KR100564072B1 - α,α-디메틸벤질 시아나이드로부터 α,α-디메틸페닐아세트산을 비가압적으로 제조하는 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 α,α-디메틸벤질 시아나이드를 수산화나트륨, 물 및 C4-알콜 및/또는 C5-알콜의 존재하에 100℃를 초과하는 온도에서 반응시키고, 이어서 산성화시켜 α,α-디메틸페닐아세트산을 수득하는, α,α-디메틸페닐아세트산의 제조방법에 관한 것이다.
α,α-디메틸벤질 시아나이드, α,α-디메틸페닐아세트산, 산성화, 알콜, 수산화나트륨.
Description
α,α-디메틸벤질 시아나이드로부터 α,α-디메틸페닐아세트산을 제조하는 방법은 공지되어 있다. 당해 제조방법은, 예를 들어, 문헌[참조: Journal of Medical Chemistry, 1977, Volume 20, No. 8, page 1063]에 기술되어 있다. 당해 제조방법에서는, 2-페닐-2-메틸프로피온산 니트릴(α,α-디메틸벤질 시아나이드)을, 140 내지 150℃의 오토클레이브 속에서 가압하에 20시간 동안 KOH(5배 몰 과량) 및 메탄올의 용액 중에서 교반하고, 반응 혼합물을 감압하에 농축시킨 다음, 물로 희석시키고 산성화시킨다. 이어서, 백색 결정으로서 수득된 α,α-디메틸페닐아세트산을 고비용의 정제 방법 - 여과 및 에탄올로부터의 재결정화로 정제한다. 융점이 80℃인 α,α-디메틸페닐아세트산을 이러한 방법으로 수득한다. 이론상 수율은 90%이다.
2-페닐-2-메틸프로피온산 니트릴(α,α-디메틸벤질 시아나이드)을 n-부탄올, 물 및 KOH(3배 몰 과량)의 혼합물 중에서 약 125℃에서 22시간 동안 반응시킨 본 발명자들의 실험에서도, 또한 사용된 니트릴이 완전히 가수분해되지 않았다. 또한, 상응하는 아미드 중간체는 2%의 양으로 수득된다. 이러한 중간체의 감소로, α,α-디메틸페닐아세트산을 고순도로 수득하기 위해서는 추가의 정제 단계가 필요하다.
n-부탄올, 물 및 수산화리튬의 혼합물 중에서의 본 발명자들의 실험에서는, 약 100℃(환류)에서 4시간의 가수분해 후 약 1%만의 아미드 중간체가 형성되었다. 카복실산의 형성에 이르기까지 가수분해는 전혀 검출되지 않는다.
125℃에서 격렬한 교반하에 50% 농도의 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 수용액 중에서 수행한 본 발명자들의 추가의 실험은 20시간의 반응 후 하기 분석 결과를 제시하였다:
수산화칼륨 용액: 니트릴 0.4% 아미드 51% 카복실산 47%
수산화나트륨 용액: 니트릴 62% 아미드 34% 카복실산 2.7%
보다 강한 염기인 수산화칼륨을 사용한 가수분해 반응은, 보다 약한 염기를 사용하는 경우보다 매우 신속하게 진행된다. 따라서, LiOH < NaOH < KOH와 같이 가수분해의 속도가 발생한다.
본 발명에 이르러, 니트릴이, C4-알콜 또는 C5-알콜, 물 및 NaOH의 혼합물 중에서 표준압하에 매우 단시간내에 카복실산으로 가수분해된다는 것이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명의 목적은, 공정 조건을 변경하여 2-페닐-2-메틸프로피온산 니트릴(α,α-디메틸벤질 시아나이드) 및 2-페닐-2-메틸프로피온산 아미드를 실질적으로 함유하지 않는 α,α-디메틸페닐아세트산을 고수율로 제공하고자 하는 것이다.
상기 목적은, α,α-디메틸벤질 시아나이드를 수산화나트륨, 물 및 C4-알콜 또는 C5-알콜의 존재하에 100℃를 초과하는 온도에서 반응시키고, 이어서 산성화시켜 α,α-디메틸페닐아세트산을 수득함으로써 달성된다. 추가의 정제 단계는 더 이상 필요하지 않다.
따라서, 본 발명은 화학식 II의 화합물을 물, 수산화나트륨 및 C4-알콜 또는 C5-알콜의 존재하에 100℃를 초과하는 온도에서 반응시켜 상응하는 카복실산 염을 수득하고, 이어서 산을 첨가하여 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물의 제조방법에서는, C4-알콜 또는 C5-알콜, 물, 수산화나트륨 및 화학식 II의 화합물(α,α-디메틸벤질 시아나이드)를 먼저 혼합한 다음, 당해 혼합물을 교반하에 100℃ 초과로 가열하는 공정이 후속한다. C4-알콜과 C5-알콜과의 혼합물도 또한 사용할 수 있다.
적합한 반응 시간 후에, 당해 반응 혼합물을 냉각시킨 다음, 산을 사용하여 α,α-디메틸페닐아세트산을 침전시킨다. α,α-디메틸페닐아세트산을, 예를 들어, 결정화 또는 추출에 의해 분리한다. 결정화는, 현탁액의 냉각 또는 용매의 추가 증발에 의해 촉진시킨다. 추출은 유기 용매, 예를 들어, 톨루엔을 α,α-디메틸페닐아세트산에 첨가함으로써 수행한다.
용어, C4-알콜 및 C5-알콜은, 예를 들어, n-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, n-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올, 2-메틸-3-부탄올, 3-메틸-1-부탄올 또는 2-메틸-1-부탄올을 의미하는 것으로 해석한다.
용어, 수산화나트륨은 각종 농도의 고체 형태 또는 알칼리 용액 형태의 가성 소다를 의미하는 것으로 해석한다. 여기서, 알칼리 용액 중에 존재하는 물은 가수분해 혼합물의 제조시 계산에 포함된다.
적합한 산은, 예를 들어, 염산, 황산, 질산 또는 인산이거나, 이들 산의 혼합물이다.
바람직하게는, 가수분해 반응을 위해, 화학식 II의 화합물 100mol당 물 120 내지 250mol 및 수산화나트륨 150 내지 300mol을 사용한다.
사용되는 C4-알콜 또는 C5-알콜의 양은 일반적으로 화학식 II의 화합물 1kg당 0.5 내지 1.5kg, 바람직하게는 0.6 내지 1.0kg이다.
반응 시간은 일반적으로 혼합물의 조성 및 선택된 온도 범위에 따라 2 내지 6시간이다.
반응 온도는 사용되는 C4-알콜 또는 C5-알콜에 따라 100 내지 140℃, 바람직하게는 110 내지 130℃이다.
부산물인 2-페닐-2-메틸프로피온아미드는, 화학식 I의 화합물을 기준으로 하여, 0.1% 미만의 양으로 분리된 α,α-디메틸페닐아세트산 중에 존재한다. 화학식 II의 화합물(α,α-디메틸벤질 시아나이드)의 출발 물질의 잔류 함량은 분리된 α,α-디메틸페닐아세트산 중에서 더 이상 검출되지 않는다.
본 발명에 따르는 가수분해 반응에 대한 출발 물질은 문헌으로부터 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다. 당해 제조방법에 의한 생성물은 다수의 2차 생성물에 대한 제조방법, 예를 들어, 4-[4-[4-(하이드록시디페닐)-1-피페리디닐]-1-하이드록시부틸]-α,α-디메틸페닐아세트산과 같은 항알레르기 작용을 갖는 약제의 제조방법(미국 특허 제4 254 129호)에 적합하다.
매우 짧은 반응 시간, 추가 정제 단계의 생략, 고수율 및 제조된 생성물의 고 순도가 유리하다. 화학식 I의 화합물로의 실질적으로 완전한 전환 및 0.1% 미만의 부산물 총 함량은 본 발명에 따르는 방법의 이점이다.
실시예 1
α,α-디메틸페닐아세트산의 제조
n-부탄올 150g, 물 65g, 가성 소다 150g 및 디메틸벤질 시아나이드(약 98.2% 순도) 221g을 우선 교반 장치로 도입하였다. 혼합물을 교반하에 120 내지 126℃로 가열한 다음, 이 온도에서 약 6시간 동안 후-반응시켰다. 물 250ml를 가한 다음, n-부탄올을 증류에 의해 반응 혼합물로부터 제거하였다. 물 500ml를 추가로 가한 후, 혼합물을 30 내지 50℃로 냉각시켰다. 약 30% 농도의 염산을 약 433g 첨가함으로써, 유리 디메틸페닐아세트산을 침전시켰다. 당해 유리 산은 분리하거나, 결정 현탁액으로부터 추출할 수 있었다. 분리 동안, 현탁액을 추가로 냉각시킨 다음, 결정화 공정이 종결되면, 결정을 흡인 여과하고, 클로라이드 이온을 전혀 함유하지 않게 될 때까지 냉수로 세척하였다. 진공 건조 캐비넷내에서 건조시킨 후, 238.4g의 수율(이론치의 97.3%)을 수득하였다. HPLC에 따른 디메틸페닐아세트산의 함량은 99.9%보다 높았다(아미드 함량 0.1% 미만).
시차 주사 열량측정법의 최소값으로 기록하여, 상기한 방법으로 제조된 α,α-디메틸페닐 아세트산의 융점은 81.5℃였다.
실시예 2
또 다른 방법으로, α,α-디메틸페닐아세트산을 유기 용매(예를 들어, 톨루엔)로 추출할 수 있다. 이 과정에서, 형성된 α,α-디메틸페닐아세트산은 99%를 초과하는 범위로 유기 상으로 전환되고, 수성 상은 분리 제거된다. 이후, 유기 상을 2차 반응(예를 들어, 에스테르화)에 직접 사용할 수 있다.
HPLC 측정
샘플 제조
물질 10mg을 아세토니트릴과 물의 혼합물(4:6) 10ml에 용해시킨다.
칼럼: 길이 0.15m
직경 4.6mm
정지상: 실리카 겔 상의 SB-페닐, 5㎛, Zorbax
이동상: 아세토니트릴 30%
인산염 완충액(pH 2.5) 70%
주입 용적: 10㎕
유속: 1ml/분
검출: UV, 210nm
이동 시간: 30분
Claims (8)
- 화학식 II의 화합물을 물, 수산화나트륨 및 C4-알콜 및/또는 C5-알콜의 존재하에 100℃를 초과하는 온도에서 반응시켜 상응하는 카복실산 염을 수득하고, 이어서 산을 첨가하여 화학식 I의 화합물을 수득함을 포함하는, 화학식 I의 화합물의 제조방법.화학식 I
화학식 II
- 제1항에 있어서, C4-알콜 또는 C5-알콜로서, n-부탄올, 2-메틸-1-프로판올, n-펜탄올, 2-펜탄올, 3-펜탄올, 2-메틸-2-부탄올, 3-메틸-2-부탄올, 2-메틸-3-부탄올, 3-메틸-1-부탄올 및 2-메틸-1-부탄올로 이루어진 그룹으로부터 선택된 화합물이 사용되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, C4-알콜과 C5-알콜과의 혼합물이 사용되는 방 법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 수산화나트륨이 고체 형태로 사용되거나 수용액으로서 사용되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 산으로서, 염산, 황산, 질산 또는 인산, 또는 이들 산의 혼합물이 사용되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물 100mol당 물 120 내지 250mol과 수산화나트륨 150 내지 300mol이 사용되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물 1kg당 C4-알콜 및/또는 C5-알콜 0.5 내지 1.5kg이 사용되는 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 II의 화합물의 반응이 100 내지 140℃의 온도에서 수행되는 방법.
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