィブリノイド壊死から成る群から選択される請求項28項記載の方法。
31. 前記心血管疾患が、心不全、心筋線維症、急性心臓死、及び心筋梗塞から成る群から選択される請求項30記載の方法。
32. 前記欠乏性内因レベルのプロゲステロンに関連する症状及び疾患が、不規則な出血、異常出血、***の欠乏、及び子宮内膜症から成る群から選択される請求項29記載の方法。
33. 前記プロゲステロン及び抗−ミネラルコルチコイド活性を有する薬物がステロイド化合物である請求項28記載の方法。
34. 前記ステロイド化合物が、非エポキシスピロノラクトン−型ステロイド化合物である請求項33記載の方法。
35. 前記非エポキシスピロノラクトン−型ステロイド化合物が、ドロスピレノンである請求項34記載の方法。
36. 前記ステロイド化合物が、プロゲステロンである請求項33記載の方法。
37. 前記選択的アルドステロンアンタゴニストが、ステロイド化合物である請求項28記載の方法。
38. 前記低いか又は実質的に存在しない抗−ミネラルコルチコイド効果を有するプロゲスチンが、ノルエチステロン、ノルエチステロンアセテート、レボノルゲストレル、ゲストデン、ノルゲスチメート、ジエノゲスト、メドロキシプロゲステロンアセテート、酢酸メゲステロール、酢酸クロルマジノン、及びシプロテロンアセテートから成る群から選択される請求項28記載の方法。
39. 前記選択的アルドステロンアンタゴニストが、エポキシスピロノラクトン−型ステロイド化合物である請求項37記載の方法。
40. 前記選択的アルドステロンアンタゴニストが、エプレレノン（エポキシメキセレノン）及びカンレノエートから成る群から選択される請求項40記載の方法。
41. エストロゲンとの同時投与を除外する請求項28記載の方法。
42. 前記女性が、35、例えば40、45及び47以上の年齢である請求項28記載の方法。
43. 前記女性が、約40〜65の年齢である請求項28記載の方法。
44. 前記女性が、欠乏性内因性レベルのプロゲステロンに関連する症状、疾患又は障害を有する請求項28記載の方法。
45. 前記女性が、不規則な出血及び/又は異常出血を有する請求項28記載の方法。
46. 前記女性が、閉経期近くである請求項28記載の方法。
47. 前記女性が、閉経後である請求項28記載の方法。
48. 前記女性が、心血管疾患に敏感である請求項28記載の方法。
49. 前記女性が妊娠し、そして流産の危険性がある請求項28記載の方法。
50. ドロスピレノンが、約0.02mg〜5mgの毎日の供給用量で投与される請求項35記載の方法。