KR100545435B1 - 인돌린 유도체 및 5-ｈｔ2 수용체 리간드로서의 이들의 용도 - Google Patents

인돌린 유도체 및 5-ｈｔ2 수용체 리간드로서의 이들의 용도 Download PDF

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Abstract

본 발명은 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
화학식 I
Figure 112003013310959-pct00035
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R7 및 고리 A는 명세서 및 청구범위에서 정의한 바와 동일하다.
상기 화합물은 중추신경계 장애; 중추신경계의 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 및 수면 무호흡증의 예방 및 치료, 및 비만의 치료 및 예방에 특히 유용하다.

Description

인돌린 유도체 및 5-ＨＴ2 수용체 리간드로서의 이들의 용도{INDOLINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS 5-HT2 RECEPTOR LIGANDS}
본 발명은 인돌린 유도체, 이들의 제조방법 및 유도체, 이들을 포함하는 약학 조성물 및 이들의 의학적 용도에 관한 것이다. 본 발명의 활성 화합물은 비만증, 당뇨병, 및 기타 질병의 치료에 유용하다.
비만증은 환경적 요소의 영향을 받는 질병과정으로서, 식이요법 및 운동 등을 통한 전통적인 체중감량법은 치료제와 함께 병행되어야 한다(문헌[S. Parker, "Obesity: Trends and Treatments", Scrip Reports, PJB Publications Ltd, 1996]).
과체중 또는 비만의 분류는 일반적으로 체중(kg)을 신장의 제곱수(㎡)로 나누어 계산하는 체중지수(body mass index: BMI)에 따라 결정된다. 따라서, BMI의 단위는 kg/㎡이며, 10년마다 최소 사망률과 관련된 BMI 범위를 계산할 수 있다. 과체중은 25 내지 30kg/㎡의 BMI로서 정의되며, 비만은 30 kg/㎡ 초과의 BMI로서 정의된다. 상기 정의는 지방(지방 세포)에 대한 근육의 체중비를 고려하지 않았다 는 점에서 문제점이 있다. 이를 고려하는 경우, 비만은, 신체 지방량을 기준으로, 남성의 경우 25% 초과, 여성의 경우 30% 초과로서 정의될 수 있다.
BMI가 증가함에 따라, 다른 위험 인자들과는 무관한 다양한 원인에 의해 사망할 위험이 증가하게 된다. 비만으로 인해 가장 흔히 발생되는 질병은 심혈관 질환(특히 고혈압), 당뇨병(비만은 당뇨의 발병을 악화시킨다), 담낭 질환(특히, 암) 및 생식기 질환이다. 연구 결과, 약간의 체중 감소만으로도 관상동맥심질환의 발병 위험을 상당히 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
비만 방지제로서 시판중인 화합물은 오를리스타트(Orlistat)(XENICAL(등록상표)) 및 시부트라민(Sibutramine)을 포함한다. 오를리스타트(리파제 억제제)는 지방 흡수를 직접적으로 억제하는 것으로서, 설사와 같은 (비교적 무해하지만) 불쾌한 부작용이 빈발하는 경향이 있다. 시부트라민(혼합된 5-HT/노르아드레날린 재흡수 억제제)은 일부 환자의 혈압 및 심박수를 증가시킬 수 있다. 세로토닌 촉진제/재흡수 억제제인 펜플루라민(fenfluramine)(Pondimin(등록상표)) 및 덱스펜플루라민(dexfenfluramine)(ReduxTM)은 장기간(6개월 초과)에 걸쳐 음식 섭취량 및 체중을 감소시키는 것으로 보고된 바 있다. 그러나, 이들의 사용과 관련한 심판막 이상의 예비 증거가 보고된 이후, 상기 두 물질은 사용되지 않았다. 따라서, 안전한 비만 방지제를 개발할 필요가 있다.
비선택적 5-HT2C 수용체 효능제/부분 효능제인 m-클로로페닐피페라진(mCPP) 및 트리플루오로메틸페닐피페라진(TFMPP)은 쥐의 식품 섭취량을 감소시키고(문헌[G.A. Kennett and G. Curzon, Psychopharmacol., 1988, 98, 93- 100; G.A. Kennett, C.T. Dourish and G. Curzon, Eur. J. Pharmacol, 1987, 141, 429-453]) 행동 포만 서열의 발현을 촉진시키는(문헌[S.J. Kitchener and C.T. Dourish, Psychopharmacol., 1994, 113, 369-377) 것으로 나타났다. 정상의 인간 지원자 및 비만자에게 mCPP를 사용한 최근 연구 결과, 식품 섭취량이 감소된 것으로 나타났다. 따라서, mCPP의 단독 주입은 여성 지원자의 식품 섭취량을 감소시키고(문헌[A.E.S. Walsh et al, Psychopharmacol., 1994, 116, 120-122) 14일간의 아만성 질환의 치료 도중 남성 및 여성 비만자의 식욕 및 체중을 감소시켰다(문헌[P.A. Sargeant et al, Psychopharmacol, 1997, 113, 309-312]). mCCP의 식욕감퇴 작용은 5-HT2C 수용체 녹아웃(kockout) 돌연변이 마우스에서는 나타나지 않으며(문헌[L.H. Tecott et al., Nature, 1995, 374, 542-546]) 쥐에서는 5-HT2C 수용체 길항제인 SB-242084에 의해 길항된다(문헌[G.A. Kenett et al, Neuropharmacol., 1997, 36, 609-620]). 따라서, mCPP는 5-HT2C 수용체에서의 효능 작용을 통해 식품 섭취량을 감소시키는 것으로 여겨진다.
비만치료용 5-HT2C 수용체 효능제로서 제안된 다른 화합물은 유럽특허 제 0655440 호에 개시된 치환된 1-아미노에틸 인돌을 포함한다. 캐나다특허 제 2132887 호 및 제 2153937 호는 트리사이클릭 1-아미노에틸피롤 유도체 및 트리사이클릭 1-아미노에틸 피라졸 유도체가 5-HT2C 수용체에 결합하여 비만 치료용으로 사용될 수 있음을 개시하고 있다. 국제공개공보 제 WO-A-98/30548 호는 CNS 질병 및 식욕 조절이상을 치료하기 위한 5-HT2C-효능제로서 아미노알킬인다졸 화합물을 개시하고 있다. 치환된 1,2,3,4-테트라하이드로카바졸은 합성 트리파노사이드로서 문헌[J. Med. Chem., 1970, 13, 327] 및 문헌[J. Med. Chem., 1973, 16, 1411]에 보고되어 있다. 9-(2-디알킬아미노프로필)-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸은 미국특허 제 2,687,414 호 및 제 2,541,211 호에 개시되어 있다. 7-치환된-9-(2-디알킬아미노에틸)-1,2,3,4-테트라하이드로카바졸은 독일특허 제 930,988 호에 개시되어 있다. 2,3-폴리메틸렌인돌의 약학적 효과는 문헌[J. Med. Chem., 1964, 69, 2910]에 개시되어 있다. 다핵성 인돌의 유도체는 항진정제로서 문헌[J. Med. Chem., 1964, 7, 625]에 기술되어 있다. 약학적 특성을 갖는 아미노-치환된 펜타이에노인돌은 미국특허 제 3,142,678 호에 개시되어 있다. 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌은 프랑스특허 제 2,242,983 호 및 독일특허 제 2,438,413 호에 개시되어 있다. 4-(3-아미노부틸)-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌은 문헌[Khim. Geterotskikl. Soedin, 1970, 6, 371]에 기술되어 있다.
본 발명의 목적은 치료용, 특히 비만 방지제 용도의 선택적이고 직접적으로 작용하는 5-HT2 수용체 리간드를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 치료용 및 특히 비만 방지제의 용도에서 5-HT2B 및/또는 5-HT2C 수용체에 대해 선택적이고 직접적으로 작용하는 리간드를 제공하는 것이다. 또한, 본 발명의 목적은 치료용, 특히 비만방지제 용도에서 선택적이고 직접적으로 작용하는 5-HT2C 수용체 리간드, 바람직하게는 5-HT2C 수용체 효능제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명의 목적은 상승된 플라스마 혈당, 특히 당뇨병, 제2형 또는 비-인슐린의존성 당뇨병(NIDDM); 제1형 또는 인슐린의존성 당뇨병(NIDDM); 및 제3형 또는 영양실조에 의한 당뇨병과 관련된 질병을 치료 및/또는 예방하는데 유용한 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이다. 상기 당뇨병은 췌장 질환에 대해 2차적인 당뇨병; 또는 스테로이드 사용에 관련된 당뇨병일 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물은 고혈당증의 후유증, 당뇨 합병증의 치료 및/또는 예방, 및 인슐린 의존성의 치료에도 유용하다.
본 발명의 한 양태는 화학식 I의 화합물, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 및/또는 부가 화합물에 관한 것이다:
Figure 112003013310959-pct00001
상기 식에서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐 및 사이클로알킬로부터 선택되고;
R3은 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 사이클로알킬이고;
R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 할로겐, 할로알킬, 하이드록시, 아릴, 아미노, 모노 및 디-알킬아미노, 알콕시, 사이클로알킬옥시, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 알킬티오, 알킬설폭실, 알킬설포닐, 니트로, 시아노, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아릴, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노, 헤테로아릴카보닐아미노 및 카복실로부터 선택되고;
고리 A는 5원 또는 6원의 부분적으로 불포화되거나 포화된 카보사이클릭, 또는 포화되거나 부분적으로 불포화된 헤테로사이클릭 고리로서, 상기 고리 A가 축합된 인돌린 고리의 2개의 원자는 포화된 C-C 단일 결합을 형성한다.
본원에서 단독으로 또는 조합된 형태로 사용되는 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬 그룹을 의미한다. 직쇄 및 분지쇄 C1-C8 알킬 그룹의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 이성질체성 펜틸, 이성질체성 헥실, 이성질체성 헵틸 및 이성질체성 옥틸이며, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 및 이소프로필이다. 특히 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다.
"알케닐"이란 용어는 하나 이상의 올레핀성 이중 결합(예를 들어, 비닐, 알릴 및 부테닐을 포함함)을 갖는 알킬로서 정의되는 탄화수소 쇄를 의미한다.
"알키닐"이란 용어는 하나 이상의 올레핀성 삼중 결합(예를 들어, 프로피닐, 부틴-(1)-일 등을 포함함)을 갖는 알킬로서 정의되는 탄화수소 쇄를 의미한다.
단독으로 또는 조합된 형태로 사용되는 "사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리, 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C3-C8 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 디메틸사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸사이클로헥실, 디메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸이고, 바람직하게는 사이클로프로필, 특히 사이클로펜틸이다.
"할로겐"이란 용어는 플루오로, 브로모, 클로로 및 요오도를 의미한다.
단독으로 또는 조합된 형태로 사용되는 "할로알킬"이란 용어는 하나 또는 다수의 수소 원자, 바람직하게는 하나의 수소 원자가 할로겐으로 치환된 전술한 알킬 그룹을 의미한다. 할로알킬 그룹의 예는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로메틸 및 트리클로로메틸이다. 바람직한 예는 트리플루오로메틸 및 디플루오로메틸이다.
"하이드록실"이란 용어는 -OH 그룹을 의미하며, "시아노"란 용어는 -CN 그룹그룹을 의미한다.
"아미노"란 용어는 -NH2 그룹을 의미한다.
단독으로 또는 조합된 형태로 사용되는 "알콕시"란 용어는 알킬 에테르 그룹(여기서, "알킬"은 전술한 바와 동일한 의미를 갖는다)으로서, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2차 부톡시 및 t-부톡시 등이 있다.
단독으로 또는 조합된 형태로 사용되는 "옥시"라는 용어는 -O- 그룹을 의미한다.
단독으로 또는 조합된 형태로 사용되는 "티오"라는 용어는 -S- 그룹을 의미한다.
"설포닐"이란 용어는 -S(O2)- 그룹을 의미하며, "설폭실"이란 용어는 -S(O)- 그룹을 의미한다. "하이드록시"는 -OH, "니트로"는 -NO2를 의미한다.
"카복실"이란 용어는 -C(O)OH 그룹을 의미한다.
"카보닐"이란 용어는 -C(O)- 그룹을 의미하며, "카보닐아미노"란 용어는 -C(O)-NH- 그룹을 의미한다.
"알콕시카보닐"이란 용어는 화학식 -C(O)Rc(여기서, Rc는 전술한 바와 동일한 알콕시이다)의 그룹을 의미한다.
"카보사이클릭 고리"란 용어는 고리를 형성하는 모든 원자가 탄소 원자인 고리를 의미한다.
R4, R5, R6 및 R7에서 단독으로 또는 조합된 형태로 사용되는 "아릴"이란 용어는 방향족 카보사이클릭 라디칼, 즉 6 또는 10원의 방향족 또는 부분 방향족 고리를 의미하는 것으로서, 예를 들어 페닐, 나프틸 또는 테트라하이드로나프틸이 있으며, 바람직하게는 페닐이다. 상기 아릴 잔기는 독립적으로 할로겐(바람직하게는, 플루오로), 알콕시카보닐(예를 들어, 메틸카보닐), 카복시, 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 1,3-디옥솔릴 또는 1,4-디옥솔릴, 알킬티오, 알킬설폭실 및 알킬설포닐로부터 선택된 하나 이상의 그룹, 바람직하게는 1개 내지 3개의 그룹으로 임의적으로 치환된다. 가장 바람직한 그룹은 알콕시 및/또는 알킬설포닐이다.
R4, R5, R6 및 R7에서 단독으로 또는 조합된 형태로 사용되는 "헤테로아릴"이란 용어는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 내지 3개, 바람직하게는 하나 갖고; 5 내지 10개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는, 방향족 모노- 또는 비사이클릭 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴 그룹의 예는 피리딜, 피롤릴, 퀴놀리닐, 푸라닐, 티에닐, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 피라졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴 및 피리미디닐이다. 바람직한 헤테로아릴 그룹은 티에닐, 푸라닐 및 피리딜이다. 상기 헤테로아릴 그룹은 독립적으로 할로겐(바람직하게는, 플루오로), 알콕시카보닐(예를 들어, 메틸카보닐), 카복시, 시아노, 알킬, 알콕시, 페닐, 페녹시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 1,3-디옥솔릴 또는 1,4-디옥솔릴, 알킬티오, 알킬설폭실 및 알킬설포닐로부터 선택된, 하나 이상의 그룹으로 임의적으로 치환된다. 가장 바람직한 그룹은 알콕시 및/또는 알킬설포닐이다.
단독으로 또는 조합된 형태로 사용되는 "헤테로사이클릭 고리"란 용어는 독립적으로 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 헤테로원자를 1개 내지 3개, 바람직하게는 1개 갖고, 5 내지 10개, 바람직하게는 5 또는 6개의 고리 원자를 갖는, 비-방향성 모노- 또는 비사이클릭 라디칼을 의미한다. 임의적으로, 상기 헤테로사이클릭 고리는 독립적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소카복시, 알콕시카보닐 등으로부터 선택된 그룹으로 치환될 수 있고/있거나 2차 질소 원자(즉, -NH-) 상에서 알킬, 아릴알콕시카보닐, 알킬카보닐에 의해 또는 3차 질소 원자(즉, =N-) 상에서 옥사이도에 의해 치환될 수 있다. 헤테로사이클릭 그룹의 예는 모르폴리닐, 피롤리디닐, 피페리딜, 테트라하이드로푸라닐 및 헥사하이드로피라닐 등이다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란 용어는 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염을 의미한다. 염은 약학적으로 허용가능한 무독성 산 및 염기(무기 산 및 염기, 유기 산 및 염기를 포함함)로부터 제조될 수 있다. 상기 산은 아세트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 캄포설폰산, 시트르산, 에텐설폰산, 디클로로아세트산, 포름산, 푸마르산, 글루콘산, 글루탐산, 히푸르산, 붕산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄설폰산, 무크산, 질산, 옥살산, 파모산, 판토텐산, 인산, 숙신산, 황산, 타타르산, 옥살산, p-톨루엔설폰산 등을 포함한다. 특히 바람직한 것은 푸마르산, 염산, 브롬산, 인산, 숙신산, 황산 및 메탄설폰산, 특히 푸마르산이다. 허용가능한 염기성 염은 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨, 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘, 마그네슘) 및 알루미늄 염을 포함한다.
"약학적으로 허용가능한 에스테르"는 화학식 I의 화합물이 작용기에서 유도되어 생체 내에서 모화합물로 역전환가능한 유도체를 제공할 수 있음을 의미한다. 이러한 화합물의 예는 생리학적으로 허용가능하고 대사적으로 불안정한 에스테르 유도체, 예를 들어 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르 및 피발로일옥시메틸 에스테르를 포함한다. 또한, 대사적으로 불안정한 상기 에스테르와 유사한, 화학식 I의 화합물의 임의의 생리학적으로 허용가능한 동류물(생체 내에서 모화합물을 생성할 수 있음)이 본 발명의 범주에 포함된다.
"부가 화합물"이란 용어는 화학식 I의 화합물의 약학적으로 허용가능한 부가 화합물을 의미한다. 부가 화합물은 원자가가 변하지 않으면서 화학식 I의 화합물과 하나 이상의 분자와의 결합에 의해 형성되는 화합물, 특히 용매 화합물, 수화물 및 포접 착체(inclusion complex)(예를 들어, 사이클로덱스트린 착체)를 포함한다.
특히, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 적당한 유도체를 포함한다. 본원에서, "유도체"란 용어는 생체 내에서 화학식 I의 화합물로 대사되는, 화학식 I의 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 유도체(전구약물)를 의미한다. 예를 들어, R4 내지 R7에서의 COOH 그룹은 에스테르화될 수 있다. 알킬 및 아르알킬 에스테르가 적당한 에스테르의 예이다. 바람직한 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 벤질 에스테르이다. 메틸 및 에틸 에스테르가 특히 바람직하다.
또한, 화학식 I의 화합물은 용매화, 예를 들어 수화될 수 있다. 상기 용매화는 제조공정의 과정 도중 발생하거나, 예를 들어 화학식 I의 초기 무수 화합물의 흡습성의 결과(수화)로서 발생할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 다수개의 비대칭 중심을 가질 수 있으며, 광학적으로 순수한 거울상 이성질체, 거울상 이성질체의 혼합물(예를 들어, 라세미체), 광학적으로 순수한 부분입체 이성질체, 부분입체 이성질체의 혼합물, 부분입체 이성질체성 라세미체 또는 부분입체 이성질체성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 광학적으로 활성인 형태는, 예를 들어 라세미체의 분리, 비대칭 합성 또는 비대칭 크로마토그래피(키랄 흡착제 또는 용리액을 사용한 크로마토그래피)에 의해 수득될 수 있다.
화학식 I의 화합물은, R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 알킬로부터 선택되는 화합물로부터 선택되는 것이 바람직하다. 하나의 실시양태에서, 화학식 I의 화합물은 R1이 R2와 동일한 화합물로부터 선택된다. 바람직하게는, R1 및 R 2가 수소이다.
화학식 I의 화합물은 R3이 알킬 또는 사이클로알킬, 바람직하게는 알킬, 보다 바람직하게는 메틸인 화합물로부터 선택되는 것이 바람직하다.
바람직하게는, R4, R6 및 R7이 독립적으로 수소, 할로겐, 알킬 및 알콕시로부터 선택된다. 보다 바람직하게는, R4는 수소이다. R6은 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 알콕시, 보다 바람직하게는 수소 또는 불소이다. R7은 바람직하게는 수소, 할로겐 또는 알콕시, 보다 바람직하게는 수소, 클로로 또는 메톡시이다.
또다른 바람직한 실시양태에서, R5는 수소, 할로겐, 알콕시 또는 헤테로아릴카보닐아미노이고, 바람직하게는 수소, 클로로, 메톡시, 피리딜카보닐아미노 또는 티에닐카보닐아미노이다.
전술한 바와 같이, 고리 A는 5원 또는 6원의 부분적으로 불포화되거나 포화 된 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리이며, 여기서 상기 고리 A가 축합된 인돌린 고리의 2개의 원자는 포화된 C-C 단일 결합을 형성한다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 고리 A는 5원 고리, 예를 들어 포화되거나 부분적으로 불포화된 고리(예를 들어, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 테트라하이드로푸라닐 및 디하이드로푸라닐), 바람직하게는 포화된 카보사이클릭 고리(예를 들어, 사이클로펜틸)이다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태에서, 고리 A는 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 디하이드로푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있으며, 임의적으로 알킬 또는 옥소로 치환된다.
상기 고리 A는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 치환되는 경우, 일반적으로 1 내지 3개의 치환체, 바람직하게는 1개의 치환체가 존재할 것이다. 치환체는:
a) 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴(예를 들어, 치환된 페닐 및 치환되지 않은 페닐), 아릴알킬(예를 들어, 치환된 벤질 및 치환되지 않은 벤질)과 같은 탄소 함유 그룹;
b) 할로겐 원자, 및 할로알킬(예를 들어, 트리플루오로메틸), 할로아릴(예를 들어, 클로로페닐)과 같은 할로겐 함유 그룹;
c) 옥소, 알콜(예를 들어, 하이드록시, 하이드록시알킬, 하이드록시아릴 및 (아릴)(하이드록시)알킬), 에테르(예를 들어, 알콕시, 아릴옥시, 알콕시알킬, 아릴옥시알킬, 알콕시아릴 및 아릴옥시아릴), 알데히드(예를 들어, 카복스알데히드), 케톤(예를 들어, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 알킬카보닐알킬, 알킬카보닐아릴, 아릴카보닐알킬, 아릴카보닐아릴, 아릴알킬카보닐, 아릴알킬카보닐알킬 및 아릴알킬카보닐아릴)과 같은 산소 함유 그룹;
d) 산(예를 들어, 카복시, 카복시알킬 및 카복시아릴), 에스테르와 같은 산 유도체(예를 들어, 알콕시카보닐, 아릴옥시카보닐, 알콕시카보닐알킬, 아릴옥시카보닐알킬, 알콕시카보닐아릴, 아릴옥시카보닐아릴, 알킬카보닐옥시 및 알킬카보닐옥시알킬);
e) 아미드(예를 들어, 아미노카보닐, 모노- 또는 디알킬아미노카보닐, 아미노카보닐알킬, 모노- 또는 디알킬아미노카보닐알킬, 아릴아미노카보닐 또는 아릴알킬아미노카보닐, 알킬카보닐아미노, 아릴카보닐아미노 또는 아릴알킬카보닐아미노);
f) 카바메이트(예를 들어, 알콕시카보닐아미노, 아릴옥시카보닐아미노, 아릴알킬옥시카보닐아미노, 아미노카보닐옥시, 모노- 또는 디알킬아미노카보닐옥시, 아릴아미노카보닐옥시 또는 아릴알킬아미노카보닐옥시);
g) 우레아(예를 들어, 모노- 또는 디-알킬아미노카보닐아미노, 아릴아미노카보닐아미노 또는 아릴알킬아미노카보닐아미노);
h) 아민(예를 들어, 아미노, 모노- 또는 디알킬아미노, 아릴아미노, 아미노알킬, 모노- 또는 디알킬아미노알킬), 아자이드, 니트릴(예를 들어, 시아노 및 시아노알킬), 니트로와 같은 질소 함유 그룹;
i) 티올, 티오에테르, 설폭사이드 및 설폰(예를 들어, 알킬티오, 알킬설피닐, 알킬설포닐, 알킬티오알킬, 알킬설피닐알킬, 알킬설포닐알킬, 아릴티오, 아릴설피닐, 아릴설포닐, 아릴티오알킬, 아릴설피닐알킬 및 아릴설포닐알킬)과 같은 황 함유 그룹; 및
j) 하나 이상, 바람직하게는 하나의 헤테로원자를 함유하는 헤테로사이클릭 그룹(예를 들어, 티에닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 피라닐, 피로닐, 피리딜, 피라지닐, 피리다지닐, 피페리딜, 헥사하이드로아제피닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티아나프틸, 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 인돌릴, 옥시인돌릴, 이소인돌릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 7-아자인돌릴, 벤조피라닐, 쿠마리닐, 이소쿠마리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 나프트리디닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 피리도피리딜, 벤즈옥사지닐, 퀴녹살리닐, 크로메닐, 크로마닐, 이소크로마닐, 프탈라지닐 및 카볼리닐)을 포함할 수 있다.
바람직한 치환체는 수소 또는 알킬로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 (2'S,3aS,8bS)-1-[4-(6-클로로-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로펜트[b]인돌릴]-2-프로필아민, (2'S)-1-[4-(7-플루오로-6-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-6-메톡시사이클로펜트[b]인돌릴)]-2-프로필아민, 및 (2'S)-1-[4-(7-플루오로-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로-8-메톡시펜트[b]인돌릴)]-2-프로필아민이다.
또한, 본 발명은 전술한 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 전술한 화학식 I의 화합물을 약학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 혼합하는 것을 포함하는 약학 조성물의 제조방법을 제공한다. 본 발명은 치료용의 전술한 화학식 I의 화합물을 제공한다.
또한, 본 발명은 중추신경계 장애; 중추신경계의 손상; 심혈관 장애; 위장 장애; 요붕증 및 수면 무호흡증을 치료하기 위한 약제의 제조에서의 전술한 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다. 상기 용도에서 중추신경계의 장애는 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박 장애, 사회 공포증 또는 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신 분열증, 편두통 및 두통 또는 기타 통증과 관련된 다른 상태, 두개내압 상승, 간질, 인격 장애, 노령으로 인한 행동 장애, 치매에 관련된 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아 정신 장애, 공격성, 노령으로 인한 기억 장애, 만성 피로증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식증, 신경성 식욕부진 및 월경전 긴장으로부터 선택된다. 본 발명의 바람직한 실시양태에서, 전술한 중추신경계의 손상은 외상, 발작, 신경퇴행성 질환, 또는 독성 또는 감염성 CNS 질환에 의한 것이다. 상기 용도에서 독성 또는 감염성의 CNS 질병은 뇌염 또는 뇌막염이고 심혈관 장애는 혈전증이다. 상기 용도에서 위장 장애는 위장관 운동의 기능장애이다. 본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 상기 약제가 비만 치료용인 용도이다. 본 발명의 보다 바람직한 실시양태는 당뇨병, 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 췌장 질환에 대해 2차적인 당뇨, 스테로이드 사용과 관련된 당뇨, 제3형 당뇨, 고혈당증, 당뇨 합병증 및 인슐린 저항성을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다. 특히 바람직한 것은 제2형 당뇨의 치료를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다. 상기 용도의 치료는 예방학적 치료일 수 있다. 또한, 본 발명은 5-HT2C 수용체 효능제로서의 화합물의 용도와 관련된 것이다.
또한, 본 발명은 전술한 상기 치료를 위해 환자에게 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 임의의 상기 질병의 치료방법에 관한 것이다. 임의의 상기 질병의 치료방법은 예방학적 치료일 수 있다. 바람직한 실시양태에서, 상기 치료방법의 질병은 비만일 수 있다. 보다 바람직한 실시양태에서, 상기 치료방법의 질병은 당뇨병, 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 췌장 질환에 대해 2차적인 당뇨, 스테로이드 사용과 관련된 당뇨, 제3형 당뇨, 고혈당증, 당뇨 합병증 및 인슐린 저항성으로부터 선택된다. 특히 바람직한 것은, 상기 질병이 제2형 당뇨인 치료방법이다. 전술한 치료방법은 예방학적 치료일 수 있다.
또한, 본 발명은
a) 하기 화학식 IV의 화합물을, R1 및 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하기 위해 보호 그룹을 제거하기에 적당한 물질과 반응시키는 단계(예를 들어, t-부톡시카보닐은 산, 예를 들어 염산, 트리플루오로아세트산 또는 메탄설폰산을 사용함으로써 제거될 수 있고; 벤질옥시카보닐은 팔라듐/C 또는 팔라듐 하이드록사이드와 같은 촉매를 사용하여 촉매적 수소분해반응시키거나 아세트산 중의 HBr로 처리하거나 붕소 트리브로마이드 또는 트리메틸실릴요오다이드와 같은 루이스 산으로 처리함으로써 제거될 수 있고; 에톡시카보닐은 염기(예를 들어, 나트륨 하이드록사이드)의 존재하에서 가수분해시키거나 아세트산 중의 HBr로 처리하거나 붕소 트리브로마이드 또는 트리메틸실릴요오다이드와 같은 루이스 산으로 처리함으로써 제거될 수 있으며; 9-플루오레닐메톡시카보닐은 염기(예를 들어, 모르폴린 또는 나트륨 하이드록사이드)로 처리함으로써 제거될 수 있다), 또는
b) 단계 a)에 따라 제조된 화합물을 환원성 알킬화함으로써, 화학식 I의 화합물[단, 화학식 I에서 R1 및 R2는 둘 다 수소가 아니거나 둘 중 하나만이 수소이다]을 제조하는 단계를 포함하는,
전술한 화학식 I의 화합물의 제조방법을 포함한다.
Figure 112003013310959-pct00002
상기 식에서,
A, R3 내지 R7은 전술한 바와 동일하고,
PG는 NH-보호 그룹, 예를 들어 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 에톡시카보닐 및 9-플루오레닐메톡시카보닐이다.
또한, 본 발명은 전술한 방법에 의해 제조된 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 하기 반응식 1에 따라 용이하게 제조될 수 있다(하기에서, R1 내지 R7 및 A는 전술한 바와 동일하고 PG는 보호 그룹, 예를 들어 t-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 에톡시카보닐이다). 인돌(II)을, 메틸 설폭사이드와 같은 용매에서 칼륨 하이드록사이드와 같은 염기의 존재하에 알킬화제, 예를 들어 t-부틸[2-[(1-메탄설포닐)옥시]프로필]카바메이트와 반응시켜 인돌-카바메이트(III)를 수득한다. 인돌-카바메이트(III)을, 아세트산과 같은 용매 중의 환원제, 예를 들어 나트륨 시아노보로하이드라이드로 환원시켜 인돌린-카바메이트(IV)를 수득한다. 이어서, 인돌린-카바메이트(IV)의 각각의 부분입체 이성질체를, 예를 들어 컬럼 크로마토그래피, HPLC 또는 재결정으로 분리할 수 있다. 인돌린-카바메이트(IV)를, 메탄올과 같은 용매에서 염산과 같은 산으로 처리하여 R1 및 R2가 모두 수소인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다. R1 및 R2가 모두 수소인 상기 화학식 I의 화합물을, 포름산, 나트륨 시아노보로하이드라이드 또는 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드와 같은 환원제의 존재하에 알데히드 또는 케톤을 사용하여 환원성 알킬화시킴으로써 R1 및 R2가 알킬인 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
Figure 112003013310959-pct00003
화학식 II의 인돌은, 페닐하이드라진을 에탄올 또는 물과 같은 적당한 용매 에서 산성 조건하에 케톤으로 처리함으로써(경우에 따라 가열할 수 있음) 수득될 수 있다. 적절한 경우, 상기 페닐하이드라진은 당해 분야의 숙련자들에게 공지된 방법, 예를 들어 아닐린을 물과 같은 용매에서 염산과 같은 산의 존재하에 나트륨 니트라이트 및 주석(II)클로라이드와 순차적으로 반응시킴으로써 합성할 수 있다.
본원에서 언급한 임의의 다른 공정에서, 치환체 R4, R5, R6 또는 R7 이 요구되는 것과 다른 경우, 공지된 방법을 사용하여 상기 치환체를 목적하는 치환체로 전환시킬 수 있다. 또한, 치환체 R4, R5, R6 또는 R7은 반응이 수행되는 조건에 대해 보호가 요구될 수 있다. 이러한 경우, 보호 그룹은 반응이 완결된 후 제거될 수 있다.
평가방법
1. 세로토닌 수용체로의 결합
화학식 I의 화합물을 세로토닌 수용체에 결합시키는 것을 표준 방법으로 체외에서 측정하였다. 하기 평가에 따라 상기 제조를 조사하였다.
방법 (a): 5-HT2C 수용체로 결합시, 5-HT2C 수용체에 [3H]-5-HT의 식별용 방사성 동위원소를 사용하였다. CHO 셀 라인에서 5-HT2C 수용체에 대한 화합물의 친화도를 문헌[D. Hoyer, G. Engel and H.O. Kalkman, European J. Pharmacol., 1985, 118, 13-23]의 방법에 따라 측정하였다.
방법 (b): 5-HT2B 수용체로 결합시, 5-HT2B 수용체에 [3H]-5-HT의 식별용 방사성 동위원소를 사용하였다. CHO 셀 라인에서 인간 5-HT2B 수용체에 대한 화합물의 친화도를 문헌[K. Schmuck, C. Ullmer, P. Engels and H. Lubbert, FEBS Lett., 1994, 342, 85-90]의 방법에 따라 측정하였다.
방법 (c): 5-HT2A 수용체로 결합시, 5-HT2A 수용체에 [125I]-DOI의 식별용 방사성 동위원소를 사용하였다. CHO 셀 라인에서 5-HT2A 수용체에 대한 화합물의 친화도를 문헌[D. J. McKenna and S. J. Peroutka, J. Neurosci., 1989, 9/10, 3482-90]의 방법에 따라 측정하였다.
이로써 측정된 실시예의 활성을 표 1에 나타낸다.
방사성 리간드의 결합 결과
화합물 Ki(2C) Ki(2B) Ki(2A)
실시예 2 133nM 302nM 726nM
실시예 10 164nM 109nM 983nM
실시예 19 88nM 513nM 1156nM
실시예 20 318nM 367nM 481nM
2. 작용 활성
화학식 I의 화합물의 작용 활성을 형광 영상판 판독기(Fluorimetric Imaging Plate reader: FLIPR)를 사용하여 평가하였다:
시험 하루 전에 h5-HT2C 또는 h5-HT2A 수용체 중 어느 하나를 발현하는 CHO 셀을 계수하여 표준 96 웰 마이크로타이터 플레이트에 플레이팅하여 컨플루언트(confluent) 단층을 수득하였다. 다음날, DMSO 중에 용해되어 있는 Fluo 3-AM 및플루론산을 함유하는 무혈청 배양배지를 사용하여 37℃ 및 95% 습도의 CO2 배양기에서 약 90분간 배양시킴으로써 상기 셀을 칼슘 민감성 염료 Fluo 3-AM으로 염색-적재시켰다. 도입되지 않은 염료는 자동 셀 세척기를 사용하여 총 부피가 100㎕/웰이 되도록 20mM HEPES 및 2.5mM 프로베네사이드(평가 완충액)을 함유한 행크 균형화된 염용액(Hank's balanced salt solution)으로 세척하여 제거하였다.
형광 측정 도중 FLIPR 96 웰 플레이트의 각각의 웰에 70㎕/sec의 속도로 상기 약물(평가 완충액 50㎕ 중에 용해되어 있음)을 첨가하였다. 1초 간격으로 측정하였으며 최대 형광 신호를 측정하고(약물 첨가후 약 10 내지 15분) 10μM의 5-HT에 의해 발생된 반응(100%로 정의됨)과 비교하여 % 반응으로서 표현한다(상대 효능). 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)(그래프 소프트웨어 인코포레이티드(Graph Software Inc.)에서 시판중)으로 투약 반응 곡선을 작성하였다.
이로써 측정된 실시예의 활성을 표 2에 나타낸다.
작용 결과
화합물 h5-HT2A h5-HR2C
EC50(nM) 상대 효능(%) EC50(nM) 상대 효능(%)
실시예 2 10000 7 585 90
실시예 10 10000 20 737 84
실시예 19 10000 0 391 84
실시예 20 5490 17 464 62
본 발명의 또다른 양태에서는 치료학적 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 및 치료학적 효과량의 리파제 억제제(특히 바람직하게는, 리파제 억제제는 오를리스타트이다)를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 비만 치료방법을 제공한다. 본 발명의 또다른 양태에서는 치료학적 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 및 치료학적 효과량의 리파제 억제제(특히 바람직하게는, 상기 리파제 억제제는 오를리스타트이다)를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 당뇨병, 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 췌장 질환에 대해 2차적인 당뇨, 스테로이드 사용과 관련된 당뇨, 제3형 당뇨, 고혈당증, 당뇨 합병증 및 인슐린 저항성의 치료방법을 제공한다. 특히 바람직한 것은 치료학적 효과량의 화학식 I에 따른 화합물 및 치료학적 효과량의 리파제 억제제(특히 바람직하게는, 상기 리파제 억제제는 오를리스타트이다)를 인간에게 투여하는 것을 포함하는, 인간의 제2형 당뇨의 치료방법이다. 또한, 본 발명의 목적은, 상기 투여가 동시에, 별도로 또는 순차적으로 이루어지는 전술한 방법이다. 전술한 치료방법은 예방학적 치료법일 수 있다.
본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는, 리파제 억제제(특히 바람직하게는, 상기 리파제 억제제는 오를리스타트이다) 치료 대상 환자의 비만을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도이다. 본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는, 리파제 억제제(특히 바람직하게는, 상기 리파제 억제제는 오를리스타트이다)의 치료 대상 환자의 당뇨, 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 췌장 질환에 대해 2차적인 당뇨, 스테로이드 사용과 관련된 당뇨, 제3형 당뇨, 고혈당증, 당뇨 합병증 및 인슐린 저항성을 치료 및 예방하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다. 추가적으로 특히 바람직한 것은, 리파제 억제제(특히 바 람직하게는, 상기 리파제 억제제는 오를리스타트이다)의 치료 대상 환자의 제2형 당뇨를 치료 및 예방하기 위한 전술한 화학식 I에 따른 화합물의 용도이다. 상기 용도의 치료는 예방학적 치료일 수 있다.
상기 "리파제 억제제"란 용어는 리파제, 예를 들어 위 및 췌장 리파제의 작용을 억제시킬 수 있는 화합물을 지칭한다. 예를 들어, 미국특허 제 4,598,089 호에 기술된 오를리스타트 및 립스타틴(lipstatin)은 리파제의 강력한 억제제이다. 립스타틴은 미생물 기원의 천연 생성물이고, 오를리스타트는 립스타틴을 수소화시킨 것이다. 다른 리파제 억제제는 통상적으로 판클리신(panclicin)으로 지칭되는 화합물의 부류를 포함한다. 판클리신은 오를리스타트의 유사체이다(무토(Mutoh) 등, 1994). 또한, 상기 "리파제 억제제"란 용어는, 예를 들어 국제공개공보 제 WO99/34786 호(겔텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드(Geltex Pharmaceuticals Inc.))에 기술된, 중합체 결합된 리파제 억제제를 지칭한다. 상기 중합체는, 리파제를 억제하는 그룹 하나 이상으로 치환된 것을 특징으로 한다. 또한, 상기 "리파제 억제제"란 용어는 상기 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다. 상기 "리파제 억제제"란 용어는 바람직하게는 오를리스타트를 지칭한다.
오를리스타트는 비만 및 고지혈증의 억제 또는 예방에 유용한 것으로 공지된 화합물이다(1986, 7. 1일자로 허여된, 오를리스타트의 제조방법 또한 개시하고 있는 미국특허 제 4,598,089 호, 및 적절한 약학 조성물을 개시하고 있는 미국특허 제 6,004,996 호를 참조한다). 또한, 적절한 약학 조성물은, 예를 들어 국제공개공보 제 WO 00/09122 호 및 제 WO 00/09123 호에 기술되어 있다. 오를리스타트의 또다른 제조방법은 유럽특허 제 185,359 호, 제 189,577 호, 제 443,449 호 및 제 524,495 호에 개시되어 있다. 오를리스타트는, 바람직하게는 하루에 60 내지 720mg의 양이 2 내지 3회로 나뉘어 경구 투여된다. 하루에 180 내지 360mg, 가장 바람직하게는 360mg의 리파제 억제제가, 바람직하게는 하루에 2회, 특히 3회로 나뉘어 대상에 투여되는 것이 바람직하다. 대상은 바람직하게는 비만 또는 과체중인 인간, 즉 체중지수가 25를 초과하는 인간이다. 일반적으로, 리파제 억제제는 지방을 포함한 식사의 섭취후 약 1시간 또는 2시간 이내에 투여되는 것이 바람직하다. 일반적으로, 상기 리파제 억제제의 투여는, 가족중에 비만 환자가 많고 체중지수가 25를 초과하는 인간에게 투여되는 것이 바람직하다. 오를리스타트는 종래의 경구투여용 조성물, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 유화제 또는 현탁액으로 인간에게 투여될 수 있다. 정제, 코팅된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 사용될 수 있는 담체의 예는 락토즈, 소르비톨, 만니톨, 말토덱스트린과 같은 기타 당 및 당 알콜, 또는 기타 충전제; 나트륨 라우릴 설페이트, Brij 96, 또는 Tween 80과 같은 계면활성제; 나트륨 녹말 글리콜레이트, 옥수수 녹말 또는 이들의 유도체와 같은 정제분해물질; 포비돈, 크로스포비돈과 같은 중합체; 활석; 스테아르산 또는 이들의 염 등이다. 연질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 담체는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 및 액체 폴리올 등이다. 또한, 약학적 제조는 보존제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 조미제, 삼투압을 변화시키기 위한 염, 완충제, 코팅제 및 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 치료학적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수도 있다. 상기 제형는 단위 투여 형태로 존재할 수 있으며 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 바람직하게는, 오를리스타트는 예를 들어 실시예 및 미국특허 제 6,004,996 호에서 각각 기술된 제형에 따라 투여된다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물을 함유하는 약제; 및 본 발명의 화학식 I의 화합물 하나 이상, 및 요구되는 경우 치료학적으로 유용한 물질 하나 이상을 생약 투여 형태로 만드는 것을 포함하는 상기 약제의 제조방법이다.
약학 조성물은, 예를 들어 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화제 또는 현탁액의 형태로 경구 투여될 수 있다. 또한, 투여는 직장 투여(예를 들어, 좌제를 사용함); 국소 또는 경피 투여(예를 들어, 연고, 크림, 젤 또는 용액을 사용함); 또는 비경구 투여(예를 들어, 주사가능 용액을 사용함)일 수 있다.
정제, 코팅된 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해, 본 발명의 화합물을 약학적으로 불활성의, 무기 또는 유기 부형제와 혼합할 수 있다. 정제, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐을 위한 적당한 부형제의 예는 락토즈, 옥수수 녹말 또는 이들의 유도체, 활석 또는 스테아르산 또는 이들의 염을 포함한다.
연질 젤라틴 캡슐과 사용하기에 적당한 부형제는, 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등을 포함한다; 그러나, 활성 성분의 특성에 따라 연질 젤라틴 캡슐에는 부형제가 전혀 필요하지 않을 수 있다.
용액 및 시럽의 제조를 위해 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 물, 폴리 올, 자당, 전화당 및 포도당을 포함한다.
주사가능 용액을 위해 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 물, 알콜, 폴리올, 글리세린 및 식물성 오일을 포함한다.
좌제, 및 국소 또는 경피 투여를 위해 사용될 수 있는 부형제는, 예를 들어 천연유 또는 경화유, 왁스, 지방 및 반고체 또는 액체 폴리올을 포함한다.
또한, 약학 조성물은 보존제, 산화방지제, 용해제, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 취기제, 삼투압 변화를 위한 염, 완충액, 코팅제 또는 산화방지제를 함유할 수도 있다. 또한, 이들은 치료학적으로 유용한 다른 물질을 함유할 수도 있다.
효과량의 화학식 I의 화합물이 투여되는 투여량은 구체적인 활성 성분의 특성, 환자의 연령 및 요건, 및 투여방식에 따라 좌우된다. 일반적으로, 하루에 체중(kg) 당 0.1 내지 100mg의 투여량이 사용되나, 표시된 바와 같이 나타내는 경우 인용된 상한치는 초과될 수 있다.
본 발명의 실례를 설명하기 위해 하기의 특정 실시예를 제공하고, 이들 실시예는 본 발명의 범주를 제한하고자 함이 아니다.
실시예 I: (3aR, 8bR) 및 (3aS, 8bS) 2-(1,2,3,3a,4,8b,-헥사하이드로사이클로-펜트[b]인돌-4-일)-에틸아민 푸마레이트
A) 2-(1,2,3,4,-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-4-일)-에틸아민 하이드로클로 라이드
아세토니트릴(60㎖) 중의 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌(2.0g, 13mmol), 분말 나트륨 하이드록사이드(2.0g, 50mmol) 및 테트라부틸암모늄 하이드로젠설페이트(0.17g, 0.5mmol)의 혼합물을 10분동안 교반하였다. 상기 혼합물에 클로로에틸아민 하이드로클로라이드(2.2g, 19mmol)를 첨가하고 혼합물을 환류하에 가열하면서 90분 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 상기 혼합물을 물(100㎖)에 붓고 에테르(100㎖)로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 세척하고(물, 염수) 건조시키고(나트륨 설페이트) 진공하에서 농축시켜 황색 오일(2.65g)을 수득하였다. 상기 오일을 에테르(50㎖)에 용해시키고 추가의 에테르(35㎖)중의 교반된 에테르성 염산 용액(1.0M, 13㎖, 13mmol)을 적가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고 15분 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과-케이크를 에테르로 세척하고 진공하에서 건조시켜 회백색 고체(2.66g, 88%)를 수득하였다;
Figure 112003013310959-pct00004
B) t-부틸-2-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌릴]에틸카바메이트
2-프로판올(15㎖) 및 물(15㎖) 중의 2-(1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌-4-일)에틸아민 하이드로클로라이드(1.0g, 4.2mmol)의 교반된 용액에 물(5㎖) 중의 나트륨 하이드록사이드(0.34g, 8.5mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 5분 동안 교반한 다음, 디-t-부틸 디카보네이트(1.0g, 4.6mmol)를 첨가하고 혼합물을 1시간 동안 추가로 교반하였다. 침전물을 여과시켜 제거하고 물로 세척하고 진공하에서 건조시켜 백색 고체(1.32g, >100%)의 미정제 생성물을 수득하였고, 이를 추가의 정제과정 없이 사용하였다;
Figure 112005053223958-pct00005
; HPLC: [Xtetrra; 2.0㎖/min, 농도구배 용리, 4분 동안 (50:50) 내지 (80:20), 이후에는 (80:20)의 메탄올-10mM 암모늄 아세테이트 수용액을 사용하였다] 97%(6.72분).
C) t-부틸-2-[4-(1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로펜트[b]인돌릴)]에틸카바메이트
아세트산(5㎖) 중의 t-부틸-2-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌릴)]에틸카바메이트(0.20g, 0.66mmol)의 교반된 용액에 나트륨 시아노보로하이드라이드(0.13g, 2.0mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 2시간 동안 교반한 다음, 나트륨 하이드록사이드 수용액(2N, 30㎖)에 붓고 에테르(20㎖)로 2회 추출하였다. 혼합된 유기 추출물을 세척하고(물, 염수), 건조시키고(나트륨 설페이트) 진공하에서 농축시켜 점성 오일(0.216g, >100%)의 미정제 생성물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제과정 없이 사용하였다.
Figure 112005053223958-pct00006
; HPLC: [Xtetrra; 2.0㎖/min, 농도구배 용리, 4분 동안 (50:50) 내지 (80:20), 이후에는 (80:20)의 메탄올-10mM 암모늄 아세테이트 수용액을 사용하였다] 95%(6.64분).
D) (3aR, 8bR) 및 (3aS, 8bS) 2-(1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로펜트[b]인돌-4-일)-에틸아민 푸마레이트
메탄올(5㎖) 중의 t-부틸-2-[4-(1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로펜트[b]인돌릴)]에틸카바메이트(0.15g, 0.5mmol) 및 농축된 염산(0.2㎖)의 교반된 용액을 환류하에 가열하고 4시간 동안 교반하고 실온으로 냉각시킨 다음, 물(30㎖)에 부었다. 상기 혼합물을 에테르(10㎖)로 세척하고 에테르 세척물은 폐기하였다. 수성층을, 나트륨 하이드록사이드 수용액(2N, 5㎖)으로 염기화시킨 다음, 에테르로 추출하였다(2×20㎖). 혼합된 에테르 추출물을 세척하고(물, 염수), 건조시키고(나트륨 설페이트) 진공하에서 농축시켜 황색 오일(0.067g)을 수득하였다. 상기 오일을 고온의 2-프로판올(1㎖)에 용해시키고 고온의 2-프로판올(1㎖) 중의 푸마르산(0.06g)의 교반된 용액에 적가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고 에테르(5㎖)로 희석시킨 다음, 여과하였다. 여과-케익을 세척하고(에테르) 진공하에서 건조시켜 백색 고체(0.081g, 51%)의 생성물을 수득하였다;
Figure 112003013310959-pct00007
실시예 II: 출발 화합물의 제조
화학식 A의 화합물은 피셔 인돌 합성법에 따라 제조될 수 있다(예를 들어, 문헌[Catal. Lett., 1999, 61(1,2), 93-97]을 참조한다). 출발 화합물로서 페닐하이드라진을 사용할 수 있다. 페닐하이드라진은 시판중이며 하기 4-플루오로-3-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드에서와 같이 제조될 수 있다.
Figure 112003013310959-pct00008
상기 식에서,
R은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일한 R4, R5, R6 및 R7로 이루어진 치환 패턴을 나타낸다.
A) 페닐하이드라진의 제조: 4-플루오로-3-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드
0℃에서 교반된 염산(100㎖)에 3-메톡시-4-플루오로아닐린(10g, 71mmol)을 첨가하고 물(10㎖)을 첨가하고 염산(10㎖)을 추가로 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 20분 동안 교반한 다음, -5℃로 냉각시켰다. 물(25㎖) 중의 나트륨 니트라이트(5.14g, 75mmol)의 용액을 내부 온도가 0℃ 이하로 유지되도록 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반하였다. 혼합물을 -5℃로 냉각시키고 염산(200㎖) 중의 주석(II)클로라이드 디하이드레이트(64g, 284mmol)의 용액을 내부 온도가 0℃ 이하로 유지되도록 적가하였다. 혼합물을 실온으로 승온시키고 3시간 동안 교반한 다음, 여과하였다. 여과-케익을 염산으로 세척하고 진 공하에서 건조시켜 분홍색 고체(7.4g)를 수득하였다. 혼합된 추출물로부터 생긴 침전물을 여과하여 제거하고 염산으로 세척하여 추가 생성물을 수득하였다(1.8g, 총 수율: 9.2g, 67%);
Figure 112003013310959-pct00009
B-1) 고리 A의 합성: 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌(실시예 1a 및 4a 내지 7a):
2-프로판올(300㎖) 중의 페닐하이드라진(32.44g, 300mmol)의 용액을 사이클로펜타논(27㎖, 305mmol)으로 처리하였다. 용액을 20℃에서 1시간 동안 교반하고 얼음(900g) 및 물(300㎖)의 혼합물에 부었다. 냉각된 혼합물을 얼음이 녹을때까지 교반한 다음, 여과하였다. 상기 여과-케익을 물로 세척하고(2×300㎖) 생성된 습한 고체(85g)를 물(540㎖)에 첨가하였다. 교반된 현탁액을 농축 황산(33㎖, 61g, 600mmol)으로 처리한 다음, 환류하에서 30분 동안 가열하고 0℃로 냉각시키고 15분 동안 교반하였다. 암적색 고체를 여과시키고 물로 세척하고(2×60㎖) 공기중에서 18시간 동안 건조시켰다. 상기 미정제 생성물을 디클로로메탄(300㎖)에 첨가하고 30분 동안 교반한 다음, 여과시키고 디클로로메탄(100㎖)으로 세척하였다. 여과액을 실리카(48g)로 처리하고 1시간 동안 교반하고 여과한 다음, 디클로로메탄(400㎖)으로 세척하였다. 상기 여과액을 농축시켜 고체를 수득하고, 이를 헥산으로 연화시켜 분홍빛 고체의 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌(30g, 65%)을 수득하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌의 분석 결과는 하기 표 3a 및 표 3b에 나타낸다.
중간체 하이드라존이 오일로서 수득되는 경우, 하기 방법을 사용하였다:
벤젠(100㎖) 중의 아릴하이드라진(100mmol)의 용액을 사이클로펜타논(9㎖, 8.6g, 102mmol)으로 처리하였다. 용액을, 물을 공비제거하면서 30 내지 60분 동안 환류하에 가열하였다. 용액을 냉각시키고 진공하에서 농축시켜 오일의 아릴하이드라존을 수득하였으며, 이를 전술한 고리화 단계에 직접 사용하였다.
B-2) 고리 A의 합성: 1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시사이클로펜트[b]인돌(실시예 21a 및 22a)
광이 차단되고 주변 온도의 Ar 분위기 하에서, 교반 및 탈기된 에탄올(20㎖)에 3-메톡시페닐하이드라진 하이드로클로라이드(1.0g, 5.6mmol) 및 사이클로펜타논(0.5㎖, 5.7mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 환류하에서 24시간 동안 가열하고 실온으로 냉각시킨 다음, 얼음물 300㎖에 붓고 나트륨 비카보네이트 포화 수용액을 사용하여 염기화시켰다(pH 8). 상기 현탁액을 여과하고 생성된 고체를 물로 세척하고 건조시켜 암갈색 고체(0.95g, 89%)의 미정제 생성물을 수득하였다. 플래쉬 컬럼 크로마토그래피[SiO2:이소-헥산-디클로로메탄(3:2→1:1)]로 정제하여 분리된 이성질체성 인돌 생성물을 수득하였다.
다르게는, 상기 미정제 생성물을 디클로로메탄 중에 용해시킨 다음, 실리카 플러그를 통해 여과시키고 진공하에서 농축시키고 톨루엔으로 연화시키고 여과시키고 생성된 고체를 얼음으로 냉각된 톨루엔-헵탄(1:1)로 세척하여 6-이성질체만을 수득함으로써 상기 미정제 생성물을 정제하였다. 1,2,3,4-테트라하이드로-6-메톡시사이클로펜트[b]인돌의 결과는 하기 표 3a 및 표 3b에 열거한다.
적절한 실시예에서, 비대칭 아릴하이드라진을 사용함으로써 발생한 펜트인돌 위치 이성질체는, 톨루엔, 사이클로헥산, 이소헥산 또는 에탄올로부터 재결정하거나 톨루엔 또는 펜탄으로 연화시켜 분리시킬 수 있다.
Figure 112005053223958-pct00039
Figure 112003013310959-pct00011
실시예 III: 인돌 알킬화
화학식 B의 화합물은 하기 실시예에 따른 인돌 알킬화에 의해 제조된다.
Figure 112003013310959-pct00012
상기 식에서,
R은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일한 R4, R5, R6 및 R7로 이루어진 치환 패턴을 나타낸다.
(R)-t-부틸-[2-[1-[4-(1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌릴)]]프로필]카바메이트(실시예 4b 및 5b)의 제조:
메틸설폭사이드(40㎖)를 40℃로 15분 동안 가열하고 분말 칼륨 하이드록사이드(85%, 2.64g, 40mmol)로 처리하였다. 상기 현탁액을 5 내지 10분 동안 교반한 다음, 1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌(1.57g, 10mmol)을 첨가하였다. 현탁액을 40℃에서 60분 동안 교반하고 메틸 설폭사이드(13㎖) 중의 (R)-t-부틸[2-[(1-메탄설포닐)옥시]프로필]카바메이트(6.33g, 25mmol)의 용액을 90분에 걸쳐 10분마다 적가하였다. 현탁액을 40℃에서 18시간 동안 교반한 다음, 실온으로 냉각시켰다. 디-t-부틸 디카보네이트(2.3㎖, 2.2g, 10mmol)를 첨가하고 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 추가로 교반한 다음, 얼음(165g) 및 물(55㎖)의 혼합물에 부었다. 현탁액을 1시간 동안 교반하고, 여과시키고 물로 세척하고(2×25㎖)로 세척하고 공기중에서 5분 동안 건조시켜 미정제 생성물을 회수하였다[다르게는, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고 컬럼 크로마토그래피(SiO2; 에틸 아세테이트-디클로로메탄(0:2→1:19))를 수행하였다]. 상기 미정제 생성물을 에틸 아세테이트에 용해시키고 건조시키고(마그네슘 설페이트) 농축하여 고체를 수득하고 이를 헥산으로 연화시켰다(2.34g, 74%). (R)-4-[2-(t-부톡시카보닐아미노)-1-프로필]-1,2,3,4-테트라하이드로사이클로펜트[b]인돌의 결과는 전술한 방법에 따라 합성된 다른 생성물의 결과와 함께 표 4a 내지 표 4d에 나타낸다.
Figure 112003013590678-pct00036
Figure 112005053223958-pct00040
Figure 112005053223958-pct00041
Figure 112005053223958-pct00042
실시예 IV: 인돌에서 인돌린으로의 환원
상기 표 4a 내지 표 4d에서 전술한 인돌을, 실시예 I의 합성에서 전술한 방법을 사용하여 하기 화학식 C의 화합물로 환원시켰다:
Figure 112003013310959-pct00017
상기 식에서,
R은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일한 R4, R5, R6 및 R7로 이루어진 치환 패턴을 나타낸다.
인돌린 부분입체 이성질체는 분리가능한 경우 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 분리시켰다. 적절한 크로마토그래피 시스템 및 수득된 결과를 하기 표 5a 내지 표 5g에 나타낸다.
Figure 112005053223958-pct00043
Figure 112003013310959-pct00019
Figure 112003013310959-pct00020
Figure 112005053223958-pct00044
Figure 112005053223958-pct00045
Figure 112005053223958-pct00046
Figure 112003013310959-pct00024
실시예 V: Boc-인돌린의 탈보호
실시예 1의 합성에서 전술한 방법을 사용하여 상기 인돌린을 탈보호시켰다. 하기 화학식 D의 생성물에서 수득된 결과를 하기 표 6a 내지 표 6g에 나타낸다.
Figure 112003013310959-pct00025
상기 식에서,
R은 상기 화학식 I에서 정의한 바와 동일한 R4, R5, R6 및 R7로 이루어진 치환 패턴을 나타낸다.
Figure 112003013590678-pct00038
Figure 112003013310959-pct00027
Figure 112003013310959-pct00028
Figure 112005053223958-pct00047
Figure 112003013310959-pct00030
Figure 112003013310959-pct00031
Figure 112003013310959-pct00032
실시예 VI: 약학 조성물
하기 성분을 함유하는 정제를 종래의 방식으로 제조할 수 있다:
성분 정제 1개당
화학식 I의 화합물 10.0 내지 100.0mg
락토즈 125.0mg
옥수수 녹말 75.0mg
활석 4.0mg
마그네슘 스테아레이트 1.0mg

Claims (48)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 메톡시메틸 에스테르, 메틸티오메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 용매화물, 수화물 또는 포접 착체(inclusion complex).
    화학식 I
    Figure 112005053223958-pct00048
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐 및 C3-8사이클로알킬로부터 선택되고;
    R3은 C1-8알킬, C2-8알케닐, C2-8알키닐 또는 C3-8사이클로알킬이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-8알킬, 할로겐 및 C1-8알콕시로부터 선택되고;
    고리 A는 C5-6사이클로알킬이거나, 또는 C1-8알킬 또는 옥소로 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 디하이드로푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬로부터 선택되는 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2가 수소인 화합물
  4. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C1-8알킬 또는 C3-8사이클로알킬인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R3이 C1-8알킬인 화합물
  6. 제 1 항에 있어서,
    R3이 메틸인 화합물.
  7. 삭제
  8. 제 1 항에 있어서,
    R4가 수소인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소, 할로겐 또는 C1-8알콕시인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서,
    R5가 수소, 클로로 또는 메톡시인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소, 할로겐 또는 C1-8알콕시인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서,
    R6이 수소 또는 플루오로인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소, 할로겐 또는 C1-8알콕시인 화합물.
  14. 제 1 항에 있어서,
    R7이 수소, 클로로 또는 메톡시인 화합물.
  15. 삭제
  16. 삭제
  17. 제 1 항에 있어서,
    고리 A가 사이클로펜틸인 화합물.
  18. 삭제
  19. 제 1 항에 있어서,
    고리 A가 C1-8알킬 또는 옥소로 치환되거나 치환되지 않은 모르폴리닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로푸라닐 및 디하이드로푸라닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서,
    a) (2'S,3aS,8bS)-1-[4-(6-클로로-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로펜트[b]인돌릴]-2-프로필아민,
    b) (2'S)-1-[4-(7-플루오로-6-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로-6-메톡시사이클로펜트[b]인돌릴)]-2-프로필아민, 및
    c) (2'S)-1-[4-(7-플루오로-1,2,3,3a,4,8b-헥사하이드로사이클로-8-메톡시펜트[b]인돌릴)]-2-프로필아민으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 화합물.
  21. 우울증, 비정형 우울증, 양극성 장애, 불안 장애, 강박 장애, 사회 공포증, 공황 상태, 수면 장애, 성기능 장애, 정신병, 정신 분열증, 편두통 및 두통 또는 기타 통증과 관련된 상태, 두개내압 상승, 간질, 인격 장애, 노령으로 인한 행동 장애, 치매에 따른 행동 장애, 기질성 정신 장애, 소아 정신 장애, 공격성, 노령으로 인한 기억 장애, 만성 피로증후군, 약물 및 알콜 중독, 비만, 대식증, 신경성 식욕부진 및 월경전 긴장; 외상, 발작, 신경퇴행성 질환, 뇌염 또는 뇌막염; 혈전증; 위장관운동의 기능장애; 요붕증 또는 수면 무호흡증을 치료하기 위한, 하기 화학식 I의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약학 조성물:
    화학식 I
    Figure 112005053223958-pct00049
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬이고;
    R3은 C1-8알킬이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-8알킬, 할로겐 및 C1-8알콕시로부터 선택되고;
    고리 A는 C5-6사이클로알킬이다.
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 삭제
  25. 삭제
  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 하기 화학식 I의 화합물 및 치료학적 효과량의 오를리스타트를 포함하는, 비만을 치료 또는 예방하기 위한 약제:
    화학식 I
    Figure 112005053223958-pct00050
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬이고;
    R3은 C1-8알킬이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-8알킬, 할로겐 및 C1-8알콕시로부터 선택되고;
    고리 A는 C5-6사이클로알킬이다.
  30. 하기 화학식 I의 화합물 및 치료학적 효과량의 오를리스타트를 포함하는, 당뇨병, 제1형 당뇨, 제2형 당뇨, 췌장 질환에 대해 2차적인 당뇨, 스테로이드 사용과 관련된 당뇨, 제3형 당뇨, 고혈당증, 당뇨 합병증 및 인슐린 저항성을 치료 또는 예방하기 위한 약제:
    화학식 I
    Figure 112005053223958-pct00051
    상기 식에서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 또는 C1-8알킬이고;
    R3은 C1-8알킬이고;
    R4, R5, R6 및 R7은 독립적으로 수소, C1-8알킬, 할로겐 및 C1-8알콕시로부터 선택되고;
    고리 A는 C5-6사이클로알킬이다.
  31. 제 30 항에 있어서,
    제2형 당뇨를 치료하기 위한 약제.
  32. 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    예방을 위한 약제.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 삭제
  40. 제 29 항 내지 제 31 항 중 어느 한 항에 있어서,
    화학식 I의 화합물 및 오를리스타트를 동시에, 개별적으로 또는 순차적으로 투여하기 위한 약제.
  41. 삭제
  42. 삭제
  43. 삭제
  44. 삭제
  45. a) 하기 화학식 IV의 화합물을 산으로 처리하거나, 아세트산중의 브롬화수소로 처리하거나, 루이스산으로 처리하거나, 염기로 처리하거나, 촉매 상에서 화학식 IV의 화합물을 촉매적 가수소분해시키거나, 염기의 존재하에서 화학식 IV의 화합물을 가수분해하여 R1 및 R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 제조하는 단계, 또는
    b) 단계 a)에 따라 제조된 화합물을 환원성 알킬화함으로써, 제 1 항에서 정의된 화학식 I의 화합물[단, 화학식 I에서 R1 및 R2는 둘 다 수소가 아니거나 둘 중 하나만이 수소이다]을 제조하는 단계를 포함하는,
    제 1 항 내지 제 6 항, 제 8 항 내지 제 14 항, 제 17 항, 제 19 항 및 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조방법.
    화학식 IV
    Figure 112005053223958-pct00052
    상기 식에서,
    A, R3 내지 R7은 제1항에 정의된 바와 같고,
    PG는 NH-보호 그룹이다.
  46. 삭제
  47. 삭제
  48. 삭제
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Families Citing this family (66)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2003243089B2 (en) 2002-06-19 2010-01-07 Biovitrum Ab (Publ) Novel compounds, their use and preparation
US7105526B2 (en) 2002-06-28 2006-09-12 Banyu Pharmaceuticals Co., Ltd. Benzimidazole derivatives
WO2004063156A1 (en) * 2003-01-08 2004-07-29 Biovitrum Ab Novel indole derivates as fabp-4 inhibitors
US7772188B2 (en) 2003-01-28 2010-08-10 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for the treatment of gastrointestinal disorders
CN1902177A (zh) 2003-09-22 2007-01-24 万有制药株式会社 新哌啶衍生物
WO2005097127A2 (en) 2004-04-02 2005-10-20 Merck & Co., Inc. Method of treating men with metabolic and anthropometric disorders
US7081696B2 (en) 2004-08-12 2006-07-25 Exro Technologies Inc. Polyphasic multi-coil generator
EP2248524A3 (en) 2004-08-25 2011-03-09 Takeda Pharmaceutical Company Limited Preventives/remedies for stress urinary incontinence and method of screening the same
EP2286837A3 (en) 2004-11-01 2013-09-04 Amylin Pharmaceuticals, LLC Treatment of obesity and obesity related diseases
AR052674A1 (es) 2005-02-17 2007-03-28 Wyeth Corp Derivados de indol, benzotiofeno, benzofurano e indeno cicloalquilcondensados
US7737155B2 (en) 2005-05-17 2010-06-15 Schering Corporation Nitrogen-containing heterocyclic compounds and methods of use thereof
US8138206B2 (en) 2005-05-30 2012-03-20 Msd. K.K. Piperidine derivative
CA2618112A1 (en) 2005-08-10 2007-02-15 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Pyridone compound
BRPI0614649A2 (pt) 2005-08-11 2011-04-12 Amylin Pharmaceuticals Inc polipeptìdeos hìbridos com propriedades selecionáveis
CA2617649A1 (en) 2005-08-11 2007-02-22 Amylin Pharmaceuticals, Inc. Hybrid polypeptides with selectable properties
WO2007024004A1 (ja) 2005-08-24 2007-03-01 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. フェニルピリドン誘導体
US20090264426A1 (en) 2005-09-07 2009-10-22 Shunji Sakuraba Bicyclic aromatic substituted pyridone derivative
CA2624030A1 (en) 2005-09-29 2007-04-12 Tianying Jian Acylated spiropiperidine derivatives as melanocortin-4 receptor modulators
AU2006304836A1 (en) 2005-10-21 2007-04-26 Novartis Ag Combination of a renin-inhibitor and an anti-dyslipidemic agent and/or an antiobesity agent
AU2006307046A1 (en) 2005-10-27 2007-05-03 Msd K.K. Novel benzoxathiin derivative
ES2381205T3 (es) 2005-11-10 2012-05-24 Msd K.K. Derivado espiro aza-sustituido
JP5528699B2 (ja) 2006-05-16 2014-06-25 武田薬品工業株式会社 縮合複素環化合物およびその用途
EP2033299A4 (en) 2006-06-08 2017-02-22 Exro Technologies Inc. Poly-phasic multi-coil generator
EP2698157B1 (en) 2006-09-22 2015-05-20 Merck Sharp & Dohme Corp. Method of treatment using fatty acid synthesis inhibitors
EP2072519A4 (en) 2006-09-28 2009-10-21 Banyu Pharma Co Ltd DIARYLKETIMINDERIVAT
WO2008039087A2 (en) * 2006-09-29 2008-04-03 Auckland Uniservices Limited Indoline derivatives and uses thereof
TW200823187A (en) * 2006-10-24 2008-06-01 Wyeth Corp Benzodioxane derivatives and uses thereof
EP2494967A1 (en) 2007-01-16 2012-09-05 Ipintl, Llc Novel composition for treating metabolic syndrome
JP5319518B2 (ja) 2007-04-02 2013-10-16 Ｍｓｄ株式会社 インドールジオン誘導体
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
EP2527360B1 (en) 2007-06-04 2015-10-28 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal disorders, inflammation, cancer and other disorders
EP2789338A3 (en) 2007-11-15 2015-01-14 Takeda Pharmaceutical Company Limited Condensed pyridine derivate and use thereof
AU2009220605A1 (en) 2008-03-06 2009-09-11 Msd K.K. Alkylaminopyridine derivative
JPWO2009119726A1 (ja) 2008-03-28 2011-07-28 Ｍｓｄ株式会社 メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールメチルアミド誘導体
CA2666036C (en) 2008-05-16 2017-09-12 Chien-Hung Chen Novel compositions and methods for treating hyperproliferative diseases
AU2009261248A1 (en) 2008-06-19 2009-12-23 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Spirodiamine-diarylketoxime derivative
ES2624828T3 (es) 2008-07-16 2017-07-17 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros
WO2010013595A1 (ja) 2008-07-30 2010-02-04 萬有製薬株式会社 ５員－５員又は５員－６員縮環シクロアルキルアミン誘導体
AU2009307884B2 (en) 2008-10-22 2014-07-31 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
WO2010051236A1 (en) 2008-10-30 2010-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Isonicotinamide orexin receptor antagonists
CN102271509A (zh) 2008-10-31 2011-12-07 默沙东公司 用于抗糖尿病药的新型环苯并咪唑衍生物
US20110245209A1 (en) 2008-12-16 2011-10-06 Schering Corporation Pyridopyrimidine derivatives and methods of use thereof
EP2379562A1 (en) 2008-12-16 2011-10-26 Schering Corporation Bicyclic pyranone derivatives as nicotinic acid receptor agonists
EP2510949A4 (en) 2009-12-11 2013-11-13 Astellas Pharma Inc THERAPEUTICS FOR FIBROMYALGIA
WO2011106273A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
BR112013021236B1 (pt) 2011-02-25 2021-05-25 Merck Sharp & Dohme Corp composto derivado de benzimidazol, e, composição
AU2012223337C1 (en) 2011-03-01 2016-11-10 Bausch Health Ireland Limited Process of preparing guanylate cyclase C agonists
AR088352A1 (es) 2011-10-19 2014-05-28 Merck Sharp & Dohme Antagonistas del receptor de 2-piridiloxi-4-nitrilo orexina
WO2014022528A1 (en) 2012-08-02 2014-02-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
WO2014151200A2 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
WO2014151206A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonists of guanylate cyclase and their uses
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same
WO2015066344A1 (en) 2013-11-01 2015-05-07 Arena Pharmaceuticals, Inc. 5-ht2c receptor agonists and compositions and methods of use
AU2015308350B2 (en) 2014-08-29 2020-03-05 Tes Pharma S.R.L. Inhibitors of alpha-amino-beta-carboxymuconic acid semialdehyde decarboxylase
CN109952292A (zh) 2016-10-14 2019-06-28 Tes制药有限责任公司 α-氨基-β-羧基己二烯二酸半醛去羧酶的抑制剂
MX2019012806A (es) 2017-05-23 2020-01-20 Dpm Tech Inc Configuracion de sistema de control de bobina variable, aparato y metodo.
JPWO2019131902A1 (ja) 2017-12-27 2020-12-10 武田薬品工業株式会社 腹圧性尿失禁および便失禁の治療薬
AR117122A1 (es) 2018-11-20 2021-07-14 Tes Pharma S R L INHIBIDORES DE LA ÁCIDO a-AMINO-b-CARBOXIMUCÓNICO SEMIALDEHÍDO DESCARBOXILASA
WO2020167706A1 (en) 2019-02-13 2020-08-20 Merck Sharp & Dohme Corp. 5-alkyl pyrrolidine orexin receptor agonists
WO2020215154A1 (en) 2019-04-23 2020-10-29 Dpm Technologies Inc. Fault tolerant rotating electric machine
WO2021026047A1 (en) 2019-08-08 2021-02-11 Merck Sharp & Dohme Corp. Heteroaryl pyrrolidine and piperidine orexin receptor agonists
CN116249697A (zh) 2020-08-18 2023-06-09 默沙东有限责任公司 二环庚烷吡咯烷食欲素受体激动剂
CA3217299A1 (en) 2021-05-04 2022-11-10 Tung Nguyen Battery control systems and methods
CA3159864A1 (en) 2021-05-13 2022-11-13 Exro Technologies Inc. Method and apparatus to drive coils of a multiphase electric machine

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2541211A (en) 1948-10-15 1951-02-13 Searle & Co Tertiary-aminoalkyl-tetrahydrocarbazoles
US2687414A (en) 1948-11-26 1954-08-24 Searle & Co Method for producing aromatic aminoalkyl amines
DE930988C (de) 1953-01-01 1955-07-28 Bayer Ag Verfahren zur Herstellung von basisch alkylierten Tetrahydrocarbazolen oder Indolen
US3142678A (en) 1962-01-09 1964-07-28 American Home Prod Amino substituted penthienoindoles
US3663567A (en) * 1970-12-04 1972-05-16 Sandoz Ag N-substituted cycloalkanoindoles
GB1418703A (en) * 1973-06-02 1975-12-24 Pfizer Ltd 3-alkyl-9-substituted-1,2,3,4-tetrahydrocarbazoles
GB1432649A (ko) 1973-09-07 1976-04-22 Ici Ltd
CA1247547A (en) 1983-06-22 1988-12-28 Paul Hadvary Leucine derivatives
CA1328881C (en) 1984-12-21 1994-04-26 Pierre Barbier Process for the manufacture of oxetanones
CA1270837A (en) 1984-12-21 1990-06-26 Hoffmann-La Roche Limited Oxetanones
CA2035972C (en) 1990-02-23 2006-07-11 Martin Karpf Process for the preparation of oxetanones
US5274143A (en) 1991-07-23 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Process for the preparation of (R)-3-hexyl-5,6-dihydro-4-hydroxy-6-undecyl-2H-pyran-2-one and (R)-5,6-dihydro-6-undecyl-2H-pyran-2,4(3H)-dione
TW270114B (ko) * 1993-10-22 1996-02-11 Hoffmann La Roche
TW334423B (en) * 1993-10-22 1998-06-21 Hoffmann La Roche Tricyclic 1-aminoethylpyrrole-derivatives
JP3560986B2 (ja) 1997-01-13 2004-09-02 山之内製薬株式会社 ５―ｈｔ２ｃ受容体作用薬及びアミノアルキルインダゾール誘導体
US6004996A (en) 1997-02-05 1999-12-21 Hoffman-La Roche Inc. Tetrahydrolipstatin containing compositions
US6267952B1 (en) 1998-01-09 2001-07-31 Geltex Pharmaceuticals, Inc. Lipase inhibiting polymers
WO2000009123A1 (en) 1998-08-14 2000-02-24 F. Hoffmann-La Roche Ag Pharmaceutical compositions containing lipase inhibitors and chitosan
BR9912980B1 (pt) 1998-08-14 2013-10-22 Composição farmacêutica administrável oralmente, tablete de mascar contendo a mesma e utilização da mesma
GB9918962D0 (en) * 1999-08-11 1999-10-13 Cerebrus Ltd Chemical compounds xxii

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