KR100652468B1 - 2-알킬-3-하이드록시벤조산 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 우선 알레닐 에스테르 또는 등가물을 푸란과 반응시킨 후 유도된 바이사이클로 중간체를 염기와 개환 반응시켜 2-알킬-3-하이드록시벤조산 또는 이의 유도체를 제조하기 위한 2단계의 방법에 관한 것이다. 이에 따라 제조된 벤조산은 농학적 및 약제학적 물질의 제조를 위한 유용한 중간체이다.

Description

2-알킬-3-하이드록시벤조산 제조방법{PROCESS FOR MAKING 2-ALKYL-3-HYDROXYBENZOIC ACIDS}

본 발명은 우선 알레닐 에스테르 또는 등가물을 푸란(furan)과 반응시킨 후 유도된 바이사이클로 중간체를 염기와 개환(ring-opening) 반응시켜 2-알킬-3-하이드록시벤조산 또는 이의 유도체를 제조하기 위한 새롭고 편리한 2단계의 방법에 관한 것이다. 이에 따라 제조된 벤조산은 농학적 및 약제학적 물질의 제조를 위한 유용한 중간체이다.

이러한 벤조산을 제조하기 위한 다양한 방법, 예를 들면, 미국 특허 제5,530,028호에 기재된 바와 같이 디아조화 반응을 사용하여 아미노 치환된 벤조산 또는 에스테르를 알콕시 또는 하이드록시 치환된 벤조산 또는 에스테르로 전환시키는 방법 및 유럽 공개특허공보 제0 831 083 A호에 기술된 바와 같이 치환된 2,6-디할로벤젠으로부터 임의로 치환된 하이드록시벤조산과 알콕시벤조산 뿐만 아니라 임의로 치환된 하이드록시벤조니트릴과 알콕시벤조니트릴을 만드는 방법이 공지되어 있지만 보다 적은 비용과 보다 높은 순도로 이들 산과 니트릴을 제공할 필요가 있다. 본 발명은 바람직한 벤조산, 에스테르 및 벤조니트릴을 생성하기 위한 유익한 방법을 제공한다. 문헌[참조: Kozikowski et al., J.C.S. Chem. Comm.(1977) 582; J.Org.Chem., 43, 2083(1978)]에는 전자 회수 그룹(withdrawing group)을 갖는 1과 3위치 모두에서 치환되어야 하는 알렌을 사용하는, 푸란을 포함하는 헤테로사이클의 반응이 기재되어 있지만, 본 발명의 방법은 기술되거나 제안되지 않았다.

본 발명자는 딜스-알더(Diels-Alder)반응으로 치환된 알렌을 푸란과 반응시키고 제2 단계에서 수득한 사이클로부가물을 염기로 처리시킴으로서 치환된 하이드록시벤조산과 이의 유도체의 제조를 가능하게 하는 조건을 발견했다. 본 발명의 방법으로 다단계 과정에서 잠재적으로 불안정한 디아조늄 염 또는 시안화 조건의 사용과 관련된 문제를 피할 수 있다.

요약하면, 본 발명은 제1 단계에서 푸란을 화학식(Ⅱ)의 치환된 알렌과 반응시켜 화학식(Ⅲ)의 바이사이클릭 화합물을 형성한 후

삭제

제2 단계에서 화학식(Ⅲ)의 바이사이클릭 화합물을 염기와 반응시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성하는 것을 포함하여, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법을 제공한다.

삭제

위의 반응식에서,

G는 카복시, 알콕시카보닐 또는 시아노이고,

R과 R′는 각각 독립적으로 수소원자 또는 알킬이다.

본 발명에서, 용어 알킬은, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 메틸, 에틸, n-프로필 및 n-부틸과 같은 직쇄 (C₁-C₄)알킬 또는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 이소프로필 및 이소부틸과 같은 측쇄 (C₃-C₄)알킬이다. 알콕시카보닐은 카보닐기에 부착된 선형 (C₁-C₄)알콕시 또는 측쇄형 (C₃-C₄)알콕시 잔기이고, 예를 들면, 메톡시카보닐, 에톡시카보닐 및 이소부틸옥시카보닐을 포함한다.

본 발명의 바람직한 양태에서, G는 카복시, (C₁-C₂)알콕시카보닐 또는 시아노이고, R은 수소원자 또는 (C₁-C₃)알킬이고, R′은 수소원자이다. 보다 바람직한 양태에서, R은 수소원자 또는 메틸이다.

본 발명의 제1 단계는 용매로서 과량의 푸란을 사용하여 수행할 수 있다. 선택적으로, 염소화 탄화수소, 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 지방족 에테르, 예를 들면, 디에틸 에테르, 사이클릭 에테르, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 또는 방향족 탄화수소, 예를 들면, 톨루엔과 같은 불활성 용매도 보다 적은 양의 푸란과 함께 존재할 수 있다. 2,6-디-3급-부틸-4-메틸페놀(BHT)과 같은 산화방지제도 부산물 형성을 방지하기 위해 첨가될 수 있다. 당해 단계는 압력 또는 대기압에서 수행될 수 있다. 촉매는 일반적으로 딜스-알더 축합을 촉진시키기 위해 사용된다. 이러한 촉매는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 에테르 중의 염화아연, 요오드화아연, 삼염화알루미늄, 삼불화붕소, Ti[OCH(CH₃)₂]₄ 또는 ClTi[OCH(CH₃)₂]₃과 같은 루이스산, Eu(fed)₃과 같은 란탄 복합체, 헥사플루오로이소프로판올과 같은 약산 용매, CuI 교환된 Y 제올라이트와 같은 금속 교환된 제올라이트 또는 과염소산리튬을 포함한다. 제1 단계를 위한 반응 온도는 -78 내지 150℃, 바람직하게는 0 내지 100℃, 보다 바람직하게는 18 내지 100℃의 범위일 수 있다.

본 발명의 방법의 제2 단계는, 이로써 제한되는 것은 아니지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨, 리튬 헥사메틸디실라잔 등과 같은 다양한 염기로 수행할 수 있다. 온도는 -78 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 100℃의 범위일 수 있다.

알렌성 에스테르 또는 이의 등가물은 위티그(Wittig) 화학을 사용하여 문헌[참조: Lang et al., Organic Synthesis, M.F. Semmelhack, ed., 62, 202(1984)]에 기재된 과정을 사용하여 제조할 수 있다. 알렌성 에스테르 또는 이의 등가물을 제조할 수 있는 몇 가지 다른 가능한 방법도 있다. 이 형태의 화합물을 제조하기 위한 많은 방법이 문헌[참조: Landor, The Chemistry of Allenes, ed., 1, 131-154(1982), Academic Press]에 의해 제공된다. 하나의 접근법은 아세토아세테이트로 출발하여 이를 상응하는 엔올(enol) 포스페이트 또는 비닐 클로라이드로 전환시킨 후 이 그룹을 제거하여 알레닐 에스테르를 형성하는 것이다. 두번째 가능한 방법은 나트륨 아세틸리드를 알킬 클로로아세테이트와 반응시켜 알킬 3-부티노에이트를 제조하는 것이다. 이들 화합물은 우수한 수율로 알레닐 에스테르로 이성화되는 것으로 보고되어 있다. 프로파길 할라이드를 시아나이드와 (구리 존재하에서) 반응시킨 다음, 이성화함으로써 알레닐니트릴이 제공된다. 프로파길성 카보네이트의 팔라듐 촉매화된 카보닐화에 대한 참고자료도 있다. 이들 반응은 다음 반응식으로 요약되고, 여기서 X는 클로로 또는 OP(=0)(OR)₂이고, Ph는 페닐이며, R은 알킬이다.

다음 실시예는 본 발명의 분야의 종사자를 추가로 지도하기 위해 제공된다.

실시예 1: 에틸 2,3-부타디에노에이트의 제조

에틸 2,3-부타디에노에이트를 랑(Lang) 등의 상기 문헌에 기재된 방법에 따라 제조했다. 당해 에스테르는 강하고 불쾌한 냄새가 난다.

실시예 2: 딜스-알더 반응을 통한 2-에톡시카보닐-3-메틸렌-7-옥사-5-노르보넨의 제조

에틸 2,3-부타디에노에이트(0.84g, 7.5mmol)와 2.52g의 푸란(37mmol)을 질소하의 플라스크에서 합하고 0℃로 냉각시켰다. 무수 염화아연(0.25g, 1.8mmol)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반했다. NMR 분석은 반응이 완료되었음을 나타냈다. 톨루엔과 묽은 염산을 첨가했다. 검정색 덩어리 물질을 분리했다. 톨루엔 상(phase)과 수성상(water phase)을 따라 버렸다. 톨루엔 상을 물로 세척하고, 여과한 후 회전증발시켰다(rotovapping). 메틸렌 클로라이드와 수성 HCl을 용해된 검정색 고체에 첨가했다. 메틸렌 클로라이드 상을 물로 세척한 후, 회전증발된 톨루엔 상과 합하고 탈거하였다. 총 1.18g의 담갈색 액체를 얻었다.

당해 반응을 염화아연 촉매를 에테르중의 과염소산리튬으로 치환하는 것을 제외하고는 유사한 조건에서도 수행했다.

실시예 3: 3-하이드록시-2-메틸벤조산의 제조

실시예 2로부터 사이클로부가물(1.05g), 1.80g의 칼륨 3급-부톡사이드와 9mL의 3급-부탄올을 합하고 총 9시간 환류시켰다. 반응 혼합물을 물에 부었다. 톨루엔을 첨가시켰다. 톨루엔 상을 묽은 수산화나트륨 용액으로 2번 세척했다. 합한 수성상을 HCl로 산성화한 후, n-부틸 아세테이트로 수회 추출했다. n-부틸 아세테이트를 탈거하고, 진공 오븐에서 생성물을 건조시켜 0.87g의 3-하이드록시-2-메틸벤조산을 94%순도, 79%수율로 제공했다.

본 발명은 딜스-알더 반응을 사용하는 2-알킬-3-하이드록시벤조산의 제조방법으로서, 당해 방법은 공지된 방법과 달리 디아조늄 염 또는 시안화 조건을 사용하지 않으므로써 이와 관련된 문제를 피할 수 있고, 당해 방법으로 제조된 벤조산은 농학적 및 약제학적 물질의 제조에 유용한 중간체이다.

Claims (9)

1. 제1 단계에서 푸란을 화학식(Ⅱ)의 치환된 알렌과 반응시켜 화학식(Ⅲ)의 바이사이클릭 화합물을 형성한 후, 제2 단계에서 화학식(Ⅲ)의 바이사이클릭 화합물을 염기와 반응시켜 화학식(Ⅰ)의 화합물을 형성하는 것을 포함하여, 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 방법.

   

   

   상기 반응식에서,

   G는 카복시, 알콕시카보닐 및 시아노이고,

   R과 R′는 각각 독립적으로 수소원자 또는 직쇄 (C₁-C₄)알킬 또는 측쇄 (C₃-C₄)알킬이다.
2. 제1항에 있어서, G가 카복시, (C₁-C₂)알콕시카보닐 또는 시아노이고, R이 수소원자 또는 (C₁-C₃)알킬이고 R′가 수소원자인 방법.
3. 제2항에 있어서, R이 수소원자 또는 메틸인 방법.
4. 제1항에 있어서, 제1 단계에서 용매가 추가로 사용되는 방법.
5. 제4항에 있어서, 용매가 푸란인 방법.
6. 제1항에 있어서, 제1 단계에서 산화방지제가 추가로 사용되는 방법.
7. 제1항에 있어서, 제1 단계에서, 에테르중의 루이스산, 란탄 복합체, 약산성용매, 금속 교환된 제올라이트 및 과염소산리튬으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 촉매가 추가로 사용되는 방법.
8. 제7항에 있어서, 촉매가, 에테르중의 염화아연, 요오드화아연, 삼염화알루미늄, 삼불화붕소, Ti[OCH(CH₃)₂]₄, ClTi[OCH(CH₃)₂]₃, Eu(fod)₃, 헥사플루오로이소프로판올, CuI 교환된 Y 제올라이트 또는 과염소산리튬인 방법.
9. 제1항에 있어서, 제2 단계에 사용된 염기가 수산화나트륨, 수산화칼륨, 칼륨 3급-부톡사이드, 수소화나트륨 또는 리튬 헥사메틸디실라잔인 방법.