KR100469219B1

KR100469219B1 - 티아졸-유도체

Info

Publication number: KR100469219B1
Application number: KR10-2001-7004899A
Authority: KR
Inventors: 앨리그레오; 힐페르트쿠르트; 벨러토마스
Original assignee: 에프. 호프만-라 로슈 아게
Priority date: 1998-10-22
Filing date: 1999-10-15
Publication date: 2005-02-07
Also published as: EP1123283A1; HUP0104202A2; NZ510676A; CA2347741C; CN1211375C; NO20011908L; AU760219B2; PL347427A1; ATE266012T1; ID28356A; PT1123283E; KR20010080243A; DK1123283T3; DE69917058T2; CA2347741A1; MA26756A1; NO20011908D0; HRP20010275A2; TR200101115T2; YU29201A

Abstract

본 발명은 유착성 단백질이 여러 가지 유형의 세포 표면에 결합되는 것을 저해하고 따라서 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 미치는 하기 화학식 I의 화합물 뿐만 아니라 이의 약학적으로 사용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:

화학식 I

상기 식에서,

R¹, R²및 R³은 특허청구범위 제 1 항에 주어진 의미를 갖는다.

이들은 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 제어 또는 예방에 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다.

Description

티아졸-유도체{THIAZOLE-DERIVATIVES}

본 발명은 신규한 티아졸 유도체에 관한 것이다. 유도체는 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 미침으로써 여러 가지 유형의 세포 표면에 대한 유착성 단백질의 결합을 저해한다.

본 발명은 특히 하기 화학식 I의 티아졸 유도체 및 이의 약학적으로 사용가능한 염 및 에스테르에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은,또는이고;

R²는 하기 화학식 II이고;

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 카복시, 알킬-O-CO- 또는 아르알킬-O-CO-이고;

R⁴는 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고;

R⁵및 R⁶은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이고;

R⁷및 R⁸은 서로 독립적으로 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 헤테로아릴이거나, 또는 이들이 결합된 질소 원자와 함께 하나 이상의 알킬 치환기를 가질 수 있는 5원 내지 8원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고;

R⁹는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R¹⁰은 수소, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로사이클릴알킬, 카복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-O-CO-, 아르알킬-O-CO-, 알킬-CO-, 알킬설포닐, 아릴설포닐 또는 헤테로아릴설포닐이고;

A는 산소, 황, -CH=CH- 또는이고;

a 내지 f는 0 또는 양의 정수로서, a는 0 내지 2이고; b는 0 내지 4이며; c 및 d는각각 0 또는 1이나, 단, c 및 d는 둘다 동시에 0이 아니며; e는 0 내지 5이나, 단, d가 0인 경우 e는 0 이외의 수이며, A가 -CH=CH-인 경우 e는 0 내지 3이고; f는 0 내지 3이나, 단, A가 산소, 황 또는인 경우, f는 0이 아니다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 또는 에스테르는 신규하며 매우 유용한 약리학적 특성을 갖는다. 특히, 이들은 피브리노겐, 비트로넥틴, 폰빌레브란드(von Willebrand) 인자, 피브로넥틴, 트롬보스폰딘 및 오스테오폰틴과 같은 유착성 단백질이 여러 가지 유형의 세포 표면상의 비트로넥틴 수용체(예컨대, α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈등)에 결합되는 것을 저해한다. 그러므로, 상기 화합물은 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 미치며 유착성 단백질의 비트로넥틴 수용체에 대한 결합 기능 부전에 기초한 질병의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 특히, 이들은 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 예방 또는 치료에 비트로넥틴 수용체 길항제로서 사용될 수 있다.

본 발명의 목적은 화학식 I의 화합물 및 이의 상기 언급된 염 및 에스테르 그 자체 및 치료 활성 물질로서의 용도, 상기 화합물, 중간체, 상기 화합물, 이들의 염 또는 에스테르를 함유하는 약학 조성물 및 약제의 제조 방법, 질병, 특히 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 예방 또는 치료를 위한 상기 화합물, 용매화물 및 염의 용도, 및 예를 들면, 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 예방 또는 치료를 위한 약제 제조를 위한 상기 화합물 및 염의 용도이다.

본 기술내용에서, "알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 직쇄 및 분지된 C₁-C₈알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 3급-부틸, 이성질성 펜틸, 이성질성 헥실, 이성질성 헵틸 및 이성질성 옥틸, 바람직하게는 메틸, 에틸, 이소프로필 및 3급 부틸이다.

"사이클로알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리 및 바람직하게는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 고리를 의미한다. C₃-C₈사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 메틸-사이클로프로필, 디메틸-사이클로프로필, 사이클로부틸, 메틸-사이클로부틸, 사이클로펜틸, 메틸-사이클로펜틸, 사이클로헥실, 메틸-사이클로헥실, 디메틸-사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸, 바람직하게는 사이클로펜틸 및 특히 사이클로펜틸이다.

"알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬 에테르기를 의미하며, 이때 "알킬"이란 용어는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시 및 3급-부톡시, 바람직하게는 메톡시 및 에톡시와 같은 상기 주어진 의미를 갖는다.

"아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬, 알콕시, 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시, 아미노, 니트로 등으로 구성된 군에서 각각 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기를 선택적으로 가지는 페닐 또는 나프틸기를 의미하며, 예를 들면, 페닐, p-톨릴, 4-메톡시페닐, 4-3급 부톡시페닐, 4-플루오로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-클로로페닐, 4-하이드록시페닐, 1-나프틸, 2-나프틸이다. 알콕시-페닐 및 클로로페닐이 바람직하며, 특히 페닐 및 오르토-, 메타- 및 파라-모노클로로페닐, 특히 파라- 및 메타-클로로페닐 및 파라- 및 메타-메톡시-페닐이 바람직하다. 페닐이 특히 바람직하다.

"아릴옥시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 일반식 -O-아릴기를 의미하며, 이때 "아릴"이란 용어는 상기 주어진 의미를 갖는다.

"아르알킬"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의된 알킬 또는 사이클로알킬기를 의미하고, 이때 하나의 수소 원자가, 예를 들면, 벤질, 2-페닐에틸 등, 바람직하게는 벤질과 같은 상기 정의된 바와 같은 아릴기로 치환된다.

"아르알콕시"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 상기 정의된 바와 같은 아르알킬기를 의미하고, 이때 하나의 알킬 부분의 수소 원자가 자유 원자가를 가지는 산소 원자로 치환된다. 벤질옥시가 바람직하다.

"아릴렌"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시-알콕시 및 바람직하게는 알콕시, 카복시 및 -CO-O-CH₂-CO-O-알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기를 선택적으로 가지는 페닐렌 또는 나프틸렌기를 의미한다. 예는 오르토-, 메타- 또는 파라-페닐렌, 톨릴렌, 메톡시페닐렌, 3급 부톡시페닐렌, 플루오로페닐렌, 클로로페닐렌, 하이드록시페닐렌, 나프틸렌 및 벤질옥시페닐렌 등이다. 메타- 및 파라-페닐렌이 바람직하며, 앞서 R²의 정의에서 제시된 페닐렌의 치환기는 서로에 대해 메타 또는 파라이며, 또한, 이에 의해, 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 아릴옥시 및 알콕시-알콕시 및 바람직하게는 알콕시, 카복시 및 -CO-O-CH₂-CO-O-알킬로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 치환기가 아릴렌 고리상에 존재할 수 있다. 페닐렌 고리상에 상기 명명된 치환기중 하나를 가지는 메타- 및 파라-페닐렌 등이 바람직하며, 이 경우 페닐 고리상에 메톡시, 카복시 또는 -CO-O-CH₂-CO-O-에틸을 가지는 메타- 및 파라-페닐렌이 가장 특히 바람직하다. 메타- 및 파라-페닐렌이 특히 바람직하다.

"헤테로사이클릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 질소, 산소 및 황으로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 헤테로 원자를 함유하는, 포화되거나, 일부 불포화되거나 또는 방향족인 5원 내지 10원 헤테로사이클을 의미한다. 경우에 따라서, 이는 할로겐, 알킬, 알콕시, 옥소 등에 의해 하나 이상의 탄소 원자상에서 치환될 수 있고/있거나, 알킬, 사이클로알킬, 아르알콕시카보닐, 알카노일, 페닐 또는 페닐알킬에 의해 2차 질소 원자(즉, -NH-)상에서 치환될 수 있거나 옥시도, 할로겐, 알킬, 사이클로알킬 및 알콕시에 의해 3차 질소 원자(즉, =N-)상에서 치환될 수 있다. 상기 헤테로사이클릴기의 예는 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤릴, 이미다졸릴(예컨대, 이미다졸-4-일, 1-벤질옥시-카보닐이미다졸-4-일), 피라졸릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 헥사하이드로피리미디닐, 푸릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 인돌릴(예컨대, 2-인돌릴), 퀴놀릴(예컨대, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 1-옥시도-2-퀴놀릴), 이소퀴놀릴(예컨대, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴), 테트라하이드로퀴놀릴(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로-2-퀴놀릴), 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀릴(예컨대, 1,2,3,4-테트라하이드로-1-옥소-이소퀴놀릴) 및 퀴녹사리닐이다. 5원 또는 6원 고리, 특히 피페리딜 및 피리딜이 바람직하다.

"헤테로아릴"이란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 상기 기술된 치환기를 가질 수 있는 "헤테로사이클릴"이란 정의하에 있는 방향족 화합물을 의미한다. 5원 및 6원 고리, 특히 피리딜이 바람직하다.

"아미노"란 용어는, 단독으로 또는 조합하여, 질소 원자를 통해서 결합된 제 1차, 2차 또는 3차 아미노기를 의미하며, 2차 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 가지고 3차 아미노기는 2개의 동일하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나 또는 2개의 질소 치환기와 함께 고리를 형성하는데, 예를 들면, -NH₂, 메틸아미노, 에틸아미노, 디메틸아미노, 디에틸아미노, 메틸-에틸아미노, 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 등, 바람직하게는 아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노, 특히 1차 아미노이다.

"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 염소를 의미한다.

"알킬-O-CO-"란 용어는 알킬이 상기 정의된 바와 같은 알킬 에스테르기를 의미한다. 이 경우에, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르, 이성질성 프로필 에스테르 및 이성질성 부틸 에스테르기가 바람직하다. 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르기가 특히 바람직하다.

"아르알킬-O-CO-"란 용어는 아르알킬 에스테르기를 의미하며, 이때 아르알킬은 상기 정의된 바와 같다. 이 경우 벤질 에스테르기가 바람직하다.

"헤테로사이클릴알킬"이란 용어는 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하고, 이때 수소 원자가 헤테로사이클릴기로 대체된다. 피리딜메틸, 1-피리딜에틸 및 2-피리딜에틸이 상기 헤테로사이클릴알킬의 예이다.

"알킬설포닐"이란 용어는기를 의미하며, 이때 알킬은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 "알킬설포닐"은 메틸설포닐, 에틸설포닐, 이성질성 프로필설포닐 및 이성질성 부틸설포닐이다.

"아릴설포닐"이란 용어는기를 의미하며, 이때 아릴은 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 아릴설포닐은 페닐-설포닐, 1-나프틸설포닐, 2-나프틸설포닐 및 2-메시틸렌설포닐이다.

"헤테로아릴설포닐"이란 용어는기를 의미하고, 이때 헤테로아릴이 상기 정의된 바와 같다. 바람직한 헤테로아릴설포닐은 2-티오펜설포닐 및 3,5-디메틸이소옥사졸-4-설포닐이다.

"알킬-CO-"란 용어는 알킬카보닐기를 의미하며, 이때 알킬이 상기 정의된 바와 같다. 메틸카보닐 및 에틸카보닐이 특히 바람직한 예이다.

화학식 I의 화합물의 생리학적으로 사용가능한 염의 예는 황산, 인산 또는 바람직하게는 염산과 같은 생리학적으로 상용가능한 무기산과의 염들이거나; 또는 메탄설폰산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 숙신산 또는 살리신산과 같은 유기산과의 염들이다. 유리 카복시기를 갖는 화학식 I의 화합물은 생리학적으로 상용가능한 염기와 함께 염을 형성할 수 있다. 상기 염의 예는 Na, K, Ca 또는 테트라메틸-암모늄 염과 같은 알칼리 금속, 알칼리 토금속, 암모늄 및 알킬암모늄 염이다. 화학식 I의 화합물이 양쪽성이온의 형태로 존재할 수 있다.

본 기술내용에서 사용된 명칭에서 티아졸 고리의 고리 원자는 하기와 같이 번호를 매긴다:

[상기 식에서,

치환기 R¹은 2 위치에서 결합되고 치환기 R²는 4 위치에서 결합되며 R³은 5 위치에 결합된다]: 또는

[상기 식에서,

R²는 티아졸 고리의 5 위치에 결합되고 R³은 4 위치에 결합된다]:

본 발명은 화학식 I의 화합물의 약학적으로 적합한 유도체를 명백하게 포함한다. 예를 들면, R²중의 COOH기를 에스테르화할 수 있다. 적합한 에스테르의 예는 알킬 및 아르알킬 에스테르이다. 바람직한 에스테르는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 벤질 및 (R/S)-1-((이소프로폭시-카보닐)-옥시)-에틸 에스테르이다. 에틸 에스테르 및 이성질성 부틸 에스테르가 특히 바람직하다.

화학식 I의 화합물은 또한 용매화, 예를 들면, 수화될 수 있다. 수화는 제조 과정중에서 일어날 수 있거나, 예를 들면, 화학식 I의 초기에는 무수성인 화합물의 흡습성 특성의 결과(수화)로 일어날 수 있다.

화학식 I의 화합물은 수개의 비대칭적 중심을 함유할 수 있고 광학적으로 순수한 거울상이성질체, 예를 들면, 라세미체와 같은 거울상이성질체의 혼합물, 광학적으로 순수한 부분입체이성질체, 부분입체이성질체의 혼합물, 부분입체이성질성 라세미체 또는 부분입체이성질성 라세미체의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 R²가 하기 화학식 III인 화합물들이다:

또한, R²가 하기 화학식 IV와 같은 화학식 I의 상기 화합물이 바람직하다:

또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 R²가 하기 화학식 V인 화합물들이다:

바람직한 화합물로는 R²가 하기 화학식 VI인 화합물들이 추가로 포함된다:

A가 산소 또는 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. 산소가 특히 바람직하다.

상기 기술된 바람직한 화합물에는 R¹가인 화합물들이 추가로 포함된다.

또한, 화학식 I의 바람직한 화합물은 아릴렌이 페닐렌 또는 치환된 페닐렌이고, 치환된 페닐렌이 하나 이상, 바람직하게는 하나의 아르알콕시, 할로겐, 알콕시-알콕시 및 특히 알콕시, 카복시 또는 -CO-O-CH₂-CO-O-알킬 치환기를 갖는다.

화학식 I의 상기 화합물이 특히 바람직한데, 이때 아릴렌은 메타- 또는 파라-페닐렌 또는 치환된 메타- 또는 파라-페닐렌이며, R²정의에 의해 앞서 제시된 페닐렌의 치환기가 서로에 대해 메타- 또는 파라-를 나타내며 치환된 페닐렌은 고리상에 알콕시, 카복시 또는 -CO-O-CH₂-CO-O-알킬로 구성된 군, 특히 메톡시, 카복시 및 -CO-O-CH₂-CO-O-에틸로 구성된 군에서 선택되는 추가의 치환기를 갖는다. 아릴렌이 치환되지 않은 페닐렌 및 특히 치환되지 않은 메타- 또는 파라-페닐렌인 화학식 I의 상기 화합물이 특히 바람직하다.

화학식 I의 바람직한 화합물 군으로는 R³이 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐인 화합물들이 포함된다. 이들중에서, 특히 바람직한 화합물은 R³이 수소 또는 알킬인 화합물들이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 추가적인 군으로는 R⁴가 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐인 화합물들이 포함되며, R⁴가 수소 또는 페닐인 화합물들이 특히 바람직하다.

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소이거나 또는 R⁵및 R⁶이 둘다 수소이고 R⁷및 R⁸은 이들이 결합된 질소 원자와 함께 5원 내지 6원 고리를 형성하는 화학식 I의 상기 화합물이 또한 바람직하다. 이들중에서 R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸이 수소인 화합물들이 특히 바람직하다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 추가적인 군으로는 R⁹가 수소 또는 사이클로알킬인 화합물들이 포함된다. R⁹가 수소인 화합물들이 특히 바람직하다.

A가인 화학식 I의 바람직한 화합물은 R¹⁰이 알킬 또는 사이클로알킬 및 특히 R¹⁰이 수소인 화합물들이다. R¹⁰이 페닐인 이들 화합물이 특히 바람직하다.

바람직한 화합물은 R²가 티아졸 고리의 4 위치에 결합되고 R³이 5 위치에 결합된 화학식 I의 화합물이다. 이들중에서 R²가 티아졸 고리의 4 위치에 결합되고 R³이 5 위치에 결합되며 R¹이인 화합물들이 특히 바람직하다.

a가 1인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다. a가 O인 화합물들이 특히 바람직하다.

b가 0 내지 2, 특히 b가 1인 화학식 I의 화합물이 또한 바람직하다.

또한, e가 0 내지 4인 화학식 I의 화합물이 바람직하다. e가 3이고 d가 0인 화합물들이 특히 바람직하다.

또한, 화학식 I에 따라 특히 바람직한 화합물은 e가 0이고 d가 1인 화합물들이다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 추가적인 군으로는 f가 1이고 A가 산소, 황 또는, 특히 A가 산소인 화합물들이 포함된다.

또한, f가 0이고 A가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다.

또한, A가(이때, R¹⁰은 페닐이다)이고 c가 1이고 e가 0인 화학식 I의 화합물이 바람직하다.

화학식 I의 바람직한 화합물의 예는 하기와 같다:

부틸[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로폭시]-아세테이트;

[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로폭시]-아세트산 하이드로클로라이드;

에틸[4-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트;

[4-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산 하이드로클로라이드;

부틸[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트;

[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산;

에틸[4-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트;

[4-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산 하이드로클로라이드;

에틸[4-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트;

[4-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산 하이드로클로라이드;

에틸(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페녹시)-아세테이트;

[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페녹시]-아세트산;

에틸(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-메톡시-페녹시)-아세테이트;

(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-메톡시-페녹시)-아세트산;

에톡시카보닐메틸 5-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-에톡시카보닐메톡시-벤조에이트;

5-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-카복시메톡시-벤조산;

에틸(E)-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-아크릴레이트;

(E)-3-[4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-아크릴산; 및

메틸[(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐)-페닐-아미노]-아세테이트.

하기 화합물은 이들의 특히 바람직한 예이다:

[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산;

(E)-3-[4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-아크릴산.

화학식 I의 화합물의 제조 방법이 또한 본 발명의 목적이다. 이러한 방법은 각각의 경우에 염기성 티아졸 구조를 나타내는 티아졸 유도체와 치환기 R²또는 이의 반응성 성분 및/또는 유도체를 나타내는 반응성 시약과의 반응에 기초한다.

하기 경로가 상응하는 염기성 티아졸 구조의 제조에 대해 준비될 수 있으며 하기 반응식에 사용된 치환기 및 표시는 달리 언급되지 않으면 상기 주어진 의미를 갖는다.

적합한 염기성 티아졸 구조는, 예를 들면, 반응식 1a에 나타낸 방법에 의해서 제조될 수 있다. 이 경우, 승온에서 에틸 피루베이트와 같은 화학식 VII의 α-브로모-케톤을 에탄올과 같은 용매화물 중에서 2-이미노-4-티오뷰렛과 같은 화학식 VIII의 티오우레아 유도체와 반응시킨다(문헌[J. Med. Chem. 1991, 34, 914]). 수성 NaOH 또는 KOH와 같은 염기에 의해서 에스테르기를 연속적으로 비누화하여 유형 X의 티아졸-4-카복실산 유도체를 수득한다(반응식 1a).

하나의 방법의 변형에서, 티아졸로 환화한 후, 실온에서 화학식 IX의 선택적으로 치환된 티오우레아를 DMF와 같은 용매화물 중에서 벤질 이소시아네이트와 같은 이소시아네이트와 반응시키고 이어서 상기 기술된 바와 같이 에스테르로 비누화한다.

α-할로-케톤을 추가적인 제조 과정(반응식 1b)에서 사용하는데, 이는 상기 기술된 방법과 유사하게 유형 XIII의 티아졸-5-카복실산 유도체를 수득한다(문헌[Farmaco 1989, 44, 1011]). 통상적으로 0 내지 5℃에서 화학식 XII의 α-할로-케톤을 물과 같은 용매 중의, 예를 들면, 브롬으로 할로겐화하여 에틸 부티릴아세테이트, 에틸 피발오일아세테이트 등과 같은 상응하는 β-케토에스테르[화학식 XI]로부터 제조한다(문헌[J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 162]).

또다른 변형식(반응식 1c)에서, 염기성 티아졸 구조는 N-Boc-글리신 티오아미드와 같이 아미노 질소에서 선택적으로 치환된 N-보호된 아미노산 티오아미드를 화학식 VII 또는 XIb의 α-할로-케톤과 반응시킴으로써 합성된다. 반응식 1a에 기술된 바와 같이, 염기에 의해 에스테르기를 후속적으로 비누화하여 화학식 XIV의 티아졸카복실산 유도체를 수득한다. 보호기를 제거한 후, 예를 들면 반응식 7에 따라 추가로 개질시킬 수 있다.

잔기((CH₂)_e-NH-(보호기))를 화학식 XIb 또는 XII의 화합물중의 COOR⁰¹잔기 대신 사용하는 경우, 화학식 XIII의 화합물에 상응하는 아미노티아졸 유도체를 수득할 수 있다. 반응식 1a에도 동일하게 적용된다.

또다른 방법의 변형(반응식 1d)에서, 3-니트로벤즈알데히드 또는 메틸 3-포르밀벤조에이트와 같은 치환된 벤즈알데히드를 아세트산과 같은 적합한 용매 중에서 니트로에탄과 같은 니트로알칸으로 전환시키고, 통상적으로 환류 온도와 같은 승온에서 암모늄 아세테이트를 상응하는 니트로-올레핀에 첨가한다(문헌[Org. Synth. Coll. IV, 573] 또는 문헌[Synthesis 1994, 258]). 이는 물과 같은 적합한 용매 중의 과산화수소와 같은 산화제에 의해 에폭시화되고 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 화학식 XV의 니트로에폭사이드를 수득한다(문헌[Synthesis 1976, 53]). 환류 온도와 같은 승온에서 상기 니트로에폭사이드를 2-이미노-4-티오뷰렛과 같은 티오우레아 유도체와 반응시켜 화학식 XVI의 아릴티아졸을 수득한다.

상기 반응식에서 대안적인 티오우레아 유도체를 사용하고, 실온에서 DMF와 같은 용매 중의 벤질 이소시아네이트와 같은 이소시아네이트와 후속적으로 반응시켜 화학식 XVII의 아릴티아졸을 수득하고 통상적인 방법에 의해 후속적으로 부가적인 치환기 R⁵가 혼입될 수 있다.

반응식 1d에서 화학식 XV 대신에를 사용하는 경우, 화학식 XVI 및 XVII에 상응하는 화합물이 수득되나, 아릴렌 잔기는 티아졸 고리의 4 위치에 결합되고 R³이 5 위치에 결합된다.

화학식 I에서 a가 0 이 아닌 화학식 XVI 및 XVII와 유사하게 화합물을 제조하기 위해서, 반응식 1c의 출발 물질로 사용된 티오아미드를 반응식 1d에 사용된 티오우레아 유도체 대신 사용할 수 있다.

상기 과정에 따라 수득할 수 있는 염기성 티아졸 구조를 R²치환기의 반응성 성분 및/또는 반응성 유도체와의 후속적 반응에서 전환시켜 하나 이상의 반응 단계에서 화학식 I의 화합물을 수득한다.

c가 1인 경우, 즉, 아미드 결합이 티아졸 구조에 존재하는 경우, 상응하는 티아졸카복실산을 공지된 방법에 따라서 상응하는 아민과 반응시켜 화학식 I의 화합물을 수득할 수 있다. 원칙적으로, 하기 경로를 따를 수 있다:

하기 방법의 변형(반응식 2)에서, 화학식 XVIII의 티아졸카복실산을 BOP, HBTU 또는 CDMT에 의해 화학식 XIX의 아민과 커플링하고 후속적으로 에스테르 작용기를 가수분해함으로써 화학식 I의 바람직한 티아졸을 제조한다. 이에 대해서 문헌[카민스키(Z.J. Kaminski)의 문헌, Synthesis, 1987, 917]을 참고할 수 있다.

A가 -NH-인 경우, 상기 아민 작용기는 통상적인 보호기(예컨대, Boc)로 보호되어야 한다.

특히, 화학식 XVIII의 티아졸카복실산을 DMF 또는 THF와 같은 용매 중의 N-메틸모르폴린과 같은 염기의 존재하에서 HBTU, CDMT 등과 같은 통상적인 커플링제에 의해서 화학식 XIX의 아민과 커플링한다. 메틸렌 클로라이드 또는 수성 염산 중의 트리플루오로아세트산과 같은 강산, 또는 NaOH와 같은 강 염기에 의해 후속적으로 에스테르 분해하여 화학식 I의 유리 화합물을 형성한다.

다르게는, 화학식 XIX의 반응성 부분 성분을 반응시키고 R²의 손실된 치환성분을 후속적으로 첨가함으로써 화학식 I의 상기 화합물을 또한 수득할 수 있다.

c가 0인 경우, 즉, 티아졸 고리가 아미드 결합을 갖지 않고 d가 1인 경우, 화학식 I의 화합물을 합성하는데 하기 반응식을 사용한다.

e가 0인 경우, 염기성 티아졸 구조를 반응식 1d와 유사하게 제조하는데, Y는 -O-벤질이다(반응식 3을 참고할 수 있다).

벤질기를 가수소분해하고, A가 산소인 경우, 생성된 알콜을 화학식 XXIII의 할라이드와 반응시킨다:

c가 0이고, d가 1이고, e가 0이고 A가 황인 경우, 하기 절차가 사용된다: 화학식 XXIV의 티아졸-아릴렌 할라이드를, 예를 들면, DMF 또는 DMSO중의 Cu 또는 Pd 촉매의 존재하에서 화학식 XXV의 상응하는 티올레이트와 반응시킨다.

화학식 XXIV의 할로겐화된 아릴렌을 반응식 Id를 따라서 제조하는데, Y는 브롬, 염소 또는 요오드이다.

c가 0이고, d가 1이고, e가 0 이외이고 A가 황인 경우, 반응식 3으로부터의 생성물을 사용한다. 벤질기를 수소분해한 후(H₂, Pd/C) 이런 방식으로 수득된 알콜을, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 또는 p-톨루엔설포닐 클로라이드를 이용하여 상응하는 메실레이트 또는 토실레이트로 전환시킨다. 후속적으로, 디이소프로필에틸아민과 같은 비친핵성 염기의 존재하에서 상응하는 티올 또는 티올레이트와 반응시킨다.

c가 0이고, d가 1이고, e가 0이고 A가 -NR¹⁰-인 경우, 상응하는 염기성 티아졸 구조를 반응식 1d에 따라서 제조하는데, Y는 NO₂이다. 상응하는 아민을 수소 및 알콜중의 Pd/C 촉매 또는 라니-니켈(Raney-nickel)로 환원시킨 후 수득한다.

R¹⁰이 아르알킬, 알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴알킬 또는 카복시알킬인 경우, 이들은 보로하이드리드 및 촉매성 수소화의 존재하에서 상응하는 알데히드를 사용하여 환원성 아민화하여 수득한다(예컨대, 베라르도(G. Verardo) 등의 문헌[Synthesis 1993, 121]을 참고할 수 있다).

R¹⁰이 아릴 또는 헤테로아릴인 경우, 반응식 1d로부터의 염기성 티아졸 구조가 사용되며, Y는 -NH₂이다. 이를 상응하는 헤테로아릴 할라이드 또는 아릴 할라이드와 반응시킨다(울프(J.P. Wolfe) 등의 문헌[Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367; 부흐왈드(S.L. Buchwald) 등의 문헌[Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6359]; 부흐왈드 등의 문헌[J. org. Chem., 1997, 62, 6066]; 마(D. Ma) 등의 문헌[Tetrahedron Asymm, 1998, 9, 1137]을 참고할 수 있다).

이런 방식으로 수득된 아민을 친핵성 치환 반응의 조건하에서 일반식(이때, R¹¹은 알킬 또는 아르알킬이다)의 상응하는 할라이드와 반응시킨다. 이런 방식으로 수득된 에스테르를, 반응식 1a에 언급된 바대로, 염기성 조건하에서 분해한다.

R¹⁰이 아실 또는 설포닐인 경우, 하기 절차가 사용될 수 있다:

d가 0인 경우, 일반식(이때, R¹¹은 알킬 또는 아르알킬이다. 보호기: 예를 들면, Boc 또는 Cbz)의 보호된 아민(예를 들면, 크리스틴슨(L. Christensen) 등의 문헌[Nucleic Acids Res., 1998, 26, 2735]을 참고할 수 있다)을 카복실산 클로라이드 또는 카복실산 무수물로 유리 질소 원자에서 아실화하고 설폰산 클로라이드로 설폰화한다(예를 들면, 웨이츠(I.S. Weitz) 등의 문헌[J. Org. Chem. 1997, 62, 2527] 또는 헤름켄스(P.H.H. Hermkens) 등의 문헌[Tetrahedron, 1988, 44, 1991]을 참고할 수 있다). 보호기를 분해한 후, 생성된 아민을 통상적인 방법에 따라서 화학식 X 또는 XIII의 티아졸카복실산과 커플링하고, 에스테르 작용기를 가수분해 한 후, 화학식 I의 상응하는 유도체로 전환시킬 수 있다.

d가 1인 경우, 일반식(이때, R¹¹은 알킬 또는 아르알킬이다)의 화합물(예를 들면, 키흘베르그(J. Kihlberg) 등의 문헌[Acta Chem. Scand., Ser. B, 1983, B37, 911] 및 카토포디스(A.G. Katopodis) 등의 문헌[Biochemistry, 1990, 29, 4541]을 참고할 수 있다)을 상기 기술된 방식으로 유리 질소 원자에서 아실화하거나 또는 설포닐화할 수 있다. 이런 방식으로 수득된 화합물을 일반식(이때, R¹⁰은 아실 또는 설포닐이고, R¹¹은 알킬 또는 아르알킬이다)의 상응하는 아민으로 후속적으로 환원시킨다.

R⁹가 알킬 또는 사이클로알킬을 특정하는 경우, 이런 방식으로 수득된 아민을 환원성 아민화 조건하에서 상응하는 알데히드로 환원시킨다(환원성 아민화에 대한 절차, 예를 들면, c가 0이고, d가 1이고, e가 0이고 A가 -NR¹⁰-인 경우를 참고할 수 있다).

화학식 I의 상응하는 유도체를 화학식 X 또는 XIII의 티아졸카복실산과 이들 아민을 커플링시키고 에스테르 작용기를 후속적으로 가수분해함으로써 수득할 수 있다.

c가 0이고, d가 1이고, e는 0 이외이고 A가 -NR¹⁰-인 경우, Y가 O-벤질인 반응식 1d에 상응하는 화합물을 수소화 반응에 의해 상응하는 알콜로 전환시키고 이어서, 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 또는 파라톨루엔설포닐 클로라이드와 반응시켜 상응하는 메실레이트 또는 토실레이트를 수득한다. 후속적인 반응은 친핵성 치환 반응의 조건하에서 상응하는 아민 성분을 사용하는 것이다.

반응식 4의 절차를 c가 0이고, d가 1이고, e가 0이고 A가 -CH=CH-인 화학식 I의 화합물의 화학식 XXVI의 티아졸 유도체의 제조에 사용한다:

화학식 XXIV의 상응하는 티아졸-아릴렌 브로마이드 또는 요오드를 약 80 내지 100℃에서, 예를 들면, DMF중의 Pd/C가 존재하는 헤크(Heck) 반응의 조건하에서 상응하는 알켄(예컨대, 데이비스(S.G. Davies) 등의 문헌[J. Chem. Soc. Perkin 1, 1987, 2597]을 참고할 수 있다)을 사용하여 전환시킨다.

c가 0이고, d가 1이고, e가 1 내지 3이고 A가 -CH=CH-인 경우, 하기 절차를 사용한다: 하기 화학식 XXVII의 알데히드를 사용하여 반응식 1d에서와 같은 절차가 수행된다:

이런 방식으로 수득된 화학식 XXVIII의 티아졸 유도체가 반응식 5에 따라서 후속적으로 추가 가공된다. 벤질 보호기는 촉매성 수소화 반응에 의해 제거한다. 환원적으로 수득된 알콜은 통상적인 조건에 따라 알데히드로 최종 산화된다(예를 들면, 문헌[Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5029]).

이런 방식으로 수득된 화학식 XXIX의 알데히드를 윗티히(Wittig) 조건(또는 이의 변형 조건)하에서 반응식 6에 따라 포스포늄 할라이드와 반응시켜 이중 결합을 형성한다. 바람직한 화합물의 유리산은 에스테르 분해에 의해 수득되며, 예를 들면, LiOH/THF/H₂O이다.

상기 기술된 과정에 추가하여, 치환기 R¹은 화학식 I의 정의 범위내에서 다양할 수 있다. 예를 들면, 화학식 XIV의 Boc 보호기를 일반식및의 상응하는 화합물의 제조를 위해 분해한다.

생성된 아민을 상응하는 아미드화 시약, 예를 들면, 아미디노설폰산과 반응시켜 상응하는 구아니딘 유도체(R⁷및 R⁸은 수소이다)를 수득한다. R⁷및 R⁸이 수소가 아닌 경우, 포스(M.A. Poss) 등의 문헌[Tetrahedron Letters, 1992, 33, 5933-36]에 상응하는 아미드화 절차가 선택된다.

방법의 변형(반응식 7)에서, 화학식 XXXI의 티아졸 유도체는 R²및 R³을 함유하는 산 작용기의 중간 보호화에 의해 구아닌화될 수 있다(문헌[Tet. Lett 29, 3183-86, 1998]).

상응하는 우레아 유도체의 제조를 위해 화학식 XXXI의 화합물을 이소시아네이트와 반응시킨다.

다르게는, 화학식 XXXI의 아민은 염기(예컨대, 트리에틸아민)의 존재하에서 동몰량의 포스겐으로 처리될 수 있고, 이어서 일반식의 상응하는 아민과 반응시킬 수 있다.

R⁶이 수소 이외인 경우, 화학식 XIV의 화합물로부터 Boc 보호기를 분해한 후, 상응하는 알데히드를 사용하여 환원성 아민화에 의해 알킬화를 수행한다.

유형 XXXI의 화합물을, 예를 들면, 트리플루오로아세트산과 같은 산성 조건하에서 Boc 보호기를 제거함으로써 화학식 XIV의 화합물로부터 수득할 수 있다.

다르게는, 이런 방식으로 수득된 아민을, 예를 들면, 보로하이드리드 또는 H₂/PdC의 존재하에서 상응하는 알데히드를 사용하여 환원성 아민화함으로써 상응하는 모노알킬아민으로 단계적으로 전환시킬 수 있다.

화학식 XIV의 상응하는 헤테로아릴 유도체를 수득하기 위해서, 질소상에서 헤테로아릴로 치환된, 반응식 1c에 상응하는 티오우레아 유도체를 사용한다. 화학식 VII 또는 XIb와 반응시킨다.

a가 0인 경우, 반응식 1a, 1b 및 1d의 상응하는 염기성 티아졸 화합물로부터 절차를 개시한다.

반응식 2에 사용된 화학식 XIX의 아민은 일반적으로 공지된 과정에 따라 제조될 수 있다. 예를 들면, A가 산소인 경우 하기 절차를 사용할 수 있다. 존재하는 에테르 결합은 하이드록시 작용기를 상응하는 할라이드와 반응시킴으로써 수득될 수 있다. 동시에, 예를 들면, 아미노 작용기와 같은 다른 반응성 기는 공지된 보호기 기술을 사용하여 불활성화하여야 한다.

A가 황인 경우, 티오에테르기는, 예를 들면, DMF 또는 DMSO중의 상응하는 티올레이트와 할라이드의 반응에 의해 제조될 수 있다. 사용된 티올레이트는 염기에 의해 양성자를 제거함으로써 상응하는 티올로부터 제조된다. 변형식에서, 상응하는 메실레이트 또는 토실레이트를 티올레이트와 반응시킴으로써 바람직한 티오에테르 화합물을 수득할 수 있다. 예를 들면, 메탄설포닐 클로라이드 또는 파라톨루엔설포닐 클로라이드로 반응시킴으로써 상응하는 알콜로부터 상기 메실레이트 또는 토실레이트를 수득할 수 있다.

A가 -NR¹⁰-인 경우, 상기 기술된 바와 동일한 법칙에 따라서 바람직한 질소-탄소 결합을 수득할 수 있다(예를 들면, c는 0이고 A는 -NR¹⁰-이다).

A가 -CH=CH-인 경우, 반응식 2에 사용된 아민을 상기 기술된 절차와 유사하게 수득할 수 있다(반응식 4, 반응식 5 및 반응식 6을 참고할 수 있다). 그러므로, 예를 들면, 반응식 4와 유사하게 상응하는 아미노브로모아릴렌 또는 아미노요오드아릴렌을 상응하는 알켄과 팔라듐-촉매 반응시킬 수 있다. 이런 경우, 아미노기는 BOC 보호기를 가질 수 있다. 다르게는, 팔라듐-촉매 커플링 후, 상응하는 니트로브로모아릴렌으로부터 에탄올중의 주석 디클로라이드 디하이드레이트로 환원시켜 이중 결합을 유지시키는 절차가 시작될 수 있다. 또한, 상응하는 니트로아릴렌을 반응식 5와 유사하게 사용할 수 있다. 알데히드로 산화시킨 후, 또한 윗티히 반응을 수행한 후, 이어서 상기 기술된 바와 같이 주석(II)를 이용하여 니트로기를 아민으로 환원시킬 수 있다.

반응식 2에 필요한 d가 0인 아민은 상응하는 보호된 아미노알콜로부터 출발하여 제조될 수 있다. 알데히드로 산화된 후(반응식 5를 참고할 수 있다), 바람직한 아민을 이어서 윗티히 반응에 의해 수득한다.

또한, 본 발명은 하기 화학식 XXXIII 및 XVIII의 중간체 및 이들의 염을 포함하며, R¹, R³및 a는 상기 주어진 의미를 갖고, R¹이또는인 경우, 화학식 XVIII의 R³은 수소 또는 메틸이 아니다:

특히 바람직한 중간체는 하기와 같다:

부틸(3-3급-부톡시카보닐아미노-프로폭시)-아세테이트;

부틸(3-아미노-프로폭시)-아세테이트 하이드로클로라이드;

에톡시카보닐메틸 5-벤질옥시카보닐아미노-2-에톡시카보닐메톡시-벤조에이트;

에톡시카보닐메틸 5-아미노-2-에톡시카보닐메톡시-벤조에이트.

본 발명의 추가적인 목적은 치료 활성 물질로 사용하기 위한 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 목적은 유착성 단백질의 비트로넥틴 수용체에의 결합 기능 부전에 기초한 질병의 예방 및 치료를 위한 약제 제조를 위해 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.

또한, 본 발명의 목적은 상기 기술된 화학식 I의 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 약학 조성물이다. 본 발명은 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 항응고제, 피브린용해제 뿐만 아니라 유착성 단백질의 비트로넥틴 수용체에의 결합 기능 부전에 기초한 질병의 예방 및 치료를 위한 약제를 포함한 군으에서 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 함유하는, 상기 기술된 바와 같은 약학 조성물에 관한 것이다.

본 발명의 목적은 유착성 단백질의 비트로넥틴 수용체에의 결합 기능 부전에 기초한 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조를 위해 상기 기술된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 사용하는 것이다.

또한, 본 발명의 목적은 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 치료 또는 예방을 위한 약제 제조를 위해 상기 기술된 화학식 I의 화합물 중 하나를 사용하는 것이다.

본 발명의 추가적인 목적은 기술된 과정중 하나에 따라서 제조가능한 화학식 I의 화합물을 포함한다.

또한, 본 발명의 목적은 효과량의 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는, 유착성 단백질의 비트로넥틴 수용체에의 결합 기능 부전에 기초한 질병의 치료 및 예방을 위한 방법이다.

또한, 본 발명의 목적은 효과량의 상기 기술된 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 치료 및 예방을 위한 방법이다.

또한, 본 발명의 목적은 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 치료 및 예방을 위해 상기 기술된 화학식 I의 화합물이다.

화학식 I의 화합물은 상기 화합물을 무기산, 예를 들면, 하이드로할릭 산(예컨대, 염산 또는 붕산, 황산, 질산, 인산 등) 또는 유기산(예컨대, 아세트산, 시트르산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 메탄설폰산 또는 p-톨루엔설폰산)으로 처리함으로써 약학적으로 사용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.

화학식 I의 화합물의 상응하는 카복실레이트 염은 또한 생리학적으로 상용가능한 염기로 처리함으로써 제조될 수 있다.

실시예에 기술된 바대로 또는 통상적인 방식으로 상기 화합물을 처리함으로써 화학식 I의 화합물을 약학적으로 사용가능한 에스테르로 전환시킬 수 있다.

상기 언급된 바와 같이, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 또는 에스테르는 피브리노겐, 비트로넥틴, 폰빌레브란드 인자, 피브로넥틴, 트롬보스폰딘 및 오스테오폰틴과 같은 다양한 유착성 단백질이 다양한 유형의 세포표면상에서 비트로넥틴 수용체(예컨대, α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈등)에 결합되는 것을 특히 저해한다. 그러므로, 상기 화합물은 세포-세포 및 세포-매트릭스 상호작용에 영향을 미친다. 비트로넥틴 수용체가, 종양 세포의 유포, 혈관 조직의 새로운 성장, 골 조직의 분해, 혈관벽내 평활근의 이동 및 목표 세포로의 바이러스 입자의 침투에 있어 특히 중요한 역할을 하기 때문에, 상기 화합물을 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 예방 또는 조절에 비트로넥틴 수용체 길항제로서 사용할 수 있다. 유착성 단백질이 혈액 혈소판의 표면상에 피브리노겐 수용체(α_IIbβ₃)에 결합되는 것이 실질적으로 저해되지 않기 때문에, 상기 화합물을 치료에 적용하는 경우 출혈과 같은 바람직하지 않은 부작용은 억제될 수 있다.

화학식 I의 화합물에 의해 비트로넥틴 수용체(예컨대, α_vβ₃, α_vβ₅, α_vβ₆, α_vβ₈등) 또는 피브리노겐 수용체(α_IIbβ₃)에 피브리노겐과 같은 유착성 단백질의 결합을 저해하는 것이 앨리그(L. Alig) 등의 문헌[J. Med. Chem. 1992, 35, 4393-4407]에 기술된 바와 같이 측정될 수 있다.

이보다 상세하게는, 미세적정 플레이트[눙크-이뮤노플레이트 맥시소프(Nunc-Immunoplate MaxiSorp)]의 웰을 150mmol/ℓNaCl, 1mmol/ℓCaCl₂, 1mmol/ℓMgCl₂, 0.0005% 트리톤 X-100(Triton X-100) 및 20mmol/ℓ트리스(Tris) HCl, pH 7.4를 함유하는 완충 시스템중의 비트로넥틴 수용체 α_vβ₃(인간 태반으로부터 제조, 100㎕/웰)을 사용하여 4℃에서 밤새 피복시켰다. 20℃에서 1시간 이상동안 3.5%의 소 혈청 알부민[플루카(Fluka) 제품인 BSA(bovine serum albumin)]을 사용하여 항온처리함으로써 비특이적 결합 부위를 블록킹(blocking)하였다. 시험 전에 플레이트를 각각 150mmol/ℓNaCl, 1mmol/ℓCaCl₂, 1mmol/ℓMgCl₂및 20mmol/ℓ트리스 HCl, pH 7.4(완충액 A)를 사용하여 1회 세척하였다. 이런 방식으로 피복된 플레이트는 축축한 챔버내에서 4℃하에 0.05% NaN₃(완충액 A중)의 존재하에서 결합 활성이 손실되지 않으면서 2달 이상 저장될 수 있다. 피브리노겐(IMCO, 피브로넥틴이 없음)을 1% BSA의 존재하에서 완충액 A중에 1.5㎍/㎖까지 희석시켰다. 수용체로 피복된 웰을 증가된 농도의 RGDS(참고 물질) 또는 측정 화합물이 있거나 또는 없는 상태에서 실온으로 밤새 피브리노겐(100㎕/웰)으로 항온처리하였다. 결합되지 않은 피브리노겐을 완충액 A로 3회 세척함으로써 제거하고 ELISA 방법에 의해 결합된 피브리노겐을 검출하였다. 0.1% BSA가 존재하는 완충액 A중에 희석된, 인간 피브리노겐에 대한 토끼 항체[덴마크 소재의 다코패츠(Dakopatts)]를 실온에서 1시간 동안 첨가하고 이어서 토끼 면역글로불린에 대한 바이오티닐화된 항체[아머샴(Amersham)]로 30분 동안 항온처리하였다. 비결합된 항체를 완충액 A로 3회 세척하여 제거하였다. 그런 다음, 예비로 형성된 스트렙타비딘-바이오티닐화된 퍼옥시다아제 착체(아머샴)를 30분 동안 첨가하였다. 다시 완충액 A로 3회 다시 세척하였다. 퍼옥시다아제 기질 ABTS[2,2'-아지노-비스(3-에틸벤조티아졸린-6-설폰산), 뵈링거 맨하임(Boehringer Mannheim)]을 첨가한 후, 다중채널 광도계[UV맥스(UVmax), 몰레큘라 디바이스(Molecular Devices)]를 사용하여 효소 활성을 측정하였다. 총 결합 활성(시험 물질이 없는 경우) 및 비특이적 결합 활성(100μM RGDS가 있는 경우) 사이의 차이를 특이적 결합 활성으로 간주하였다. 특이적 결합 활성을 50% 저해시키는데 필요한 시험 물질의 농도를 IC₅₀으로 정의하였다.

시험에 사용된 수용체 a_vb₃를 하기와 같이 단리할 수 있다:

인간 태반을 절단 후 바로 -80℃에 저장한다. 수용체를 추출하기 위해서, 각각의 태반을 살짝 녹이고 외과용 메스를 사용하여 좁은 스트립으로 절단한다. 편을 150mmol/ℓNaCl, 1mmol/ℓCaCl₂, 1mmol/ℓMgCl₂및 20mmol/ℓ트리스 HCl(pH 7.4)의 완충액으로 2회 세척한다. 단백질을 1% 트리톤 X-100, 150mmol/ℓNaCl, 1mmol/ℓCaCl₂, 1mmol/ℓMgCl₂, 20mmol/ℓ트리스 HCl, 0.02% NaN₃, 0.5mmol/ℓ페닐렌메탄설포닐 플루오라이드, 1mmol/ℓ류펩틴 및 2mmol/ℓN-에틸말레이미드(pH 7.4)의 완충액 용액을 사용하여 실온에서 1시간 동안 추출하고 멸균 거즈를 통해서 여과한다. 여액을 4℃에서 30000g로 30분 동안 원심분리한다. 당단백질을 콘카나발린 A-세파로스 4B 칼럼의 도움으로 우선 분리한다. 칼럼에 결합된 단백질을 용출시키고 이어서 Aeg-RGDS 칼럼에 첨가한다. 결합된 비트로넥틴 수용체를 반복하여 세척한 후, 0.1% 트리톤 X-100, 150mmol/ℓNaCl, 20mmol/ℓ트리스 HCl, 1mmol/ℓCaCl₂, 1mmol/ℓMgCl₂, 0.05% NaN₃(pH 7.0)의 완충액중 3mmol/ℓRGDS에 의해 용출시킨다.

화학식 I의 대표적인 화합물을 시험 화합물로 사용하여 상기 시험에서 수득된 결과가 하기 표에 제시된다.

물질	VNRIC₅₀[nM]
(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-메톡시-페녹시)-아세트산	0.2
5-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-카복시메톡시-벤조산	1.3
(4-((2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐)-아미노)-페녹시)-아세트산	1.0

바람직한 화합물은 100nM보다 작은 IC₅₀값을 갖는데, 특히 바람직한 화합물은 10nM보다 작은 값을 갖는다. 특히 바람직한 화합물은 2nM보다 작은 IC₅₀값을 갖는다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 또는 에스테르가 약제(예컨대, 약학 제제의 형태로)로 사용될 수 있다. 약학 제제가 경구(예컨대, 정제, 피복된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로), 비강(비강 분무액 형태로) 또는 직장(예컨대, 좌약 형태로)과 같이 내부로 투여될 수 있다. 그러나, 근육내 또는 혈관내(예컨대, 주사 용액의 형태)와 같은 비경구로도 수행될 수 있다.

화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 또는 에스테르를 정제, 피복된 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위한 약학적으로 불활성인무기 또는 유기 보조제와 함께 가공할 수 있다. 락토스, 옥수수 전분 또는 이의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 이의 염 등을, 예를 들면, 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐에 대한 보조제로 사용할 수 있다.

연질 젤라틴 캡슐을 위해 적합한 보조제는, 예를 들면, 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고형 물질 및 액체 폴리올 등이다.

용액 및 시럽의 제조를 위해 적합한 보조제는, 예를 들면, 물, 폴리올, 사카로즈, 전화당, 글루코스 등이다.

주사 용액을 위해 적합한 보조제는, 예를 들면, 물, 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등이다.

좌약을 위해 적합한 보조제는, 예를 들면, 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고형 또는 액상 폴리올 등이다.

더욱이, 약학 제제는 방부제, 가용화제, 증점성 물질, 안정화제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 항미료, 다양한 삼투압을 위한 염, 완충액, 차폐제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 또한, 이들은 다른 치료적으로 가치있는 물질을 함유할 수 있다.

본 발명에 따라서, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 또는 에스테르를 비트로넥틴 수용체 길항제로 사용할 수 있는데, 특히 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병, 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증 뿐만 아니라 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 치료 또는 예방을 위해 사용할 수 있다. 투여량은 광범위한 제한내에서 다양할 수 있으며, 물론 각각의 특정 경우 개인적인 요구에 부합할 것이다. 경구 투여의 경우, 약 0.1 내지 20㎎/㎏체중, 바람직하게는 약 0.5 내지 약 4㎎/㎏체중(예컨대, 대략 300㎎/사람)의 일일 투여량을 바람직하게는 1 내지 3회로 나누는데, 일반적으로 적합한 동량으로 구성될 수 있다. 그러나, 지시된 바대로 확정되는 경우 상기 주어진 상한 제한은 초과될 수 있음이 자명하다.

본 발명은 실시예에 의해 하기에 예시되나, 본 발명을 제한하려는 의도는 아니다.

실시예 1

175㎎의 2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카복실산, 2.6㎖의 DMF, 0.29㎖의 N-MM 및 332㎎의 HBTU를 실온에서 1시간 동안 교반하고, 197㎎의 부틸(3-아미노-프로폭시)-아세테이트 하이드로클로라이드로 처리하고 실온에서 추가로 18시간 동안 교반하였다. 마무리 처리를 위해, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 희석된 탄산나트륨 용액으로 세척하고 염화나트륨 용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 희석하고 건조시키고 진공 증발시켰다. 메틸렌 클로라이드-알콜을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 162㎎의 부틸[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보 닐)-아미노]-프로폭시]-아세테이트를 수득하였다. MS: 372(M+H)⁺.

부틸(3-아미노-프로폭시)-아세테이트 하이드로클로라이드를 하기와 같이 제조할 수 있었다:

a) 부틸 2-시아노-에톡시아세테이트를 아세트산중의 Pd/C상에서 수소화하고 디-3급-부틸 디카보네이트를 사용하여 3급-부탄올 및 트리에틸아민중에서 후속적으로 반응시켜 부틸(3-3급-부톡시카보닐아미노-프로폭시)-아세테이트를 수득하고 크로마토그래피에 의해 정제하였다. MS: 290(M+H)⁺.

b) 에틸 아세테이트중에서 4N HCl로 처리함으로써 부틸(3-아미노-프로폭시)-아세테이트 하이드로클로라이드를 이로부터 수득하였다. 융점 36℃, MS: 190(M+H)⁺.

실시예 2

151㎎의 부틸[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로폭시]-아세테이트를 3㎖의 25% 염산중에서 5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 건조 증발시키고 잔사를 아세트산으로부터 동결건조시켰다. 144㎎의 [3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-프로폭시]-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다. 융점 48 내지 51℃, MS: 316(M+H)⁺.

실시예 3

400㎎의 2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카복실산, 463㎎의 에틸 4-아미노-페닐옥시아세테이트 하이드로클로라이드, 6㎖의 DMF, 0.67㎖의 N-MM 및 759㎎의 HBTU를 실온에서 22시간 동안 교반하였다. 마무리 처리 및 정제를 실시예 1에 기술된 바와 같이 수행하였다. MeCN으로부터 결정화하여 368㎎의 에틸[4-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트를 수득하였다. 융점 223℃, MS: 378(M+H)⁺.

실시예 4

330㎎의 에틸 [4-([(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹 시]-아세테이트를 실온에서 11시간 동안 6㎖의 25% 염산중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 건조 증발시키고 잔사를 MeCN중에서 분쇄하였다. 293㎎의 [4-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다. 융점 273℃, MS: 350(M+H)⁺.

실시예 5

실시예 3에서와 동일한 방식으로 2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카복실산을 3급-부틸(3-아미노-페녹시)-아세테이트와 반응시켰다. 메틸렌 클로라이드-에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드-알콜을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 176㎎의 3급-부틸[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트를 수득하였다. 융점 204℃, MS: 406(M+H)⁺.

실시예 6

142㎎의 3급-부틸[3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트를 실온에서 2시간 동안 1.1㎖의 메틸렌 클로라이드 및 1.1㎖의 TFA중에서 교반하였다. 반응 혼합물을 진공하에서 증발시키고, 잔사를 물에 흡수하고 용액을 건조 증발시켰다. 고체를 물에 현탁하고, 교반하면서 1N 암모니아를 사용하여 pH를 8로 맞추고 흡인 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 101㎎의 [3-[(2-구아니디노-4-메틸-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산을 수득하였다. 융점 284℃, MS: 350(M+H)⁺.

실시예 7

실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식으로 2-구아니디노-티아졸-4-카복실산 및 에틸 4-아미노-페닐옥시아세테이트 하이드로클로라이드로부터 에틸[4-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페녹시-아세테이트를 수득하였다. 융점 206℃, MS: 364(M+H)⁺.

실시예 8

227㎎의 에틸[4-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트를 실온에서 3시간 동안 25% 염산중에서 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고 물로 세척하고 메탄올중에서 분쇄하고 흡인 여과하고 건조시켰다. 165㎎의 [4-[(2-구아니디노-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다. 융점 278℃, MS: 336(M+H)⁺.

실시예 9

실시예 3에 기술된 바와 동일한 방식 및 MeOH로부터의 결정화로, 2-구아니디노-티아졸-5-카복실산 및 에틸 4-아미노-페닐옥시아세테이트 하이드로클로라이드로부터 에틸[4-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트를 수득하였다. 융점 218℃, MS: 364(M+H)⁺.

실시예 10

239㎎의 에틸[4-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세테이트를 4.8㎖의 25% 염산중에서 27시간 동안 교반하였다. 침전물을 흡인 여과하고 물로 세척하고 건조시켰다. 222㎎의 [4-[(2-구아니디노-티아졸-5-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산 하이드로클로라이드(1:1)를 수득하였다. 융점 336℃, MS: 364(M+H)⁺.

실시예 11

419㎎의 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산, 265㎎의 CDMT, 4.5㎖의 THF 및 0.18㎖의 N-MM을 실온에서 4.5시간 동안 교반하였다. 350㎎의 에틸 4-아미노-페닐옥시아세테이트 하이드로클로라이드 및 0.18㎖의 N-MM을 첨가한 후 혼합물을 실온에서 추가로 20시간 동안 교반하였다. 마무리 처리 후, 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 희석된 염산, 물, 희석된 탄산나트륨 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 연속적으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조시키고 진공하에서 증발시켰다. 99:1의 메틸렌 클로라이드-알콜을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 에테르로부터 결정화하여 350㎎의 에틸[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페녹시]-아세테이트를 수득하였다. 융점 173℃, MS: 455(M+H)⁺.

실시예 12

243㎎의 에틸(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페녹시)-아세테이트를 실온에서 4.5시간 동안 4.3㎖의 에탄올 및 0.8㎖의 1N NaOH중에서 교반하였다. 마무리 처리 후, 혼합물을 에틸 아세테이트/희석된 염산중에서 교반하고 유기상을 분리하고 물 및 염화나트륨 용액으로 세척하고 황산나트륨상에서 건조하고 진공하에서 증발시켰다. 에테르로부터 결정화하여 208㎎의 [4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐)-아미노]-페녹시]-아세트산을 수득하였다. 융점 208℃, MS: 427(M+H)⁺.

실시예 13

실시예 11과 유사하게, 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산 및 에틸(4-아미노-2-메톡시-페녹시)-아세테이트로부터 에틸(4-[(2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-메톡시-페녹시)-아세테이트를 수득하였다. 융점 197 내지 198℃, MS: 485(M+H)⁺.

실시예 14

실시예 12에 기술된 바와 동일한 방식 및 아세토니트릴로부터의 결정화로, 에틸(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-메톡시-페녹시)-아세테이트로부터 (4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-메톡시-페녹시)-아세트산을 수득하였다. 융점 210℃, MS: 457(M+H)⁺.

실시예 15

실시예 11과 유사하게, 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산 및 에톡시카보닐메틸 5-아미노-2-에톡시카보닐메톡시-벤조에이트로부터 에톡시카보닐메틸 5-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-에톡시-카보닐메톡시-벤조에이트를 수득하였다. 융점 125 내지 127℃(에틸 아세테이트로부터), MS: 585(M+H)⁺.

출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다:

a) 5-벤질옥시카보닐아미노-2-하이드록시-벤조산을 탄산칼륨의 존재하에서 에틸 브로모아세테이트와 아세톤중에서 환류 반응시켜 에톡시카보닐메틸 5-벤질옥시카보닐아미노-2-에톡시카보닐메톡시-벤조에이트를 수득하였다. 융점 77 내지 78℃, MS: 460(M+H)⁺.

b) EtOH중의 Pd/C상에서 촉매성 수소화 반응함으로써 에톡시카보닐메틸 5-아미노-2-에톡시카보닐메톡시-벤조에이트를 수득하였다. MS: 326(M+H)⁺.

실시예 16

378㎎의 에톡시카보닐메틸 5-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-에톡시카보닐메톡시-벤조에이트, 6.5㎖의 에탄올 및 1.29㎖의 2N 수산화나트륨 용액을 실온에서 5시간 동안 교반하였다. 3㎖의 아세트산 및 2㎖의 물을 첨가한 후 균질한 용액이 수득될 때까지 혼합물을 가온하였다. 냉각시킨 후 침전물을 흡인 여과하고 아세트산-물 1:1로 세척하고 건조시켰다. 290㎎의 5-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-카복시메톡시-벤조산을 수득하였다. 융점 219℃, MS: 471(M+H)⁺.

실시예 17

실시예 11과 유사하게 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산을 에틸(E)-3-(4-아미노-페닐)-아크릴레이트와 커플링하였다. 98:2의 메틸렌 클로라이드-에탄올을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하고 에테르로부터 결정화하여 에틸(E)-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-아크릴레이트를 수득하였다. 융점 207℃, MS: 451(M+H)⁺.

실시예 18

235㎎의 에틸(E)-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-아크릴레이트, 4.7㎖의 에탄올 및 1㎖의 2N NaOH를 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 4.7㎖의 물로 희석하고 2㎖의 1N 염산을 사용하여 pH 2까지 조절하였다. 침전물을 흡인 여과하고 물로 세척하고 에탄올중에서 제작하고 흡인 여과하고 건조시켰다. 164㎎의 (E)-3-[4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-아크릴산을 수득하였다. 융점 264℃, MS: 423(M+H)⁺.

실시예 19

50㎖의 DMF중의 1.1g(4mmol)의 2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카복실산, 1.05g(4mmol)의 메틸[(4-아미노-페닐)-페닐-아미노]-아세테이트, 1.7g(4.4mmol)의 HTBU 및 0.6㎖(6mmol)의 NMM 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 통상적인 마무리처리 후 이어서 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄/메탄올 30:1)에 의해 1.2g의 메틸[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐)-페닐-아미노]-아세테이트를 무정형 분말 형태로 수득하였다. MS: 516(M+1).

출발 물질을 하기와 같이 제조할 수 있다:

a) 4-니트로-디페닐아민(알드리치(Aldrich))을 70℃에서 DMF중의 탄산칼륨의 존재하에서 메틸 브로모아세테이트와 반응시켜 메틸[(4-니트로-페닐)-페닐-아미노]-아세테이트(갈색 오일)를 수득하였다. MS: 287(M+1).

b) 팔라듐/탄소(10%)의 존재하에서 메탄올중의 메틸[(4-니트로-페닐)-페닐-아미 노]-아세테이트를 촉매성 수소화 반응하고 여과하고 용매를 제거한 후, 메틸[(4-아미노-페닐)-페닐-아미노]-아세테이트를 갈색 오일 형태로 수득하였다. MS: 256(M+).

실시예 A

화학식 I의 화합물을 하기 조성물의 정제 제조를 위한 활성 성분으로 공지된 방식 그 자체에서 사용할 수 있다:

	정제 당
활성 성분	200㎎
마세결정질 셀룰로즈	155㎎
옥수수 전분	25㎎
활석	25㎎
하이드록시프로필메틸셀룰로즈	20㎎
	425㎎

실시예 B

화학식 I의 화합물을 하기 조성물의 캡슐 제조를 위한 활성 성분으로 공지된방식 그 자체에서 사용할 수 있다:

	캡슐 당
활성 성분	100.0㎎
옥수수 전분	20.0㎎
락토스	95.0㎎
활석	4.5㎎
마그네슘 스테아레이트	0.5㎎
	220.0㎎

통상적인 약어 목록

AcOEt(ethyl acetate): 에틸 아세테이트

AcOH(acetic acid): 아세트산

Aeg-RGDS(aminoethylglycine-Arg-Gly-Asp-Ser-OH): 아미노에틸글리신-Arg-Gly-Asp-Ser-OH

Boc(tert-butoxycarbonyl): 3급-부톡시카보닐

BOP[(benzotriazol-1-yloxy)-tris-(dimethylamino)-phosphonium hexafluorophospha

te): (벤조트리아졸-1-일옥시)-트리스-(디메틸아미노)-포스포늄 헥사플루오로포스페이트

BSA(bovine serum albumin): 소 혈청 알부민

Cbz(bezyloxycarbonyl): 벤질옥시카보닐

CDMT(2-chloro-4,6-dimethoxy-1,3,5-triazine): 2-클로로-4,6-디메톡시-1,3,5-트리아진

DMF(dimethylformamide): 디메틸포름아미드

EDC[N-(3-dimethylaminopropyl)-N'-ethyl-carbodiimide hydrochloride]:

N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸-카보디이미드 하이드로클로라이드

EI(electron impact): 전자 충격

ELISA(enzyme-linked immunosorbent assay): 효소 결합 면역흡수 분석법

EtOH(ethanol): 에탄올

FAB(fast atom bombardment): 고속 원자 충격

HBTU[O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluronium hexafluorophosphate]:

O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트

ISP(ion spray; 양성으로 전하된 이온): 이온 분무기

MeCN(acetonitrile): 아세토니트릴

MeOH(methanol): 메탄올

MS(mass spectroscopy): 질량 분광기

NMM(N-methylmorpholine): N-메틸모르폴린

RGDS(H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH)

RP(reverse phase): 역상

RT(room temperature): 실온

m.p.(melting point): 융점

t-BuOH(tert-butanol): 3급-부탄올

TFA(trifluoroacetic acid): 트리플루오로아세트산

THF(tetrahydrofuran): 테트라하이드로푸란

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적으로 사용가능한 염 또는 에스테르:

화학식 I

상기 식에서,

R¹은,또는이고;

R²는 하기 화학식 II이고;

화학식 II

R³은 수소, 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 카복시, 알킬-O-CO- 또는 아르알킬-O-CO-이고;

R⁴는 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 아릴이고;

R⁵, R⁶, R⁷및 R⁸은 수소이고;

R⁹는 수소, 알킬 또는 사이클로알킬이고;

R¹⁰은 수소, 아릴, 아르알킬, 카복시알킬, 알킬, 사이클로알킬, 알킬-O-CO-, 아르알킬-O-CO-, 알킬-CO-, 알킬설포닐 또는 아릴설포닐이고;

A는 산소, 황, -CH=CH- 또는이고;

a 내지 f는 0 또는 양의 정수로서, a는 0 내지 2이고; b는 0 내지 4이며; c 및 d는 각각 0 또는 1이나, 단, c 및 d가 동시에 0은 아니고; e는 0 내지 5이나, 단, d가 0인 경우 e는 0 이외의 수이고, A가 -CH=CH-인 경우 e는 0 내지 3이고; f는 0 내지 3이나, 단, A가 산소, 황 또는인 경우, f는 0이 아니다.

[여기서, 알킬은 탄소수 1 내지 8의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하고;

사이클로알킬은 탄소수 3 내지 8의 사이클로알킬 고리를 의미하고;

아릴은 알킬, 알콕시, 할로겐, 카복시, 알콕시카보닐, 아미노카보닐, 하이드록시, 아미노 및 니트로로 구성된 군으로부터 각각 독립적으로 선택되는 하나 이상의 치환기를 선택적으로 갖는 페닐 또는 나프틸기를 의미하고;

아르알킬은 하나의 수소 원자가 아릴기로 치환된 알킬 또는 사이클로알킬기를 의미하고;

아릴렌은 알킬, 사이클로알킬, 할로겐, 하이드록시, 아미노, 니트로, 아릴옥시, 아르알콕시, 알콕시-알콕시, 알콕시, 카복시 및 -CO-O-CH₂-CO-O-알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 하나이상의 치환기를 선택적으로 갖는 페닐렌 또는 나프틸렌기를 의미하고;

알콕시는 알킬 에테르기를 의미하고(여기서 용어 알킬은 상기 정의된 바와 같다);

아릴옥시는 일반식 -O-아릴기를 의미하고(여기서 용어 아릴은 상기 정의된 바와 같다);

아르알콕시는 알킬 부분의 하나의 수소 원자가 자유 원자가를 갖는 산소 원자로 치환되어 있는, 상기 정의된 바와 같은 아르알킬기를 의미하고;

아미노는 질소 원자를 통해서 결합된 1차, 2차 또는 3차 아미노기를 의미하며, 2차 아미노기는 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖고, 3차 아미노기는 2개의 동일하거나 상이한 알킬 또는 사이클로알킬 치환기를 갖거나 또는 2개의 질소 치환기와 함께 피롤리딘-1-일 또는 피페리디노 고리를 형성한다.]
제 1 항에 있어서,

R²가 하기 화학식 III인 화합물:

화학식 III

상기 식에서,

R⁹, A, d 및 f는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R²가 하기 화학식 IV인 화합물:

화학식 IV

상기 식에서,

R⁹, A, e 및 f는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R²가 하기 화학식 V인 화합물:

화학식 V

상기 식에서,

R⁹, A 및 f는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R²가 하기 화학식 VI인 화합물:

화학식 VI

상기 식에서,

e는 1 내지 5이고 R⁹, A 및 f는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같다.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

A가 산소 또는 -CH=CH-인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R¹이인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

아릴렌이 페닐렌 또는 치환된 페닐렌이고, 치환된 페닐렌이 하나 이상의 알콕시, 아르알콕시, 할로겐, 알콕시-알콕시, 카복시 또는치환기를 갖는 화합물.
제 8 항에 있어서,

아릴렌이 메타- 또는 파라-페닐렌 또는 치환된 메타- 또는 파라-페닐렌이고, 제 8 항에 정의된 페닐렌의 치환기가 서로에 대해 메타- 또는 파라-를 나타내고 치환된 페닐렌이 알콕시, 카복시 및로 구성된 군에서 선택된 추가적인 치환기를 고리상에서 갖는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R³이 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R⁴가 수소, 알킬, 사이클로알킬 또는 페닐인 화합물.
삭제
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R⁹가 수소 또는 사이클로알킬인 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

R²가 티아졸 고리의 4 위치에 결합되고 R³이 티아졸 고리의 5 위치에 결합되는 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

에틸(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페녹시)-아세테이트;

[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페녹시]-아세트산;

에틸(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-메톡시-페녹시)-아세테이트;

(4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-메톡시-페녹시)-아세트산;

에톡시카보닐메틸 5-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-에톡시카보닐메톡시-벤조에이트;

5-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-2-카복시메톡시-벤조산;

에틸(E)-3-[4-[[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-아크릴레이트; 및

(E)-3-[4-[2-(3-벤질-우레이도)-티아졸-4-카보닐]-아미노]-페닐]-아크릴산으로 구성된 군에서 선택된 화합물.
하기 화학식 XVIII의 화합물을 하기 화학식 XIX의 아민과 반응시킴을 포함하는, 제 1 항의 화학식 I의 화합물의 제조 방법:

화학식 XVIII

상기 식에서,

R¹, R³, R⁹, a 및 d 내지 f는 각각 제 1 항에 정의된 바와 같고, c는 1이고, R¹¹은 알킬 또는 아르알킬이다.
삭제
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,

유착성 단백질의 비트로넥틴 수용체에의 결합 기능 부전에 기초한 질병의 예방 및 치료를 위한 약제를 제조하기 위한 화합물.
제 1 항 또는 제 2 항에 따른 화합물 및 치료 불활성 담체를 함유하는, 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입(vascular intervention)에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증, 또는 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 치료 및 예방을 위한 약학 제제.
제 19 항에 있어서,

항응고제; 피브린용해제; 제 1 항에 따른 화합물; 및 종양, 종양 전이, 종양 성장, 골다공증, 파제트병(Paget's disease), 당뇨성 망막병증, 황반변성, 혈관 개입(vascular intervention)에 따른 재협착증, 건선, 관절염, 섬유증, 신부전증, 및 바이러스, 박테리아 또는 곰팡이에 의해 일어나는 감염증의 치료 및 예방을 위한 약제로 구성된 군에서 선택된 하나 이상의 화합물을 추가로 함유하는 약학 제제.
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