KR100659428B1 - Ｎｐｙ 길항제로서의 퀴놀린 유도체 - Google Patents

Ｎｐｙ 길항제로서의 퀴놀린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR100659428B1
KR100659428B1 KR1020047012036A KR20047012036A KR100659428B1 KR 100659428 B1 KR100659428 B1 KR 100659428B1 KR 1020047012036 A KR1020047012036 A KR 1020047012036A KR 20047012036 A KR20047012036 A KR 20047012036A KR 100659428 B1 KR100659428 B1 KR 100659428B1
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
methyl
pyrrolidin
quinolin
alkyl
iodo
Prior art date
Application number
KR1020047012036A
Other languages
English (en)
Other versions
KR20040081484A (ko
Inventor
마테이파트리지오
뮐러베르너
나이드하트베르너
네테코벤마티아스하인리히
플리거필립
Original Assignee
에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 에프. 호프만-라 로슈 아게 filed Critical 에프. 호프만-라 로슈 아게
Publication of KR20040081484A publication Critical patent/KR20040081484A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100659428B1 publication Critical patent/KR100659428B1/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C07D215/42—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C07D215/46—Nitrogen atoms attached in position 4 with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to said nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Abstract

R1, R2, R3, R4 및 A가 제 1 항에서 주어진 의미를 갖는 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전, 식이 장애 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 약학적 제제의 형태로 사용될 수 있다:
화학식 I

Description

ＮＰＹ 길항제로서의 퀴놀린 유도체{QUINOLINE DERIVATIVES AS NPY ANTAGONISTS}
본 발명은 뉴로펩티드 Y(NPY) 수용체 리간드, 구체적으로는 뉴로펩티드 Y(NPY) 길항제로서 유용한 신규의 퀴놀린 유도체에 관한 것이다.
본 발명은 특히 하기의 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터에 관한 것이다:
Figure 112004034911905-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 사이클로알킬알킬카보닐, 아릴, 아랄킬, 아릴카보닐, 아랄킬카보닐, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테 로사이클릴카보닐, 헤테로사이클릴알킬카보닐, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아미노, 알킬-SO2-, 아릴-SO2-, 헤테로사이클릴-SO2- 또는 아미노-SO2 -로부터 선택되거나 R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 질소 또는 산소로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 10원 이종환상 고리를 형성하고, 이 때 이종환상 고리는 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고;
R3은 수소, 알킬, 아미노 또는 할로겐이고;
R4는 수소, 할로겐, 헤테로사이클릴, 아미노 또는 알킬이며;
A는 퀴놀린환에 부착된 N 원자 및 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 임의의 제 2 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 이종환상 고리이고, 이 때 고리 A는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 시아노, 하이드록시알킬, 알콕시알킬, 사이클로알킬알콕시 및 사이클로알킬알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터는 가치있는 약리학적 특성을 갖는 신규의 화합물이다. 이들은 뉴로펩티드 리간드, 예를 들어 뉴로펩티드 수용체 길항제이고, 구체적으로는 선택적인 뉴로펩티드 Y Y5 수용체 길항제이다.
뉴로펩티드 Y는 중추 및 말초 신경계에 넓게 분포되어 있는 36개의 아미노산 펩티드이다. 이러한 펩티드는 그의 다양한 수용체 하위 유형을 통하여 많은 생리적인 효과를 매개한다. 동물에서의 연구는 뉴로펩티드 Y가 식품 섭취를 강하게 촉진하는 것을 나타내었고, 뉴로펩티드 Y Y5 수용체의 활성화가 식욕 항진증(hyperphagia) 및 감소된 열발생(thermogenesis)을 일으킨다는 것이 증명되었다. 따라서, Y5 수용체 하위 유형에서 뉴로펩티드 Y를 길항하는 화합물이 비만 및 식욕 항진증과 같은 식이 장애(eating disorder)의 치료에 대한 방안을 보여준다.
현재의 방안은 체중 감소 또는 체중 증가의 예방을 유도하기 위한 의학적 개입을 목표로 한다. 이것은 식품 섭취를 조절하는 것으로 증명된 중요한 뇌 영역인 시상하부(Hypothalamus)에 의해 조절되는 식욕 조절을 방해함으로써 달성된다. 여기서, 뉴로펩티드 Y(NPY)는 몇몇 동물 종에서 식품 섭취의 가장 강력한 중추 조절 인자의 하나로 증명되었다. 상기 NPY 수준의 증가는 충분한 식품 섭취를 일으킨다. 뉴로펩티드 Y(NPY)의 다양한 수용체는 식욕 조절 및 체중 증가에 중요한 역할을 하는 것으로 기술되어 있다. 이러한 수용체의 방해는 식욕을 억제하여 결과적으로 체중 증가를 감소시킬 것이다. 체중의 감소 및 장기간 유지는 또한 관절염, 심혈관 질환, 당뇨 및 신부전과 같은 위험 인자에 대해 유리한 결과를 가질 수 있다.
따라서, 화학식 I의 화합물, 그의 염 및 에스터는 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 상기 언급된 그의 염 및 에스터; 치료학적 활성 물질로서 그들의 용도; 상기 화합물의 제조 방법; 중간 물질; 약학 조성물; 상기 화합물, 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 에스터를 포함하는 약제; 질병의 예방 및/또는 치료, 특히 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식욕 항진증 및 비만과 같은 식이 장애의 치료 또는 예방에 있어서 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도; 및 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 치료 또는 예방을 위한 약제의 생산을 위한 상기 화합물, 염 및 에스터의 용도이다.
본 기술에서 용어 "알킬"은 단독으로 또는 조합되어 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고, 특히 바람직하게 1 내지 4개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1 내지 C8 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, 부틸, 아이소부틸, 3급 부틸, 펜틸 이성체, 헥실 이성체, 헵틸 이성체 및 옥틸 이성체이고, 바람직하게 메틸 및 에틸이며 가장 바람직하게 메틸이다.
용어 "사이클로알킬"은 단독으로 또는 조합되어 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬 고리를 의미하고 바람직하게 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 사이클로알킬환을 의미한다. C3 내지 C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸- 사이클로프로필, 다이메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 다이메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이고, 바람직하게 사이클로프로필이며 특히 사이클로펜틸이다.
용어 "알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 화학식 알킬-O-(이 때, 용어 "알킬"은 상기 주어진 의미를 가짐)의 그룹을 의미하고, 그 예로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소프로폭시, n-부톡시, 아이소부톡시, 2급 부톡시 및 3급 부톡시, 2-하이드록시에톡시, 2-메톡시에톡시이고, 바람직하게 메톡시 및 에톡시이며 가장 바람직하게 메톡시이다.
용어 "아릴"은 단독으로 또는 조합되어 페닐 또는 나프틸기를 의미하고, 바람직하게 할로겐, 트라이플루오로메틸, 아미노, 알킬, 알콕시, 아릴옥시, 알킬카보닐, 시아노, 카바모일, 알콕시카바모일, 메틸렌다이옥시, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 알킬아미노카보닐, 다이알킬아미노카보닐, 하이드록시, 니트로 등으로부터 각각 독립적으로 선택된 하나 이상, 특히 1 내지 3개의 치환기를 임의로 갖는 페닐기를 의미한다. 아릴, 바람직하게 페닐의 바람직한 치환기는 할로겐, 트라이플루오로메틸, 알킬, 알콕시, 시아노 및 니트로로부터 독립적으로 선택된다. 아릴의 예는 페닐, 시아노페닐, 메톡시페닐, 플루오로페닐 및 메틸페닐이다.
용어 "아랄킬"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상, 바람직하게 1 또는 2개, 특히 바람직하게 하나의 아릴기로 치환된, 상기 정의된 바와 같은 알킬 또는 사이클로알킬기를 의미하고, 이 때 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 예로는 벤질, 하이드록시, 알콕시 또는 할로겐, 바람직하게 불소로 치환된 벤질이다.
용어 "헤테로사이클릴"은 단독으로 또는 조합되어 질소, 산소 및 황, 바람직하게 산소 및 특히 질소로부터 선택된 하나 이상, 바람직하게 1 또는 2개의 헤테로 원자를 포함하는 포화, 부분적으로 불포화 또는 방향족 4 내지 10원 이종환을 의미한다. 바람직한 경우, 이것은 하나 이상의 탄소 원자 상에서 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 등으로 치환되고 및/또는 2급 질소 원자(즉, -NH-) 상에 알킬, 사이클로알킬, 아랄콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬로 치환되거나 3급 질소 원자(즉, =N-) 상에서 옥시도로 치환되며, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시가 바람직하다. 이러한 헤테로사이클릴기의 예는 피리디닐, 퓨릴, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모폴리닐, 피페라지닐, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀리닐, 티오페닐 및 아제페닐이고, 이 때 이들 각 고리는 알킬 및 할로겐으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상, 바람직하게 하나의 치환기로 임의로 치환된다. 특히 바람직한 것은 피롤리디닐, 피리디닐, 퓨릴, 티오페닐 및 클로로-피리디닐이다.
용어 "카보사이클릴"은 단독으로 또는 조합되어 부분적으로 불포화된 4 내지 10원 카보사이클릭 고리를 의미하고, 이 때 임의의 하나 이상의 탄소 원자는 할로겐, 알킬, 사이클로알킬, 알콕시, 옥소, 아릴, 바람직하게 알킬로 치환된다. 카보사이클릴의 예로는 인다닐이 있다.
용어 "아미노"는 단독으로 또는 조합되어 질소 원자를 통해 결합된 1급, 2급(알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 가짐) 또는 3급(2개의 동일하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기 또는 고리를 형성하는 2개의 질소 치환기를 가짐) 아미노기를 의미하고, 그 예로는 -NH2-, 메틸아미노, 에틸아미노, 다이메틸아미노, 다이에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리디닐 및 피페리디노가 있다. 특히 바람직한 것은 1급 아미노이다.
용어 "사이클로알킬알킬"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상, 바람직하게 하나의 사이클로알킬기로 치환된 알킬기를 의미하고, 이 때 용어 알킬 및 사이클로알킬은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "사이클로알킬알킬카보닐"은 단독으로 또는 조합되어 사이클로알킬알킬-C(O)-기를 의미하고, 이 때 사이클로알킬알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "사이클로알킬알콕시"는 단독으로 또는 조합되어 하나 이상, 바람직하게 하나의 사이클로알킬기로 치환된 알콕시기를 나타내고, 이 때 용어 알콕시 및 사이클로알킬은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "사이클로알킬알콕시알킬"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상, 바람직하게 하나의 사이클로알킬알콕시기로 치환된 알킬기를 의미하고, 이 때 용어 알킬 및 사이클로알킬알콕시는 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "헤테로사이클릴알킬카보닐"은 단독으로 또는 조합되어 헤테로사이클릴알킬-C(O)-기를 의미하고, 이 때 헤테로사이클릴알킬은 상기 정의된 바와 같다.
용어 "아랄킬카보닐"은 단독으로 또는 조합되어 아랄킬-C(O)-기를 의미하고, 이 때 아랄킬은 상기 규정된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐"은 단독으로 또는 조합되어 알킬-(CO)-기를 의미하고, 이 때 용어 알킬은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "사이클로알킬카보닐"은 단독으로 또는 조합되어 사이클로알킬-(CO)-기를 의미하고, 이 때 용어 사이클로알킬은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "아릴카보닐"은 단독으로 또는 조합되어 아릴-(CO)-기를 의미하고, 이 때 용어 아릴은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "알콕시알킬"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상, 바람직하게 하나의 알콕시기로 치환된 알킬기를 의미하고, 이 때 용어 알킬 및 알콕시는 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "하이드록시알킬"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상, 바람직하게 하나의 하이드록시기로 치환된 알킬기를 의미하고, 이 때 용어 알킬 및 하이드록시는 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "헤테로사이클릴알킬"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상, 바람직하게 하나의 헤테로사이클릴기로 치환된 알킬기를 의미하고, 이 때 용어 알킬 및 헤테로사이클릴은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "헤테로사이클릴카보닐"은 단독으로 또는 조합되어 헤테로사이클릴-(CO)-기를 의미하고, 이 때 용어 헤테로사이클릴은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "카보사이클릴알킬"은 단독으로 또는 조합되어 하나 이상, 바람직하게 하나의 카보사이클릴기로 치환된 알킬기를 의미하고, 이 때 용어 알킬 및 카보사이클릴은 상기 주어진 의미를 갖는다.
용어 "할로겐"은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 및 바람직하게 불소, 염소 또는 브롬을 의미하고 특히 염소를 의미한다.
용어 "시아노"는 단독으로 또는 조합되어 -CN-기를 의미한다.
용어 "니트로"는 단독으로 또는 조합되어 -NO2기를 의미한다.
용어 "하이드록시"는 단독으로 또는 조합되어 -OH기를 의미한다.
용어 "카보닐"은 화학식 -C(O)-의 그룹을 나타낸다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염의 예는 염산, 황산 또는 인산과 같이 생리적으로 부합성인 미네랄산; 또는 메탄설폰산, 폼산, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 시트르산, 퓨마르산, 말레산, 타르타르산, 석신산, 살리실산 및 옥살산과 같은 유기산을 갖는 염이다. 염산염이 바람직하다. 유리 카복시기를 갖는 화학식 I의 화합물은 또한 생리적으로 부합성인 염기를 갖는 염을 형성할 수 있다. 이러한 염의 예로는 Na, K, Ca 또는 테트라메틸암모늄염과 같은 알칼리금속, 알칼리토금속, 암모늄 및 알킬암모늄염이 있다. 화학식 I의 화합물은 또한 양성 이온(zwitterion)의 형태로도 존재할 수 있다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화(예; 수화)될 수 있다. 용매화는 제조 공정 중에 일어날 수 있거나, 예를 들어 초기에 화학식 I의 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로 발생할 수 있다. 용어 약학적으로 허용가능한 염은 또는 약학적으로 이용가능한 용매 화합물을 포함한다.
용어 화학식 I의 약학적으로 허용가능한 에스터는 화학식 I의 화합물이 작용 기에서 유도되어 생체 내에서 모화합물로 다시 전환될 수 있는 유도체를 제공할 수 있는 것을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 메톡시메틸 에스터, 메틸티오메틸 에스터 및 피발로일옥시메틸 에스터와 같은 생리적으로 허용가능하고 물질대사적으로 불안정한 에스터 유도체를 포함한다. 또한, 물질대사적으로 불안정한 에스터와 유사하게, 생체 내에서 화학식 I의 모화합물을 생성할 수 있는 화학식 I의 화합물의 임의의 생리적으로 허용가능한 균등물이 본 발명의 범위 내에 있다.
더욱 상세하게, 예를 들어 화학식 I에 따른 화합물의 COOH기가 에스터화될 수 있다. 알킬 및 아랄킬 에스터는 적당한 에스터의 예이다. 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스터가 바람직한 에스터이다. 메틸 및 에틸 에스터가 특히 바람직하다. 약학적으로 이용가능한 에스터의 추가의 예는 하이드록시기가 에스터화될 수 있는 화학식 I의 화합물이다. 이러한 에스터의 예는 포메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아이소부티레이트, 밸러레이트, 2-메틸부티레이트, 아이소밸러레이트 및 N,N-다이메틸아미노아세테이트이다. 바람직한 에스터는 아세테이트 및 N,N-다이메틸아미노아세테이트이다.
용어 "리파제 억제제"는 리파제, 예를 들어 위 및 이자 리파제의 작용을 억제할 수 있는 화합물을 나타낸다. 예를 들어 미국 특허 제 4,598,089 호에 기술되어 있는 오를리스타트(orlistat) 및 립스타틴(lipstatin)은 유력한 리파제 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이고 오를리스타트는 립스타틴의 수소첨가 생성물이다. 다른 리파제 억제제는 판클리신(panclicin)으로 통상적으로 지칭되는 화합물의 종류를 포함한다. 판클리신은 오를리스타트의 유사체이다(무토 (Mutoh) 등, 1994). 용어 "리파제 억제제"는 또한, 예를 들어 국제 특허 출원 제 WO 99/34786 호(젤텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술되어 있는 리파제 억제제에 결합된 중합체를 나타낸다. 이러한 중합체는 리파제를 억제하는 하나 이상의 그룹으로 치환됨을 특징으로 한다. 용어 "리파제 억제제"는 또한 이러한 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 용어 "리파제 억제제"는 바람직하게 오를리스타트를 가리킨다.
오를리스타트는 비만 및 고지혈증의 조절 또는 예방에 유용한 공지된 화합물이다. 또한, 오를리스타트의 제조 공정을 개시한 미국 특허 제 4,598,089 호(1986년 7월 1일 발행됨) 및 적합한 약학 조성물을 개시한 미국 특허 제 6,004,996호를 참조한다. 추가의 적당한 약학 조성물은, 예를 들어 국제 특허 출원 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 오를리스타트의 추가의 제조 공정은 유럽 특허 출원 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다.
오를리스타트는 바람직하게 1일 2 내지 3회 분할된 복용량으로 1일 60 내지 720mg이 경구로 투여된다. 바람직하게 1일 180 내지 360mg, 가장 바람직하게 360mg의 리파제 억제제가 바람직하게 1일 2회 또는, 특히 바람직하게 1일 3회로 분할되어 환자에게 투여된다. 환자는 바람직하게 비만 또는 과체중 인간, 즉 25 이상의 체질량 지표(body mass index)를 갖는 인간이다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방을 포함한 식사의 섭취 후 약 1 또는 2시간 내에 투여하는 것이 바람직하다. 일반적으로, 전술된 바와 같은 리파제 억제제의 투여를 위하여 치료는 비만의 강한 가족력을 갖고 25 이상의 체질량 지표를 갖는 인간에게 투여되는 것이 바람직하다.
오를리스타트는 정제, 코팅 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유제 또는 현탁제와 같은 통상적인 경구 조성물로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위해 이용될 수 있는 담체의 예는 유당, 다른 당류 및 당알콜(예; 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린 또는 다른 충진제); 계면 활성제(예; 소듐 라우릴 설페이트, 브리즈(Brij) 96, 또는 트윈(Tween) 80); 붕해제(예; 소듐 전분 글리콜레이트, 옥수수 전분 또는 그의 유도체); 중합체(예; 포비돈, 크로스포비돈); 탈크; 스테아르산 또는 그의 염 등이다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 담체는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 코팅제 및 항산화제를 포함할 수 있다. 그들은 또한 또 다른 약학적으로 유용한 물질을 포함할 수 있다. 제형은 편리하게 단위 투여형으로 존재할 수 있고 약학적 분야에서 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게, 오를리스타트는 실시예 및 미국 특허 제 6,004,996 호에 각각 나타난 제형에 따라 투여된다.
화학식 I의 화합물은 몇몇의 비대칭 중심을 포함할 수 있고, 광학적으로 순수 에난티오머, 에난티오머의 혼합물, 예를 들어 라세미체, 광학적으로 순수 부분입체이성질체(diastereoisomer), 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질체의 라세미체 또는 부분입체이성질체 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 적용되는 명명법에서, 퀴놀린 고리의 고리 원자는 하기와 같이 번호가 붙여진다:
Figure 112004034911905-pct00002
(여기서, R3은 2-위치에 연결되고 R4는 6-위치에 연결된다).
화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 염이 바람직하다. 특히 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 바람직한 화합물은,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 아릴, 아랄킬, 아릴카보닐, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로사이클릴카보닐, 카보사이클릴, 카보사이클릴알킬, 아미노, 알킬-SO2-, 아릴-SO2-, 헤테로사이클릴-SO2- 또는 아미노-SO2-로부터 선택되거나 R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 질소 또는 산소로부터 선택된 제 2 헤테로원자를 임의로 포함하는 5 내지 10원 이종환상 고리를 형성하고, 이 때 이종환상 고리는 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 임의로 치환되고; 및
A는 퀴놀린환에 부착된 질소 원자 및 산소, 황 또는 질소로부터 선택된 임의의 제 2 헤테로원자를 포함하는 5 내지 7원 포화 이종환상 고리이고, 이 때 고리 A는 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아세틸아미노, 시아노, 하이드록시알킬 및 알콕시알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되는, 화학식 I의 화합물이다.
R3이 수소 또는 알킬인 화학식 I에 따른 화합물이 바람직하다. R3이 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 추가의 바람직한 화합물은 R3이 알킬인 화합물이다. 특히 바람직한 것은 R3이 메틸인 화학식 I의 화합물이다.
또한 R4가 수소 또는 알킬인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. R4가 수소 또는 메틸인 화학식 I의 화합물이 추가로 바람직하다. 특히 바람직한 것은 R4가 수소인 화학식 I에 따른 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양상은 R4가 아미노, 특히 피롤리디닐인 화학식 I에 따른 화합물이다.
또한, A가 알킬, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 임의로 치환된 피롤리딘 또는 아제판인 화학식 I에 따른 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 A가 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸로 임의로 치환된 피롤리딘인 화학식 I의 화합물이다.
A가 알킬, 알콕시알킬, 하이드록시알킬 또는 알콕시로 임의로 치환된 피롤리딘 또는 아제판인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
추가의 바람직한 화합물은 A가 알킬, 알콕시, 알콕시알킬 또는 하이드록시알킬로 임의로 치환된 피롤리딘 또는 아제판인 화학식 I에 따른 화합물이다. 특히 바람직한 것은 A가 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 메톡시 또는 에톡시로 임의로 치환된 피롤리딘인 화학식 I의 화합물이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 양상은 R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 알킬이고 다른 것이 알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 페닐, 나프틸, 페닐알킬, 나프틸알킬, 페닐카보닐, 알콕시알킬, 하이드록시알킬, 티오페닐, 피리디닐, 퓨릴, 티오페닐알킬, 피리디닐알킬, 퓨릴알킬, 티오페닐카보닐, 피리디닐카보닐, 퓨릴알킬, 인다닐, 카보사이클릴알킬, 아미노, 알킬-SO2-, 아릴-SO2-, 티오페닐-SO2-, 피리디닐-SO2-, 퓨릴-SO2-, 또는 아미노-SO2-로부터 독립적으로 선택되고, 이 때 페닐 및 나프틸기는 알킬, 시아노, 할로게노, 알콕시 및 트라이플루오로메틸로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환되며, 또는 R1 및 R2는 이들이 부착된 N과 함께, 알킬 및 알콕시로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 임의로 치환된 아제판-, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-, 피페리딘-, 피롤리딘- 또는 모폴린 환을 형성하는, 화학식 I의 화합물이다.
R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 메틸이고 다른 것이 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 시아노페닐, 알콕시베닐, 시아노페닐카보닐, 플루오로페닐카보닐, 티오페닐알킬, 피리디닐카보닐, 퓨릴카보닐, 알킬-SO2-, 피리딜-SO2-, 피리디닐 및 사이클로알킬카보닐로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이 바람직하다.
본 발명의 특히 바람직한 양상은 R1 및 R2 중 하나가 수소 또는 메틸이고 다른 것이 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 시아노페닐, 알콕시베닐, 시아노페닐카보닐, 플루오로페닐카보닐, 티오페닐알킬, 피리디닐카보닐, 퓨릴카보닐, 알킬-SO2- 및 피리딜-SO2-로부터 독립적으로 선택된 화학식 I의 화합물이다.
R1 및 R2 중 하나가 수소인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 특히 바람직한 것은 R1 및 R2 중 하나가 수소이고 다른 것이 수소가 아닌 화합물이다.
바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기와 같다:
1. (R)-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드;
2. (2-메톡시-에틸)-메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
3. (R)-사이클로프로필메틸-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아민;
4. (R,S)-사이클로프로필메틸-[2-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일]-아 민;
5. (S)-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
6. 사이클로프로판카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드;
7. 사이클로프로필메틸-(4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
8. 2,2-다이메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드;
9. 사이클로부탄카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드;
10. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-3-일-아민;
11. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-페닐-아민;
12. 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일아미노)-벤조나이트릴;
13. N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드;
14. 3-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-부티르아마이드;
15. (2-메톡시-에틸)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
16. 아이소부틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
17. 퓨란-2-카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드;
18. N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-니코틴아마이드;
19. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-아민;
20. (2,3-다이메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
21. [2-(2-클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
22. 사이클로프로필메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
23. (2,2-다이메틸-프로필)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
24. 인단-1-일-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
25. 메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-페닐-아민;
26. 4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일아미노)-메틸]-벤조나이트릴;
27. (4-플루오로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
28. 4-시아노-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드;
29. (2-메톡시-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민
30. (2,6-다이플루오로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
31. 벤즈하이드릴-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
32. 에틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-4-일메틸-아민;
33. 퓨란-2-일메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
34. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-티오펜-2-일메틸-아민;
35. 7-아제판-1-일-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
36. 2-플루오로-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드;
37. 4-메톡시-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드;
38. 4-플루오로-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드;
39. N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아이소니코틴아마이드;
40. (4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민;
41. (2-메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
42. (3,5-다이메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
43. (4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-피리딘-3-일메틸-아민;
44. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-나프탈렌-1-일메틸-아민;
45. [1-(4-클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
46. N-(2-메틸-4,6-다이-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아세트아마이드 염산염;
47. 2-메틸-4,6-다이-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일아민 염산염;
48. (4-메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
49. 메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-3-일메틸-아민;
50. (3-메톡시-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
51. (2,4-다이플루오로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
52. (4-메톡시-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
53. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-4-일메틸-아민;
54. 7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
55. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민;
56. (2-클로로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
57. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-3-일메틸-아민;
58. (4-클로로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
59. 2-메틸-7-피페리딘-1-일-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
60. 2-메틸-4,7-다이-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
61. 2-메틸-7-모폴린-4-일-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린;
62. (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아민;
63. (S)-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-니코틴아마이드;
64. N-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-니코틴아마이드;
65. (S)-퓨란-2-카복실산 [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
66. N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄설폰아마이드;
67. 4-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아마이드;
68. 피리딘-3-설폰산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드;
69. 5-클로로-티오펜-2-설폰살 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드 및
70. N-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아마이드.
71. (2-클로로-피리딘-3-일)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
72. (R)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
73. (R)-4-시아노-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드;
74. (R)-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아세트아마이드;
75. (R)-4-플루오로-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드;
76. (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
77. (S)-{1-[2-메틸-7-(피리딘-3-일아미노)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
78. (S)-퓨란-2-카복실산 [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
79. (S)-{1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올;
80. (S)-사이클로프로판카복실산 [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
81. (S)-4-시아노-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드;
82. (S)-4-플루오로-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드;
83. (S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민;
84. (S)-N-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-니코틴아마이드;
85. (S)-N-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드;
86. (S)-4-시아노-N-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드;
87. (S)-사이클로프로판카복실산 [4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
88. (S)-퓨란-2-카복실산 [4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
89. (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
90. (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-니코틴아마이드;
91. (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민;
92. (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드;
93. (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-4-플루오로-벤즈아마이드;
94. (S)-4-시아노-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드;
95. (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
96. (S)-2-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아세트아마이드;
97. (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2-피리딘-2-일-아세트아마이드;
98. (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드;
99. (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2-(3-트라이플루오 로메틸-페닐)-아세트아마이드;
100. (S)-4-[4-(2-메톡시-메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
101. (S)-(4-플루오로-페닐)-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아민;
102. (S)-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민;
103. (S)-사이클로프로판카복실산 [4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
104. (S)-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드;
105. (S)-사이클로프로필메틸-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아민;
106. (S)-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드;
107. (S)-4-시아노-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드;
108. (S)-[4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-(4-플루오로-페닐)-아민;
109. (S)-[4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아 민;
110. (S)-퓨란-2-카복실산 [4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
111. (R/S)-4-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
112. (S)-4-[4-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
113. (S)-[4-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민;
114. (R)-4-시아노-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드;
115. (S)-N-[4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-니코틴아마이드;
116. 퓨란-2-카복실산 (2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드; 및
117. N-(2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물의 예는 하기와 같다:
사이클로프로판카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드;
2,2-다이메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드;
4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일아미노)-벤조나이트릴;
3-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-부티르아마이드;
아이소부틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-니코틴아마이드;
(2,2-다이메틸-프로필)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
4-시아노-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드;
(2-메톡시-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-티오펜-2-일메틸-아민;
4-플루오로-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드;
N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아이소니코틴아마이드;
(S)-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-니코틴아마이드;
N-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-니코틴아마이드;
(S)-퓨란-2-카복실산 [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄설폰아마이드;
피리딘-3-설폰산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드;
(R)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
(S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
(S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민;
(S)-사이클로프로판카복실산 [4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
(S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
(S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민;
(S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드;
(S)-사이클로프로판카복실산 [4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
퓨란-2-카복실산 (2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드; 및
N-(2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드.
화학식 I의 화합물의 제조 방법이 본 발명의 목적이다.
하기의 방법의 기술에서 사용된 치환기 및 지수는 달리 지시된 바가 없는 경우 상기 주어진 의미를 갖는다.
화학식 I의 화합물은, 반응식 1에 따라, 고온에서 용매(예; 톨루엔 또는 다이옥산) 중에서 예를 들어 촉매로서 Pd(OAc)2, 킬레이트 포스핀 리간드로서 BINAP(2,2-비스(다이페닐포스피노)-1,1-바이나프틸) 또는 잔트포스(Xanthphos), 또는 다른 팔라듐 촉매(예; SK-CC01-A(솔비아스(Solvias)로부터 입수가능함), 및 염기로서 NaOtBu 또는 탄산세슘과 함께 대응되는 아민 또는 아마이드 설폰아마이드로부터의 버크왈드(Buchwald) 조건하에, 상기 정의에 따르는 R3 및 R4 치환기 및 A를 포함하는 화학식 Ia의 화합물(Hal은 Cl, Br 또는 I를 의미함)로부터 Pd 촉매화 커플링 반응에 의해 수득될 수 있다(버크왈드(S.L.Buchwald)의 문헌[J.Am.Chem.Soc.1996, p.10333, Acc.Chem.Res.1998, p 805, Org Lett., 2000, 2, 1104] 참조).
다르게는, 커플링은 라간(J.A.Ragan)의 문헌[Synthesis 1998, p1599] 및 더욱 최근의 버크왈드의 문헌[J.Am.Chem.Soc., 2001, 7727]에 기술된 방법에 유사하게, 예를 들어 다이옥산 또는 DMF와 같은 용매 중에서 염화구리(I) 또는 요오드화구리(I)와의 울만(Ullman)형 반응을 통해 이루어질 수 있다.
Figure 112004034911905-pct00003
다르게는, 화학식 I의 화합물은, 반응식 2에 따라, THF 또는 DMSO 중의 소듐 하이드라이드와 같은 염기의 존재 하에 대응되는 알킬 할로겐화물로의 적절한 순서의 알킬화 반응에 의해 또는 버크왈드형 Pd 촉매화 C/N 결합 형성 반응 또는 상기 논의된 바와 같은 아릴 및 헤테로아릴 아민과의 울만형 커플링(R1, R2가 아릴 및 헤테로아릴인)에 의해 화학식 Ib의 화합물로부터 수득될 수 있다. R1, R2가 알킬카보닐, 아릴카보닐, 헤테로사이클릴카보닐, 아릴-, 헤테로아릴- 또는 알킬-설포닐인 화합물은 DMAP 트라이에틸 아민과 같은 염기의 존재 하에 및 THF 또는 DMF 또는 염화메틸렌과 같은 용매 중에서 대응되는 아실 할로겐화물 또는 염화설폰산으로부터의 아실화(또는 설폰화) 반응을 통해 화학식 Ib의 화합물로부터 제조될 수 있다. 반응식 2에서 Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
Figure 112004034911905-pct00004
추가의 다른 방법은, 하기의 반응식 3에 따라, 화학식 I의 화합물의 제조시 이미 기본반응 중에 도입된 대응되는 치환기를 갖는 것으로 구성된다.
상기 정의된 의미의 R4를 갖는 화합물은 Pd 촉매화 버크왈드 커플링(대응되는 아민 또는 N-이종환으로부터)에서 화학식 Ic의 화합물(반응식 3)로부터, 또는 본질적으로 문헌에 공지된 바와 같은 스틸(Stille), 스즈키(Suzuki) 또는 네기쉬(Negishi)형 교차-커플링에서 R4-M(M은 Sn(Bu)3, 또는 B(OH)2 또는 Li 및 Mg염을 의미함)으로부터 제조되거나, 또는 R4는 하기의 반응 순서에 따라 기본 반응 중에 미리 도입된다.
Figure 112004034911905-pct00005
다르게는, R4(헤테로사이클릴, 아미노)로서의 치환기는 반응식 4에 따라 THF 또는 DMSO와 같은 적당한 용매 중에서 화학식 Id의 화합물과 대응되는 아민 또는 N-헤테로사이클 반응(Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 의미함)에서, 또는 상기와 같은 Pd 촉매화 결합 형성 반응(Hal은 F, Cl, Br 또는 I를 의미함)을 통해 화학식 Ie의 화합물을 수득함으로써 도입될 수 있다. 화학식 Ie의 화합물에서 화학식 Ib의 화합물로의 전환은 본질적으로 문헌에 공지된 바와 같이, 예를 들어 환원제로서 SnCl2로의 환원에 의해 달성된다. 다른 반응 순서는 상술된 바와 같이 예를들어 SnCl2 환원 후, 팔라듐 촉매화 교차-커플링 반응에 의해 화학식 Id의 화합물의 화학식 If의 화합물로의 전환으로 구성된다.
Figure 112004034911905-pct00006
화학식 Ia-f의 화합물은 하기와 같이 제조될 수 있다:
R3이 수소 또는 알킬인 화학식 Ia1의 화합물의 제조는, 반응식 5에 따라, 문헌에 공지되어 있거나 당해 분야에서 공지된 표준 공정에 의해 제조될 수 있는 적합한 화학식 III의 아닐린으로부터 출발하여 달성될 수 있다. 이와 같이, p-톨루엔설폰산의 존재하에 사이클로헥산을 환류시키고 반응에서 생성되는 물을 포획하면서, 대응되는 알콕시카보닐 케톤 또는 알데하이드와의 축합으로 화학식 IV의 에나민 유도체가 수득된다. 다우썸(Dowtherm) A와 같은 고비점 용매 중에 250℃에서 가열함으로써 계속적인 폐환이 이루어져 화학식 V의 화합물이 수득된다. 화학식 VI의 대응되는 클로로 퀴놀린 유도체로의 전환은 문헌에 공지된 정규의 방법인, 환류 하의 POCl3 처리로 수행된다. 선택적으로 촉매량의 NaI 및 염기로서 피리딘의 존재하에 N-메틸 피롤리돈, 자일롤, 에탄올 또는 THF와 같은 적당한 용매 중의 2배-접근 반응을 이용하거나 용매의 부재하에 과량의 아민을 사용하여 상기 규정된 바와 같은 대응되는 아민과의 계속되는 반응으로 화학식 Ia1의 화합물을 수득한다.
Figure 112004034911905-pct00007
(상기 식에서,
R3은 수소 또는 알킬이고,
R'은 메틸 또는 에틸이다).
화학식 Ib1-If1의 화합물은 또한 반응식 5에 개략적으로 기술된 바와 같이 화학식 IIIb-f의 아닐린을 대응되는 치환기로부터 적합하게 전환함으로써 반응식 6에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112004034911905-pct00008
(상기 식에서,
화학식 IIIb에서 R'은 NH2를 의미하고, R4는 상기와 동일하고;
화학식 IIIc에서 R'은 NR1R2를 의미하고, R4는 Hal을 의미하고;
화학식 IIId에서 R'은 NO2를 의미하고, R4는 Hal을 의미하고;
화학식 IIIe에서 R'은 NO2를 의미하고, R4는 상기 정의된 바와 동일하고;
화학식 IIIf에서 R'은 NH2를 의미하며, R4는 Hal을 의미한다).
R3이 NH2, 알킬아미노, 다이알킬아미노 또는 클로로인 화학식 Ia2의 화합물은, 반응식 7에 따라, 화학식 IIIa의 아닐린으로부터 상술된 바와 같이 알킬 시아노아세테이트와의 축합, 폐환 및 후속의 작용기 전환에 의해 제조될 수 있다. R3으로서 알킬아미노 또는 다이알킬아미노를 갖는 대응되는 화합물은, 예를 들어 화학식 VIII 또는 Ia2의 중간물질(R3은 NH2를 의미함)의 선택적 N-알킬화로부터 수득될수 있다. R3이 Cl을 의미하는 화합물은 화학식 Ia2의 화합물(R3은 NH2를 의미함)로부터 디아조화 및 CuCl2와의 샌드메이어(Sandmeyer) 반응을 통해 수득될 수 있다.
Figure 112004034911905-pct00009
(상기 식에서, R3은 NH2, 알킬아미노 또는 다이알킬아미노이고, R'은 메틸 또는 에틸이다).
반응식 7에 기술된 반응 순서와 유사하게, 적합한 화학식 IIIb-f의 아닐린으로부터 출발하여 화학식 Ib2-If2의 화합물(R3은 NH2- 또는 알킬아미노 또는 다이알킬아미노 또는 클로로임)을 수득할 수 있다.
화학식 Ia2의 화합물을 제조하기 위한 추가의 방법은 화학식 IIIa의 아닐린을 말론산 에스터와 축합하여 화학식 IX의 화합물을 수득하는 것을 포함한다. 이후의 폐환에 의해 화학식 X의 2,4-다이하이드록시퀴놀린이 제조된다. 그 후, POCl3와의 염소화에 의해 화학식 XI의 2,4-다이클로로-퀴놀린이 수득되고, 이는 문헌에 공지된 반응과 유사하게 대응되는 아민과의 연속적인 치환 반응에 의해 화학식 Ia2 의 화합물로 선택적으로 전환될 수 있다. 화학식 Ib2-If2의 화합물은 상기 개략된 바와 같이 화학식 IIIb-f의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure 112004034911905-pct00010
(상기 식에서,
R3은 NH2, 알킬아미노, 다이알킬 아미노 또는 염소이고,
R', R"은 메틸 또는 에틸이다).
바람직한 절차는 반응식 1, 2, 3 및 5에 따른다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염으로의 전환은 무기산, 예를 들어 할로겐산(예; 염산 또는 브롬산), 황산, 질산, 인산 등, 또는 유기산, 예를 들어 아세트산, 시트르산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산으로 상기 화합물을 처리함으로써 수행될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 약학적으로 이용가능한 에스터 또는 아마이드로의 전환은, 예를 들어 분자 중 존재하는 적당한 아민 또는 하이드록실기를 벤조트라이아졸 -1-일옥시트리스(다이메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트(BOP) 또는 N,N-다이사이클로헥실카보다이이미드(DCC)와 같은 축합제와 함께, 아세트산과 같은 카복실산으로 처리하여 상기 카복실 에스터 또는 카복실 아마이드를 생성함으로써 수행될 수 있다.
바람직한 중간 물질은 하기와 같다:
a) 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
b) (R)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린
c) 7-요오도-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
d) 4-아제판-1-일-7-요오도-2-메틸-퀴놀린
e) (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올
f) (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염
g) (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린
h) (S)-4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염
i) (S)-4-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염
j) (R)-1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올
k) (R)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염
l) (S)-1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올
m) (S)-4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린, 및
n) 7-요오도-2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린.
치료학적 활성 물질로서 이용하기 위한 상기 기술된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가의 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은 NPY 수용체와 관련된 장애에 의해 야기되는 질환의 예방 또는 치료를 위한 약제의 생산, 구체적으로 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 및 치료를 위한 약제의 생산을 위한 상기 기술된 화합물이다.
유사하게, 본 발명의 목적은 상기 기술된 화학식 I의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다.
또한, 본 발명의 목적은 구체적으로 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방을 위한 약제의 생산을 위한 상기 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 기술된 방법 중 하나에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 유효량의 상기 기술된 화합물을 투여함으로써 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만을 치료 및 예방하기 위한 방법이다.
본 발명의 추가의 양상에 따라 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 리파제 억제제(특히, 오를리스타트가 바람직함)를 인간에게 투여하는 것을 포함하는 비만 치료를 필요로 하는 인간에서 비만을 치료하는 방법이 제공된다. 또한 본 발명의 주제는 투여법이 동시적, 개별적 또는 연속적인 상기 언 급된 방법이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 리파제 억제제, 특히 바람직하게 오를리스타트의 치료를 또한 받는 환자의 비만의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에의 화학식 I의 화합물의 용도이다.
화학식 I의 화합물의 바람직한 제조 방법은 하기의 반응 중 하나를 포함한다:
a) 화학식 XII의 화합물의 존재하에 화학식 Ia의 화합물의 반응으로 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응:
Figure 112004034911905-pct00011
(상기 식에서,
R1 내지 R4 및 A는 상기 정의된 바와 같고,
Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다).
바람직한 양상에서 본 반응은 버크왈드 조건 하에 Pd 촉매화 커플링 반응에 의해 수행된다. 다르게는, Cu(I) 염, 바람직하게 염화구리(I) 또는 요오드화구리(I)의 존재 하의 상기 반응이 바람직하다.
b) 화학식 R1-Hal 및 R2-Hal의 화합물 중 하나 또는 모두의 존재 하에 화학 식 Ib의 화합물의 반응으로 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응:
Figure 112004034911905-pct00012
(상기 식에서,
R1 내지 R4 및 A는 상기 정의된 바와 같고,
Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다).
c) R4-Hal, R4Sn(Bu)3, R4B(OH)2, LiR4 및 HalMgR4, 바람직하게 R4-Hal, R4Sn(Bu)3, R4B(OH)2로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 존재하에 화학식 Ic의 화합물의 반응으로 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응:
Figure 112004034911905-pct00013
(상기 식에서,
R1 내지 R4 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다).
치료학적 활성 물질로서 이용하기 위한 전술된 화학식 I의 화합물은 본 발명의 추가의 목적이다.
또한, 본 발명의 목적은 NPY 수용체에 관련된 장애에 의해 야기되는 질환의예방 및 치료를 위한 약제의 생산, 구체적으로 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 및 치료를 위한 약제의 생산을 위한 상기 기술된 화합물이다.
유사하게, 본 발명의 목적은 상기 기술된 화학식 I의 화합물 및 치료학적 비활성 담체를 포함하는 약학 조성물이다. 추가의 치료학적 유효량의 리파제 억제제를 포함하는 이러한 조성물이 바람직하다. 이 때, 리파제 억제제가 오를리스타타인 상기 조성물이 특히 바람직하다.
본 발명의 목적은 또한 약제의 생산, 구체적으로 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 치료 및 예방을 위한 약제의 생산을 위한 상기 기술된 화합물의 용도이다.
본 발명의 추가의 목적은 기술된 방법 중 하나에 따라 제조된 화합물을 포함한다.
본 발명의 추가의 목적은 유효량의 전술된 화합물을 투여함으로써 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만을 치료 및 예방하기 위한 방법이다.
본 발명의 추가의 양상에 따라 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 치료학적 유효량의 리파제 억제제(특히, 오를리스타트가 바람직함)를 인간에게 투여하는 것을 포함하는 비만 치료를 필요로 하는 인간에서 비만을 치료하는 방법이 제공된다. 또한 본 발명의 주제는 투여법이 동시적, 개별적 또는 연속적인 상기 언 급된 방법이다.
본 발명의 추가의 바람직한 실시양태는 리파제 억제제, 특히 바람직하게 오를리스타트의 치료를 또한 받는 환자의 비만의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에서 화학식 I의 화합물의 용도이다.
분석 방법
마우스 NPY5 수용체 cDNA의 클로닝:
마우스 NPY5(mNPY5) 수용체를 암호화하는 전장 cDNA를 특정한 프라이머(공개된 서열에 기초하여 고안됨), 및 Pfu DNA-폴리머라제(스트라타젠(Stratagene))를 이용하여 마우스 뇌 cDNA로부터 증폭시켰다. 증폭 생성물을 EcoRI 및 XhoI 제한 부위를 이용하여 포유류 발현 벡터 pcDNA3으로 서브클로닝하였다. 양성 클론을 서열화하고 공개된 서열을 암호화하는 하나의 클론을 영구적 세포 클론의 생산을 위하여 선택하였다.
영구적 형질감염
인간 배아 신장 293(HEK293)(ATCC No. CRL-1573) 세포를 제조자의 지시에 따라서 리포펙타민 시약(기브코(Gibco) BRL)을 이용하여 10㎍ mNPY5 DNA으로 형질감염시켰다. 형질감염 2일 후, 제네티신(geneticin) 선택(1mg/ml)을 시작하여 몇몇의 영구적 클론을 분리하였다. 하나의 클론을 약학적 특성 부여의 용도로 추가로 이용하였다.
방사성 리간드의 경쟁적 결합
재조합 마우스 NPY5-수용체(mNPY5)를 발현하는 인간 배아 신장 293 세포(HEK293)를 저장성 트리스 완충액(5mM, pH 7.4, 1mM MgCl2) 중에서 3회의 냉동/해동 주기로 분쇄하고 균질화한 후, 72,000 x g에서 15분간 원심분리하였다. 펠렛을 75mM 트리스 완충액(pH 7.4, 25mM MgCl2 및 250mM 자당을 포함함), 0.1mM 페닐메틸설포닐플루오라이드 및 0.1mM 1,10-펜안트롤린으로 2회 세척하고, 동일한 완충액에서 재현탁하고 -80℃에서 저장하였다. 표준 물질로서 소 혈청 알부민(BSA)을 사용하는 로우리(Lowry)법에 따라서 단백질을 확인하였다.
방사성 리간드의 경쟁적 결합 분석을 5㎍ 단백질, 100pM[125I]라벨된 펩티드 YY(PYY) 및 10㎕ DMSO(증분량의 라벨되지 않은 시험 화합물을 포함함)을 포함하는 25mM 헤페스(Hepes) 완충액(pH 7.4, 2.5mM CaCl2, 1mM MgCl2, 1% 소 혈청 알부민, 및 0.01% NaN3) 25㎕ 중에서 수행하였다. 22℃에서 1시간 동안 배양한 후, 결합 및 유리 리간드를 유리 섬유 필터 상에서 여과하여 분리하였다. 비특이적 결합을 1μM 라벨되지 않은 PYY의 존재 하에 평가하였다. 특이적 결합은 총결합 및 비선택적 결합 간의 차이로 정의하였다. IC50값을 [125I]라벨된 뉴로펩티드 Y의 결합중 50%를 치환하는 길항제의 농도로 정의하였다. 이것은 결합 데이터를 대수/로그로 변환한 후 선형 회기 분석에 의해 측정된다.
시험 화합물로서 본 발명의 대표적인 화합물을 사용한 상기 시험에서 얻어진 결과를 하기의 표에 나타내었다:
Figure 112004034911905-pct00014
상기 기술된 바람직한 화합물은 1000nM 미만의 IC50값을 가졌다; 더욱 바람직한 화합물은 100nM 미만, 특히 10nM 미만의 IC50값을 가졌다. 가장 바람직한 화합물은 1nM 미만의 IC50값을 가졌다. 이러한 결과를 상기 시험을 이용하여 얻었다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 염, 용매 화합물 및 에스터는 약제(예; 약학적 제제 형태)로서 이용될 수 있다. 약학적 제제는 경구(예; 정제, 코팅 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유제 또는 현탁제 형태), 비강(예; 비강 분무액 형태) 또는 직장(예; 좌제 형태)으로와 같이, 체내로 투여될 수 있다. 그러나, 투여는 또한 근육 내 또는 정맥 내(예; 주사 용액 형태)와 같이 비경구적으로도 실시할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 염, 용매 화합물 및 에스터는 정제, 코팅 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 생산을 위한 약학적으로 비활성인 무기 또는 유기 보조제로 처리될 수 있다. 유당, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 탈크, 스테아르산 또는 그의 염 등이, 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐을 위한 이러한 보조제로서 사용될 수 있다.
연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 보조제는, 예를 들어 식물유, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다.
용액 및 시럽의 제조를 위한 적당한 보조제는, 예를 들어 물, 폴리올, 자당(saccharose), 전화당, 포도당 등이다.
주사 용액을 위한 적당한 보조제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물유 등이다.
좌제를 위한 적당한 보조제는, 예를 들어 천연 또는 경화유, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 약학적 제제는 보존제, 가용화제, 점성-증가 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 항산화제를 포함할 수 있다. 또한, 그들은 또 다른 약학적으로 유용한 물질을 포함할 수 있다.
본 발명에 따라서 화학식 I의 화합물 및 그의 약학적으로 이용가능한 염, 용매 화합물 및 에스터는 관절염, 심혈관 질환, 당뇨, 신부전 및 특히 식이 장애 및 비만의 예방 및 치료를 위해 이용될 수 있다. 투여량은 넓은 범위 내에서 변할 수 있고, 물론 각각의 특별한 경우에서 개별적인 요구에 맞춰질 수 있다. 일반적으로, 경구 투여의 경우에 체중 1kg 당 약 0.1mg 내지 20mg, 바람직하게 체중 1kg 당 약 0.5mg 내지 4mg(예; 1인 당 약 300mg)의 1일 투여량을, 예를 들어 동일한 양으로 포함할 수 있는 바람직하게 1 내지 3회 개별 투여로 분할하는 것이 적합하다. 그러나, 상기 주어진 상한선이 지시에 따라 초과될 수 있다.
본 발명은 하기의 실시예로 설명되지만, 이것으로 본 발명이 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
a) 톨루엔(25ml) 중의 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 1.01g(3mmol), rac BINAP 0.186g(0.3mmol), 팔라듐(II)아세테이트 33.7mg(0.15mmol) 및 소듐 3급-부틸레이트 0.87g(9mmol)의 현탁액을 실온에서 아미노메틸 사이클로프로판 0.427g(6mmol)으로 처리하고 아르곤 대기 하에서 20시간 동안 환류 온도로 가열하였다. 그 후, 반응 혼합물을 섬유유리 필터지 상에서 흡입 여과하고 여액을 EtOAc 및 물 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔여물을 용리제로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(15:1:0.2)를 갖는 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획의 조합 및 진공에서의 농축으로 목적 사이클로프로필메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민 253mg(30%)을 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e:282.2(C18H23N3O에 대하여 계산된 M+1: 282).
출발 물질의 제조:
b) 에탄올(20ml) 중의 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린(EP497371) 2g(6.59mmol)의 현탁액을 피롤리딘 1.28g(18.0mmol), 피리딘(0.2ml) 및 요오드화칼륨 50mg(0.3mmol)으로 연속적으로 처리하고 생성된 혼합물을 24시간 동안 환류하였다. 진공에서 농축한 후, 잔여물을 물(50ml)에 녹이고 2M 수성 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH 12로 염기화하였다. 침전물을 여과로 모으고, 물(20ml) 및 에테르(20ml)로 세척한 후, 고진공에서 건조하여 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 1.95g(87%)을 회백색 고체로서 수득하였다. m.p. 99-102℃.
실시예 2
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 아이소부틸아민과 반응시켜 아이소부틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 284.2(C18H25N3에 대하여 계산된 M+1: 284).
실시예 3
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2,2-다이메틸프로필아민과 반응시켜 (2,2-다이메틸-프로필)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 298.4(C19H27N3에 대하여 계산된 M+1: 298).
실시예 4
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-메톡시에틸아민과 반응시켜 (2-메톡시-에틸)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 286.2(C17H23N3O에 대하여 계산된 M+1: 286).
실시예 5
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 N-(2-메톡시에틸)메틸아민과 반응시켜 (2-메톡시-에틸)-메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 무정형 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 300.4(C18H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 300).
실시예 6
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 피페리딘과 반응시켜 2-메틸-7-피페리딘-1-일-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 296.4(C19H25N3에 대하여 계산된 M+1: 296).
실시예 7
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 피롤리딘과 반응시켜 2-메틸-4,7-다이-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 282.2(C18H23N3에 대하여 계산된 M+1: 282).
실시예 8
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 모폴린과 반응시켜 2-메틸-7-모폴린-4-일-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 298.4(C18H23N3O에 대하여 계산된 M+1: 298).
실시예 9
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 헥사메틸렌이민과 반응시켜 7-아제판-1-일-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 310.3(C20H27N3에 대하여 계산된 M+1: 310).
실시예 10
a) 실시예 1a)에 유사하게, (R)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린을 사이클로프로필메틸아민과 반응시켜 (R)-사이클로프로필메틸-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아민을 무정형 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 326.4(C20H27N3O에 대하여 계산된 M+1: 326).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)에 유사하게, 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린을 (R)-2-(메톡시메틸)피롤리딘(상업적으로 입수가능함)과 반응시켜 (R)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린을 회백색 고체로서 수득하였다, m.p. 61-64℃. 실시예 11
a) 실시예 1a)에 유사하게, (R,S)-7-요오도-2-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린을 사이클로프로필메틸아민과 반응시켜 (R,S)-사이클로프로필메틸-[2-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일]-아민을 무정헝 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 396.4(C19H25N3에 대하여 계산된 M+1: 296).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)에 유사하게, 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린을 (R,S)-(2-메틸)피롤리딘(상업적으로 입수가능함)과 반응시켜 (R,S)-7-요오도-2-메틸-4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. m.p. 36-40℃.
실시예 12
a) 실시예 1a)에 유사하게, 7-요오도-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 사이클로프로필메틸아민과 반응시켜 사이클로프로필메틸-(4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 268.4(C17H21N3에 대하여 계산된 M+1: 268).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)에 유사하게, 4-클로로-7-요오도-퀴놀린(제조: 수레이(Surrey) 등의 문헌["JACS", 68, p113, 1946])을 피롤리딘과 반응시켜 7-요오도-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 325.2(C13H13N2에 대하여 계산된 M+1: 325).
실시예 13
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 3-아미노피리딘과 반응시켜 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-3-일-아민을 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 305.3(C19H20N4에 대하여 계산된 M+1: 305).
실시예 14
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 아닐린과 반응시켜 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-페닐-3-일-아민을 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 304.3(C20H21N3에 대하여 계산된 M+1: 304).
실시예 15
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-아미노벤조나이트릴과 반응시켜 4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일아미노)-벤조나이트릴을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 329.4(C21H20N4 에 대하여 계산된 M+1: 329).
실시예 16
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-트라이플루오로메틸-벤질아민과 반응시켜 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-(2-트라이플루오로메틸-벤질)-아민을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 386.3(C22H22F3N3에 대하여 계산된 M+1: 386).
실시예 17
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2,3-다이메틸벤질아민과 반응시켜 (2,3-다이메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 346.4(C23H27F3N3에 대하여 계산된 M+1: 346).
실시예 18
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-시아노-벤질아민과 반응시켜 4-[(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일아미노)-메틸]-벤조나이트릴을 밝은 갈색 무정형 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 343.3 (C22H22N4에 대하여 계산된 M+1: 343).
실시예 19
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-플루오로-벤질아민과 반응시켜 (4-플루오로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 336.2(C21H22F4N3에 대하여 계산된 M+1: 335).
실시예 20
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-메톡시-벤질아민과 반응시켜 (2-메톡시-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 348.5(C22H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 348).
실시예 21
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2,2-다이플루오로벤질아민과 반응시켜 (2,6-다이플루오로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 354.3(C21H21F2N3에 대하여 계산된 M+1: 354).
실시예 22
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 벤즈하이드릴아민과 반응시켜 벤즈하이드릴-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 황색 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 394.4(C27H27N3에 대하여 계산된 M+1: 394).
실시예 23
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 퍼퓨릴아민과 반응시켜 퓨란-2-일메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 갈색 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 308.3(C19H21N3O에 대하여 계산된 M+1: 308).
실시예 24
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-티오펜메틸아민과 반응시켜 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-티오펜-2-일메틸-아민을 갈색 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 324.3(C19H21N3S에 대하여 계산된 M+1: 324).
실시예 25
a) 실시예 1a)에 유사하게, 4-아제판-1-일-7-요오도-2-메틸-퀴놀린을 4-트라이플루오로메틸벤질아민과 반응시켜 (4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트 럼, m/e: 414.3(C24H26F3N3에 대하여 계산된 M+1: 414).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)에 유사하게, 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린을 헥사메틸렌이민과 반응시켜 4-아제판-1-일-7-요오도-2-메틸-퀴놀린을 회백색 고체로서 수득하였다, m.p.90-93℃.
실시예 26
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-메틸벤질아민과 반응시켜 (2-메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 332.3(C22H25N3에 대하여 계산된 M+1: 332).
실시예 27
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 3,5-다이메틸벤질아민과 반응시켜 (3,5-다이메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 346.4(C23H27N3 에 대하여 계산된 M+1: 346).
실시예 28
실시예 1에 유사하게, 4-아제판-1-일-7-요오도-2-메틸-퀴놀린(실시예 25b)의 생성물)을 3-(아미노메틸)피리딘과 반응시켜 (4-아제판-1-일-2-메틸-퀴놀린-7-일)-피리딘-3-일메틸-아민을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 347.5(C22H26N4에 대하여 계산된 M+1: 347).
실시예 29
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 1-나프탈렌메틸아민과 반응시켜 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-나프탈렌-1-일메틸-아민을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 368.3(C25H25N3 에 대하여 계산된 M+1: 368).
실시예 30
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 (R,S)-1-(4-클로로페닐)-에틸아민과 반응시켜 (R,S)-[1-(4-클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 366.2(C22H24ClN3에 대하여 계산된 M+1: 366).
실시예 31
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-메틸벤질아민과 반응시켜 (4-메틸-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 332.3(C22H25N3에 대하여 계산된 M+1: 332).
실시예 32
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 3-메톡시벤질아민과 반응시켜 (3-메톡시-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민 을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 348.4(C22H25N3 O에 대하여 계산된 M+1: 348).
실시예 33
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2,4-다이플루오로-벤질아민과 반응시켜 (2,4-다이플루오로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 354.3(C21H21F2N3에 대하여 계산된 M+1: 354).
실시예 34
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-메톡시-벤질아민과 반응시켜 (4-메톡시-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 348.4(C22H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 348).
실시예 35
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-(아미노메틸)-피리딘과 반응시켜 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-4-일메틸-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 319.4(C20H22N4 에 대하여 계산된 M+1: 319).
실시예 36
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-(트라이 플루오로메틸)-벤질아민과 반응시켜 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-(4-트라이플루오로메틸-벤질)-아민을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 386.3(C22H22F3N3에 대하여 계산된 M+1: 386).
실시예 37
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-클로로-벤질아민과 반응시켜 (2-클로로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 352.3(C21H22ClN3 에 대하여 계산된 M+1: 352).
실시예 38
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 3-(아미노메틸)-피리딘과 반응시켜 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-3-일메틸-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 319.4(C20H22N4 에 대하여 계산된 M+1: 319).
실시예 39
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-클로로-벤질아민과 반응시켜 (4-클로로-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 352.3(C21H22ClN3 에 대하여 계산된 M+1: 352).
실시예 40
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 1-아미노인단과 반응시켜 인단-1-일-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 344.4(C23H25N3에 대하여 계산된 M+1: 344).
실시예 41
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 N-메틸아닐린과 반응시켜 메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-페닐-아민을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 318.3(C21H23N3에 대하여 계산된 M+1: 318).
실시예 42
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-(에틸아미노메틸)-피리딘과 반응시켜 에틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-4-일메틸-아민을 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 347.4(C22H26N4에 대하여 계산된 M+1: 347).
실시예 43
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 3-(메틸아미노메틸)-피리딘과 반응시켜 메틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-피리딘-3-일메틸-아민을 밝은 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 333.3(C21H24N4에 대하여 계산된 M+1: 333).
실시예 44
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린과 반응시켜 7-(3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린-2-일)-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 밝은 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 344.4(C23H25N3에 대하여 계산된 M+1: 344).
실시예 45
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-(2-클로로페닐)-에틸아민과 반응시켜 [2-(2-클로로-페닐)-에틸]-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 밝은 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 366.2(C22H24ClN3에 대하여 계산된 M+1: 366).
실시예 46
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 3-메틸티오펜-2-메틸아민과 반응시켜 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-(3-메틸-티오펜-2-일메틸)-아민을 황색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 338.3(C20H23N3S에 대하여 계산된 M+1: 338).
실시예 47
DMF(10ml) 중의 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 0.338mg(1mmol), 트라이메틸아세트아마이드 0.81g(8mmol), 탄산칼슘(무수임) 0.414g(3mmol) 및 요오드화구리(I) 20mg(0.1mmol)의 현탁액을 아르곤 대기 하에서 150℃(오일 배스 온도)로 20시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기층을 물로 2회 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 용리제로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(20:1:0.2)를 갖는 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획의 조합 및 진공에서의 농축으로 목적 2,2-다이메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드 175mg(50.4%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e:312.3(C19H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 312).
실시예 48
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 사이클로부탄카복사마이드와 반응시켜 사이클로부탄카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 310.3(C19H23N3O에 대하여 계산된 M+1: 310).
실시예 49
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 사이클로프로판카복사마이드와 반응시켜 사이클로프로판카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 296.4(C18H21N3O에 대하여 계산된 M+1: 296).
실시예 50
실시예 47에 유사하게, (R)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메 틸-퀴놀린(실시예 10b)의 생성물)을 프로피온아마이드와 반응시켜 (R)-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 328.4(C19H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 328).
실시예 51
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 프로피온아마이드와 반응시켜 N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드를 갈색 점성 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 284.2(C17H21N3O에 대하여 계산된 M+1: 284).
실시예 52
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 아이소발레르아마이드와 반응시켜 3-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-부티르아마이드를 결정질 백황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 312.3(C19H25N3O에 대하여 계산된 M+1: 312).
실시예 53
a) 실시예 47에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올을 트라이메틸아세트아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 무정형 백황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 342.3(C20H27N3O 2에 대하여 계산된 M+1: 342).
출발 물질의 제조:
(b) 1-메틸-2-피롤리돈(50ml) 중의 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린 3.5g(11.5mmol) 및 (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘 2.92g(28.8mmol)의 용액을 아르곤 대기 하에서 24시간 동안 100℃(오일 배스 온도)로 가열하였다. 반응을 완결시키기 위해, (S)-2-(하이드록시메틸)피롤리딘 2.2ml를 첨가하고 용액을 아르곤 하에서 추가의 24시간 동안 100℃로 가열하였다. 그 후, 용액을 100℃의 진공(4mbar)에서 농축하였다. 잔여물을 용리제로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95:5:0.2)를 갖는 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획의 조합 및 진공에서의 농축으로 바라는 (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올 2.7g(64%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e:369.1(C15H17IN2O에 대하여 계산된 M+1: 369).
실시예 54
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-퓨라마이드와 반응시켜 퓨란-2-카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 322.3(C19H19N3 O2에 대하여 계산된 M+1: 322).
실시예 55
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 니코틴아마이드와 반응시켜 N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-니코틴아마이드를 밝 은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 333.3(C20H20N4O에 대하여 계산된 M+1: 333).
실시예 56
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-시아노벤즈아마이드와 반응시켜 4-시아노-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 357.3(C22H20N4O에 대하여 계산된 M+1: 357).
실시예 57
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-플루오로벤즈아마이드와 반응시켜 2-플루오로-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 350.3(C21H20FN3O에 대하여 계산된 M+1: 350).
실시예 58
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-메톡시벤즈아마이드와 반응시켜 4-메톡시-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 362.4(C22H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 362).
실시예 59
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 4-플루오 로벤즈아마이드와 반응시켜 4-플루오로-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 350.3(C21H20FN3O에 대하여 계산된 M+1: 350).
실시예 60
실시예 47에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 아이소니코틴아마이드와 반응시켜 N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아이소니코틴아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 333.3(C20H20N4O에 대하여 계산된 M+1: 333).
실시예 61
실시예 47에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)을 니코틴아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-니코틴아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 363.3(C21H22N4O2에 대하여 계산된 M+1: 363).
실시예 62
실시예 1에 유사하게, 1,4-다이옥산 용매 중에서 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 N-메틸니코틴아마이드, 수소화인으로서 잔트포스(rac BINAP 대신), 염기로서 탄산세슘(소듐 3급-부틸레이트 대신)과 반응시켜(일반적인 방법: 버크왈드 등의 문헌[Org.Lett., 2000, 2, 1104] 참조) N-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘 -1-일-퀴놀린-7-일)-니코틴아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 347.3(C21H22N4O에 대하여 계산된 M+1: 347).
실시예 63
실시예 47에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)을 퓨릴아마이드와 반응시켜 (S)-퓨란-2-카복실산 [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 352.4(C20H21N3O3 에 대하여 계산된 M+1: 352).
실시예 64
아르곤으로 플러쉬된 건조 반응 플라스크에서, 1,4-다이옥산 중의 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린 169mg(0.5mmol), 메탄설폰아마이드 57mg(0.6mmol), 탄산세슘 325mg(1mmol), 요오드화구리(I) 1.9mg(0.01mmol)의 현탁액을 실온에서 트랜스-다이아미노사이클로헥산 5.7mg(0.05mmol)으로 처리하고 혼합물을 110℃(오일 배스 온도)의 아르곤 대기하에서 48시간 동안 가열하였다(일반적인 방법: 버크왈드의 문헌[J.Am.Chem.Soc., p7727, 2001]). 그 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 염화메틸렌으로 희석하고 여과하였다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔여물을 용리제로서 CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9:1:0.5)를 갖는 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획의 조합 및 진공에서의 농축으로 염화메틸렌으로부터 재결정화된 바라는 N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄설폰아마이드 29mg(25.5%)을 밝은 갈색 고체서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e:306.3(C15H19IN3O2S에 대하여 계산된 M+1: 306).
실시예 65
실시예 64에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 (4-메틸페닐)-설폰아마이드와 반응시켜 4-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 382.4(C21H23N3O3S에 대하여 계산된 M+1: 382).
실시예 66
실시예 64에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 피리딜-3-설폰아마이드와 반응시켜 피리딘-3-설폰산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e: 367.1(C19H20N4O2S에 대하여 계산된 M-1: 367).
실시예 67
실시예 64에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 2-클로로-티오펜-2-설폰아미드와 반응시켜 5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e: 406.3(C18H18ClN3O2S2에 대하여 계산된 M-1: 406).
실시예 68
실시예 64에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 N-메틸벤 젠설폰아마이드와 반응시켜 N-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤젠설폰아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 382.4(C21H23N3O2S에 대하여 계산된 M+1: 382).
실시예 69
아세트산(0.22ml) 중의 2-메틸-4,6-다이-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일아민 염산염(x1.58 HCl)(실시예 70의 생성물) 0.1g(0.27mmol)의 용액을 무수아세트산 0.1ml(1.08mmol)로 처리하고 실온에서 19시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 진한 암모니아로 pH 9로 한 후, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 유기상을 염수로 포화된 물로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔여물을 에테르(10ml)로 적정하고 MeOH 중의 3N HCl 0.3ml를 적가하여 처리하였다. 수득된 갈색 결정질 고체를 흡입 여거하고 고진공에서 건조하여 N-(2-메틸-4,6-다이-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아세트아마이드 염산염 58.7mg(89%)을 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 339.3(C20H27N4O에 대하여 계산된 M+1: 339).
실시예 70
a) MeOH(10ml) 중의 2-메틸-7-니트로-4,6-다이-피롤리딘-1-일-퀴놀린 0.28g(0.86mmol)의 현탁액을 Pd/C(10%) 60mg으로 처리하고 실온의 H2 대기하에서 반응이 완결될 때까지 2시간 동안 수소화하였다. 촉매를 여거하고, 여액을 진공에서 농축하였다. 잔여물을 에테르(15ml)로 처리하고 MeOH 중의 3N HCl 1ml를 적가하여 처리하여 2-메틸-4,6-다이-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일아민 염산염(x1.58 HCl) 209mg(97.4%)을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 297.4(C18H24N4에 대하여 계산된 M+1: 297).
출발 물질의 제조:
b) 사이클로헥센(35ml) 중의 4-플루오르-3-니트로-아닐린 20g(156mmol), 에틸 아세토아세테이트 18.9ml(134mmol)를 p-톨루엔 설폰산 모노수화물(0.24g)로 처리하고 물 분별 깔대기 하에서 환류 온도로 9시간 동안 가열하였다. 용매를 진공에서 제거하고 잔여물을 용리제로서 AcOEt/n-헥산(1:1)을 갖는 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획의 조합 및 진공에서의 농축으로 3-(4-플루오로-3-니트로-페닐아미노)-부트-2-에논산 에틸 에스터 4.3g(12.5%)을 황색 결정으로서 수득하였다. ISN 질량 스펙트럼, m/e: 267.2(C12H13FN2O4에 대하여 계산된 M-1: 267).
c) 다우썸(Dowtherm) A(10ml) 중의 3-(4-플루오로-3-니트로-페닐아미노)-부트-2-에논산 에틸 에스터 3.6g(13.42mmol)의 용액을 250℃에서 가열된 다우썸 A 56ml에 적가하였다. 15분간 계속하여 가열한 후 현탁액을 실온으로 냉각하고, 헵탄을 여과로써 수집된 침전물에 가하고, 헵탄 및 에테르로 세척하고, 이어서 고진공에서 건조하여 폐환 물질인 밝은 갈색 고체 1.9g을 소망의 6-플루오로-2-메틸-7-니트로-퀴놀린-4-올 1.26g을 포함하는 2종의 레지오이성체(regioisomer)의 혼합물로서 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e: 222.2(C10H7N2O3에 대하여 계산된 M: 222). 물질은 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
d) 상기 물질(2.05g)을 POCl3 9.1ml에서 1.5시간 동안 가열하였다. 용매를 제거한 후, 잔여물을 용리제로서 AcOEt/n-헥산(3:7)을 가지는 실리카겔 컬럼에 적용하였다. 정제된 분획의 조합 및 진공에서의 농축으로 4-클로로-6-플루오로-2-메틸-7-니트로-퀴놀린 0.31g(13.8%)을 갈색 고체로서 수득하였다. EI 질량 스펙트럼, m/e: 240.1(C10H6FN2O2에 대하여 계산된 M: 240).
e) 피롤리딘(2ml, 24mmol) 중의 4-클로로-6-플루오로-2-메틸-7-니트로-퀴놀린 0.29g(1.21mmol)의 용액을 80℃(배스 온도)에서 18시간 동안 가열하였다. 과잉의 피롤리딘을 진공에서 제거하고, 잔여물을 염화메틸렌 중에서 처리하고, 물, 염수로 세척한 후, 황산마그네슘 상에서 건조하였다. 용매를 진공에서 제거하여 바라는 2-메틸-7-니트로-4,6-다이-피롤리딘-1-일-퀴놀린 0.34g(79%)을 어두운 적색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 327.3(C18H22N4O2 에 대하여 계산된 M+1: 327).
실시예 71
실시예 1에 유사하게, 7-요오도-2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 3-아미노-2-클로로피리딘과 반응시켜 (2-클로로-피리딘-3-일)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민을 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 339.3(C22H24ClN3에 대하여 계산된 M+1: 339).
실시예 72
실시예 1에 유사하게, (R)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸 -퀴놀린(실시예 10b)의 생성물)을 4-아미노벤조나이트릴과 반응시켜 (R)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 373.4(C23H24N4O0 에 대하여 계산된 M+1: 373).
실시예 73
실시예 64에 유사하게, (R)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 10b)의 생성물)을 4-시아노벤즈아마이드와 반응시켜 (R)-4-시아노-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 401.5(C24H24N4O 2에 대하여 계산된 M+1: 401).
실시예 74
실시예 64에 유사하게, (R)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 10b)의 생성물)을 아세트아마이드와 반응시켜 (R)-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일-아세트아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 314.4(C18H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 314).
실시예 75
실시예 64에 유사하게, (R)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 10b)의 생성물)과 4-플루오로벤즈아마이드의 반응 및 유리 염기의 염산염으로의 전환으로 (R)-4-플루오로-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2- 메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드 염산염을 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 394.4(C23H24FN3O2에 대하여 계산된 M+1: 394).
실시예 76
실시예 1에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)을 4-아미노벤조나이트릴과 반응시켜 (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴을 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 359.3(C22H22N4O에 대하여 계산된 M+1: 359).
실시예 77
실시예 1에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)을 3-아미노피리딘과 반응시켜 (S)-{1-[2-메틸-7-(피리딘-3-일아미노)-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 335.3(C20H22N4O에 대하여 계산된 M+1: 335).
실시예 78
실시예 47에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)을 2-퓨라마이드와 반응시켜 (S)-퓨란-2-카복실산 [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 352.4(C20H21N3O3 에 대하여 계산된 M+1: 352).
실시예 79
실시예 1에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)을 3-아미노-2-클로로피리딘과 반응시켜 (S)-{1-[7-(2-클로로-피리딘-3-일아미노)-2-메틸-퀴놀린-4-일]-피롤리딘-2-일}-메탄올을 무정형 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 369.3(C20H21ClN4 O에 대하여 계산된 M+1: 369).
실시예 80
실시예 64에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)을 사이클로프로필 카복사마이드와 반응시켜 (S)-사이클로프로판카복실산 [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린7-일]-아마이드를 무정형 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 326.3(C19H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 326).
실시예 81
실시예 64에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)을 4-시아노벤즈아마이드와 반응시켜 (S)-4-시아노-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 387.3(C23H22N4O 2에 대하여 계산된 M+1: 387).
실시예 82
실시예 64에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)을 4-플루오로벤즈아마이드와 반응시켜 (S)-4-플루오로-N-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 380.4(C22H22FN3 O2에 대하여 계산된 M+1: 380).
실시예 83
a) 실시예 1에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 염산염을 3-아미노피리딘과 반응시켜 (S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일아민을 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 335.4(C29H22N4O에 대하여 계산된 M+1: 335).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)에 유사하게, 140℃에서 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중의 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린과 (S)-3-메톡시-피롤리딘(2몰당량)의 반응, 및 유리 염기의 염산염으로의 전환으로 (S)-7-요오도-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 염산염을 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 369.2(C15H17IN2O에 대하여 계산된 M+1: 369).
실시예 84
실시예 64에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 83b)의 생성물)을 니코틴아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(3-메 톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-니코틴아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 365.2(C21H22N4O2에 대하여 계산된 M+1: 365).
실시예 85
실시예 64에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 83b)의 생성물)을 프로피온아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 314.4(C18H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 314).
실시예 86
실시예 64에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 83b)의 생성물)을 4-시아노벤즈아마이드와 반응시켜 (S)-4-시아노-N-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드를 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 387.3(C23H22N4O2에 대하여 계산된 M+1: 387).
실시예 87
a) 실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염을 사이클로프로필 카복사마이드와 반응시켜 (S)-사이클로프로판카복실산 [4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 340.4(C20H25N3O2 에 대하여 계산된 M+1: 340).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)에 유사하게, 140℃에서 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중의 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린과 (S)-3-에톡시-피롤리딘(2몰당량)의 반응, 및 유리 염기의 염산염으로의 전환으로 (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 383.2(C16H19IN2O에 대하여 계산된 M+1: 383).
실시예 88
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 2-퓨릴아마이드와 반응시켜 (S)-퓨란-2-카복실산 [4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드를 백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 366.3(C21H23N3O2에 대하여 계산된 M+1: 366).
실시예 89
실시예 1에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 4-아미노벤조나이트릴과 반응시켜 (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 373.5(C23H24N4O에 대하여 계산된 M+1: 373).
실시예 90
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 니코틴아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-니코틴아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 377.4(C22H24N4O2에 대하여 계산된 M+1: 377).
실시예 91
실시예 1에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 4-아미노피리딘과 반응시켜 (S)-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 349.5(C21H24N4O에 대하여 계산된 M+1: 349).
실시예 92
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 프로피온아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 328.4(C19H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 328).
실시예 93
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 2-플루오로벤즈아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-4-플루오로-벤즈아마이드를 밝 은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 394.4(C23H24FN3O 2에 대하여 계산된 M+1: 394).
실시예 94
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)과 4-시아노벤즈아마이드의 반응, 및 유리 염기의 염산염으로의 전환으로 (S)-4-시아노-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드 염산염을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 401.5(C24H24N4O2에 대하여 계산된 M+1: 401).
실시예 95
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)과 4-트라이메틸아세트아마이드의 반응, 및 유리 염기의 염산염으로의 전환으로 (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드 염산염을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 356.4(C21H29N3O2에 대하여 계산된 M+1: 356).
실시예 96
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 (4-클로로페닐)-아세트아마이드와 반응시켜 (S)-2-(4-클로로-페닐)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아세트아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 424.5(C24H26N3O2Cl에 대하여 계산된 M+1: 424).
실시예 97
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 (3-피리딜)아세트아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2-피리딘-2-일-아세트아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 391.2(C23H26N4 O2에 대하여 계산된 M+1: 391).
실시예 98
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 (4-메톡시페닐)-아세트아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2-(4-메톡시-페닐)-아세트아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 420.4(C25H29N3O3에 대하여 계산된 M+1: 420).
실시예 99
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 87b)의 생성물)을 (3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2-(3-트라이플루오로메틸-페닐)-아세트아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 458.5(C25H26F3N3O2에 대하여 계산된 M+1: 458).
실시예 100
a) 실시예 1에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린을 4-아미노벤조나이트릴과 반응시켜 (S)-4-[4-(2-메톡시-메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴을 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 373.4(C23H24N4O에 대하여 계산된 M+1: 373).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)에 유사하게, 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린을 (S)-2-(메톡시메틸)피롤리딘과 반응시켜 (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린을 베이지색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 383.1(C16H19IN2O에 대하여 계산된 M+1: 383).
실시예 101
실시예 1에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 100b)의 생성물)을 4-플루오로아닐린과 반응시켜 (S)-(4-플루오로-페닐)-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아민을 무정형 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 366.3(C22H24FN3O에 대하여 계산된 M+1: 366).
실시예 102
실시예 1에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 100b)의 생성물)을 3-아미노피리딘과 반응시켜 (S)-4-(2-메톡시메 틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 349.5(C21H24N4O에 대하여 계산된 M+1: 349).
실시예 103
실시예 64에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 100b)의 생성물)을 사이클로프로필 카복사마이드와 반응시켜 (S)-사이클로프로판 카복실산 [4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드를 무정형 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 340.3(C20H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 340).
실시예 104
실시예 64에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 100b)의 생성물)을 트라이메틸아세트아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-2,2-다이메틸-프로피온아마이드를 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 356.3(C21H29N3 O2에 대하여 계산된 M+1: 356).
실시예 105
실시예 1에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 100b)의 생성물)을 사이클로프로필메틸아민과 반응시켜 (S)-사이클로프로필메틸-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아민을 황색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 326.5(C20H27N3O에 대하여 계산된 M+1: 326).
실시예 106
실시예 64에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 100b)의 생성물)을 프로피온아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드를 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 328.4(C19H25N3O2에 대하여 계산된 M+1: 328).
실시예 107
실시예 64에 유사하게, (S)-7-요오도-4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린(실시예 100b)의 생성물)을 4-시아노벤즈아마이드와 반응시켜 (S)-4-시아노-N-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드를 밝은 갈색 무정형 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 401.5(C24H24N4O 2에 대하여 계산된 M+1: 401).
실시예 108
a) 실시예 1에 유사하게, (S)-4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염과 4-플루오로아닐린의 반응 및 유리 염기의 염산염으로의 전환으로 (S)-[4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-(4-플루오로-페닐)-아민 염산염을 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 380.3(C23H26FN3O에 대하여 계산된 M+1: 380).
출발 물질의 제조:
b) THF(40ml) 중의 (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물) 1.29g(3.5mmol)의 용액을 실온에서 포타슘 t-부틸레이트 0.89g(7.88mmol)으로 처리하고, 30분간 교반한 후, 요오드화에틸 0.636ml(7.88mmol)를 적가하였다. 2.5시간 후, 요오드화에틸 0.25ml를 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 혼합물을 EtOAc 및 물 사이에 분배하고, 층을 분리하고, 유기층을 황산나트륨 상에서 건조한 후, 진공에서 농축하였다. 잔여물을 용리제로서 CH2Cl2 중의 3-5% MeOH를 갖는 실리카겔 컬럼 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 정제하였다. 정제된 분획의 조합, 진공에서의 농축 및 유리 염기의 염산염으로의 전환(MeOH 중의 1.25M HCl로 처리함)으로 바라는 (S)-4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염을 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 397.3(C17H21IN2O에 대하여 계산된 M+1: 397).
실시예 109
실시예 1에 유사하게, (S)-4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 108b)의 생성물)과 3-아미노피리딘의 반응 및 염산염의 제조로 (S)-[4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민 염산염을 밝은 갈색 무정형 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 363.1(C22H26N4O에 대하여 계산된 M+1: 363).
실시예 110
실시예 64에 유사하게, (S)-4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 108b)의 생성물)과 2-퓨릴아마이드의 반응 및 염산염의 제조로 (S)-퓨란-2-카복실산 [4-(2-에톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드 염산염을 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 380.3(C22H25N3O3에 대하여 계산된 M+1: 380).
실시예 111
실시예 1에 유사하게, (R/S)-7-클로로-4-(2-메틸-1-피롤리디닐)-퀴놀린(합성: 1995, p147)을 Pd(OAc)2/BINAP 시스템 대신에 팔라듐 착물 SK-CC01-A(솔비아스(Solvias) AG, 바젤(Basel))와 함께 4-아미노벤조나이트릴과 반응시켜 (R/S)-4-[4-(2-메틸-피롤리딘-1-일)-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 329.3(C21H20N4에 대하여 계산된 M+1: 329).
실시예 112
a) 실시예 1에 유사하게, (S)-4-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염과 4-아미노벤조나이트릴의 반응 및 유리 염기의 염산염으로의 전환으로 (S)-4-[4-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴 염산염을 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 413.5(C26H28N4O에 대하여 계산된 M+1: 413).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 108b)에 유사하게, (S)-[1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-2-일]-메탄올(실시예 53b)의 생성물)의 (브로모메틸)-사이클로프로판으로의 알킬화 및 유리 염기의 염산염으로의 전환으로 (S)-4-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염을 밝은 황색 고체로서 수득하였다 ISP 질량 스펙트럼, m/e: 423.3(C19H23IN2O에 대하여 계산된 M+1: 423).
실시예 113
a) 실시예 1에 유사하게, (S)-4-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염(실시예 112b)의 생성물)과 3-아미노피리딘의 반응 및 유리 염기의 염산염으로의 전환으로 (S)-[4-(2-사이클로프로필메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민 염산염을 갈색 발포체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 389.2(C24H28N4O에 대하여 계산된 M+1: 389).
실시예 114
a) 실시예 64에 유사하게, (R)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염을 4-시아노벤즈아마이드와 반응시켜 (R)-4-시아노-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-벤즈아마이드를 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 401.4(C24H24N4O2에 대하여 계산된 M+1: 401).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)에 유사하게, 140℃의 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린을 (R)-3-하이드록시-피롤리딘(2.5몰당량)과 반응시 켜 (R)-1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올을 회백색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 355.2(C14H15IN2O에 대하여 계산된 M+1: 355).
c) 실시예 108b)에 유사하게, (R)-1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올을 요오드화에틸로 알킬화하고 유리 염기를 염산염으로의 전환시켜 (R)-4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린 염산염을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 383.2(C16H19IN2O에 대하여 계산된 M+1: 383).
실시예 115
a) 실시예 64에 유사하게, (S)-4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린을 니코틴아마이드와 반응시켜 (S)-N-[4-(3-사이클로프로필메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-니코틴아마이드를 밝은 황색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 403.5(C24H26N4O2에 대하여 계산된 M+1: 403).
출발 물질의 제조:
b) 실시예 1b)에 유사하게, 140℃의 용매로서 1-메틸-2-피롤리돈 중에서 4-클로로-7-요오도-2-메틸퀴놀린을 (S)-3-하이드록시-피롤리딘(2.5몰당량)과 반응시켜 (S)-1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올을 밝은 갈색 고체로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 355.2(C14H15IN2O에 대하여 계산된 M+1: 355).
c) 실시예 108b)에 유사하게, (S)-1-(7-요오도-2-메틸-퀴놀린-4-일)-피롤리딘-3-올을 (브로모메틸)사이클로프로판으로 알킬화하여 (S)-4-(3-사이클로프로필메 톡시-피롤리딘-1-일)-7-요오도-2-메틸-퀴놀린을 오렌지색 오일로서 수득하였다. ISP 질량 스펙트럼, m/e: 409.2(C18H21IN2O에 대하여 계산된 M+1: 409).
실시예 116
a) 실시예 64에 유사하게, 7-요오도-2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 퓨란-2-카복사마이드와 반응시켜 퓨란-2-카복실산 (2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드를 백색 발포체로서 수득하였다. ISP-MS: m/e= 336.3([M+H]+).
중간 물질:
b) 4-클로로-7-요오도-2,6-다이메틸-퀴놀린
3-요오도-4-메틸아닐린(50.0g, 215mmol), 에틸 아세토아세테이트(30.7g, 236mmol), 및 톨루엔-4-설폰산 일수화물(430mg, 2.15mmol)의 현탁액을 사이클로헥산(100ml)에서 2시간 동안 환류하고, 형성된 물을 딘-스타크(Dean-Stark) 트랩에서 모으고, 이어서 냉각한 후 불용성 물질을 여과하여 제거하고 여액을 증발시켰다. 잔여물을 등록상표 다우썸 A(25ml)에 용해시키고 고온(약 250℃)의 등록상표 다우썸 A에 적가하였다. 15분 후, 반응 혼합물을 실온으로 한 후, 헵탄(150ml)을 가하고 침전물을 여과하여 모았다. 이러한 물질을 에틸 아세테이트에서 연화하여, 7-요오도-2,6-메틸-1H-퀴놀린-5-온 및 5-요오도-2,6-다이메틸-1H-퀴놀린-4-온(46.4g)의 1:1 혼합물을 수득하고, 염화 산화인(130ml) 및 N,N-다이메틸폼아마이드(0.6ml)로 처리하였다. 얻어진 용액을 50℃에서 20분 동안 교반한 후, 얼음에 조심스럽게 붓고 25% 수성 수산화암모늄 용액으로 pH 7이 되게 하였다. 에틸 아세테이트로 추출한 후, 유기상을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 헥산/에틸 아세테이트 9:1(150ml) 중에서 생성된 혼합물(4-클로로-7-요오도-2,6-다이메틸-퀴놀린 및 4-클로로-5-요오도-2,6-다이메틸-퀴놀린)의 재결정화로 표제의 화합물(7.55g, 11%)을 수득하였다. 밝은 갈색 고체, ISP-MS:m/e=318.1([M+H]+).
c) 7-요오도-2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린
4-클로로-7-요오도-2,6-다이메틸-퀴놀린(200mg, 0.63mmol)의 용액을 피롤리딘(1.5ml) 중에서 3시간 동안 환류하였다. 과잉의 피롤리딘을 증발시킨 후, 잔여물을 에틸 아세테이트에서 처리하고 2M 수성 수산화나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 염수로 세척하고, 건조(MgSO4) 및 증발시켰다. 크로마토그래피(SiO2, CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25)하여 표제의 화합물(193mg, 87%)을 수득하였다. 밝은 갈색 고체, ISP-MS:m/e=353.2([M+H]+).
실시예 117
실시예 64에 유사하게, 7-요오도-2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린을 프로피온아마이드와 반응시켜 N-(2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드를 밝은 황색 발포체로서 수득하였다. ISP-MS::m/e: 298.4([M+H]+).
실시예 A
하기 조성의 정제의 제조를 위해 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용할 수 있다.
Figure 112004034911905-pct00015
실시예 B
하기 조성의 캡슐 제조를 위해 화학식 I의 화합물을 활성 성분으로서 공지된 방식으로 사용할 수 있다:
Figure 112004034911905-pct00016
실시예 C
하기의 성분을 포함하는 정제를 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112004034911905-pct00017
실시예 D
하기의 성분을 포함하는 캡슐을 통상적인 방식으로 제조할 수 있다:
Figure 112004034911905-pct00018
실시예 E
주사 용액은 하기의 조성을 가질 수 있다:
Figure 112004034911905-pct00019

Claims (28)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 712006002787594-pct00020
    상기 식에서,
    R1은 수소이고,
    R2는 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, C1-8 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬카보닐, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐카보닐, 페닐-C1-8 알킬카보닐, C1-8 알콕시-C1-8 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8 알킬, 헤테로사이클릴카보닐, C1-8 알킬-SO2-, 페닐-SO2- 또는 헤테로사이클릴-SO2-이고, 상기 헤테로사이클릴 기 및 잔기는 피리디닐, 퓨릴 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 부착된 N 원자와 함께 아제판, 3,4-다이하이드로-1H-아이소퀴놀린, 피페리딘, 피롤리딘 또는 모폴린환을 형성하고;
    R3은 C1-8 알킬이고;
    R4는 수소 또는 피롤리디닐이고;
    A는 비치환되거나 또는 C1-8 알콕시, 하이드록시-C1-8 알킬, C1-8 알콕시-C1-8 알킬 및 C3-8 사이클로알킬-C1-8 알콕시-C1-8 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피롤리딘이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, C1-8 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬카보닐, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐카보닐, C1-8 알콕시-C1-8 알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴-C1-8 알킬, 헤테로사이클릴카보닐, C1-8 알킬-SO2-, 페닐-SO2- 또는 헤테로사이클릴-SO2-이고, 상기 헤테로사이클릴 기 및 잔기는 피리디닐, 퓨릴 및 티오페닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    A가 비치환되거나 또는 C1-8 알콕시, 하이드록시-C1-8 알킬 및 C1-8 알콕시-C1-8 알킬로부터 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환기로 치환된 피롤리딘인 화합물.
  3. 삭제
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  6. 삭제
  7. 제 1 항에 있어서,
    R4가 피롤리디닐인 화합물.
  8. 삭제
  9. 제 2 항에 있어서,
    A가 비치환되거나, 또는 하이드록시메틸 또는 메톡시메틸로 치환된 피롤리딘인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 C1-8 알킬, C3-8 사이클로알킬-C1-8 알킬, C1-8 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬카보닐, 페닐, 페닐-C1-8 알킬, 페닐카보닐, C1-8 알콕시-C1-8 알킬, 티오페닐, 피리디닐, 퓨릴, 티오페닐-C1-8 알킬, 피리디닐-C1-8 알킬, 퓨릴-C1-8 알킬, 티오페닐카보닐, 피리디닐카보닐, C1-8 알킬-SO2-, 페닐-SO2-, 티오페닐-SO2-, 피리디닐-SO2- 또는 퓨릴-SO2-인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R1이 수소이고,
    R2가 C1-8 알킬카보닐, C3-8 사이클로알킬카보닐, 티오페닐-C1-8 알킬, 피리디닐카보닐, 퓨릴카보닐, C1-8 알킬-SO2-, 피리딜-SO2-, 피리디닐 또는 C3-8 사이클로알킬카보닐인 화합물.
  12. 삭제
  13. 제 1 항에 있어서,
    사이클로프로판카복실산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드;
    2,2-다이메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드;
    4-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일아미노)-벤조나이트릴;
    3-메틸-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-부티르아마이드;
    아이소부틸-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
    (2,2-다이메틸-프로필)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
    4-시아노-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드;
    (2-메톡시-벤질)-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아민;
    (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-티오펜-2-일메틸-아민;
    4-플루오로-N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-벤즈아마이드;
    (S)-퓨란-2-카복실산 [4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
    N-(2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-메탄설폰아마이드;
    피리딘-3-설폰산 (2-메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드;
    (R)-4-[4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
    (S)-4-[4-(2-하이드록시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
    (S)-[4-(3-메톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-피리딘-3-일-아민;
    (S)-사이클로프로판카복실산 [4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
    (S)-4-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일아미노]-벤조나이트릴;
    ;
    (S)-N-[4-(3-에톡시-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-프로피온아마이드;
    (S)-사이클로프로판카복실산 [4-(2-메톡시메틸-피롤리딘-1-일)-2-메틸-퀴놀린-7-일]-아마이드;
    퓨란-2-카복실산 (2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-아마이드; 및
    N-(2,6-다이메틸-4-피롤리딘-1-일-퀴놀린-7-일)-프로피온아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
  14. 하기 반응 a) 내지 c) 중 하나를 포함하는 제 1 항, 제 2 항, 제 4 항, 제 5 항, 제 7 항, 제 9 항 내지 제 11 항 및 제 13 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    a) 화학식 XII의 화합물의 존재하에 화학식 Ia의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응:
    Figure 712006002787594-pct00021
    (상기 식에서,
    R1 내지 R4 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다);
    b) 화학식 R1-Hal 및 R2-Hal의 화합물 중 하나 또는 모두의 존재하에 화학식 Ib의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응:
    Figure 712006002787594-pct00022
    (상기 식에서,
    R1 내지 R4 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다); 및
    c) R4-Hal, R4Sn(Bu)3, R4B(OH)2, LiR4 및 HalMgR4로부터 선택된 하나 이상의 화합물의 존재하에 화학식 Ic의 화합물을 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득하는 반응:
    Figure 712006002787594-pct00023
    (상기 식에서,
    R1 내지 R4 및 A는 제 1 항에서 정의된 바와 같고,
    Hal은 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다).
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
KR1020047012036A 2002-02-04 2003-01-27 Ｎｐｙ 길항제로서의 퀴놀린 유도체 KR100659428B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP02001967 2002-02-04
EP02001967.5 2002-02-04
PCT/EP2003/000777 WO2003066055A1 (en) 2002-02-04 2003-01-27 Quinoline derivatives as npy antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040081484A KR20040081484A (ko) 2004-09-21
KR100659428B1 true KR100659428B1 (ko) 2006-12-19

Family

ID=27635782

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047012036A KR100659428B1 (ko) 2002-02-04 2003-01-27 Ｎｐｙ 길항제로서의 퀴놀린 유도체

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6696467B2 (ko)
EP (1) EP1474145B1 (ko)
JP (1) JP4216196B2 (ko)
KR (1) KR100659428B1 (ko)
CN (1) CN100383124C (ko)
AR (1) AR038249A1 (ko)
AT (1) ATE392897T1 (ko)
AU (1) AU2003205679B2 (ko)
BR (1) BR0307441A (ko)
CA (1) CA2473181A1 (ko)
DE (1) DE60320529T2 (ko)
ES (1) ES2304498T3 (ko)
MX (1) MXPA04007502A (ko)
PE (1) PE20040120A1 (ko)
PL (1) PL372295A1 (ko)
RU (1) RU2298002C2 (ko)
TW (1) TW200400032A (ko)
UY (1) UY27646A1 (ko)
WO (1) WO2003066055A1 (ko)

Families Citing this family (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
JP2004110367A (ja) * 2002-09-18 2004-04-08 Hitachi Ltd 記憶装置システムの制御方法、記憶制御装置、および記憶装置システム
US7317025B2 (en) * 2003-09-24 2008-01-08 Johnson & Johnson Pharmaceutical Research & Development, Llc Non-peptidic NPY Y2 receptor inhibitors
AU2004293019B2 (en) 2003-11-19 2010-10-28 Array Biopharma Inc. Bicyclic inhibitors of MEK and methods of use thereof
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
EP1934205A4 (en) * 2005-10-05 2010-06-02 Merck Frosst Canada Ltd SUBSTITUTED QUINOLINES AS INHIBITORS OF LEUCOTRIENE BIOSYNTHESIS
WO2008141077A1 (en) * 2007-05-10 2008-11-20 Janssen Pharmaceutica N.V. Process for the preparation of tetrahydroquinolinyl, benzoxazine and benzothiazine derivatives
US8759348B2 (en) * 2007-05-17 2014-06-24 Helperby Therapeutics Limited Use of 4-(pyrrolidin-1-yl)quinoline compounds to kill clinically latent microorganisms
WO2010056865A1 (en) * 2008-11-14 2010-05-20 Gilead Palo Alto, Inc. Quinoline derivatives as ion channel modulators
UA107667C2 (uk) * 2009-06-29 2015-02-10 Аджиос Фармасьютікалз, Інк. Лікарські сполуки, що модулюють активність піруваткінази-м2, композиції на їх основі та застосування при лікуванні раку
MX337042B (es) * 2010-12-03 2016-02-10 Dow Agrosciences Llc Procesos para la preparacion de enaminas.
EP3970723A1 (en) 2011-02-18 2022-03-23 Asana BioSciences, LLC Aminoindane compounds for use in treating urological pain
US8778941B2 (en) 2011-06-24 2014-07-15 Amgen Inc. TRPM8 antagonists and their use in treatments
CA2839699A1 (en) 2011-06-24 2012-12-27 Amgen Inc. Trpm8 antagonists and their use in treatments
US8952009B2 (en) 2012-08-06 2015-02-10 Amgen Inc. Chroman derivatives as TRPM8 inhibitors
WO2014028675A1 (en) 2012-08-15 2014-02-20 Endo Pharmaceuticals Inc. Use of aminoindane compounds in treating overactive bladder and interstitial cystitis
WO2015116904A1 (en) 2014-02-03 2015-08-06 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ror-gamma
US9663515B2 (en) 2014-11-05 2017-05-30 Vitae Pharmaceuticals, Inc. Dihydropyrrolopyridine inhibitors of ROR-gamma
ES2856931T3 (es) 2015-08-05 2021-09-28 Vitae Pharmaceuticals Llc Moduladores de ROR-gamma
RU2018121946A (ru) * 2015-11-20 2019-12-23 Вайтаи Фармасьютиклз, Ллк Модуляторы ror-гамма
TW202220968A (zh) 2016-01-29 2022-06-01 美商維它藥物有限責任公司 ＲＯＲ－γ調節劑
HRP20221279T1 (hr) 2016-07-14 2022-12-23 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. Modulatori somatostatina i njihove uporabe
TWI774767B (zh) * 2017-05-12 2022-08-21 瑞士商多蒂孔股份有限公司 茚烷衍生物及其在有機電子產品的用途
MA49685A (fr) 2017-07-24 2021-04-14 Vitae Pharmaceuticals Llc INHIBITEURS DE ROR gamma
WO2019018975A1 (en) 2017-07-24 2019-01-31 Vitae Pharmaceuticals, Inc. INHIBITORS OF ROR GAMMA
WO2019023278A1 (en) 2017-07-25 2019-01-31 Crinetics Pharmaceuticals, Inc. MODULATORS OF SOMATOSTATIN AND USES THEREOF
CN111163766A (zh) * 2017-08-17 2020-05-15 医肯纳肿瘤学公司 Ahr抑制剂和其用途
MX2020007586A (es) 2018-01-17 2020-09-03 Crinetics Pharmaceuticals Inc Proceso de fabricacion de moduladores de somatostatina.
RU2702648C1 (ru) * 2019-07-11 2019-10-09 федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования «Южный федеральный университет» 5,7-Ди(трет-бутил)-2-(4,7-дихлор-8-метил-5-нитрохинолин-2-ил)-4-нитро-1,3-трополон, обладающий цитотоксической активностью
JP2023540137A (ja) 2020-09-09 2023-09-21 クリネティックス ファーマシューティカルズ，インク． ソマトスタチン調節因子の製剤

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4035367A (en) * 1974-09-09 1977-07-12 Sandoz, Inc. Hydroxyalkyl-substituted-amino-quinolines
CA1247547A (en) * 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
CA2133620A1 (en) * 1993-10-28 1995-04-29 Werner Hofheinz Aminoquinoline derivatives
US5552411A (en) * 1995-05-26 1996-09-03 Warner-Lambert Company Sulfonylquinolines as central nervous system and cardiovascular agents
US6004996A (en) * 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
TR200100472T2 (tr) 1998-08-14 2001-07-23 F.Hoffmann-La Roche Ag Lipaz inhibitörleri ile sitozan içeren farmasötik bileşimler
CN1170534C (zh) 1998-08-14 2004-10-13 霍夫曼-拉罗奇有限公司 含有脂酶抑制剂的药物组合物
US6900226B2 (en) * 2000-09-06 2005-05-31 Hoffman-La Roche Inc. Neuropeptide Y antagonists
DE10064105A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Bayer Ag Neue Substituierte Imidazotriazinone
ES2300478T3 (es) * 2001-05-21 2008-06-16 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de quinolina como ligandos para el receptor de neuropeptido y.

Also Published As

Publication number Publication date
ES2304498T3 (es) 2008-10-16
JP4216196B2 (ja) 2009-01-28
US6696467B2 (en) 2004-02-24
AR038249A1 (es) 2005-01-05
RU2298002C2 (ru) 2007-04-27
DE60320529D1 (de) 2008-06-05
ATE392897T1 (de) 2008-05-15
US20030153553A1 (en) 2003-08-14
JP2005523901A (ja) 2005-08-11
DE60320529T2 (de) 2009-06-10
UY27646A1 (es) 2003-08-29
RU2004126936A (ru) 2005-10-10
BR0307441A (pt) 2005-01-04
WO2003066055A1 (en) 2003-08-14
KR20040081484A (ko) 2004-09-21
CN100383124C (zh) 2008-04-23
EP1474145A1 (en) 2004-11-10
PE20040120A1 (es) 2004-03-06
CN1627945A (zh) 2005-06-15
TW200400032A (en) 2004-01-01
AU2003205679B2 (en) 2006-06-29
PL372295A1 (en) 2005-07-11
AU2003205679A1 (en) 2003-09-02
EP1474145B1 (en) 2008-04-23
CA2473181A1 (en) 2003-08-14
MXPA04007502A (es) 2004-11-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100659428B1 (ko) Ｎｐｙ 길항제로서의 퀴놀린 유도체
KR100621272B1 (ko) 퀴놀린 및 퀴나졸린 유도체
KR100621287B1 (ko) 신경 펩타이드 ｙ 수용체에 대한 리간드로서의 퀴놀린유도체
JP3095521B2 (ja) ピペラジン誘導体
AU2004226165C1 (en) Pyrimidin-4-one derivatives and their use as p38 kinase modulators
RU2300531C2 (ru) Хинолиновые производные в качестве антагонистов нейропептида y
US7795271B2 (en) Substituted pyrimidinones
JP2004509885A (ja) 抗菌薬としてのキノリン誘導体
BG64849B1 (bg) Производни на ацил-пиперазинил-пиримидини, тяхното получаване и използването им като лекарствени средства
JP5069119B2 (ja) 血管内皮成長因子（ｖｅｇｆ）受容体キナーゼインヒビターとしてのニコチンアミドピリジンウレア
US20040248883A1 (en) Novel heteroaryl derivatives, their preparation and use
KR100647932B1 (ko) 퀴나졸린 유도체
JP2010540631A (ja) カルシウムチャネル遮断薬としてのｎ−置換されたオキシインドリン誘導体
JP2005526721A (ja) ５ｈｔ−１型受容体でアフィニティーを有するピペリジンおよびピペラジン誘導体
AU2004201666C1 (en) 4-Imidazolin-2-one compounds
JP2005139106A (ja) ベンゾフラン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
AMND Amendment
J201 Request for trial against refusal decision
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
LAPS Lapse due to unpaid annual fee