KR100580940B1 - 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1ｈ)-피리미디논의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 기존의 방법에 비해 간편하게 하기 화학식 1의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘으로부터 하기 화학식 3의 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1H)-피리미디논 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure 112002021659559-pat00001

Description

2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1Ｈ)-피리미디논의 제조방법 {Process for preparing 2-amino-4-chloro-5-nitro-6(1H)-pyrimidinone}
본 발명은 하기 화학식 3의 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1H)-피리미디논 화합물의 새로운 제조방법에 관한 것이다:
[화학식 3]
Figure 112002021659559-pat00003
상기 화학식 3의 화합물은 항바이러스 핵산 유도체의 합성에 사용되는 피리미딘 유도체의 제조에 중간체로서 이용된다(참조: Alan Schwartz et al., US Patent, No. 4,939,252).
기존에 화학식 3의 화합물은 문헌(참조: J. Heterocyclic Chem. 22:1035 (1985))에 알려진 방법으로 제조되어 왔다. 이 제조방법에 따르면, 하기 화학식 1 의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘을 수산화나트륨 및 아세트산과 반응시켜 하기 화학식 2의 2-아미노-6-클로로-4(3H)-피리미디논을 제조하여 정제한 후, 이를 진한 황산 및 질산과 반응시켜 화학식 3의 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1H)-피리미디논 화합물을 제조할 수 있으며, 이를 반응도식으로 나타내면 하기 반응식 1과 같다.
[화학식 1]
Figure 112002021659559-pat00004
Figure 112002021659559-pat00005
[화학식 3]
Figure 112002021659559-pat00006
Figure 112002021659559-pat00007
그러나 상기 방법에 따르면 화학식 2의 중간체 화합물을 반드시 분리, 정제 한 후, 이로부터 화학식 3의 화합물을 제조하여야 한다. 즉, 반드시 2단계의 공정을 거쳐야만 목적하는 화학식 3의 화합물을 얻을 수 있었던 것이다.
이에 본 발명자들은 기존의 2단계 공정보다 간편하고 우수한 제조방법을 개발하기 위해 노력하던 중, 화학식 1의 화합물로부터 수산화나트륨이나 아세트산을 사용할 필요없이 1단계 공정으로 화학식 3의 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1H)-피리미디논 화합물을 제조할 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서 본 발명의 목적은 화학식 3의 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1H)-피리미디논의 새로운 제조방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘을 진한 황산 및 진한 질산과 함께 반응시켜 1단계 공정으로 하기 화학식 3의 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1H)-피리미디논을 제조하는 방법에 관한 것이다. 따라서, 수산화나트륨과 같은 강염기나 아세트산과 같은 강산을 부가적으로 사용할 필요가 전혀 없을 뿐아니라, 중간체 화합물(화학식 2의 화합물)을 분리, 정제해야만 했던 기존의 2단계 공정에 비해 간편하고 우수한 제조방법을 제공한다. 이를 반응도식으로 나타내면 하기 반응식 2와 같다.
[화학식 1]
Figure 112002021659559-pat00008
[화학식 3]
Figure 112002021659559-pat00009
Figure 112002021659559-pat00010
상기 본 발명의 제조방법에 따라 화학식 3의 화합물을 얻은 후 통상적인 전환 방법에 따라 그의 염, 수화물 및 용매화물을 제조할 수 있다.
이하, 본 발명을 상세히 설명한다.
화학식 1의 화합물을 진한 황산에 용해시킨 후, 진한 질산을 천천히 적가하여 화학식 3의 화합물을 수득한다. 본 반응에서 사용되는 진한 황산은 90중량% 이상의 진한 황산 수용액이며 일반적으로 화학식 1의 화합물 1g을 기준으로 2 내지 10g을 사용한다. 또한, 사용되는 진한 질산은 90중량% 이상의 진한 질산 수용액이며 통상 화학식 1의 화합물을 기준으로 1 내지 10당량을 사용하나, 바람직하게는 1.2 내지 6.0당량을 사용한다. 이때, 진한 황산과 진한 질산의 부피비가 중요하며, 진한 질산:진한 황산을 1:3 이상의 부피비로 사용하는 것이 바람직하나, 특히 1:4 내지 1:6의 부피비로 사용하는 것이 좋다.
반응은 20~80℃의 온도에서 수행할 수 있으나, 30~50℃에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 또한, 반응시간은 일반적으로 10분 내지 5시간이 소요되나, 바람직하게는 30분 내지 2시간 동안 반응을 수행한다.
이때, 반응온도가 낮거나, 반응시간이 너무 짧거나, 또는 진한 질산의 양이 부족하면, 미반응의 화학식 1 화합물이 많이 얻어진다. 반대로, 반응온도가 너무 높거나, 반응시간이 너무 길거나, 또는 진한 질산의 양이 많으면, 두개의 니트로기가 도입되어 화학식 3의 화합물이 분해됨으로써 하기 화학식 4의 화합물과 같은 불순물이 생성될 수 있으므로 좋지 않다.
Figure 112002021659559-pat00011
반응이 완결되면 반응용액을 차가운 물에 가하고 물의 온도를 15℃이하로 유지한다. 생성된 노란색 고체를 여과하고 물로 세척하여 목적하는 화학식 3의 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1H)-피리미디논 화합물을 얻는다. 화학식 3의 화합물은 또한 염의 형태로 수득될 수도 있다.
본 발명을 하기 실시예에 의하여 더욱 구체적으로 설명한다. 그러나, 하기 실시예는 본 발명에 대한 이해를 돕기위한 것일 뿐, 어떤 의미로든 본 발명의 범위가 실시예로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1H)-피리미디논의 제조
상온에서 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘 14.2g(86.6mmol)을 진한 황산 수용액(95중량%) 100ml에 용해시킨 후, 진한 질산 20ml(90중량%, 약 449.6mmol)을 30℃ 이하에서 적가하였다. 반응용액을 30~45℃에서 약 30분 동안 교반한 후, 얼음 500g에 가하고 교반하여 반응을 완료시켰다. 생성된 노란색 고체를 여과하고, 물로 세척한 후, 질소 건조시켜 표제화합물 11.6g(수율 70.3%)을 수득하였다.
13C NMR(400MHz, DMSO-d6) δ: 152.1, 151.2, 150.2
Mass(ESI, M+1) 191
본 발명에 따르면, 화학식 3의 2-아미노-4-클로로-5-니트로-6(1H)-피리미디논을 화학식 1의 2-아미노-4,6-디클로로피리미딘으로부터 1단계 공정에 의해 제조하게 되므로 기존의 2단계 공정, 즉 화학식 2의 화합물을 중간체로서 정제하여 수득한 후 다시 반응시키는 공정에 비해 매우 간편하고 우수하다. 또한, 수산화나트륨과 같은 강염기나 아세트산과 같은 강산을 부가적으로 사용할 필요가 전혀 없을 뿐아니라, 기존의 방법에서 중간체로 분리되어야 하는 화학식 2의 화합물을 분리, 정제할 필요도 없다.

Claims (7)

  1. 하기 화학식 1의 화합물을 진한 황산에 용해시킨 후, 여기에 진한 질산을 가하여 반응시킴을 특징으로 하여 하기 화학식 3의 화합물, 그의 염, 또는 수화물을 제조하는 방법:
    [화학식 1]
    Figure 112006004892339-pat00012
    [화학식 3]
    Figure 112006004892339-pat00013
  2. 제1항에 있어서, 진한 황산이 90중량% 이상의 진한 황산 수용액인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 황산을 화학식 1의 화합물 1g에 대하여 2 내지 10g의 양으로 사용하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 진한 질산이 90중량% 이상의 진한 질산 수용액인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 질산을 화학식 1의 화합물에 대하여 1 내지 10당량의 양으로 사용하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 진한 질산과 진한 황산을 1:3 이상의 부피비로 하여 황산을 과량 사용하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 반응을 20~80℃의 온도에서 수행하는 방법.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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J.Heterocyclic Chem.;1985; 22; 1035 *
Tetrahedron Letters, 0040-4039, 42(9), pp.1793-1795, 2001] *

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