JP2005523901A - Npyアンタゴニストとしてのキノリン誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
〔式中、
R1及びR2は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−SO2−、アリール−SO2−、ヘテロシクリル−SO2−もしくはアミノ−SO2−より独立に選択されるか、又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基1個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜10員複素環を形成しており;
R3は、水素、アルキル、アミノ又はハロゲンであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリル、アミノ又はアルキルであり;
Aは、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜7員飽和複素環であり、環Aは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ及びシクロアルキルアルコキシアルキルより独立に選択される置換基1〜3個で場合により置換されている〕の化合物、並びに医薬的に許容されるそれらの塩及びエステルに関する。
R1及びR2が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−SO2−、アリール−SO2−、ヘテロシクリル−SO2−もしくはアミノ−SO2−より独立に選択されるか、又はR1及びR2が、それらが結合しているN原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基1個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜10員複素環を形成しており;そして
Aが、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜7員飽和複素環式環であり、環Aが、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される置換基1〜3個で場合により置換されている、式Iの化合物である。
1.(R)−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミド;
2.(2−メトキシ−エチル)−メチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
3.(R)−シクロプロピルメチル−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミン;
4.(R,S)−シクロプロピルメチル−〔2−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イル〕−アミン;
5.(S)−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
6.シクロプロパンカルボン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;
7.シクロプロピルメチル−(4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
8.2,2−ジメチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミド;
9.シクロブタンカルボン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;
10.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−3−イル−アミン;
11.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−フェニル−アミン;
12.4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルアミノ)−ベンゾニトリル;
13.N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミド;
14.3−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ブチルアミド;
15.(2−メトキシ−エチル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
16.イソブチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
17.フラン−2−カルボン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;
18.N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ニコチンアミド;
19.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;
20.(2,3−ジメチル−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
21.〔2−(2−クロロ−フェニル)−エチル〕−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
22.シクロプロピルメチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
23.(2,2−ジメチル−プロピル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
24.インダン−1−イル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
25.メチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−フェニル−アミン;
26.4−〔(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルアミノ)−メチル〕−ベンゾニトリル;
27.(4−フルオロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
28.4−シアノ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミド;
29.(2−メトキシ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン
30.(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
31.ベンズヒドリル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
32.エチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−4−イルメチル−アミン;
33.フラン−2−イルメチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
34.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
35.7−アゼパン−1−イル−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
36.2−フルオロ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミド;
37.4−メトキシ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミド;
38.4−フルオロ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミド;
39.N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−イソニコチンアミド;
40.(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;
41.(2−メチル−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
42.(3,5−ジメチル−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
43.(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イル)−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
44.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ナフタレン−1−イルメチル−アミン;
45.〔1−(4−クロロ−フェニル)−エチル〕−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
46.N−(2−メチル−4,6−ジ−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アセトアミドヒドロクロリド;
47.2−メチル−4,6−ジ−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルアミド;ヒドロクロリド;
48.(4−メチル−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
49.メチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
50.(3−メトキシ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
51.(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
52.(4−メトキシ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
53.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−4−イルメチル−アミン;
54.7−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
55.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミン;
56.(2−クロロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
57.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−3−イルメチル−アミン;
58.(4−クロロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
59.2−メチル−7−ピペリジン−1−イル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
60.2−メチル−4,7−ジ−ピロリジン−1−イル−キノリン;
61.2−メチル−7−モルホリン−4−イル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン;
62.(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミン;
63.(S)−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミド;
64.N−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ニコチンアミド;
65.(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
66.N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−メタンスルホンアミド;
67.4−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド;
68.ピリジン−3−スルホン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;
69.5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド、及び
70.N−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミド。
71.(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
72.(R)−4−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
73.(R)−4−シアノ−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド;
74.(R)−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アセトアミド;
75.(R)−4−フルオロ−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド;
76.(S)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
77.(S)−{1−〔2−メチル−7−(ピリジン−3−イルアミノ)−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
78.(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
79.(S)−{1−〔7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノール;
80.(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
81.(S)−4−シアノ−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド;
82.(S)−4−フルオロ−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド;
83.(S)−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン;
84.(S)−N−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミド;
85.(S)−N−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミド;
86.(S)−4−シアノ−N−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド;
87.(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
88.(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
89.(S)−4−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
90.(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミド;
91.(S)−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン;
92.(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミド;
93.(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミド;
94.(S)−4−シアノ−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド;
95.(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
96.(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アセトアミド;
97.(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2−ピリジン−2−イル−アセトアミド;
98.(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミド;
99.(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミド;
100.(S)−4−〔4−(2−メトキシ−メチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
101.(S)−(4−フルオロ−フェニル)−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミン;
102.(S)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン;
103.(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
104.(S)−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2,2−ジメチル−プロピオンアミド;
105.(S)−シクロプロピルメチル−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミン;
106.(S)−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミド;
107.(S)−4−シアノ−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド;
108.(S)−〔4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−(4−フルオロ−フェニル)−アミド;
109.(S)−〔4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン;
110.(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
111.(R/S)−4−〔4−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
112.(S)−4−〔4−(2−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
113.(S)−〔4−(2−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン;
114.(R)−4−シアノ−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド;
115.(S)−N−〔4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミド;
116.フラン−2−カルボン酸(2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;及び
117.N−(2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミドである。
シクロプロパンカルボン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;
2,2−ジメチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミド;
4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルアミノ)−ベンゾニトリル;
3−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ブチルアミド;
イソブチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ニコチンアミド;
(2,2−ジメチル−プロピル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
4−シアノ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミド;
(2−メトキシ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
4−フルオロ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミド;
N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−イソニコチンアミド;
(S)−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ニコチンアミド;
(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−メタンスルホンアミド;
ピリジン−3−スルホン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;
(R)−4−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
(S)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
(S)−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン;
(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
(S)−4−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
(S)−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン;
(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミド;
(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
フラン−2−カルボン酸(2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;及び
N−(2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミドである。
IIIc:R′はNR1R2を意味し、R4はHalを意味する;
IIId:R′はNO2を意味し、R4はHalを意味する;
IIIe:R′はNO2を意味し、R4は前記と同義である;
IIIf:R′はNH2を意味し、R4はHalを意味する;
R′は、メチル又はエチルである;
R′、R″は、メチル又はエチルである
a)7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン
b)(R)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン
c)7−ヨード−4−ピロリジン−1−イル−キノリン
d)4−アゼパン−1−イル−7−ヨード−2−メチル−キノリン
e)(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノール
f)(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩
g)(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン
h)(S)−4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩
i)(S)−4−(2−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩
j)(R)−1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オール
k)(R)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩
l)(S)−1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オール
m)(S)−4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン
n)7−ヨード−2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンである。
a)式Iの化合物を得るための、式XIIの化合物の存在下での、化合物Iaによる化合物の反応
b)式Iの化合物を得るための、式R1−Hal及びR2−Halの化合物の一方又は両方の存在下での、式Ibによる化合物の反応
c)式Iの化合物を得るための、R4−Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2、LiR4及びHalMgR4、好ましくはR4−Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2より選択される以下の化合物のうちの少なくとも一つの存在下での、式Icによる化合物の反応
マウスNPY5受容体cDNAのクローニング:
マウスNPY5(mNPY5)受容体をコードする全長cDNAを、発表されている配列に基づき設計された特定のプライマー及びPfu DNA−ポリメラーゼ(Stratagene)を使用して、マウス脳cDNAより増幅した。増幅産物を、EcoRI及びXhoI制限部位を使用して哺乳動物発現ベクターpcDNA3へとサブクローニングした。陽性クローンを配列決定し、発表されている配列をコードしているクローン1個を、安定的な細胞クローンの作出のため選択した。
ヒト胎児腎293(HEK293)(ATCC No.CRL−1573)細胞を、製造業者の指示に従い、リポフェクタミン試薬(Gibco BRL)を使用して、mNPY5 DNA10μgでトランスフェクトした。トランスフェクションの2日後、ジェネテシン選択(1mg/ml)を開始し、数個の安定的クローンを単離した。1個のクローンを、薬理学的特徴決定のため、さらに使用した。
組換えマウスNPY5受容体(mNPY5)を発現しているヒト胎児腎293(HEK293)細胞を、低張トリスバッファー(5mM、pH7.4、1mM MgCl2)での3回の凍結/解凍サイクルにより破壊し、ホモジナイズし、72,000×gで15分間遠心分離した。ペレットを、25mM MgCl2及び250mMショ糖、0.1mMフェニルメチルスルホニルフルオリド及び0.1mM 1,10−フェネアントロリン(pheneanthrolin)を含有している75mMトリスバッファー(pH7.4)で2回洗浄し、同バッファーに懸濁させ、等分して−80℃で保存した。ウシ血清アルブミン(BSA)を標準として使用したローリー(Lowry)の方法に従い、タンパク質を決定した。
実施例1
a)7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン1.01g(3mmol)、racBINAP 0.186g(0.3mmol)、酢酸パラジウム(II)33.7mg(0.15mmol)及びナトリウムtert−ブチラート0.87g(9mmol)をトルエン(25ml)に含む懸濁液を、室温で、アミノメチルシクロプロパン0.427g(6mmol)で処理し、次いでアルゴン雰囲気下で20時間加熱還流した。次いで、その反応混合物をガラス繊維フィルターペーパーで吸引濾過し、濾液をEtOAcと水とに分配させた。相を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。残さを、CH2Cl2/MEOH/NH4OH(15:1:0.2)を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに付した。精製した画分を合わせ、真空濃縮することにより、所望のシクロプロピルメチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン253mg(30%)を薄黄色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:282.2(C18H23N3OのM+1計算値:282)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのイソブチルアミンとの反応により、イソブチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンをオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:284.2(C18H25N3のM+1計算値:284)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2,2−ジメチルプロピルアミンとの反応により、(2,2−ジメチル−プロピル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:298.4(C19H27N3のM+1計算値:298)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−メトキシエチルアミンとの反応により、(2−メトキシ−エチル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:286.2(C17H23N3OのM+1計算値:286)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのN−(2−メトキシエチル)メチルアミンとの反応により、(2−メトキシ−エチル)−メチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを非晶質の茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:300.4(C18H25N3OのM+1計算値:300)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのピペリジンとの反応により、2−メチル−7−ピペリジン−1−イル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを茶色の粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:296.4(C19H25N3のM+1計算値:296)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのピロリジンとの反応により、2−メチル−4,7−ジ−ピロリジン−1−イル−キノリンを茶色の粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:282.2(C18H23N3のM+1計算値:282)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのモルホリンとの反応により、2−メチル−7−モルホリン−4−イル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを茶色の粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:298.4(C18H23N3OのM+1計算値:298)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのヘキサメチレンイミンとの反応により、7−アゼパン−1−イル−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを茶色の粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:310.3(C20H27N3のM+1計算値:310)。
a)実施例1a)と同様にして、(R)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンのシクロプロピルメチルアミンとの反応により、(R)−シクロピロピルメチル−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミンを非晶質の茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:326.4(C20H27N3OのM+1計算値:326)。
a)実施例1a)と同様にして、(R,S)−7−ヨード−2−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−キノリンのシクロプロピルメチルアミンとの反応により、(R,S)−シクロプロピルメチル−〔2−メチル−4−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イル〕−アミンを非晶質の茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:396.4(C19H25N3のM+1計算値:296)。
a)実施例1a)と同様にして、7−ヨード−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのシクロプロピルメチルアミンとの反応により、シクロプロピルメチル−(4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:268.4(C17H21N3のM+1計算値:268)。
b)実施例1b)と同様にして、4−クロロ−7−ヨード−キノリン(調製:Surreyら、JACS,68,113頁,1946)のピロリジンとの反応により、7−ヨード−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:325.2(C13H13N2のM+1計算値:325)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの3−アミノピリジンとの反応により、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−3−イル−アミンを茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:305.3(C19H20N4のM+1計算値:305)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのアニリンとの反応により、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−フェニル−3−イル−アミンを茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:304.3(C20H21N3のM+1計算値:304)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−アミノベンゾニトリルとの反応により、4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルアミノ)−ベンゾニトリルを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:329.4(C21H20N4のM+1計算値:329)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−トリフルオロメチル−ベンジルアミンとの反応により、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−(2−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミンを薄茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:386.3(C22H22F3N3のM+1計算値:386)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2,3−ジメチルベンジルアミンとの反応により、(2,3−ジメチル−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを薄茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:346.4(C23H27F3N3のM+1計算値:346)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−シアノ−ベンジルアミンとの反応により、4−〔(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルアミノ)−メチル〕−ベンゾニトリルを薄茶色の非晶質の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:343.3(C22H22N4のM+1計算値:343)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−フルオロ−ベンジルアミンとの反応により、(4−フルオロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:336.2(C21H22F4N3のM+1計算値:335)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−メトキシ−ベンジルアミンとの反応により、(2−メトキシ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:348.5(C22H25N3OのM+1計算値:348)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2,2−ジフルオロベンジルアミンとの反応により、(2,6−ジフルオロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:354.3(C21H21F2N3のM+1計算値:354)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのベンズヒドリルアミンとの反応により、ベンズヒドリル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを黄色の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:394.4(C27H27N3のM+1計算値:394)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのフルフリルアミンとの反応により、フラン−2−イルメチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを茶色の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:308.3(C19H21N3OのM+1計算値:308)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−チオフェンメチルアミンとの反応により、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミンを茶色の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:324.3(C19H21N3SのM+1計算値:324)。
a)実施例1a)と同様にして、4−アゼパン−1−イル−7−ヨード−2−メチル−キノリンの4−トリフルオロメチルベンジルアミンとの反応により、(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:414.3(C24H26F3N3のM+1計算値:414)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−メチルベンジルアミンとの反応により、(2−メチル−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:332.3(C22H25N3のM+1計算値:332)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの3,5−ジメチルベンジルアミンとの反応により、(3,5−ジメチル−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:346.4(C23H27N3のM+1計算値:346)。
実施例1と同様にして、実施例25b)の生成物4−アゼパン−1−イル−7−ヨード−2−メチル−キノリンの3−(アミノメチル)ピリジンとの反応により、(4−アゼパン−1−イル−2−メチル−キノリン−7−イル)−ピリジン−3−イルメチル−アミンを茶色の粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:347.5(C22H26N4のM+1計算値:347)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの1−ナフタレンメチルアミンとの反応により、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ナフタレン−1−イルメチル−アミンを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:368.3(C25H25N3のM+1計算値:368)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの(R,S)−1−(4−クロロフェニル)−エチルアミンとの反応により、(R,S)−〔1−(4−クロロ−フェニル)−エチル〕−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:366.2(C22H24ClN3のM+1計算値:366)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−メチルベンジルアミンとの反応により、(4−メチル−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:332.3(C22H25N3のM+1計算値:332)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの3−メトキシベンジルアミンとの反応により、(3−メトキシ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:348.4(C22H25N3OのM+1計算値:348)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2,4−ジフルオロ−ベンジルアミンとの反応により、(2,4−ジフルオロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:354.3(C21H21F2N3のM+1計算値:354)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−メトキシ−ベンジルアミンとの反応により、(4−メトキシ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:348.4(C22H25N3OのM+1計算値:348)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−(アミノメチル)−ピリジンとの反応により、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−4−イルメチル−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:319.4(C20H22N4のM+1計算値:319)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−(トリフルオロメチル)−ベンジルアミンとの反応により、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−(4−トリフルオロメチル−ベンジル)−アミンを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:386.3(C22H22F3N3のM+1計算値:386)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−クロロ−ベンジルアミンとの反応により、(2−クロロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:352.3(C21H22ClN3のM+1計算値:352)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの3−(アミノメチル)−ピリジンとの反応により、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−3−イルメチル−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:319.4(C20H22N4のM+1計算値:319)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−クロロ−ベンジルアミンとの反応により、(4−クロロ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:352.3(C21H22ClN3のM+1計算値:352)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの1−アミノインダンとの反応により、インダン−1−イル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:344.4(C23H25N3のM+1計算値:344)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのN−メチルアニリンとの反応により、メチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−フェニル−アミンを薄茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:318.3(C21H23N3のM+1計算値:318)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−(エチルアミノメチル)−ピリジンとの反応により、エチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−4−イルメチル−アミンを茶色の粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:347.4(C22H26N4のM+1計算値:347)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの3−(メチルアミノメチル)−ピリジンとの反応により、メチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ピリジン−3−イルメチル−アミンを薄茶色の粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:333.3(C21H24N4のM+1計算値:333)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの1,2,3,4−テトラヒドロイソキノリンとの反応により、7−(3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン−2−イル)−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンを薄茶色の粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:344.4(C23H25N3のM+1計算値:344)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−(2−クロロフェニル)−エチルアミンとの反応により、〔2−(2−クロロ−フェニル)−エチル〕−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを薄茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:366.2(C22H24ClN3のM+1計算値:366)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの3−メチルチオフェン−2−メチルアミンとの反応により、(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−(3−メチル−チオフェン−2−イルメチル)−アミンを黄色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:338.3(C20H23N3SのM+1計算値:338)。
7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン0.338mg(1mmol)、トリメチルアセトアミド0.81g(8mmol)、炭酸カリウム0.414g(3mmol)(無水)及びヨウ化銅(I)20mg(0.1mmol)をDMF(10ml)に含む懸濁液を、窒素雰囲気下で150℃(油浴温度)で20時間加熱した。その反応混合物をEtOAcと水とに分配させ、層を分離し、有機層を水で2回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。CH2Cl2/MeOH/NH4OH(20:1:0.2)を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに残さを付した。精製された画分を合わせ、真空濃縮することにより、所望の2,2−ジメチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミド175mg(50.4%)を薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:312.3(C19H25N3OのM+1計算値:312)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのシクロブタンカルボキサミドとの反応により、シクロブタンカルボン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:310.3(C19H23N3OのM+1計算値:310)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのシクロプロパンカルボキサミドとの反応により、シクロプロパンカルボン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:296.4(C18H21N3OのM+1計算値:296)。
実施例47と同様にして、実施例10b)の生成物(R)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンのプロピオンアミドとの反応により、(R)−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミドを茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:328.4(C19H25N3O2のM+1計算値:328)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのプロピオンアミドとの反応により、N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミドを茶色の粘性の油状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:284.2(C17H21N3OのM+1計算値:284)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのイソバレルアミドとの反応により、3−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ブチルアミドを結晶状の白黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:312.3(C19H25N3OのM+1計算値:312)。
a)実施例47と同様にして、(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールのトリメチルアセトアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2,2−ジメチル−プロピオンアミドを非晶質の白黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:342.3(C20H27N3O2のM+1計算値:342)。
b)4−クロロ−7−ヨード−2−メチルキノリン3.5g(11.5mmol)及び(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン2.92g(28.8mmol)を1−メチル−2−ピロリドン(50ml)に含む溶液を、アルゴン雰囲気下で100℃(油浴温度)で24時間加熱した。反応を完了させるため、(S)−2−(ヒドロキシメチル)ピロリジン2.2mlを添加し、その溶液をアルゴン下で100℃でさらに24時間加熱した。次いで、溶液を100℃で真空(4mbar)で濃縮した。CH2Cl2/MeOH/NH4OH(95:5:0.2)を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに残さを付した。精製された画分を合わせ、真空濃縮することにより、所望の(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノール2.7g(64%)を薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:369.1(C15H17IN2OのM+1計算値:369)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−フルアミドとの反応により、フランー2−カルボン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:322.3(C19H19N3O2のM+1計算値:322)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのニコチンアミドとの反応により、N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ニコチンアミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:333.3(C20H20N4OのM+1計算値:333)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−シアノベンズアミドとの反応により、4−シアノ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:357.3(C22H20N4OのM+1計算値:357)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−フルオロベンズアミドとの反応により、2−フルオロ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:350.3(C21H20FN3OのM+1計算値:350)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−メトキシベンズアミドとの反応により、4−メトキシ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:362.4(C22H23N3O2のM+1計算値:362)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの4−フルオロベンズアミドとの反応により、4−フルオロ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:350.3(C21H20FN3OのM+1計算値:350)。
実施例47と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのイソニコチンアミドとの反応により、N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−イソニコチンアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:333.3(C20H20N4OのM+1計算値:333)。
実施例47と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールのニコチンアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミドをオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:363.3(C21H22N4O2のM+1計算値:363)。
実施例1と同様にして、溶媒としての1,4−ジオキサンの中での、キサントホス(Xantphos)をホスフィンとして(racBINAPの代わり)、炭酸セシウムを塩基として(ナトリウムtert−ブチラートの代わり)用いた、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのN−メチルニコチンアミドとの反応(一般的手順:Buchwaldら:Org Lett.,2000,2,1104)により、N−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ニコチンアミドを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:347.4(C21H22N4OのM+1計算値:347)。
実施例47と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールのフルアミドとの反応により、(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミドを薄黄色の物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:352.4(C20H21N3O3のM+1計算値:352)。
b)アルゴンでフラッシュされた乾燥した反応フラスコ内で、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン169mg(0.5mmol)及びメタンスルホンアミド57mg(0.6mmol)、炭酸セシウム325mg(1mmol)、ヨウ化銅(I)1.9mg(0.01mmol)を1,4−ジオキサンに含む懸濁液を、室温で、トランス−ジアミノシクロヘキサン5.7mg(0.05mmol)で処理し、その混合物をアルゴン雰囲気下で110℃(油浴温度)で48時間加熱した(一般的方法については:Buchwald:J.Am.Chem.Soc.,7727頁,2001)。次いで、その反応混合物を室温に冷却し、塩化メチレンで希釈し、濾過した。濾液を真空で濃縮し、CH2Cl2/MeOH/NH4OH(9:1:0.5)を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに残さを付した。精製された画分を合わせ、真空濃縮することにより、所望のN−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−メタンスルホンアミド29mg(25.5%)を得、それを塩化メチレンから再結晶させた(薄茶色の固体)。ISP質量スペクトル、m/e:306.3(C15H19IN3O2SのM+1計算値:306)。
実施例64と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの(4−メチルフェニル)−スルホンアミドとの反応により、4−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:382.4(C21H23N3O3SのM+1計算値:382)。
実施例64と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのピリジル−3−スルホンアミドとの反応により、ピリジン−3−スルホン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミドをオフホワイトの固体として得た。ISN質量スペクトル、m/e:367.1(C19H20N4O2SのM−1計算値:367)。
実施例64と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの2−クロロ−チオフェン−2−スルホンアミドとの反応により、5−クロロ−チオフェン−2−スルホン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミドをオフホワイトの固体として得た。ISN質量スペクトル、m/e:406.3(C18H18ClN3O2S2のM−1計算値:406)。
実施例64と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのN−メチルベンゼンスルホンアミドとの反応により、N−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンゼンスルホンアミドをオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:382.4(C21H23N3O2SのM+1計算値:382)。
実施例70の生成物2−メチル−4,6−ジ−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルアミン塩酸塩(×1.58HCl)0.1g(0.27mmol)を酢酸(0.22ml)に含む溶液を、無水酢酸0.1ml(1.08mmol)で処理し、次いで室温で19時間攪拌した。その反応混合物を真空濃縮し、濃アンモニアでpH9にし、次いでCH2CL2で2回抽出した。有機層を塩水飽和水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。溶媒を真空除去し、残さをエーテル(10ml)で粉砕し、3N HCLを含むMeOH 0.3mlで滴下にて処理した。得られた茶色の結晶性の固体を吸引濾過し、高真空で乾燥させ、N−(2−メチル−4,6−ジ−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アセトアミド塩酸塩58.7mg(89%)を茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:339.3(C20H27N4OのM+1計算値:339)。
a)2−メチル−7−ニトロ−4,6−ジ−ピロリジン−1−イル−キノリン0.28g(0.86mmol)をMeOH(10ml)に含む懸濁液を、Pd/C(10%)60mgで処理し、次いで、反応の完了まで、室温でH2雰囲気下で2時間水素化した。触媒を濾過にて除去し、濾液を真空濃縮した。残さをエーテル(10ml)で粉砕し、3N HCLを含むMeOH 1mlで滴下にて処理し、2−メチル−4,6−ジ−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルアミン塩酸塩(×1.58HCl)209mg(97.4%)を薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:297.4(C18H24N4のM+1計算値:297)。
b)4−フルオロ−3−ニトロ−アニリン20g(156mmol)、アセト酢酸エチル18.9ml(134mmol)を含むシクロヘキサン(35ml)を、p−トルエンスルホン酸一水和物(0.24g)で処理し、水分離漏斗下で9時間加熱還流した。溶媒を真空除去し、AcOEt/n−ヘキサン(1:1)を溶出剤として用いたシリカゲルカラムに付した。精製された画分を合わせ、真空濃縮することにより、3−(4−フルオロ−3−ニトロ−フェニルアミノ)−ブタ−2−エン酸エチルエステル4.3g(12.5%)を黄色の結晶として得た。ISN質量スペクトル、m/e:267.2(C12H13FN2O4のM−1計算値:267)。
実施例1と同様にして、7−ヨード−2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンの3−アミノ−2−クロロピリジンとの反応により、(2−クロロ−ピリジン−3−イル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミンを茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:339.3(C22H24ClN3のM+1計算値:339)。
実施例1と同様にして、実施例10b)の生成物(R)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンの4−アミノベンゾニトリルとの反応により、(R)−4−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:373.4(C23H24N4O0のM+1計算値:373)。
実施例64と同様にして、実施例10b)の生成物(R)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンの4−シアノベンズアミドとの反応により、(R)−4−シアノ−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:401.5(C24H24N4O2のM+1計算値:401)。
実施例64と同様にして、実施例10b)の生成物(R)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンのアセトアミドとの反応により、(R)−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:314.4(C18H23N3O2のM+1計算値:314)。
実施例64と同様にして、実施例10b)の生成物(R)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンの4−フルオロベンズアミドとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、(R)−4−フルオロ−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:394.4(C23H24FN3O2のM+1計算値:394)。
実施例1と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールの4−アミノベンゾニトリルとの反応により、(S)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:359.3(C22H22N4OのM+1計算値:359)。
実施例1と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールの3−アミノピリジンとの反応により、(S)−{1−〔2−メチル−7−(ピリジン−3−イルアミノ)−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノールを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:335.3(C20H22N4OのM+1計算値:335)。
実施例47と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールの2−フルアミドとの反応により、(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:352.4(C20H21N3O3のM+1計算値:352)。
実施例1と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールの3−アミノ−2−クロロピリジンとの反応により、(S)−{1−〔7−(2−クロロ−ピリジン−3−イルアミノ)−2−メチル−キノリン−4−イル〕−ピロリジン−2−イル}−メタノールを非晶質の茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:369.3(C20H22ClN4OのM+1計算値:369)。
実施例64と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールのシクロプロピルカルボキサミドとの反応により、(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミドを非晶質の薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:326.3(C19H23N3O2のM+1計算値:326)。
実施例64と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールの4−シアノベンズアミドとの反応により、(S)−4−シアノ−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:387.3(C23H22N4O2のM+1計算値:387)。
実施例64と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールの4−フルオロベンズアミドとの反応により、(S)−4−フルオロ−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:380.4(C22H22FN3O2のM+1計算値:380)。
a)実施例1と同様にして、(S)−7−ヨード−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩の3−アミノピリジンとの反応により、(S)−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミンを茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:335.4(C29H22N4OのM+1計算値:335)。
b)実施例1b)と同様にして、140℃における、溶媒としての1−メチル−2−ピロリジンの中での、4−クロロ−7−ヨード−2−メチルキノリンの(S)−3−メトキシ−ピロリジン(2モル当量)との反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、(S)−7−ヨード−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:369.2(C15H17IN2OのM+1計算値:369)。
実施例64と同様にして、実施例83b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩のニコチンアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:365.2(C21H22N4O2のM+1計算値:365)。
実施例64と同様にして、実施例83b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩のプロピオンアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:314.4(C18H23N3O2のM+1計算値:314)。
実施例64と同様にして、実施例83b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン塩酸塩の4−シアノベンズアミドとの反応により、(S)−4−シアノ−N−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミドを茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:387.3(C23H22N4O2のM+1計算値:387)。
a)実施例64と同様にして、(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩のシクロプロピルカルボキサミドとの反応により、(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:340.4(C20H25N3O2のM+1計算値:340)。
b)実施例1b)と同様にして、140℃における、溶媒としての1−メチル−2−ピロリドンの中での、4−クロロ−7−ヨード−2−メチルキノリンの(S)−3−エトキシ−ピロリジン(2モル当量)との反応と、遊離塩基の塩酸塩への変換とにより、(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩を薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:383.2(C16H19IN2OのM+1計算値:383)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の2−フルアミドとの反応により、(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミドを白色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:366.3(C21H23N3O2のM+1計算値:366)。
実施例1と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の4−アミノベンゾニトリルとの反応により、(S)−4−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:373.5(C23H24N4OのM+1計算値:373)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩のニコチンアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:377.4(C22H24N4O2のM+1計算値:377)。
実施例1と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の4−アミノピリジンとの反応により、(S)−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミンを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:349.5(C21H24N4OのM+1計算値:349)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩のプロピオンアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:328.4(C19H25N3O2のM+1計算値:328)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の2−フルオロベンズアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−4−フルオロ−ベンズアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:394.4(C23H24FN3O2のM+1計算値:394)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の4−シアノベンズアミドとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、(S)−4−シアノ−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミド塩酸塩を薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:401.5(C24H24N4O2のM+1計算値:401)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の4−トリメチルアセトアミドとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2,2−ジメチル−プロピオンアミド塩酸塩を薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:356.4(C21H29N3O2のM+1計算値:356)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の(4−クロロフェニル)−アセトアミドとの反応により、(S)−2−(4−クロロ−フェニル)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:424.5(C24H26N3O2ClのM+1計算値:424)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の(3−ピリジル)アセトアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2−ピリジン−2−イル−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:391.2(C23H26N4O2のM+1計算値:391)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の(4−メトキシフェニル)−アセトアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2−(4−メトキシ−フェニル)−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:420.4(C25H29N3O3のM+1計算値:420)。
実施例64と同様にして、実施例87b)の生成物(S)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の(3−トリフルオロメチル−フェニル)アセトアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−アセトアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:458.5(C25H26F3N3O2のM+1計算値:458)。
a)実施例1と同様にして、(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンの4−アミノベンゾニトリルとの反応により、(S)−4−〔4−(2−メトキシ−メチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:373.4(C23H24N4OのM+1計算値:373)。
b)実施例1b)と同様にして、4−クロロ−7−ヨード−2−メチルキノリンの(S)−2−(メトキシメチル)ピロリジンとの反応により、(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンをベージュ色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:383.1(C16H19IN2OのM+1計算値:383)。
実施例1と同様にして、実施例100b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンの4−フルオロアニリンとの反応により、(S)−(4−フルオロ−フェニル)−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミンを非晶質の茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:366.3(C22H24FN3OのM+1計算値:366)。
実施例1と同様にして、実施例100b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンの3−アミノピリジンとの反応により、(S)−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミンを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:349.5(C21H24N4OのM+1計算値:349)。
実施例64と同様にして、実施例100b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンのシクロプロピルカルボキサミドとの反応により、(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミドを非晶質の茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:340.3(C20H25N3O2のM+1計算値:340)。
実施例64と同様にして、実施例100b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンのトリメチルアセトアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−2,2−ジメチル−プロピオンアミドを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:356.3(C21H29N3O2のM+1計算値:356)。
実施例1と同様にして、実施例100b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンのシクロプロピルメチルアミンとの反応により、(S)−シクロプロピルメチル−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミンを黄色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:326.5(C20H27N3OのM+1計算値:326)。
実施例64と同様にして、実施例100b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンのプロピオンアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミドをオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:328.4(C19H25N3O2のM+1計算値:328)。
実施例64と同様にして、実施例100b)の生成物(S)−7−ヨード−4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリンの4−シアノベンズアミドとの反応により、(S)−4−シアノ−N−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミドを薄茶色の非晶質の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:401.5(C24H24N4O2のM+1計算値:401)。
a)実施例1と同様にして、(S)−4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の4−フルオロアニリンとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、(S)−〔4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−(4−フルオロ−フェニル)−アミン塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:380.3(C23H26FN3OのM+1計算値:380)。
b)実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノール1.29g(3.5mmmol)をTHF(40ml)に含む溶液を、室温で、カリウムt−ブチラート0.89g(7.88mmol)で処理し、30分間攪拌し、ヨウ化エチル0.636ml(7.88mmol)を滴下にて添加した。2.5時間後、ヨウ化エチル0.25mlを添加し、反応混合物を室温で12時間攪拌した。混合物をEtOAcと水とに分配させ、層を分離し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空濃縮した。3〜5%MeOHを含むCH2Cl2を溶出剤として用いたシリカゲルカラムでのフラッシュクロマトグラフィにより残さを精製した。精製された画分を合わせ、真空濃縮し、(1.25M HClを含むMeOHによる処理により)遊離塩基を塩酸塩へと変換することにより、所望の(S)−4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩910mg(60%)を薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:397.3(C17H21IN2OのM+1計算値:397)。
実施例1と同様にして、実施例108b)の生成物(S)−4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の3−アミノピリジンとの反応、及び塩酸塩の調製により、(S)−〔4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン塩酸塩を薄茶色の非晶質の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:363.1(C22H26N4OのM+1計算値:363)。
実施例64と同様にして、実施例108b)の生成物(S)−4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の2−フルアミドとの反応、及び塩酸塩の調製により、(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(2−エトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:380.3(C22H26N3O3のM+1計算値:380)。
実施例1と同様にして、Pd(OAc)2/BINAP系の代わりにパラジウム錯体SK−CC01−A(Solvias AG,Basel)を用いた、(R/S)−7−クロロ−4−(2−メチル−1−ピロリジニル)−キノリン(合成:1995,147頁)の4−アミノベンゾニトリルとの反応により、(R/S)−4−〔4−(2−メチル−ピロリジン−1−イル)−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリルを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:329.3(C21H20N4のM+1計算値:329)。
a)実施例1と同様にして、(S)−4−(2−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の4−アミノベンゾニトリルとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、(S)−4−〔4−(2−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル塩酸塩をオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:413.5(C26H28N4OのM+1計算値:413)。
b)実施例108b)と同様にして、実施例53b)の生成物(S)−〔1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−2−イル〕−メタノールの(ブロモメチル)−シクロプロパンとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、(S)−4−(2−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩を薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:423.3(C19H23IN2OのM+1計算値:423)。
a)実施例1と同様にして、実施例112b)の生成物(S)−4−(2−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の3−アミノピリジンとの反応、及び遊離塩基の塩酸塩への変換により、(S)−〔4−(2−シクロプロピルメトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン塩酸塩を茶色の泡状物質として得た。ISP質量スペクトル、m/e:389.2(C24H28N4OのM+1計算値:389)。
a)実施例64と同様にして、(R)−4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリン塩酸塩の4−シアノベンズアミドとの反応により、(R)−4−シアノ−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ベンズアミドを黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:401.4(C24H24N4O2のM+1計算値:401)。
b)実施例1b)と同様にして、140℃における、溶媒としての1−メチル−2−ピロリドン中での、4−クロロ−7−ヨード−2−メチルキノリンの(R)−3−ヒドロキシ−ピロリジン(2.5モル当量)との反応により、(R)−1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オールをオフホワイトの固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:355.2(C14H15IN2OのM+1計算値:355)。
a)実施例64と同様にして、(S)−4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−7−ヨード−2−メチル−キノリンのニコチンアミドとの反応により、(S)−N−〔4−(3−シクロプロピルメトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミドを薄黄色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:403.5(C24H26N4O2のM+1計算値:403)。
b)実施例1b)と同様にして、140℃における、溶媒としての1−メチル−2−ピロリドン中での、4−クロロ−7−ヨード−2−メチルキノリンの(S)−3−ヒドロキシ−ピロリジン(2.5モル当量)との反応により、(S)−1−(7−ヨード−2−メチル−キノリン−4−イル)−ピロリジン−3−オールを薄茶色の固体として得た。ISP質量スペクトル、m/e:355.2(C14H15IN2OのM+1計算値:355)。
a)実施例64と同様にして、7−ヨード−2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのフラン−2−カルボキサミドとの反応により、フラン−2−カルボン酸(2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミドを白色の泡状物質として得た。ISP−MS:m/e=336.3(〔M+H〕+)。
b)4−クロロ−7−ヨード−2,6−ジメチル−キノリン
3−ヨード−4−メチルアニリン(50.0g、215mmol)、アセト酢酸エチル(30.7g、236mmol)及びトルエン−4−スルホン酸一水和物(430mg、2.15mmol)の懸濁液を、シクロヘキサン(100mL)中で2時間還流し、形成された水をディーンスターク(Dean−Stark)トラップに収集し、次いで、冷却後、不溶性材料を濾過により除去し、濾液を蒸発させた。残さをダウサム(登録商標)A(25mL)に溶解させ、熱い(およそ250℃の)ダウサム(登録商標)Aへと滴下にて添加した。15分後、反応混合物を室温に戻し、次いでヘプタン(150mL)を添加し、沈殿物を濾過により収集した。この材料を酢酸エチルで粉砕し、7−ヨード−2,6−メチル−1H−キノリン−4−オン及び5−ヨード−2,6−ジメチル−1H−キノリン−4−オンの1:1混合物(46.4g)を得、それをオキシ塩化リン(phosphorus oxide chloride)(130mL)及びN,N−ジメチルホルムアミド(0.6mL)で処理した。得られた溶液を50℃で20分間攪拌し、次いで氷上に注意深く注入し、25%水酸化アンモニウム水溶液でpH7にした。酢酸エチルでの抽出の後、有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。このようにして生成した生成物の混合物(4−クロロ−7−ヨード−2,6−ジメチル−キノリン及び4−クロロ−5−ヨード−2,6−ジメチル−キノリン)のヘキサン/酢酸エチル9:1(150mL)での再結晶により、標記化合物(7.55g、11%)を得た。薄茶色の固体、ISP−MS:m/e=318.1(〔M+H〕+)。
4−クロロ−7−ヨード−2,6−ジメチル−キノリン(200mg、0.63mmol)の溶液をピロリジン(1.5mL)中で3時間還流した。過剰のピロリジンの蒸発の後、残さを酢酸エチルに採取し、2M水酸化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を塩水で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、蒸発させた。クロマトグラフィ(SiO2、CH2Cl2/MeOH/NH4OH 95:5:0.25)により、標記化合物(193mg、87%)を得た。薄茶色の固体、ISP−MS:m/e=353.2(〔M+H〕+)。
実施例64と同様にして、7−ヨード−2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリンのプロピオンアミドとの反応により、N−(2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミドを薄黄色の泡状物質として得た。ISP−MS:m/e=298.4(〔M+H〕+)。
式Iの化合物は、以下の組成の錠剤の調製のための活性成分として自体既知の様式で使用することができる。
1錠当たり
活性成分 200mg
微晶質セルロース 155mg
トウモロコシデンプン 25mg
タルク 25mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 20mg
425mg
式Iの化合物は、以下の組成のカプセル剤の調製のための活性成分として自体既知の様式で使用することができる。
1カプセル当たり
活性成分 100.0mg
トウモロコシデンプン 20.0mg
乳糖 95.0mg
タルク 4.5mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
220.0mg
以下の組成を含む錠剤を、従来の様式で製造することができる。
以下の組成を含むカプセル剤を、従来の様式で製造することができる。
注射液剤は、以下の組成を有することができる。
Claims (28)
- 式
〔式中、
R1及びR2は、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シクロアルキルアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、ヘテロシクリルアルキルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−SO2−、アリール−SO2−、ヘテロシクリル−SO2−もしくはアミノ−SO2−より独立に選択されるか、又はR1及びR2は、それらが結合しているN原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基1個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜10員複素環を形成しており;
R3は、水素、アルキル、アミノ又はハロゲンであり;
R4は、水素、ハロゲン、ヘテロシクリル、アミノ又はアルキルであり;
Aは、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜7員飽和複素環であり、環Aは、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、シクロアルキルアルコキシ及びシクロアルキルアルコキシアルキルより独立に選択される置換基1〜3個で場合により置換されている〕の化合物、並びに医薬的に許容されるそれらの塩及びエステル。 - R1及びR2が、水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アリール、アラルキル、アリールカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロシクリルカルボニル、カルボシクリル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−SO2−、アリール−SO2−、ヘテロシクリル−SO2−もしくはアミノ−SO2−より独立に選択されるか、又はR1及びR2が、それらが結合しているN原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基1個以上で場合により置換されている、窒素もしくは酸素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜10員複素環を形成しており;そして
Aが、キノリン環に結合している窒素原子を含み、酸素、硫黄又は窒素より選択される第二のヘテロ原子を場合により含んでいる5〜7員飽和複素環であり、環Aが、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アセチルアミノ、シアノ、ヒドロキシアルキル及びアルコキシアルキルより独立に選択される置換基1〜3個で場合により置換されている、請求項1記載の化合物。 - R3が水素又はアルキルである、請求項1又は2記載の化合物。
- R3がメチルである、請求項3記載の化合物。
- R4が水素である、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がアミノである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R4がピロリジニルである、請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、アルキル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシで場合により置換されていてもよいピロリジン又はアゼパンである、請求項1〜7のいずれか1項に記載の化合物。
- Aが、ヒドロキシメチル又はメトキシメチルで場合により置換されているピロリジンである、請求項8記載の化合物。
- R1及びR2の一方が、水素もしくはアルキルであり、かつ他方が、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、フェニル、ナフチル、フェニルアルキル、ナフチルアルキル、フェニルカルボニル、アルコキシアルキル、ヒドロキシアルキル、チオフェニル、ピリジニル、フリル、チオフェニルアルキル、ピリジニルアルキル、フリルアルキル、チオフェニルカルボニル、ピリジニルカルボニル、フリルアルキル、インダニル、カルボシクリルアルキル、アミノ、アルキル−SO2−、アリール−SO2−、チオフェニル−SO2−、ピリジニル−SO2−、フリル−SO2−もしくはアミノ−SO2−より独立に選択されるか〔ここで、フェニル基及びナフチル基は、アルキル、シアノ、ハロゲノ、アルコキシ及びトリフルオロメチルより独立に選択される置換基1〜3個で場合により置換されている〕、又はR1及びR2が、それらが結合しているN原子と一緒に、アルキル及びアルコキシより独立に選択される置換基1〜3個で場合により置換されている、アゼパン環、3,4−ジヒドロ−1H−イソキノリン環、ピペリジン環、ピロリジン環もしくはモルホリン環を形成している、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2の一方が、水素又はメチルであり、かつ他方が、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、シアノフェニル、アルコキシベンジル、シアノフェニルカルボニル、フルオロフェニルカルボニル、チオフェニルアルキル、ピリジニルカルボニル、フリルカルボニル、アルキル−SO2−、ピリジル−SO2−、ピリジニル及びシクロアルキルカルボニルより独立に選択される、請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物。
- R1及びR2の一方が水素である、請求項1〜11のいずれか1項に記載の化合物。
- シクロプロパンカルボン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;
2,2−ジメチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミド;
4−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イルアミノ)−ベンゾニトリル;
3−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ブチルアミド;
イソブチル−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ニコチンアミド;
(2,2−ジメチル−プロピル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
4−シアノ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミド;
(2−メトキシ−ベンジル)−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミン;
(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−チオフェン−2−イルメチル−アミン;
4−フルオロ−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ベンズアミド;
N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−イソニコチンアミド;
(S)−N−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ニコチンアミド;
N−メチル−N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−ニコチンアミド;
(S)−フラン−2−カルボン酸〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
N−(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−メタンスルホンアミド;
ピリジン−3−スルホン酸(2−メチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;
(R)−4−〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
(S)−4−〔4−(2−ヒドロキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
(S)−〔4−(3−メトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン;
(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
(S)−4−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イルアミノ〕−ベンゾニトリル;
(S)−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−ピリジン−3−イル−アミン;
(S)−N−〔4−(3−エトキシ−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−プロピオンアミド;
(S)−シクロプロパンカルボン酸〔4−(2−メトキシメチル−ピロリジン−1−イル)−2−メチル−キノリン−7−イル〕−アミド;
フラン−2−カルボン酸(2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−アミド;及び
N−(2,6−ジメチル−4−ピロリジン−1−イル−キノリン−7−イル)−プロピオンアミド
より選択される、請求項1〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の調製のための方法であって、以下の:
a)式XIIの化合物の存在下で、式Iaによる化合物を反応させて、式Iの化合物を得る反応
〔式中、R1〜R4及びAは請求項1と同義であり、かつHalはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕;
b)式R1−Hal及びR2−Halの化合物の一方又は両方の存在下で、式Ibによる化合物を反応させて、式Iの化合物を得る反応
〔式中、R1〜R4及びAは請求項1と同義であり、かつHalはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕;
c)R4−Hal、R4Sn(Bu)3、R4B(OH)2、LiR4及びHalMgR4より選択される以下の化合物のうちの少なくとも一つの存在下で、式Icによる化合物を反応させて、式Iの化合物を得る反応
〔式中、R1〜R4及びAは請求項1と同義であり、かつHalはクロロ、ブロモ又はヨードを意味する〕
のいずれか一つを含む方法。 - 治療的に活性な物質として使用するための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- NPY受容体に関連した障害により引き起こされる疾病の予防及び治療のための薬剤の製造のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物と治療的に不活性な担体とを含む医薬組成物。
- 関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の処置及び予防のための薬剤の製造のための、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- 請求項14により製造された、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物。
- 有効量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物を投与することを含む、関節炎、心血管疾患、糖尿病、腎不全、摂食障害及び肥満の処置及び予防のための方法。
- 治療的に有効な量の請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物及び治療的に有効な量のリパーゼ阻害剤の、ヒトへの投与を含む、肥満の処置を必要とするヒトにおける肥満の処置の方法。
- リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項21記載の方法。
- 同時の、別々の、又は連続的な投与のための、請求項21又は22に記載の方法。
- リパーゼ阻害剤による処置も受けている患者における肥満の処置及び予防のための薬剤の製造における、請求項1〜13のいずれか1項に記載の化合物の使用。
- リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項24記載の使用。
- 治療的に有効な量のリパーゼ阻害剤をさらに含む、請求項17記載の医薬組成物。
- リパーゼ阻害剤がオルリスタットである、請求項26記載の医薬組成物。
- 前記のような発明。
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