JP4267573B2 - ２，４−置換インドールおよびそれらの５−ｈｔ６モジュレーターとしての使用 - Google Patents

２，４−置換インドールおよびそれらの５−ｈｔ６モジュレーターとしての使用 Download PDF

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Description

本発明は、２−置換インドール、および関連する組成物、治療剤としての使用方法、ならびにそれらの調製方法に関する。
神経伝達物質５−ヒドロキシトリプタミン（５−ＨＴ）の、脳における主要モジュレーター神経伝達物質としての作用は、５−ＨＴ１、５−ＨＴ２、５−ＨＴ３、５−ＨＴ４、５−ＨＴ５、５−ＨＴ６および５−ＨＴ７と名付けられた多くのレセプターファミリーにより仲介される。脳における高レベルの５−ＨＴ６レセプターｍＲＮＡに基づき、５−ＨＴ６レセプターは、中枢神経系障害の病理および処置で役割を演じている可能性があると言われている。特に、５−ＨＴ６選択的リガンドは、ある種のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の増強）、睡眠障害、食欲不振症および過食症などの摂食障害、パニック攻撃、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン等の薬物乱用による禁断症、統合失調症、ならびに水頭症等の脊髄外傷および／または頭部損傷に関連する障害の処置に潜在的に有用であることが確認されている。そのような化合物はまた、ある種の胃腸（GＩ）障害、例えば機能性腸障害の処置での使用も期待されている。例えば、B.L.Rothら、J.Pharmacol. Exp. Ther., 1994, 268, 1403-14120頁、D.R.Sibleyら、Mol. Pharmacol., 1993, 43, 320-327、A.J.Sleightら、Neurotransmission, 1995, 11, 1-5、およびA.J. Sleightら、Serotonin ID Research Alert, 1997, 2(3), 115-8参照。５−ＨＴ６アンタゴニストはまた、肥満を処置する可能性のある有用化合物として同定されている。例えば、Bentleyら、Br. J. Pharmac. 1999, Suppl 126；Bentleyら、J. Psychopharmacol. 1997, Suppl A64: 255；Wooleyら、Neuropharmacology 2001, 41:210-129；およびWO02/098878参照。
いくつかの５−ＨＴ６モジュレーターが開示されているが、５−ＨＴ６を調節するのに有用な化合物が引き続き必要とされている。
本発明の一つの目的は、（ｉ）式Ｉ：
Figure 0004267573
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ1は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ2は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ3は、水素、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5はアルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールオキシである）であり；
各々のＲ4は、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシである］
の化合物またはその薬学的に許容され得る塩である。
本発明のさらなる目的は、以下のものである。
（ii） ｎが、２であり；
Ｒ1が、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ2が、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ3が、水素、アルキルであり；
Ｒ4が、水素である、
（ｉ）の化合物。
（iii） Ｒ2が、場合により置換されたピペラジン−１−イルまたは場合により置換されたピペリジン−４−イルである、（ii）の化合物。
（iv） Ｒ2が、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルである、（iii）の化合物。
（ｖ） Ｒ2が、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたはピペリジン−４−イルである、（iv）の化合物。
（vi） Ｒ1が、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたチエニルである、（ii）の化合物。
（vii） Ｒ1が、アルキル、ハロまたはハロアルキルで場合により置換されたチエン−２−イルまたはフェニルである、（vi）の化合物。
（viii） Ｒ1が、フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニルまたはチエン−２−イルである、（vii）の化合物。
（ix） Ｒ3が、水素またはメチルである、（ii）の化合物。
（ｘ） ２−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（トルエン−２−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（チオフェン−２−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール、
である、（ii）の化合物。
（xi） 式Ｉ：
Figure 0004267573
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１または２であり；
Ｒ1は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ2は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
Ｒ3は、水素、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5はアルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールオキシである）であり；
各々のＲ4は、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシである］
の２−置換インドールの製造方法であって、式II：
Figure 0004267573
［式中、Ｒ2'は、場合により保護基で保護された、場合により置換されたヘテロシクリルであり；Ｒ3'は、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5であり；各々のＲ4'は、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシであり、場合により保護基で保護される］
の置換インドールを、
（ａ）塩基と接触させて、脱プロトン化されたインドールを製造し；そして
（ｂ）脱プロトン化されたインドールを、式：Ｙ−ＳＯ2−Ｒ1（式中、Ｙはハライドである）のスルホニル化剤または式：Ｒ1−Ｓ−Ｓ−Ｒ1のジスルフィド剤と接触させて、式III：
Figure 0004267573
の２−置換インドールを製造し；
（ｃ）場合により硫黄を酸化剤で酸化し；そして
（ｄ）場合により保護基を除去して、式Ｉの２−置換インドールを製造する、
ことを含む方法。
（ｘii） Ｙが、フッ素である、（xi）の方法。
（ｘiii） （ｉ）〜（ｘ）の式Ｉの化合物の治療有効量および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
（ｘiv） ５−ＨＴ６アゴニストにより緩和される疾患状態を処置または予防するための医薬を製造するための、（ｉ）〜（ｘ）のいずれかの１つ以上の化合物の使用。
（ｘｖ） 疾患状態が、ＣＮＳの障害を含む、（ｘiv）の使用。
（ｘvi） 疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病を含む、（ｘｖ）の使用。
（ｘvii） 疾患状態が、胃腸の障害を含む、（ｘiv）の使用。
（ｘviii） 疾患状態が、肥満を含む、（ｘiv）の使用。
本発明はまた、式Ｉの化合物を製造する方法、それを含む組成物、およびそれを使用する方法を提供する。
特記のない限り、明細書および特許請求の範囲を含むこの出願に使用される下記の用語は、下記に示す定義を有する。明細書および添付の特許請求の範囲で使用されるように、単数形"a"、"an"および"the"は、文脈から明白に示される場合を除いて、複数の対象を含むものである。
「アゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の活性を増強する化合物を表す。
「アルキル」は、炭素原子および水素原子のみからなる、１〜１２個、好ましくは１〜４個の炭素原子を有する、一価の直鎖状または分岐状飽和炭化水素基を意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、ｎ−ヘキシル、オクチル、ドデシル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アルコキシ」は、式−ＯＲaの基を意味し、ここでＲaは本明細書で定義されたアルキル基である。
「アンタゴニスト」は、他の化合物またはレセプター部位の作用を減少または妨害する化合物を表す。
「アリール」は、単環性または二環性の芳香環よりなる一価の環状芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、場合により１、２または３個、好ましくは１または２個の置換基で置換されていることができ、各置換基は、特記のない限り、独立に、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシである。アリール基の例としては、場合により置換されたフェニルおよび場合により置換されたナフチル等が含まれるが、これらに限定されない。
「アリールオキシ」は、式−ＯＲbの基を意味し、ここでＲbは本明細書で定義されたアリールである。
「シクロアルキル」は、単環性または二環性の環よりなる一価の飽和炭素環基を意味する。シクロアルキルは、場合により１個以上の置換基で置換されていることができ、各置換基は、特記のない限り、独立に、ヒドロキシ、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、アミノ、モノアルキルアミノまたはジアルキルアミノである。シクロアルキル基の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル等が含まれるが、これらに限定されない。
「疾患状態」は、あらゆる疾患、状況、症状または兆候を意味する。
用語「ハロ」、「ハライド」および「ハロゲン」は、本明細書で互換可能に使用され、置換基フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨード、好ましくはフルオロまたはブロモを表す。
「ハロアルキル」は、１個以上の水素が、同一または異なるハロゲンで置換されている、本明細書で定義されたアルキル基を意味する。ハロアルキル基の例としては、−ＣＨ2Ｃｌ、−ＣＨ2ＣＦ3、−ＣＨ2ＣＣｌ3、ペルフルオロアルキル（例えば、−ＣＦ3）等が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロアリール」は、Ｎ、ＯまたはＳから選択される、１、２、３または４個の環ヘテロ原子を含有し、残余の環原子はＣである、一価の単環性、二環性、または三環性の５〜１２環原子の芳香族基を意味する。ヘテロアリール基は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシから選択される、１個以上の、好ましくは１または２個の置換基で場合により置換される。より具体的には、用語ヘテロアリールとしては、ピリジル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、イソチアゾリル、トリアゾリル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、ピロリル、ピラゾリル、ピリミジニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、ベンゾオキサゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンゾチオフェニル、ジベンゾフラン、およびベンゾジアゼピン−２−オン−５−イル等が含まれるが、これらに限定されない。
「ヘテロシクリル」は、１、２または３個のヘテロ原子（窒素、酸素または硫黄から選択される）が組み込まれている、１〜３個の環からなる一価飽和基を意味する。ヘテロシクリル環は、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシから選択される、１個以上の、好ましくは１または２個の置換基で場合により置換される。より具体的には、用語ヘテロシクリルとしては、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、アゼチジニル等のヘテロシクリル基の例が含まれるが、これらには限定されない。
「脱離基」は、合成有機化学においてそれに慣用的に伴なう意味を有する基、すなわち置換反応条件下で置換されうる原子または基を意味する。特定の脱離基は、脱離基が結合している原子を含む反応条件に依存することを理解されたい。例えばスルホニル化合物に対する脱離基としてハロゲン、スルホナート等が含まれるが、これらに限定されない。
「モジュレーター」は、対象と相互作用する分子を意味する。相互作用としては、本明細書で定義されたようなアゴニスト、アンタゴニスト等が含まれるが、これらに限定されない。
「任意の」または「場合により」は、その後に続いて記載された事象または状況が起こり得るが、起こる必要はないこと、およびその記載が、その事象または状況が起こる場合の例と、起こらない場合の例とを含むことを意味する。
「不活性有機溶媒」または「不活性溶媒」は、それに関連して説明される反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、例えばベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレンまたはジクロロメタン、ジクロロエタン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、tert−ブタノール、ジオキサン、ピリジン等を含む。異なることが示されない限り、本発明の反応で使用される溶媒は不活性溶媒である。
「薬学的に許容され得る」とは、一般的に安全で、非毒性であり、生物学的にもまたは他の意味でも好ましくないことはない、医薬組成物の製造に有用であることを意味し、獣医学的ならびにヒト用医薬用途に使用できることを含む。
化合物の「薬学的に許容され得る塩」は、本明細書に定義されるとおりの薬学的に許容され得る、親化合物の望ましい薬理学的活性を有する塩を意味する。そのような塩は、
無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等で形成される酸付加塩；または有機酸、例えば酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコヘプタン酸、グルコン酸、グルタミン酸、グリコール酸、ヒドロキシナフトエ酸、２−ヒドロキシエタンスルホン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マロン酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコン酸、２−ナフタレンスルホン酸、プロピオン酸、サリチル酸、コハク酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、トリフルオロ酢酸、トリメチル酢酸等で形成される酸付加塩、あるいは
親化合物中に存在する酸性プロトンが、金属イオン、例えばアルカリ金属イオン、アルカリ土類イオンもしくはアルミニウムイオンにより置き換えられるか、または有機もしくは無機塩基と配位する場合に形成される塩。使用可能な有機塩基は、ジエタノールアミン、エタノールアミン、Ｎ−メチルグルカミン、トリエタノールアミン、トロメタミン等を含む。使用可能な無機塩基は、水酸化アルミニウム、水酸化カルシウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウムおよび水酸化ナトリウムを含む。
好ましい薬学的に許容され得る塩は、酢酸、塩酸、硫酸、メタンスルホン酸、マレイン酸、リン酸、酒石酸、クエン酸、ナトリウム、カリウム、カルシウム、亜鉛およびマグネシウムから形成される塩である。
薬学的に許容され得る塩への言及は、すべて、同じ酸付加塩の、本明細書中で定義される溶媒付加形態（溶媒和物）または結晶形態（多形）を含むものと理解されたい。
「プロドラッグ」は、所望の薬理学的な効果を発揮させるために、投与の後、患者によりその生体内で、例えば体液または酵素により、化合物の薬理学的に活性な形態に代謝される必要がある、化合物の薬理学的に不活性な形態を意味する。プロドラッグは、吸収の前、吸収の間、吸収の後に、あるいは特定の部位で代謝されることができる。代謝は多くの化合物について主として肝臓で起こるが、他のほとんどすべての組織および器官、特に肺が様々な程度の代謝を行うことができる。化合物のプロドラッグ形態は、例えばバイオアベイラビリティを向上させるため、不快な特徴、例えば苦味または胃腸刺激性を隠蔽するかまたは低減させることなどにより被検者の受容性を改善するため、静脈内使用などのために溶解度を変化させるため、長期間または持続的に放出または送達するため、処方しやすさを改良するため、あるいはその化合物を部位特異的に送達するために利用しうる。本明細書中では、ある化合物への言及は、化合物のプロドラッグ形態を含む。
「保護基」は、合成化学でそれに通常関連する意味で、多官能性化合物における反応性部位の一つを選択的にブロックし、化学反応が別の保護されていない反応性部位で選択的に起こり得るようにする基を意味する。本発明のある工程は、反応物中に存在する反応性窒素原子および／または酸素原子をブロックする保護基に依存している。例えば、用語「アミノ保護基」および「窒素保護基」は本明細書で互換的に使用され、合成過程において望ましくない反応に対して窒素原子を保護するための有機基を意味する。窒素保護基の例は、トリフルオロアセチル、アセトアミド、ベンジル（Ｂｎ）、ベンジルオキシカルボニル（カルボベンジルオキシ、ＣＢＺ）、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）等を含むが、これらに限定するものではない。同様に、用語「ヒドロキシ保護基」は、合成過程において望ましくない反応に対してヒドロキシル基の酸素原子を保護するための有機基を意味する。ヒドロキシ保護基の例は、ベンジル、シリル基、テトラヒドロピラニル、エステル等を含むが、これらに限定されない。当業者は、除去しやすく、そして後に続く反応に耐えられ得る基をどのように選択するかを知っている。
「溶媒和物」は、溶媒の理論量または非理論量のいずれかを含有する溶媒付加形態を意味する。いくつかの化合物は、溶媒分子を一定のモル比で結晶質の固体状態で捕捉する傾向があり、従って溶媒和物を形成する。溶媒が水の場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールの場合、形成される溶媒和物はアルコラートである。水和物は、水の分子１個以上と、水がＨ2Ｏとしてその分子状態を維持する１個の物質との組み合わせにより形成され、そのような組み合わせは１以上の水和物を形成することができる。
「被検者」は哺乳動物および非哺乳動物を意味する。哺乳動物は、ヒト；チンパンジーおよび他の類人猿ならびにサル類のようなヒト以外の霊長類；ウシ、ウマ、ヒツジ、ヤギおよびブタのような家畜；ウサギ、イヌおよびネコのような家庭動物；ラット、マウスおよびモルモットのような齧歯類などを含む実験動物等を含む哺乳類のあらゆる構成員を意味するが、これらに限定されない。非哺乳動物の例としては、鳥類等が含まれるが、これらに限定されない。用語「被検者」は特定の年齢または性別を意味しない。
「治療有効量」は、疾患状態を処置するために被検者に投与する場合、疾患状態に対してそのような処置を行うために十分である、化合物の量を意味する。「治療有効量」は、化合物、処置されている疾患状態、処置される疾患の重篤度、被検者の年齢および相対的な健康状態、投与経路および形態、担当医師または獣医の判断、ならびに他の要因に応じて変化する。
可変部分に関連する用語「上で定義されたもの」および「本明細書で定義されたもの」には、可変部分の広い定義ならびに、存在するならば、好ましい定義、より好ましい定義、および最も好ましい定義を参照して取り込まれる。
疾患状態の「処置する」または「処置」は、
（ｉ）疾患状態を予防すること、すなわち、疾患状態に曝されたまたはそれに陥りやすいが未だその疾患状態の症状を経験していないまたは呈していない被検者において疾患状態の臨床的症状を進展させないこと、
（ii）疾患状態を阻止すること、すなわち、疾患状態の進展またはその臨床的症状を停止させること、あるいは
（iii）疾患状態を緩和すること、すなわち、疾患状態またはその臨床的症状を一時的にまたは永久に後退させること、
を包含する。
化学反応に対して言及される、用語「処理する」、「接触させる」および「反応させる」は、適切な条件下に２以上の試薬を添加または混合して、指示されたおよび／または所望の生成物を製造することを意味する。指示されたおよび／または所望の生成物を製造する反応は、必ずしも、最初に添加された二つの試薬の組合せから直接得られるとは限らず、すなわち、最終的に指示されたおよび／または所望の生成物の生成へ導く、混合物中で製造される１以上の中間体が存在してもよい。
一般的に、本願で使用する命名法は、ＩＵＰＡＣ系統的命名法の生成のためのBeilstein Instituteコンピュータ化方式ＡＵＴＯＮＯＭ（商標）Ｖ．４．０に基づく。
一つの態様において、本発明は、式Ｉ：
Figure 0004267573
［式中、
ｎは、０、１または２であり；
ｐは、１または２、好ましくはｐは、１であり；
Ｒ1は、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ2は、ヘテロシクリルであり；
Ｒ3は、水素、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールオキシである）であり；
各々のＲ4は、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、チオアルキル、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシであり；好ましくはＲ4は、水素、アルキル、アルコキシ、ハロ、またはハロアルキルである］
の化合物、その薬学的に許容され得る塩またはそのプロドラッグを提供する。
本発明の範囲は、存在しうる種々の異性体のみならず、生成しうる異性体の種々の混合物をも包含するものと理解されたい。さらに、本発明の範囲はまた、式Ｉの化合物の溶媒和物および塩を包含する。
好ましくは、Ｒ1は、アルキル、アルコキシ、ハロ、ハロアルキル、−ＳＯ2−Ｒa、−ＮＲaＲb、−ＮＲb−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒa（式中、Ｒaはアルキルまたはアリールであり、Ｒbは水素またはアルキルである）およびそれらの混合からなる群より選択される１つ以上の置換基で場合により置換されるチエニルまたはフェニルである。より好ましくは、Ｒ1は、チエン−２−イル、フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、または３−ブロモフェニルである。
好ましくは、Ｒ2は、場合により置換されたピペラジニルまたはピペリジニルである。より好ましくは、Ｒ2は、場合により置換されたピペラジン−１−イルまたはピペリジン−４−イルである。さらにより好ましくは、Ｒ2は、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルである。一つの特定の実施態様においては、Ｒ2は、４−メチルピペラジン−１−イルである。
好ましくは、Ｒ3は、水素またはメチルである。
好ましくは、Ｒ4は、水素である。
またさらに、本明細書で記載された好ましい基の組み合わせは、他の好ましい実施態様を形成する。例えば、一つの特定の好ましい実施態様においては、Ｒ1はフェニルであり、ｎは２であり、Ｒ2はピペラジン−１−イルであり、Ｒ3は水素またはメチルであり、そしてＲ4は水素である。このように、種々の好ましい化合物が、本発明内で具現化される。
式Ｉの代表的な化合物のいくつかを、以下の表１に示す。
Figure 0004267573
Figure 0004267573

Figure 0004267573
本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量および薬学的に許容され得る担体を含む組成物を提供する。
本発明のその他の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、被検者におけるＣＮＳ疾患状態を処置する方法を提供する。好ましくは、疾患状態は、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病を含む。
本発明のさらに他の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、被検者における胃腸の障害を処置する方法を提供する。
さらに、本発明の他の態様は、式Ｉの化合物の治療有効量を被検者に投与することを含む、被検者における肥満を処置する方法を提供する。
本発明の他の態様は、式の化合物を製造する方法を提供する。
本発明の化合物は、下に示され、説明される実例となる合成反応スキームに描かれている種々の方法によって製造することができる。
これらの化合物の調製に使用される出発原料および試薬は、一般に、Aldrich Chemical Co.のような商業的供給者から入手可能であるか、またはFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals、およびOrganic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40のような参考文献に記載の手順に従って当業者に既知の方法により調製されるかのいずれかである。下記の合成反応スキームは、本発明の化合物が合成されるいくつかの方法を例示しているに過ぎず、これらの合成反応スキームに対して種々の変更を行ってもよく、本出願に含まれる開示内容を参照として当業者に示唆される。
合成反応スキームの出発原料および中間体は、所望であれば、濾過、蒸留、結晶化、クロマトグラフィー等を含むが、それらには限定されない従来の技術を使用して、単離および精製することができる。そのような物質は、物理定数やスペクトルデータを含む従来の手段を使用して特徴付けすることができる。
別に特記のない限り、本明細書に記載の反応は、好ましくは不活性雰囲気下、大気圧で約−７８℃〜約１５０℃、より好ましくは約０℃〜約１２５℃の温度範囲、最も好ましくかつ好都合にはほぼ室温（周囲温度）、例えば約２０℃で実施される。
一つの実施態様において、式Ｉの化合物は、好ましくは式II：
Figure 0004267573
の置換インドールを塩基で脱プロトン化し、式：Ｙ−ＳＯ2−Ｒ1のスルホニル化剤と接触させることにより製造される［式中、Ｒ1、Ｒ2、およびＲ4は、本明細書で定義したものであり、Ｒ3'は、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、本明細書で定義したものである）であり；Ｙは脱離基、好ましくはハライド、より好ましくはフルオリドである］。Ｒ2および／またはＲ4が１つ以上の酸性プロトン（使用された塩基に比べて）を有する場合、適切な保護基で保護する必要があると理解されたい。そのような酸性プロトンに対する適切な保護基は当業者に周知であり、酸性プロトンの性質、例えば、それがアミノプロトンであるかあるいはヒドロキシプロトンであるか等に依存する。
塩基は、本質的に、インドール環系の２位を脱プロトン化するに十分なほど強い必要がある。そのような塩基は当業者に周知であり、有機リチウム、例えばtert-ブチルリチウムおよびグリニャール試薬、例えばtert-ブチルマグネシウムハライド等の有機金属化合物を含む。一般に、脱プロトン化反応は、約０℃以下、好ましくは約−４０℃以下、より好ましくは約−７０℃以下の温度で行われる。典型的には、脱プロトン化反応は、約−７５℃で行われる。
好適なスルホニル化剤は、アリールスルホニルハライド、例えばアリールスルホニルフルオリドを含む。アリールスルホニルフルオリドは、対応するアリールスルホニルクロリドから、フッ化カリウムまたは他の好適な金属フルオリド化合物等のフルオリド源で処理することにより容易に製造することができる。アリールスルホニルクロリドのその対応するフルオリド誘導体への変換は、典型的には、不活性な有機溶媒、例えば１，４−ジオキサン中でのアリールスルホニルクロリドとフッ化カリウムとの反応を含む。反応は、一般に、還流条件下に、約１〜約４８時間、典型的には約２４時間行われる。一般的に、反応では過剰のフッ化カリウムが使用されるが、それは、後処理中に水洗することにより容易に除去することができる。得られるアリールスルホニルフルオリドは、典型的には、さらに精製することなく使用される。
別法として、式Iの化合物はまた、脱プロトン化されたインドール基と式：Ｒ1−Ｓ−Ｓ−Ｒ1のジスルフィド剤とを反応させて式III：
Figure 0004267573
のチオエーテルを製造することにより調製することができる（式中、Ｒ1、Ｒ2、Ｒ3'、およびＲ4は、本明細書で定義したものである）。典型的には、ジスルフィド剤は、塩基が添加されたと同じ温度で脱プロトン化されたインドールに添加される。反応混合物は、次いで、その温度で、数分から数時間、典型的には約１〜２時間攪拌され、徐々に室温まで暖められる。
式IIIのチオエーテル化合物は、酸化剤を用いて酸化されて、対応するスルホキシドおよび／またはスルホンを製造することができる。好適な酸化剤は、メタクロロ過安息香酸（ＭＣＰＢＡ）、過ヨウ素酸塩、Ｏｘｏｎｅ（登録商標）、および当業者に公知の他の硫黄酸化剤を含む。例えば、チオエーテルIIIは、ＭＣＰＢＡと、ジクロロメタン等の不活性溶媒中、約０℃で二つの試薬を混合し、混合物を室温で数時間攪拌することにより、反応させることができる。過剰のＭＣＰＢＡは、典型的には、水溶液、好ましくは塩基性水溶液で洗浄することにより除去される。いかなる窒素原子の望ましくない酸化も、トリフェニルホスフィン等のホスフィン化合物で粗生成物をクエンチすることにより還元することができる。
Ｒ1またはＲ2基が保護基を含む場合またはＲ3’が保護基である場合は、そのような保護基は、当業者に公知の慣用的な反応条件を用いて、合成後に除去することができる。例えば、その全体が参照として本明細書に組み入れられる、Protective Groups in Organic Synthesis, 第３版、T.W.Greene and P.G.M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 1999参照。
式Ｉの化合物を製造するより特定的な詳細は、実施例の項に記載される。
驚くことにまた予期されないことに、本発明者らは、２位に置換基−Ｓ（Ｏ）nＲ1を有するインドール化合物が、２位にそのような置換基を有しない対応するインドールには存在しない、広い範囲の薬理学的活性を有することを見出した。例えば、本発明の化合物は、選択的５−ＨＴ６レセプター親和性を有し、ある種のＣＮＳ障害、例えばパーキンソン病、ハンチントン病、不安、うつ病、躁うつ病、精神病、てんかん、強迫障害、片頭痛、アルツハイマー病（認識記憶の増強）、睡眠障害、食欲不振症および過食症等の摂食障害、パニック攻撃、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、注意欠陥障害（ＡＤＤ）、コカイン、エタノール、ニコチンおよびベンゾジアゼピン等の薬物乱用による禁断症、統合失調症、ならびにまた水頭症等の脊髄外傷および／または頭部損傷に関連する障害の処置に有用である。さらに、本発明の化合物は、ある種のＧＩ（胃腸）障害、例えば、機能性腸障害の処置において有用である。
本発明の化合物の薬理学は、この分野で認められている手順により確認した。供試化合物の５−ＨＴ６レセプターにおける親和性を、ラジオリガンド結合および機能性アッセイで測定するためのインビトロ技術は、実施例４〜６に記載されている。
本発明は、少なくとも１種の本発明の化合物またはその個々の異性体、異性体のラセミもしくは非ラセミ混合物あるいは薬学的に許容され得るその塩もしくは溶媒和物を、少なくとも１種の薬学的に許容され得る担体、ならびに場合により他の治療的および／または予防的成分と共に含む、医薬組成物を包含する。
一般的に、本発明の化合物は、治療有効量で、類似の用途に使用される薬剤の投与で認められている様式のいずれかにより投与される。好適な投与量は、多くのファクター、例えば処置すべき疾患の重篤度、患者の年齢および相対的な健康状態、使用する化合物の効力、投与の経路および形態、投与が目的とする兆候、ならびに関与する医師の選択および経験に応じて、典型的には１日１〜５００mg、好ましくは１日１〜１００mg、最も好ましくは１日１〜３０mgである。そのような疾患を処置する分野の通常の当業者であれば、過度の実験をせずに、個人の知識および本願の開示により、特定の疾患に対する本発明の化合物の治療有効量を確定することができる。
一般的に、本発明の化合物は、経口（口腔および舌下を含む）、直腸内、経鼻、局所的、経肺、膣内、または非経口的（筋肉内、動脈内、脊髄内、皮下および静脈内を含む）投与に適切なものを包含する薬学的製剤として、または吸入または通気による投与に適した形態で投与する。好ましい投与様式は、一般的に、苦痛の度合いに応じて調節できる、好都合な一日投薬計画を使用する経口投与である。
本発明の化合物は、１種以上の慣用の補助剤、担体または希釈剤と共に、医薬組成物の形態および単位剤形に配合することができる。医薬組成物および単位剤形は、他の活性化合物または成分と共にまたはそれ無しで、慣用の成分を慣用の比率で含んでいてもよく、単位剤形は、採用された意図する１日当りの投薬量範囲に応じた適切な有効量の活性成分を含んでいてもよい。医薬組成物は、固体、例えば、錠剤もしくは充填カプセル剤、半固体、散剤、徐放性製剤、または液体、例えば、液剤、懸濁剤、乳剤、エリキシル剤もしくは経口用の充填カプセル剤、あるいは直腸または膣内投与用の坐剤の形態で、あるいは非経口的に使用するための無菌の注入可能な溶液の形態で使用できる。したがって、錠剤１個あたり、約１ミリグラム、またはより広く、約０．０１〜約１００ミリグラムの活性成分を含む製剤が適切な代表的単位剤形である。
本発明の化合物は、多種多様な経口投与剤形で製剤化されうる。医薬組成物および剤形は、本発明の化合物またはその薬学的に許容され得る塩を活性成分として含みうる。薬学的に許容され得る担体は、固体でも液体でもよい。固体形態の製剤は、散剤、錠剤、丸剤、カプセル剤、カシェ剤、坐剤および分散性顆粒剤を含む。固体担体は、希釈剤、香料、可溶化剤、滑剤、懸濁化剤、結合剤、保存剤、錠剤崩壊剤またはカプセル封入材料としても作用し得る１種以上の物質であってよい。散剤では、担体は一般的に細かく分割した固体であって、細かく分割した活性成分との混合物である。錠剤では、活性成分は一般的に、必要な結合能力を有する担体と適切な比率で混合され、所望の形状および大きさに圧縮される。散剤および錠剤は、好ましくは約１〜約７０％の活性成分を含む。適切な担体は、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース、ペクチン、デキストリン、デンプン、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、低融点ワックス、ココアバター等を含むが、これらに限定されない。用語「製剤」は、担体を伴うかまたは伴わずに、活性化合物がそれと会合している一つの担体によって包囲されているカプセルを与える、活性化合物と担体としてのカプセル封入材料との配合物を包含するものである。同様に、カシェ剤およびトローチ剤も包含される。錠剤、散剤、カプセル剤、丸剤、カシェ剤およびトローチ剤は、固体形態として経口投与に適切である。
経口投与に適切な他の形態は、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤、水性液剤、水性懸濁剤を包含する液体形態製剤、または使用の直前に液体形態製剤に変換する固体形態製剤を含む。乳剤は、溶液中で、例えばプロピレングリコール水溶液中で調製されてもよく、また乳化剤、例えばレシチン、ソルビタンモノオレエートまたはアカシアを含んでいてもよい。水性液剤は、活性成分を水に溶解させ、適切な着色剤、香料、安定化剤および増粘剤を加えることにより調製することができる。水性懸濁剤は、細かく分割した活性成分を水中に、粘性物質、例えば天然または合成ガム、樹脂、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、およびその他の周知の懸濁化剤と共に分散させることにより調製することができる。固体形態製剤は、液剤、懸濁剤および乳剤を包含し、活性成分に加えて、着色剤、香料、安定化剤、緩衝剤、人工または天然甘味料、分散剤、増粘剤、可溶化剤等を含んでいてもよい。
本発明の化合物は、非経口投与（例えば、注射、例えばボーラス注射または連続点滴による）用に製剤化されてもよく、アンプル剤、予め充填した注射器、小容量注入剤、または保存剤を加えた繰り返し投薬用容器の単位剤形で存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の、懸濁剤、液剤または乳剤、例えば、水性ポリエチレングリコール中の液剤のような形態を取ってもよい。油性または非水性の担体、希釈剤、溶媒またはビヒクルの例は、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、植物油（例えばオリーブ油）および注射可能な有機エステル（例えばオレイン酸エチル）を包含し、処方用助剤、例えば保存剤、湿潤剤、乳化剤または懸濁化剤、安定化剤および／または分散剤を含有してもよい。あるいは、活性成分は、適切なビヒクル、例えば無菌で発熱物質を含まない水で使用前に構成するための、無菌固体の無菌単離によりまたは溶液から凍結乾燥により得た粉末形態であってもよい。
本発明の化合物は、表皮への局所投与用に、軟膏剤、クリーム剤もしくはローション剤として、または経皮パッチ剤として製剤化してもよい。軟膏剤およびクリーム剤は、例えば適切な増粘剤および／またはゲル化剤を加えた水性または油性基剤で製剤化してもよい。ローション剤は、水性または油性基剤で製剤化してもよく、一般的に１種以上の乳化剤、安定化剤、分散剤、懸濁化剤、増粘剤または着色剤をも含む。口中の局所投与に適切な製剤は、風味を付けた基剤、通常はスクロースおよびアカシアまたはトラガカント中に活性成分を含むトローチ剤；不活性基剤、例えばゼラチンおよびグリセリンまたはスクロースおよびアカシア中に活性成分を含むパステル剤（pastilles）；ならびに適切な液体担体中に活性成分を含むマウスウォッシュ剤を含む。
本発明の化合物は、坐剤として投与されるために製剤化してもよい。低融点ワックス、例えば脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物を先ず融解させ、活性成分を、例えば攪拌により均一に分散させる。次いで、溶融した均一な混合物を適当な大きさの型に流し込み、冷却させ、固化させる。
本発明の化合物は、膣内投与用に製剤化してもよい。活性成分に加えて、適切であることが当技術分野において知られているような担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム剤、ゲル剤、ペースト剤、フォーム剤またはスプレー剤。
本発明の化合物は、鼻投与用に製剤化することができる。慣用の手段、例えば、ドロッパー、ピペットまたはスプレーにより、溶液または懸濁液を鼻腔に直接塗布する。製剤は、単回または複数回投薬形態で提供されてもよい。後者のドロッパーまたはピペットの場合、これは、患者が適切な予め決められた量の溶液または懸濁液を投与することにより達成される。スプレーの場合、これは、例えば計量供給する噴霧ポンプにより達成することができる。
本発明の化合物は、エアゾール投与用、特に鼻腔内投与を含む、呼吸管への投与用に製剤化してもよい。化合物は一般的に、例えば５ミクロン以下のオーダーの小さな粒子径を有する。そのような粒子径は、この分野で公知の手段、例えば超微粉砕法により得てもよい。活性成分は、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、例えばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタンもしくはジクロロテトラフルオロエタン、または二酸化炭素、あるいは他の適切なガスなどの適切な噴射剤を含む加圧容器で提供される。エアゾールはまた、レシチンなどの界面活性剤も含むと好都合である。投薬量は、計量供給バルブにより制御してもよい。あるいは、活性成分は、乾燥粉末、例えば適切な粉末基剤、例えばラクトース、デンプン、デンプン誘導体、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）中の化合物の粉末混合物の形態で提供されてもよい。粉末担体は、鼻腔内でゲルを形成する。粉末組成物は、単位剤形、例えばゼラチンのカプセルもしくはカートリッジまたはブリスターパックで存在してもよく、そこから粉末を吸入器により投与してもよい。
所望の場合、製剤は、活性成分を、持続的にまたは制御して放出投与するために適合された腸溶コーティングで調製することができる。例えば、本発明の化合物は、経皮または皮下薬剤送達デバイスに配合することができる。これらの送達システムは、化合物の持続的放出が必要な場合および処置方式に対する患者のコンプライアンスが重要な場合に有利である。経皮送達システム中の化合物は、皮膚に接着する固体支持体に取り付けることが多い。対象化合物は、浸透増進剤、例えばＡｚｏｎｅ（１−ドデシルアザシクロヘプタン−２−オン）と組み合わせることもできる。持続放出送達システムは、手術または注入により皮下層中に挿入される。皮下インプラントは、本化合物を、脂溶性膜、例えばシリコーンゴムまたは生物分解性ポリマー、例えばポリ乳酸中に封入する。
医薬製剤は、単位剤形であることが好ましい。そのような形態では、製剤は、適量の活性成分を含む単位投薬量に小分けされている。単位剤形は、包装された製剤であることができ、包装は個別量の製剤、例えば包装された錠剤、カプセル剤、およびバイアルまたはアンプル中の粉末を含む。また、単位剤形は、カプセル剤、錠剤、カシェ剤またはトローチ剤自体であることができ、あるいは適当な数のこれらの包装形態であることができる。
他の適切な薬学的担体およびそれらの製剤は、Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995、E.W. Martin編、Mack Publishing Company, 19th edition, Easton, Pennsylvania に記載されている。本発明の化合物を含む代表的な薬学的製剤は、実施例６〜１２に記載される。
実施例
当業者が本発明をより明確に理解し、実行できるようにするために、下記の調製および実施例を記載する。それらは、本発明の範囲を制限するものではなく、本発明を例示し、表示するだけである。
実施例１
この実施例は、下に示される合成反応スキームを用いて、式Ｉの化合物を製造する方法を例示する。
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
Figure 0004267573
工程１
ジ−tert−ブチルジカルボナート（１．０ｇ，４．６mmol）、続いてＤＭＡＰ（５６mg，０．４６mmol）を、室温でＴＨＦ（３５mL）中のインドール１−１（１．３８ｇ、４．６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を窒素下に、室温で１時間攪拌し、その時点で反応混合物を真空下に濃縮した。残渣を酢酸エチル（５０mL）と飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５０mL）との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｘ２５mL）、次いで、ブライン（２５mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、透明な油状物を得た。その油状物をヘキサン中で結晶化して、ｂｏｃ−ピペラジンｂｏｃ−インドール（１−２）１．６５ｇ（８９％）を白色固体として得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝４０２．２。
工程２ａ
Figure 0004267573
フッ化カリウム（９９％）（１２ｇ、２１６mmol）を、１，４−ジオキサン（３５mL）中の２−フルオロベンゼンスルホニルクロリド（１０ｇ、５１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を２４時間還流した。その後、室温に冷却し、氷水（２００mL）にあけた。氷水をクロロホルム（３ｘ５０mL）で抽出した。合わせたクロロホルム層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、２−フルオロベンゼンスルホニルフルロリド（２ａ）を無色油状物６．７ｇ（７４％）として得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝１７７。
工程２
ＴＨＦ（２５mL）中のビス−ｂｏｃ−インドール２（５００mg、１．２５mmol）の−７５℃溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．４７mL、２．５mmol）を徐々に加えた。反応混合物を３０分間攪拌し、その時点で２−フルオロベンゼンスルホニルフルオリド２ａ（２２２mg、１．５mmol）を加えた。反応物を１．５時間攪拌し、その時点で氷浴を取り除き、反応物を４５分かけて暖めた。反応混合物を塩化アンモニウムの飽和溶液（５５mL）でクエンチした。混合物を、次いで、酢酸エチル（３ｘ２０mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（２５mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。その油状物をヘキサン：酢酸エチル（１７：３）で溶出する、シリカのクロマトグラフィーに付して、２−フェニルスルホニル−４−ピペラジン−１−イルインドール（１−３）３００mg（４３％）を得た。
工程３
２−フェニルスルホニル−４−ピペラジン−１−イルインドール（１−３）（３００mg、０．５４mmol）を１Ｍエタノール性ＨＣｌ溶液（３０mL）に溶解し、加熱還流した。２．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（３０mL）を加えた。灰色の析出物を集めて、生成物（６）の二塩酸塩１５０mg（６５％）を得た。（Ｍ＋Ｈ）+＝３６０。
同様に、上の表１の化合物１、３、７、８，９，１０および１１を上記と同様の方法で合成した。
２−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（トルエン−２−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−ベンゼンスルホニル−４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（チオフェン−２−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール。
実施例２
この実施例は、式Ｉの化合物のピペラジン基をアルキル化する方法を例示する。
２−ベンゼンスルホニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール
Figure 0004267573
トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（２５０mg、１．２mmol）を、不活性雰囲気下、ＴＨＦ（２０mL）中の表１中の化合物１の遊離塩基（２６９mg、０．７９mmol）およびホルムアルデヒド（３０％）（０．３mL、３．９７mmol）の溶液に一度に加えた。反応物を室温で２４時間攪拌し、その時点でそれを真空下に濃縮した。残渣を１Ｍ水酸化ナトリウム（２５mL）と酢酸エチル（２５mL）との間で分配した。水層を酢酸エチル（２ｘ１５mL）で抽出した。合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留油状物をジクロロメタン／メタノール（５：１）で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、生成物を透明油状物（１４０mg、０．３９mmol）として得た。油状物をジクロロメタン（１０mL）に溶解し、ＴＦＡ（９０mg、０．７９mmol）を加えることにより、油状物のＴＦＡ塩を調製した。ジクロロメタンを濃縮し、残留油状物をエタノールから結晶化して、表１の化合物２を１１０mg（３９％）得た。Ｍ＋Ｈ＝３５６。
同様に、上の表１の化合物４および１２を上記と同様の方法で合成した。
２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール。
実施例３
この実施例は、式Ｉの化合物を製造する他の方法を例示する。
２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール
Figure 0004267573
工程１
ＴＨＦ（２０mL）中のインドール１−１（５００mg、１．７mmol）の溶液に、窒素下、カリウムtert−ブトキシド（２２３mg、２．０mmol）を加えた。反応物を３０分間攪拌し、その時点でヨードメタン（０．１６mL、２．５mmol）を加えた。反応物を３時間攪拌し、次いで、水（２０mL）でクエンチし、酢酸エチル（２ｘ３０mL）で抽出した。酢酸エチル層をブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、緑色油状物（５４０mg、１．６mmol）を得た。その油状物を酢酸エチル／ヘキサン（１：６）で溶出する、シリカのクロマトグラフィーに付して、４２０mg（８０％）の化合物３−１を白色固体として得た。Ｍ＋Ｈ＝３１６。
工程２
ＴＨＦ（２５mL）中のＮ−メチルインドール化合物３−１（３３０mg，１．０５mmol）の−７５℃溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．２mL、２．１mmol）を徐々に加えた。反応混合物を−７５℃で３０分間攪拌し、次いで氷浴中で１５分間暖めた。反応物を−７５℃に再冷却し、ベンゼンスルホニルフルオリド（０．２mL、１．６mmol）を加えた。反応物を１．５時間冷時攪拌し、その時点で氷浴を取り除き、反応物を室温に暖めた（４５分）。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液（５５mL）でクエンチし、酢酸エチル（３ｘ２０mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。その油状物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出する、シリカのクロマトグラフィーに付して、生成物（３−２）１９０mg（４０％）を得た。
工程３
インドール３−２（１９０mg、０．５４mmol）を１Ｍエタノール性ＨＣｌ溶液（３０mL）に溶解し、加熱還流した。２．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（３０mL）を加えた。白色の析出物を集めて、表１の化合物５の二塩酸塩１３０mg（８７％）を得た。Ｍ＋Ｈ＝３５６。
同様に、上の表１の化合物４および１２を上記と同様の方法で合成した。
２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール。
実施例４
この実施例は、下に示される合成反応スキームを用いて、Ｒ2がピペリジン−４−イルである、式Ｉの化合物を製造する方法を例示する。
２−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール
Figure 0004267573
工程１
ジ−tert−ブチルジカルボナート（１７ｇ、７６．５mmol）を、ＴＨＦ（１２０mL）中の４−ブロモインドール４−１（１０ｇ、５１mmol）およびＤＭＡＰ（０．６２ｇ、０．５１mmol）の溶液に加えた。反応混合物を１５分間攪拌し、次いで、濃縮した。残留油状物をエーテルと水との間で分配した。エーテル層を３ｘ５０mLの飽和重炭酸ナトリウムおよび１ｘ７５mLのブラインで洗浄した。エーテル層を硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残留褐色油状物を酢酸エチル：ヘキサン１：１００で溶出する、シリカゲルクロマトグラフィーに付して、４−ブロモ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−２を１５ｇ（収率１００％）得た。
工程２
アルゴン下、ＴＨＦ（１５０mL）中の４−ブロモ−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−２（４．９ｇ、１６．５mmol）の溶液を−７０℃に冷却し、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．４mL、２４．８mmol）を２０分かけて加えた。反応混合物を氷浴中で−５℃に暖め、この温度で３０分間攪拌した。混合物を−７０℃に冷却し、ＴＨＦ（１０mL）中のＮ−Ｂｏｃ−ピペリドン４−３（３．３ｇ、１６．５mmol）の溶液を１５分かけて加えた。反応物を−７０℃で４５分間攪拌し、次いで、室温に暖めた。反応物を塩化アンモニウムの飽和溶液（７５mL）でクエンチし、水（２５mL）と酢酸エチル（７５mL）との間で分配した。有機層を水（５０mL）とブライン（５０mL）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮した。残留褐色油状物を酢酸エチル：ヘキサン（１：９）で溶出する、クロマトグラフィーに付して、４−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−４を１．３２ｇ（収率１９％）得た。
工程３
４−（１−tert−ブトキシカルボニル−４−ヒドロキシ−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−４（１．３２ｇ、３．１７mmol）を不定の減圧下に発泡が止むまで１８０℃に加熱した。反応混合物を冷却し、固化して、４−ヒドロキシ−４−（１−Ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル（１．０ｇ、収率１００％）４−５を得た。
工程４
４−ヒドロキシ−４−（１−Ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−５（１．０ｇ、３．１７mmol）を、窒素下、室温で、ピリジン（２０ｍL)およびオキシ塩化リン（０．７ｍL、７．４mmol）と混合し、一晩攪拌した。反応物を酢酸エチル（５５mL）と水（５５mL）との間で分配した。酢酸エチル層を水（２ｘ３０mL）とブライン（５５mL）で洗浄し、次いで、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−６（６７０mg、７１％）を得た。
工程５
エタノール（７５mL）中の４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−６（６７０mg、２．２４mmol）と１０％Ｐｄ／Ｃ（７０mg）との混合物を、５０psiでパールシェーカー上で、Ｈ2雰囲気下に置き、一晩振盪した。反応混合物を、グラスフィルターでキャップしたセライトプラグを通して濾過した。濾液を濃縮して、４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−７（６５０mg、９６％）を得た。
工程６
ジ−tert−ブチルジカルボナート（５１９mg、２．３８mmol）、続いて触媒量のＤＭＡＰ（５．６mg、０．０４６mmol）を、室温でＴＨＦ（７５mL）中の４−（１Ｈ−インドール−４−イル）−ピペリジン−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−７（６５０mg、２．１６mmol）の溶液に加えた。反応混合物を窒素下に、室温で２４時間攪拌し、その時点で反応混合物を濃縮した。残留残渣を酢酸エチル（５０mL）と飽和重炭酸ナトリウム（５０mL）との間で分配した。有機層を飽和重炭酸ナトリウム（２ｘ２５mL）とブライン（２５mL）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、透明な油状物を得た。その油状物をヘキサン／酢酸エチル（２３：１）で溶出する、クロマトグラフィーに付して、４−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−８を４７０mg（５４％）得た。
工程７
ＴＨＦ（２０mL）中の４−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−８（４７０mg、１．２mmol）の−７５℃溶液に、ｔ−ＢｕＬｉ（１．６mL、２．２５mmol）を徐々に加えた。反応混合物を−７５℃で４５分間攪拌し、ベンゼンスルホニルフルオリド２ａ（０．２２mL、１．８mmol）を加えた。反応物を２．５時間攪拌し、その時点で氷浴を取り除き、反応物を室温に暖め、次いで、塩化アンモニウムの飽和溶液（２５mL）でクエンチした。その後、混合物を酢酸エチル（３ｘ２０mL）で抽出した。合わせた酢酸エチル層をブライン（２５mL）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ4）し、濾過し、濃縮して、黄色油状物を得た。その油状物をヘキサン／酢酸エチル（４：１）で溶出する、シリカのクロマトグラフィーに付して、生成物２−ベンゼンスルホニル−４−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−９（３１０mg、６０％）を得た。
工程８
２−ベンゼンスルホニル−４−（１−tert−ブトキシカルボニル−ピペリジン−４−イル）−インドール−１−カルボン酸tert−ブチルエステル４−９（３１０mg、０．５７mmol）を１Ｍエタノール性ＨＣｌ（３０mL）に溶解し、加熱還流した。２．５時間後、反応混合物を室温まで冷却し、エーテル（３０mL）を加えた。白色の析出物を集めて、生成物２−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジンー４−イル−１Ｈ−インドール１５を１３８mg（６４％）得た。
実施例５
この実施例は、式Ｉの化合物のインビトロラジオリガンド結合研究を例示する。
本発明の化合物のインビトロでの結合活性を以下のようにして測定した。リガンド親和性の二回測定は、組換えヒト５−ＨＴ６レセプターを安定して発現するＨＥＫ２９３細胞に由来する細胞膜中で〔3Ｈ〕ＬＳＤの結合を競合させることにより行った。
測定はすべて、５０mM Tris-ＨＣｌ、１０mM ＭｇＳＯ4、０．５mM ＥＤＴＡ、１mMアスコルビン酸を含むアッセイ緩衝剤中、ｐＨ７．４、３７℃で、２５０マイクロリットル反応容量で行った。〔3Ｈ〕ＬＳＤ（５nM）、競合リガンドおよび膜を含むアッセイ管を振盪水浴中、３７℃で６０分間インキュベートし、Packard ９６穴細胞ハーベスターを使用し、Packard GF−Bプレート（０．３％ＰＥＩ中に予備浸漬した）上に濾過し、冷５０ml Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ中で３回洗浄した。結合した〔3Ｈ〕ＬＳＤを、Packard TopCountを使用して１分当りの放射能カウントとして測定した。
結合部位からの〔3Ｈ〕ＬＳＤの置換は、濃度−結合データを下記の４−パラメータ計算式に当てはめて定量した。
Figure 0004267573
式中、Hillは、ヒルの勾配であり、〔リガンド〕は競合ラジオリガンドの濃度であり、ＩＣ50は、ラジオリガンドの最大特異的結合の半分を生じるラジオリガンドの濃度である。特異的結合ウインドウはBmaxと基底パラメータとの差である。
実施例４の手順を用いて、式Ｉの化合物を試験し、選択的５−ＨＴ６アンタゴニストであることを見出した。代表的な活性を表２に示す。
Figure 0004267573
実施例６
本発明の化合物の認知増強特性は、動物認知のモデル：対象認識課題モデルにおいてでありうる。４月齢の雄性ウイスターラット（チャールスリバー、オランダ）を用いた。化合物は日々調製し、生理ブラインに溶解し、３回投与で試験した。投与は常に、Ｔ１の６０分前に腹腔内（i.p.）（注射量１mL／kg）に与えた。スコポラミン臭化水素酸塩を化合物注射後３０分に注射した。２４匹のラットで二つの同じ試験群を構成し、二人の実験者で試験した。投与の試験順序はランダムとした。試験は、二重盲検プロトコールを用いて行った。すべてのラットを一度に各投与条件で処理した。対象認識試験は、Ennaceur, A., Delacour, J., 1988, A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. 1: Behavioral data. Behav. Brain Res. 31, 47-59に記載のように行った。
本発明をその特定の実施態様に関連して説明したが、本発明の真の精神および範囲から逸脱することなく、様々な変形を行うことができ、また等価の事項を置き換えることができることは、当業者に理解される。さらに、特定の状況、材料、組成物、製法、プロセスの一つまたは複数の工程を、本発明の目的とする精神および範囲に適合させるように、多くの修正を行うことができる。そのような修正はすべて添付する特許請求の範囲内に入る。

Claims (17)

  1. 式Ｉ：
    Figure 0004267573
    ［式中、
    ｎは、０、１または２であり；
    ｐは、１または２であり；
    Ｒ1は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
    Ｒ2は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
    Ｒ3は、水素、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールオキシである）であり；
    各々のＲ4は、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシである］
    の化合物またはその薬学的に許容され得る塩。
  2. ｎが、２であり；
    Ｒ1が、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
    Ｒ2が、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
    Ｒ3が、水素、アルキルであり；
    Ｒ4が、水素である、
    請求項１の化合物。
  3. Ｒ2が、場合により置換されたピペラジン−１−イルまたは場合により置換されたピペリジン−４−イルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ2が、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イル、３，５−ジメチルピペラジン−１−イル、Ｎ−メチルピペリジン−４−イルまたはピペリジン−４−イルである、請求項３に記載の化合物。
  5. Ｒ2が、ピペラジン−１−イル、４−メチルピペラジン−１−イルまたはピペリジン−４−イルである、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ1が、場合により置換されたフェニルまたは場合により置換されたチエニルである、請求項２に記載の化合物。
  7. Ｒ1が、アルキル、ハロまたはハロアルキルで場合により置換されたチエン−２−イルまたはフェニルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ1が、フェニル、２，３−ジクロロフェニル、２−フルオロフェニル、２−メチルフェニル、２−トリフルオロメチルフェニル、３−ブロモフェニルまたはチエン−２−イルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ3が、水素またはメチルである、請求項２に記載の化合物。
  10. ２−ベンゼンスルホニル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−ベンゼンスルホニル−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
    ２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−（２，３−ジクロロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
    ２−ベンゼンスルホニル−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−（トルエン−２−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−（２−トリフルオロメチル−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−ベンゼンスルホニル−４−（３，５−ジメチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
    ２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−（チオフェン−２−スルホニル）−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−４−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−１Ｈ−インドール、
    ２−（２−フルオロ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−（３−ブロモ−ベンゼンスルホニル）−１−メチル−４−ピペラジン−１−イル−１Ｈ−インドール、
    ２−ベンゼンスルホニル−４−ピペリジン−４−イル−１Ｈ−インドール、
    である、請求項２の化合物。
  11. 式Ｉ：
    Figure 0004267573
    ［式中、
    ｎは、０、１、または２であり；
    ｐは、１または２であり；
    Ｒ1は、場合により置換されたアリールまたは場合により置換されたヘテロアリールであり；
    Ｒ2は、場合により置換されたヘテロシクリルであり；
    Ｒ3は、水素、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5（ここで、Ｒ5は、アルキル、アルコキシ、アリール、またはアリールオキシである）であり；
    各々のＲ4は、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシである］
    の２−置換インドールの製造方法であって、式II：
    Figure 0004267573
    ［式中、Ｒ2'は、場合により保護基で保護された、場合により置換されたヘテロシクリルであり；Ｒ3'は、アルキルまたは−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ5であり；各々のＲ4'は、独立に、水素、ヒドロキシ、シアノ、アルキル、アルコキシ、アルキルチオ、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、ニトロ、アルコキシカルボニル、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、ハロアルキルスルホニル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アルキル（アリール）アミノ、アルキルアミノカルボニル、アルキルカルボニルアミノ、アルキルカルボニル（アルキルアミノ）、アルキルアミノスルホニル、アルキルスルホニルアミノまたはメチレンジオキシであり、場合により保護基で保護される］
    の置換インドールを、
    （ｉ）塩基と接触させて、脱プロトン化されたインドールを製造し；そして
    （ii）脱プロトン化されたインドールを、式：Ｙ−ＳＯ2−Ｒ1（式中、Ｙはハライドである）のスルホニル化剤または式：Ｒ1−Ｓ−Ｓ−Ｒ1のジスルフィド剤と接触させて、式III：
    Figure 0004267573
    の２−置換インドールを製造し；
    （iii）場合により硫黄を酸化剤で酸化し；そして
    （iv）場合により保護基を除去して、式Ｉの２−置換インドールを製造する、
    ことを含む方法。
  12. Ｙが、フッ素である、請求項１１の方法。
  13. 請求項１〜１０の式Ｉの化合物の治療有効量および薬学的に許容され得る担体を含む医薬組成物。
  14. ＣＮＳの障害を含む疾患状態を処置または予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれかの１つ以上の化合物の使用。
  15. 疾患状態が、精神病、統合失調症、躁うつ病、神経障害、記憶障害、注意欠陥障害、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症、アルツハイマー病およびハンチントン病を含む、請求項１４の使用。
  16. 胃腸の障害を含む疾患状態を処置または予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれかの１つ以上の化合物の使用。
  17. 肥満を含む疾患状態を処置または予防するための医薬を製造するための、請求項１〜１０のいずれかの１つ以上の化合物の使用。
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