KR100628668B1 - 디펩티딜 펩티다제 ｉｖ의 신규한 효과인자 - Google Patents

디펩티딜 펩티다제 ｉｖ의 신규한 효과인자 Download PDF

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Abstract

본 발명은 디펩티드 화합물, 또는 아미노산 및 티아졸리딘 또는 피롤리딘 그룹으로부터 형성된 디펩티드 화합물-유사 화합물, 및 이들의 염에 관한 것이다. 본 발명은 포유동물의 손상된 글루코즈 내성, 당뇨, 고지혈증, 대사성 산증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 신장병증의 치료는 물론, 당뇨병 후유증의 치료에서 사용하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
디펩티드 화합물, 디펩티딜 펩티다제 IV, 효과인자, 당뇨병

Description

디펩티딜 펩티다제 ＩＶ의 신규한 효과인자{New dipeptidyl peptidase IV effectors}
본 발명은 아미노산 및 티아졸리딘 또는 피롤리딘 그룹으로부터 형성된 디펩티드 화합물 및 디펩티드 화합물-유사 화합물, 및 이들의 염(이후의 본 명세서에서는 디펩티드 화합물로서 언급함)에 관한 것이며; 또한 포유동물의 손상된 글루코즈 내성, 당뇨, 고지혈증, 대사성 산증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 신장병증의 치료는 물론, 진성 당뇨병 후유증의 치료에 사용하기 위한 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
따라서, 본 발명은 또한 효소 디펩티딜 펩티다제 IV의 효소 활성에 필적하거나 또는 그와 동일한 활성을 갖는 효소에 대한 활성-저하 효과인자(기질, 의사(擬似) 기질, 억제제, 결합 단백질, 항체 등)로서 디펩티드 화합물을 사용함으로써 포유동물의 혈당 농도를 저하시키는 간단한 방법에 관한 것이기도 하다.
DP IV 또는 DP IV-유사 활성(예를 들면, 세포질의 DP II는 DP IV와 거의 동일한 기질 특이성을 갖는다)은 혈액 순환중에 발생하며, 여기서 프롤린 또는 알라닌이 이들의 서열에서 N-말단 아미노산의 인접 잔기인 경우 생물학적 활성 펩티드의 N-말단으로부터 디펩티드가 매우 특이적으로 분할된다.
글루코즈-의존 향인슐린성(insulinotropic) 폴리펩티드: 즉, 위 억제 폴리펩티드 1-2(GIP1-42) 및 글루카곤-유사 펩티드 아미드-1 7-36(GLP-17-36), 즉 췌장에 의해 인슐린의 글루코즈-유도 분비를 자극하는 호르몬(또한 인크레틴으로도 불림)은 DP IV의 기질인데, 그 이유는 DP IV가 시험관내 및 생체내에서 상기 펩티드의 N-말단 서열로부터 디펩티드 티로시닐-알라닌 및 히스티딜-알라닌을 각각 분할시킬 수 있기 때문이다.
생체내에서 상기 기질을 절단하는 DP IV 및 DP IV-유사 효소의 이러한 활성을 저하시키는 것은 실험실 조건하에서는 물론, 포유동물 유기체내의 병리학적 조건하에서 목적하지 않은 효소 활성을 효과적으로 억제하는데 이용될 수 있다. 예를 들면, (성인-발병 당뇨병을 포함하는) 제II 유형 진성 당뇨병은, 특히 단백질분해로부터 발생하는 비정상적 인크레틴 농도로 인한 인슐린의 분비 저하 또는 수용체의 기능 장애에 의한 것이다.
당업계의 현황에 따라, 과혈당증 및 관련 원인 및 후유증(진성 당뇨병을 포함함)은 인슐린(예를 들면 소 췌장으로부터 분리하거나 또는 유전공학 기술로 수득한 물질)을 병든 유기체에게 다양한 투여 형태로 투여함으로써 치료한다. 보다 현대적인 절차를 포함하여 지금까지 공지된 모든 방법은 다량의 물질이 필요하고, 비용이 많이 들고, 종종 환자 생활의 질이 명백하게 손상되는 것이 특징이다. 종래의 방법(1930년대 이후 통상적으로 매일 정맥내 인슐린 주사함)은 질병의 급성 증상을 치료하지만, 장기간 사용 후에는 특히 심각한 혈관 변화(동맥경화증) 및 신경 손상을 초래한다.
보다 최근에는, 기능이 손상된 췌장선 또는 기타 기관 및 조직에의, 피하 저장 이식물(depot implant)의 장착(인슐린은 계량된 양으로 방출되며, 매일 주사는 불필요함) 및 온전한 랑게르한스 세포의 착상(이식)이 제안되었다. 이러한 이식은 높은 수준의 기술 자원을 필요로 한다. 또한, 이들은 수용 유기체로의 외과 시술을 수반하므로, 위험이 따르고, 세포 이식의 경우에서조차 면역계를 억제하거나 또는 회피하는 방법을 필요로 한다.
DP IV 또는 DP IV-유사 효소 활성의 억제제로서 사용하기 위한 알라닐 피롤리딘 및 이소로이실 티아졸리디드의 용도는 이미 PCT/DE 97/00820로부터 공지되어 있으며, 이소로이실 피롤리디드 및 이소로이실 티아졸리디드 염산염의 용도는 이미 DD 296 075로부터 공지되어 있다. 후자의 선행 기술에서 사용된 이소로이실 티아졸리디드는 천연 물질, 즉 L-트레오-이소로이실 티아졸리디드이다: 상기 두 명세서의 우선일 및 또한 출원일에는 이소로이실 티아졸리디드의 상기 형태, 즉 천연 형태만이 입수가능하였다.
이들 화합물, 특히 L-트레오-이소로이실 티아졸리디드가 DP IV 및 DP IV-유사 효소 활성에 대해 양호한 효과인자이지만, 이 화합물의 사용으로 인해 일부 환자 또는 일부 형태의 질병에서 특정 문제가 야기될 수 있다는 것이 입증되었다:
예를 들면, 진성 당뇨병의 증상 및 중증도에 따라서, 예를 들면 공지 화합물의 작용과는 상이한 작용을 하는 이용가능한 효과인자를 갖는 것이 바람직할 수 있다: 예를 들면, 진성 당뇨병 환자가 자신의 질병을 최적의 방식으로 치료할 수 있기 위해서는 개별적으로 "안정"되어야 한다는 것이 공지되어 있다. 예를 들면, 일부의 경우 DP IV 효과인자에 의한 활성 저하는 충분해야 한다. 또한, 특히 평생 동안의 치료 관점에서, 억제제 활성의 너무 높은 수준 및 동일 약제의 종신적인 투여는 바람직하지 않은 부작용을 초래할 수 있다. 또한, 생체내에서 효과인자의 흡수율을 상승시키기 위해서는 특정의 수송 특성을 개선하는 것이 바람직할 수 있었다.
따라서, 본 발명의 목적은 예를 들면 포유동물의 손상된 글루코즈 내성, 당뇨, 고지혈증, 대사성 산증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 신장병증의 치료는 물론, 진성 당뇨병 후유증의 치료를 위한 신규 (특히 활성-저하) 효과인자, 및 이러한 질병의 간단한 치료 방법을 제공하는 것이다.
상기 목적은 본 발명에 따라, 아미노산 및 티아졸리딘 또는 피롤리딘 그룹으로부터 형성된 디펩티드 화합물 또는 디펩티드 동족체, 및 이들의 염을 제공함으로써 달성된다.
포유동물 유기체에 이들 효과인자를 투여하는 경우, 바람직하게는 경구 투여하는 경우, 내생 (또는 추가로 외부 투여된) 향인슐린성 펩티드 GIP1-42 및 GLP-17-36 (또는 대안적으로는 GLP-17-37 또는 이들의 동족체)는 DP IV 또는 DP IV-유사 효소에 의해 감소된 수준으로 파괴되기 때문에, 상기 펩티드 호르몬 또는 이들의 유사체의 농도 저하가 감소 또는 지연된다. 따라서, 본 발명은 혈액 순환에서 작용하는 DP IV 또는 DP IV-유사 효소 활성의 저하가 혈당치에 대해 효과를 미친다는 발견을 토대로 한다. 하기 사실이 발견되었다:
1. DP IV 또는 DP IV-유사 활성의 저하는 글루코즈-자극된 또는 외부 도입된 인크레틴(또는 이들의 동족체)의 상대적 안정성을 증대시킨다. 즉, DP IV 또는 DP IV-유사 단백질의 효과인자를 투여함으로써 혈액 중의 인크레틴 분해를 조절할 수 있으며;
2. 인크레틴(또는 이들의 동족체)의 생물학적 분해 안정성이 증대되면 내생 인슐린의 작용이 변화하며;
3. 혈액 중의 DP IV 또는 DP IV-유사 효소 활성의 저하에 의해 유도된 인크레틴의 안정성 증대는, 후속적으로 글루코즈-유도된 인슐린 작용을 변화시키기 때문에, DP IV-효과인자에 의해 조절가능하게 혈당치가 조절된다.
본 발명에 따른 상기 목적을 위해 특히 적합한 것은 아미노산이 예를 들면 로이신, 발린, 글루타민, 프롤린, 이소로이신, 아스파라긴 및 아스파르트산과 같은 천연 아미노산으로부터 선택된 디펩티드 화합물이다.
경구 투여가 가능한 경우, 본 발명에 따른 고-친화성의 저 분자량 효소 억제제의 투여가, 예를 들면 병리학적 증상의 치료에서 침입성 외과술에 대한 보다 경제적인 대안이다. 안정성, 수송 및 제거 특성의 화학적 고안을 통하여, 이들의 작용 양태가 개질되어, 각 특성에 부합될 수 있다.
전술한 바와 같이, 예를 들면 장기간의 진성 당뇨병 치료의 경우, 환자의 개별적 요구를 만족시킬 수 있으며 이들의 증상을 치료할 수 있는 밝혀진 활성을 갖는 효과인자를 제공하는 것이 필수적일 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 디펩티드 화합물은 (디펩티드 화합물의) 농도 10 μM에서, 특히 하기 표 1에 나타낸 조건 하에서 디펩티딜 펩티다제 IV의 활성 또는 DP IV-유사 효소 활성을 10% 이상, 특히 40% 이상 저하시킨다. 종종, 60% 이상 또는 70% 이상의 활성 저하가 역시 요구된다. 바람직한 효과인자는 또한 최대 20% 또는 30%의 활성 저하를 나타낸다. 또한, 특히 펩티드 수송제 Pep T1에 의한 본 화합물의 수송 특성은 상당히 향상된다.
특히 바람직한 디펩티드 화합물은 L-알로-이소로이실 티아졸리디드 및 이의 염이다. 이들 화합물은 놀랍게도, L-트레오-이소로이실 티아졸리디드와 비교하여 펩티드 수송제 Pep T1에 의한 수송에 있어서 약 5배 개선되는 한편, 글루코즈 조절면에서는 작용 정도가 거의 동일하였다.
추가로 바람직한 화합물은 하기 표 1에 제공한다.
본 발명에 따른 디펩티드 화합물의 염은, 예를 들면 아세테이트, 숙시네이트, 타르트레이트 또는 푸마레이트와 같은 유기 염, 또는 인산염 또는 황산염과 같은 무기 산 라디칼일 수 있다. 특히 바람직한 것은 푸마레이트이며, 이는 가수분해에 대한 안정도가 의외로 높으면서도 작용이 탁월하며 염산염보다 훨씬 덜 가용성이다. 상기 특성도 역시 생약 관점에서 유리하다.
또한 바람직한 것은 L-트레오-이소로이실 피롤리디드 및 이의 염, 특히 푸마르산 염, 및 L-알로-이소로이실 피롤리디드 및 이의 염, 특히 푸마르산 염이다.
디펩티드 화합물의 염은 1:1 또는 2:1의 디펩티드(-유사) 성분 : 염 성분의 몰비로 존재할 수 있다. 그러한 염의 예를 들면 (Ile-Thia)2 푸마르산이 있다.
특히 바람직한 염은 L-트레오-이소로이실 티아졸리디드 및 L-알로-이소로이실 티아졸리디드의 푸마르산 염이다.
따라서, 본 발명은 디펩티딜 펩티다제 IV(DP IV) 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과인자, 및 포유동물 유기체의 혈청 중의 혈당치를 과혈당증의 특징적인 글루코즈 농도 이하로 저하시키기 위한 상기 효과인자의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 특히 예를 들면 포유동물의 손상된 글루코즈 내성, 당뇨, 고지혈증, 대사성 산증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 신장병증은 물론, 진성 당뇨병 후유증과 같은 포유동물 유기체의 병리학적 대사 이상을 예방 또는 경감시키기 위한 본 발명에 따른 DP IV 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과인자의 용도에 관한 것이다. 추가로 바람직한 양태에서, 본 발명은, 본 발명에 따른 DP IV 또는 DP IV-유사 효소 활성의 하나 이상의 효과인자의 치료학적 유효량을 포유동물 유기체에게 투여하는 것을 특징으로 하여, 포유동물 유기체 혈청 중의 혈당치를 과혈당증의 특징적인 글루코즈 농도 이하로 저하시키는 방법에 관한 것이다.
추가로 바람직한 양태에서, 본 발명은 임의로는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 용매와 혼합된 본 발명에 따른 하나 이상의 화합물 또는 그의 염을 포함하는 약제학적 조성물, 즉 약제에 관한 것이다.
약제학적 조성물은 예를 들면 비경구용 또는 장내 제형일 수 있으며, 적절한 담체를 함유할 수 있거나, 또는 경구 투여에 적합한 적절한 담체를 함유할 수 있는 경구용 제형일 수 있다. 이들은 경구용 제형인 것이 바람직하다.
또한, 약제학적 조성물은, 공지된 활성 성분일 수 있는 저혈당 작용을 갖는 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다.
본 발명에 따른 DP IV 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과인자는 포유동물 유기체 혈청 중의 혈당치를 과혈당증의 특징적인 글루코즈 농도 이하로 저하시키기 위해 또는 상응하는 약제의 제조를 위해 사용될 수 있다.
본 발명에 따라 투여된 DP IV 또는 DP IV-유사 효소의 효과인자는, 약제학적으로 허용되는 제형 또는 제형 복합물에서, 억제제, 기질, 의사(擬似) 기질, DP IV 발현의 억제제, 이들 효소 단백질의 결합 단백질 또는 항체, 또는 포유동물 유기체의 DP IV 또는 DP IV-유사 단백질 농도를 저하시키는 상이한 물질들의 혼합물로서 사용될 수 있다. 본 발명에 따른 효과인자의 예를 들면 디펩티드 유도체 또는 디펩티드 유사물 L-알로-이소로이실 티아졸리디드와 같은 DP IV-억제제 및 하기 표 1에 제시된 효과인자 및 이들의 푸마르산 염이 있다. 본 발명에 따른 효과인자를 이용하여 환자 및 질병의 치료를 개별적으로 조정할 수 있으며, 이때 특히 각 경우에서 발생하는 불내성, 알레르기 및 부작용을 피할 수 있다.
또한, 본 화합물은 시간이 경과함에 따라 상이한 효과 양태를 나타낸다. 결과적으로, 치료를 담당하는 의사는 환자의 개별적 상황에 따라 다양한 방법으로 대응할 기회를 갖는다: 즉, 의사는 한편으로는 작용 개시 속도를, 또다른 한편으로는 작용 기간 및 특히 작용 강도를 정확하게 설정할 수 있다.
본 발명에 따른 방법은 포유동물 혈청 중의 상승된 혈당 농도를 저하시키기 위한 신규한 종류의 방법을 나타낸다. 이는 간단하고, 상업적으로 이용할 수 있으며, 포유동물, 특히 사람의 치료, 특히 상기한 평균 혈당치를 기준으로 하는 질병의 치료 의약에 이용하기에 적합하다.
당해 효과인자는 예를 들면 선행 기술에서 공지되어 있는 종래의 담체 물질과 함께 활성 성분을 포함하는 약제학적 제제의 형태로 투여된다. 예를 들면 이들 효과인자는 비경구적으로(예를 들면 생리 식염수 중에서 정맥내로) 또는 장내(예를 들면, 글루코즈와 같은 종래의 담체 물질과 함께 제형화되어 경구)로 투여된다.
이들의 내생 안정성 및 이들의 생체이용성에 따라, 목적하는 혈당치 정상화를 달성하기 위해 효과인자를 매일 1회 이상 투여할 필요가 있다. 예를 들면 인체 내에서의 상기 투여량 범위는 1일 당 효과인자 물질 0.01 내지 30.0 ㎎, 바람직하게는 0.01 내지 10 ㎎(체중 kg당)일 수 있다.
포유동물 혈액 중의 디펩티딜 펩티다제 IV 또는 DP IV-유사 효소 활성의 효과인자를 투여한 직접적인 결과로서, 이의 활성이 관련되어 일시적으로 저하됨에 따라, 내생 (또는 추가로 외부 투여된) 향인슐린성 펩티드인 위 억제 폴리펩티드 1-42(GIP1-42) 및 글루카곤-유사 펩티드 아미드-1 7-36(GLP-17-36)(또는 대안적으로는 GLP-17-37 또는 이의 동족체)은 DP IV 및 DP IV-유사 효소에 의해 감소된 수준으로 파괴되며, 따라서 이들 펩티드 호르몬 또는 이들 유사체의 농도 저하는 감소 또는 지연된다는 것이 밝혀졌다. DP IV-효과인자의 작용에 의해 초래된, (내생적으로 존재하거나 외부 도입된) 인크레틴 또는 이들의 동족체의 안정성의 증가는, 전자가 췌장내 랑게르한스 세포의 인크레틴 수용체의 향인슐린성 자극을 위해 증가된 양으로 이용될 수 있는 결과를 수반하면서, 특히 자신의 신체내 인슐린의 효과를 변경시키고, 이 결과로서 치료받은 유기체의 탄수화물 대사가 자극된다.
결과적으로, 치료 중인 유기체 혈청 중의 혈당치를, 과혈당증의 특징적인 글루코즈 농도 이하로 하강시킴으로써, 장기간에 걸친 혈액 중 글루코즈 농도의 상승으로 인한 임상적 증상인, 손상된 글루코즈 내성, 당뇨, 고지혈증 및 가능한 심한 대사성 산증 및 진성 당뇨병과 같은 대사 이상을 예방 또는 경감시킬 수 있다.
선행 기술로부터 공지된 경구-효과적인 다수의 항당뇨제 중에서 상기와 같은 효과적 저분자량 물질 종류는 지금까지 공지된 적이 없었다[비구아니드 메트포르민(분자량: 130)은 예외임]. 아미노아실 티아졸리디드의 분자량은 146(글리실 티아졸리디드), 203(이소로이실 티아졸리디드) 및 275(트립토파닐 티아졸리디드)로 다양하다. 대조적으로, 설포닐우레아(글리벤클아미드: 494), 사카라이드(아카르보스: 630) 및 티아졸리딘디온(피오글리타존: 586)의 분자량은 약 500 내지 700 Da로 다양하다. 체내에서 아미노아실 티아졸리디드는 아미노펩티다제 및 산성 가수분해에 의해 가수분해되어 아미노산 및 시스테아민과 같은 내생 물질을 형성하기 때문에, 경구로 이용가능한 항당뇨제로서의 본 발명에 따른 화합물의 용도는 제약 분야를 풍성하게 한다.
래트 및 마우스에서, 실험적으로 유도된 과혈당증은 본 발명에 따라 사용한 화합물을 경구 투여함으로써 평균 정도보다 양호한 정도까지 치료될 수 있다(하기 표 2 및 3). 유효 투여량을 500 내지 1,000회 투여한 결과, 래트 및 마우스에 대한 3주간의 독성 실험 동안 어떠한 현저한 병리학적 변화도 초래되지 않았다.
본 발명에 따른 화합물이 DP IV에 대해 끼치는 유리한 작용은 하기 표 1에서 예로서 나타낸다:
30 ℃, pH 7.6 및 이온 농도 0.125에서 0.4 mM의 기질 H-Gly-Pro-pNA의 디펩티딜-펩티다제-IV-촉매된 가수분해에 대한 다양한 효과인자의 작용
효과인자 DP IV에 대한 효과인자 친화성: Ki[nM] 10 μM 효과인자의 존재 하에서의 DP IV의 잔류 활성(%)
메트포르민 ≫1,000,000 100
글리벤클아미드 ≫1,000,000 100
아카르보스 ≫1,000,000 100
H-Asn-피롤리디드 12,000 83.1
H-Asn-티아졸리디드 3,500 47.2
H-Asp-피롤리디드 14,000 81.6
H-Asp-티아졸리디드 2,900 45.6
H-Asp(NHOH)-피롤리디드 13,000 88.2
H-Asp(NHOH)-티아졸리디드 8,800 54.5
H-Glu-피롤리디드 2,200 38.5
H-Glu-티아졸리디드 610 25.0
H-Glu(NHOH)-피롤리디드 2,800 44.9
H-Glu(NHOH)-티아졸리디드 1,700 36.5
H-His-피롤리디드 3,500 49.7
H-His-티아졸리디드 1,800 35.2
H-Pro-피롤리디드 4,100 50.2
H-Pro-티아졸리디드 1,200 27.2
H-Ile-아지디디드 3,100 43.8
H-Ile-피롤리디드 210 12.3
H-L-알로-Ile-티아졸리디드 190 10.0
H-Val-피롤리디드 480 23.3
H-Val-티아졸리디드 270 13.6
아미노아실 피롤리디드 및 아미노아실 티아졸리디드가 소장 점막 세포, 혈청 및 간 세포에 존재하는 효소 프롤린 아미노펩티다제 및 프롤리다제에 의해 분해될 수 있다는 사실, 및 티아졸리딘 환이 (예를 들면 위에서) 산의 존재 하에 개환되어 상응하는 시스테아민 유도체를 형성하는 경향이 있다는 사실은 공지되어 있다[참조: US 458 407]. 따라서, 놀랍게도 활성 성분이 경구 투여후 투약량-의존 효과를 갖는다는 것이 밝혀졌다. L-알로-이소로이실 티아졸리디드를 건강한 위스타(Wistar) 래트에게 경구 투여한 후의 혈청-DP IV 활성에 대한 L-알로-Ile-티아졸리디드 작용의 투약량-의존도를 하기 표에 기록한다:
30 ℃, pH 7.6 및 이온 농도 0.125에서의 0.4 mM의 기질 H-Gly-Pro-pNA에 대한, 억제제 투여 후 30분에 측정된 L-알로-이소로이실 티아졸리디드의 경구 투여 후 투약량에 따른 혈청 중의 DP IV의 잔류 활성
실험 동물 개체당 투약량(㎎) DP IV의 잔류 활성(%)
0mg 100
2.5mg 52
5.0mg 40
10mg 28
20mg 29
당뇨병 동물 모델에서 경구용 글루코즈로 동시에 자극하면서 경구 투여한 후 달성한 본 발명에 따른 활성 성분 L-알로-이소로이실 티아졸리디드의 글루코즈-저하 작용은 극히 놀랍고도 바람직하다(표 3).
다양한 항당뇨제의 혈당-저하 작용을 증강시키기 위해서는 종종, 경구적으로 효과적인 상이한 항당뇨제들을 혼합하여 사용한다. 본 발명에 따른 효과인자의 항과혈당 작용이 기타 공지의 경구 투여가능한 항당뇨제와는 독립적으로 나타나기 때문에, 본 발명에 따른 활성 성분은 목적하는 정상혈당 효과를 달성하기 위해 병용 요법에서 적합한 생약 제형으로 사용하기에 유사하게 적합하다.
따라서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 공지된 방법으로 예를 들면 정제, 캡슐제, 당의정제, 환제, 좌약, 과립제, 에어로졸, 시럽, 액제, 고형제 및 크림형 에멀젼 및 현탁제, 및 약제학적으로 허용되는 불활성 무독성 담체 및 첨가제 또는 용매를 사용하는 용액제와 같은 통상의 제형으로 제조할 수 있다. 상기 제형에서, 치료학적으로 효과적인 화합물은 각각의 경우 바람직하게는 총 혼합물 중에 약 0.1 내지 80 중량%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%의 농도, 즉 지정된 범위 내에서 투여량을 달성하기에 충분한 양으로 존재한다.
글루코즈 내성을 동시에 시험한 다양한 동물 모델의 래트에게 20 μM의 L-알로-Ile-티아졸리디드를 경구 투여한 후 60분 이내의 순환 혈당의 저하(정상 혈당치를 기준으로 하는 데이터(%)
동물 모델 대조군의 글루코즈 농도(%) L-알로-Ile-티아졸리디드 처리군의 글루코즈 농도(%)
위스타 래트(정상) 100 82
위스타 래트(당뇨병 2b-모델, 비만) 100 73
본 발명에 따라 사용한 화합물은 위장관의 점막으로 양호하게 흡수되기 때문에 다수의 생약 제제가 사용될 수 있다:
본 물질은, 당의정제, 캡슐제, 바이터블(bitable) 캡슐제, 정제, 점적제 및 시럽의 형태는 물론, 페사리 및 비강 분무제 형태의 약제로서 투여될 수 있다.
당해 제형은 예를 들면 활성 성분을 임의로는 유화제 및/또는 분산제를 사용하면서 용매 및(또는) 담체로 증량시켜 제조하고, 임의로 예를 들어 물을 희석제로 사용하는 경우 유기 용매를 보조 용매로서 사용할 수 있다.
하기 보조제를 예로서 언급할 수 있다: 물, 무독성 유기 용매, 예를 들어 파라핀(예를 들면 광유 분획), 식물성 오일(예를 들면 평지씨유, 땅콩유, 호마유), 알콜(예를 들면 에틸 알콜, 글리세롤), 글리콜(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜); 고형 담체, 예를 들어 천연 토지 광물(예를 들면 고 분산된 규산, 규산염), 당(예를 들면 미정제된 당, 락토스 및 덱스트로스); 유화제, 예를 들어 비이온계 및 음이온계 유화제(예를 들면 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방 알콜 에테르, 알킬설포네이트 및 아릴설포네이트); 분산제(예를 들면 리그닌, 아황산염 폐액, 메틸셀룰로스, 전분 및 폴리비닐피롤리돈) 및 활강제(예를 들면 스테아르산마그네슘, 활석, 스테아르산 및 황산나트륨 라우릴) 및 임의의 향료.
투여는 종래의 방식으로, 바람직하게는 장내 또는 비경구적으로, 특히 경구적으로 수행한다. 장내 투여의 경우, 언급한 담체를 함유할 뿐 아니라, 정제는 또한 시트르산나트륨, 탄산칼슘 및 인산칼슘과 같은 기타 첨가제를 전분, 특히 감자 전분, 젤라틴 등과 같은 다양한 보충 성분과 함께 포함할 수 있다. 또한 정제화 목적을 위해서는 스테아르산마그네슘, 황산나트륨 라우릴 및 활석과 같은 활강제를 사용할 수 있다. 경구용으로 의도된 수성 현탁제 및(또는) 엘릭서제의 경우 다양한 미각 조정제 또는 착색제도 전술한 보조제에 추가하여 활성 성분에 첨가할 수 있다.
비경구적 투여의 경우, 적합한 액형 담체 물질을 사용하는 활성 성분의 용액제를 사용할 수 있다. 정맥내 투여의 경우, 효과적인 결과를 달성하기 위해서는 1일 체중 ㎏당 약 0.01 내지 2.0 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 1.0 ㎎의 양으로 투여하는 것이 통상적으로 유리한 것으로 판명되었고, 장내 투여의 경우에는 투약량이 1일 체중 ㎏당 약 0.01 내지 2 ㎎, 바람직하게는 약 0.01 내지 1 ㎎이다.
그러나, 일부의 경우 지시량과는 달리, 실험 동물 또는 환자의 체중 또는 투여 경로의 성질, 및 동물 종 및 약제에 대한 개별적 반응 또는 투여 간격에 따라 사용할 필요가 있다. 예를 들면 일부의 경우 전술한 최소량 보다 적게 사용하는 것이 충분할 수 있는 반면, 다른 경우 전술한 상한치를 초과할 필요가 있다. 비교적 다량을 투여하는 경우 정해진 양을 하루에 걸쳐 수회의 개별 투약량으로 나누는 것이 바람직할 수 있다. 사람 약제에 사용하는 경우 동일한 범위의 투약량을 제공하며, 이때 전술한 설명도 역시 마찬가지로 적용된다.
<약제학적 제형의 예>
1. 캡슐당 100 ㎎의 L-알로-이소로이실 티아졸리디드를 갖는 캡슐제:
약 10,000개의 캡슐의 경우, 하기 조성의 용액을 제조한다:
L-알로-이소로이실 티아졸리디드 염산염 1.0 ㎏
글리세롤 0.5 ㎏
폴리에틸렌 글리콜 3.0 ㎏
물 0.5 ㎏
5.0 ㎏
용액을 공지된 방법으로 연질 젤라틴 캡슐속에 충전시킨다. 캡슐제는 저작하거나 삼키기에 적합하다.
2. 100 ㎎의 L-알로-이소로이실 티아졸리디드를 갖는 정제/제피정 또는 당의정제:
하기 양은 100,000개의 정제의 제조에 관한 것이다:
미분된 L-알로-이소로이실 티아졸리디드 염산염 10.0 ㎏
글루코즈 4.35 ㎏
락토스 4.35 ㎏
전분 4.50 ㎏
미분된 셀룰로스 4.50 ㎏

상기 성분들을 함께 혼합한 다음 하기 표로부터 제조된 용액과 혼합하고 공지된 방법으로, 습윤 덩어리를 분쇄시키고 0.2 ㎏의 스테아르산마그네슘을 첨가한 후 건조시킴으로써 과립화시킨다. 완성된 정제 혼합물 30.0 ㎏을 가공하여 각각의 중량이 300 ㎎인 반구형 정제를 형성시킨다. 정제는 공지된 방법으로 코팅 또는 당-코팅될 수 있다.
폴리비닐피롤리돈 2.0 ㎏
폴리소르베이트 0.1 ㎏
물 약 5.0 ㎏

바람직한 화합물의 기술적 데이터를 하기에 제공한다.
Ile-Thia*푸마레이트(이성질체) 및 기타 염에 대한 시험
물질 Ki 융점(℃) CE(분) MS [α]H2O
L-트레오-IT*F 8*10-8 150 DSC 160 203 -10.7 (405 ㎚)
D-트레오-IT*F 억제 없음 147 158 203 측정되지 않음
L-알로-IT*F 2*10-7 145-6 154 203 - 4.58(380 ㎚)
D-알로-IT*F 억제 없음 144-6 150 203 4.5 (380 ㎚)
IT*F = 이소로이실 티아졸리디드 푸마레이트
NMR 및 HPLC 데이터는 목적하는 물질의 정체를 확인해준다.
물질의 Ki 결정을 위한 측정 조건
효소: 25 mM 트리스 pH 7.6 중의 DP IV돼지 신장 0.75 ㎎/㎖, 18 U/㎖(GPPNA), 30% 황산암모늄, 0.5 mM EDTA, 0.5 mM DTE.
원액: 측정용 완충액 중에서 1:250으로 희석됨.
완충액: 40 mM HEPES pH 7.6, I=0.125(KCl).
기질: GPPNA*HCl
원액: 2.1 mM
측량
장치: 퍼킨-엘머 생체 분석 판독기(Perkin-Elmer Bio Assay Reader), HTS 7000 플 러스(Plus), T=30 ℃.
λ = 405 ㎚.
측정법
배치: 100 ㎕의 완충액
100 ㎕의 기질(3가지 상이한 농도 0.8 mM - 0.2 mM)
50 ㎕의 물/억제제(7가지 상이한 농도 2.1 μM - 32.8 nM)
10 ㎕의 효소
완충액, 물/억제제 및 효소를 30 ℃까지 예열시켰고, 당해 반응을 마찬가지로 예열시켰던 기질을 첨가하여 개시하였다. 측정은 4회 수행하였다. 측량 시간은 10분이었다.
융점 측정
융점은 코플러(Kofler) 가열대(heating platform) 현미경(Leica Aktiengesellschaft 제품)(측정치를 교정하지 않음) 또는 DSC 장치(Heumann-Pharma 제품)에서 측정하였다.
광학 회전
회전치는 "편광계 341" 또는 그보다 고급제품 (Perkin-Elmer 제품)에서 상이한 파장으로 기록되었다.
질량 분광계에 대한 측정 조건
질량 스펙트럼은 "API 165" 또는 "API 365"(PE Sciex 제품) 상에서 전기 분무 이온화(ESI)를 이용하여 기록하였다. 작동은 c가 10 ㎍/㎖인 대략적인 농도를 이용하여 수행하고, 물질을 MeOH/H2O 50:50, 0.1% HCO2H 중에서 용해시키고 주입은 분무 펌프를 사용하여 수행한다(20 ㎕/분). 측정은 포지티브 모드[M+H]+로 수행하였고, ESI 전압은 U=5600V이다.
염의 데이터는 하기와 같다:
IT*염 Ki M(g㏖-1) 융점(℃)
숙시네이트 5.1 e-8 522.73 116
타르트레이트 8.3 e-8 352.41 122
푸마레이트 8.3 e-8 520.71 156
염산염 7.2 e-8 238.77 169
인산염 1.3 e-7 300.32 105

Ile-Thia의 염의 용해성 시험
Ile-Thia*fum
0.02 m㏖(520.72 g/몰)에 상응하는 양: 10.55 ㎎.
100 ㎕의 H2Odist.의 첨가.
가시적으로 100 ㎕의 용액 없음: 400 ㎕의 완전 용해에서 용해성이 연속적으로 개시되는 200 ㎕로부터 표면-습윤되지 않는 것으로 관찰됨.
2.63%.
따라서 상기 염은 난습윤성이며 분해되지 않는 것으로 입증된다.
Ile-Thia*succ
0.031 m㏖(522.73 g/몰)에 상응하는 양: 16.6 ㎎.
16 ㎕의 H2Odist.의 첨가.
가시적으로 16 ㎕의 용액 없음: 66 ㎕로부터 수분을 "흡수함" - 물질 1.5 ㎖의 완전 용해가 없다는 것이 관찰됨.
Ile-Thia*타르트레이트
0.049 m㏖(352.41 g/몰)에 상응하는 양: 17.3 ㎎.
100 ㎕의 H2Odist.의 첨가.
100 ㎕의 완전 용해.
17.3%.
Ile-Thia*phos
0.051 m㏖(300.32 g/몰)에 상응하는 양: 15.5 ㎎.
100 ㎕의 H2Odist.의 첨가.
100 ㎕의 약간 용해가 관찰됨.
400 ㎕의 완전 용해에서 100 ㎕의 H2O를 연속 첨가.
3.87%.
Ile-Thia*HCl
0.067 m㏖(238.77 g/몰)에 상응하는 양: 16.1 ㎎.
100 ㎕의 완전 용해에서 100 ㎕ H2Odist.의 첨가.
16.1%.
Ile-Thia*염의 일반적 합성
Boc-보호된 아미노산 Boc-Ile-OH를 에틸 아세테이트 내에 두고 배치를 약 -5 ℃까지 냉각시킨다. N-메틸모르폴린을 적가하고, (실험실 규모로) 염화피발산 또는 (파일럿 플랜트 규모로) 염화네오헥사노일을 항온에서 적가한다. 반응물을 수분 동안 교반하여 활성화시킨다. N-메틸모르폴린(실험실 규모) 및 티아졸리딘 염산염(실험실 규모)을 연속하여 적가하고, 티아졸리딘(파일럿 플랜트 규모)을 첨가한다. 실험실 후처리는 종래의 방식으로 염 용액을 사용하여 수행하고, 파일럿 플랜트 규모로는 배치를 NaOH 및 CH3COOH 용액으로 정제시킨다. Boc 보호기의 제거는 HCl/디옥산(실험실 규모) 또는 H2SO4(파일럿 플랜트 규모)를 사용하여 수행한다. 실험실에서는 염산염을 EtOH/에테르로부터 결정시킨다. 파일럿 플랜트 규모에서는 NaOH/NH3를 첨가함으로써 유리 아민을 제조한다. 푸마르산을 고온 에탄올 중에 용해시키고 유리 아민을 적가하면 (Ile-Thia)2 푸마레이트(M = 520.71 g㏖-1)가 침전된다.
이성질체 및 에난티오머의 분석은 전기이동법으로 수행한다.

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  23. L-알로-이소로이실 티아졸리딘, L-알로-이소로이실 피롤리딘, 글루타미닐 티아졸리딘 및 글루타미닐 피롤리딘으로 부터 선택된, 아미노산 및 티아졸리딘 또는 피롤리딘 그룹으로 부터 형성된 디펩티드 유사물 및 이의 염.
  24. 제23항에 있어서, 염이 유기 염 또는 무기산 라디칼임을 특징으로하는 디펩티드 유사물.
  25. 제24항에 있어서, 유기 염이 아세테이트, 숙시네이트, 타르트레이트 및 푸마레이트중에서 선택되고, 무기산 라디칼이 인산염 및 황산염 중에서 선택됨을 특징으로하는 디펩티드 유사물.
  26. 제23항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 디펩티드 성분 : 염 성분이 1:1 또는 2:1의 몰비로 존재함을 특징으로 하는 디펩티드 유사물의 염.
  27. 제23항 내지 제25항 중의 어느 한 항에 있어서, 푸마르산 염인 디펩티드 유사물의 염.
  28. 제27항에 있어서, L-알로-이소로이실 티아졸리딘의 푸마르산염인 디펩티드 유사물의 염.
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  32. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매 또는 이들 둘다를 함유하거나 함유하지 않으면서 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 디펩티딜 펩티다제 IV의 활성 또는 디펩티딜 펩티다제 IV-유사 효소 활성을 저하시키기 위한 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 담체가 비경구 또는 장내 제형용 담체임을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  34. 제32항에 있어서, 경구 투여용 제형으로 존재함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  35. 제32항에 있어서, 저혈당 작용을 갖는 활성 성분을 추가로 포함함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  36. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매 또는 이들 둘다를 함유하거나 함유하지 않으면서 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 포유동물 혈청 중의 혈당치를 과혈당증의 특징적인 글루코즈 농도 이하로 저하시키기 위한 약제학적 조성물.
  37. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매 또는 이들 둘다를 함유하거나 함유하지 않으면서 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 진성 당뇨병과 연관된 대사 장애의 경구 치료용 약제학적 조성물.
  38. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 용매 또는 이들 둘다를 함유하거나 함유하지 않으면서 제23항 내지 제25항 중 어느 한 항에 따르는 하나 이상의 화합물을 포함함을 특징으로 하는, 포유동물의 손상된 글루코즈 내성, 당뇨, 고지혈증, 대사성 산증, 진성 당뇨병, 당뇨병성 신경병증 및 신장병증의 치료 및 진성 당뇨병 후유증의 치료를 위한 약제학적 조성물.
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