JP2002528442A - チアゾール誘導体 - Google Patents
チアゾール誘導体Info
- Publication number
- JP2002528442A JP2002528442A JP2000578294A JP2000578294A JP2002528442A JP 2002528442 A JP2002528442 A JP 2002528442A JP 2000578294 A JP2000578294 A JP 2000578294A JP 2000578294 A JP2000578294 A JP 2000578294A JP 2002528442 A JP2002528442 A JP 2002528442A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thiazole
- alkyl
- amino
- compound according
- carbonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/38—Nitrogen atoms
- C07D277/44—Acylated amino or imino radicals
- C07D277/48—Acylated amino or imino radicals by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbonylguanidines
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Oncology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Virology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
(57)【要約】
Ｒ1、Ｒ2およびＲ3が請求項１に記載の意味を有する式（Ｉ）の化合物ならびにその医薬的に使用可能な塩類およびエステル類は、細胞の種々の型の表面に対する接着性タンパク質の結合を阻害し、従って、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に影響を与える。それらは、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、制御および予防における、医薬調製物の形態で使用することができる。
Description
【０００１】 本発明は、新規チアゾール誘導体に関する。該誘導体は、細胞−細胞および細
胞−マトリックス相互作用に影響を与えることにより、細胞の異なるタイプの表
面に対する接着性タンパク質の結合を阻害する。
胞−マトリックス相互作用に影響を与えることにより、細胞の異なるタイプの表
面に対する接着性タンパク質の結合を阻害する。
【０００２】 本発明は、特に式（Ｉ）：
【０００３】
【化１５】
【０００４】 〔式中、Ｒ1は、
【０００５】
【化１６】
【０００６】 であり； Ｒ2は、
【０００７】
【化１７】
【０００８】 であり； Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、カルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−またはアラルキル−Ｏ−ＣＯ−であり
； Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで
あり； Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであり； Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであるか；あるいは Ｒ7およびＲ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個以上のアルキル
置換基を有することができる５−ないし８−員複素環式基を形成し； Ｒ9は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ10は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ア
ラルキル−Ｏ−ＣＯ−、アルキル−ＣＯ−、アルキルスルホニル、アリール−ス
ルホニルまたはヘテロアリールスルホニルであり； Ａは、酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−または
ール、カルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−またはアラルキル−Ｏ−ＣＯ−であり
； Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで
あり； Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであり； Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであるか；あるいは Ｒ7およびＲ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個以上のアルキル
置換基を有することができる５−ないし８−員複素環式基を形成し； Ｒ9は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ10は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ア
ラルキル−Ｏ−ＣＯ−、アルキル−ＣＯ−、アルキルスルホニル、アリール−ス
ルホニルまたはヘテロアリールスルホニルであり； Ａは、酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−または
【０００９】
【化１８】
【００１０】 であり、 ａからｆまでは、０または正の自然数の整数であり、ａは０ないし２；ｂは０な
いし４；ｃおよびｄは０または１であるが、但しｃおよびｄが両者とも同時に０
であることはなく；ｅは０ないし５であるが、但しｄが０である場合にｅは０以
外であり、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−に等しい場合に、ｅは０ないし３であり；そして
ｆは０ないし３であるが、但しＡが酸素、硫黄または
いし４；ｃおよびｄは０または１であるが、但しｃおよびｄが両者とも同時に０
であることはなく；ｅは０ないし５であるが、但しｄが０である場合にｅは０以
外であり、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−に等しい場合に、ｅは０ないし３であり；そして
ｆは０ないし３であるが、但しＡが酸素、硫黄または
【００１１】
【化１９】
【００１２】 である場合にｆは０ではない〕 で示されるチアゾール誘導体、ならびにそれらの医薬的に使用可能な塩類および
エステル類に関する。
エステル類に関する。
【００１３】 式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬的に使用可能な塩類およびエステル類は、
新規であり、かつ有益な薬理学的性質を有する。特にそれらは、異なるタイプの
細胞表面のビトロネクチン受容体（例えば、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等
）に対する、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、フォン・ビルブラント因子、
フィブロネクチン、トロンボスポンジンおよびオステオポンチン等の接着性タン
パク質の結合を阻害する。従って、前記化合物は細胞−細胞および細胞−マトリ
ックス相互作用に影響を与え、ビトロネクチン受容体に対する接着性タンパク質
の結合の機能不全に基づく疾病の治療および予防に使用することができる。特に
それらは、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網
膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全ならび
に、ウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、予防または治療に
おけるビトロネクチン受容体アンタゴニストとして使用することができる。
新規であり、かつ有益な薬理学的性質を有する。特にそれらは、異なるタイプの
細胞表面のビトロネクチン受容体（例えば、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等
）に対する、フィブリノーゲン、ビトロネクチン、フォン・ビルブラント因子、
フィブロネクチン、トロンボスポンジンおよびオステオポンチン等の接着性タン
パク質の結合を阻害する。従って、前記化合物は細胞−細胞および細胞−マトリ
ックス相互作用に影響を与え、ビトロネクチン受容体に対する接着性タンパク質
の結合の機能不全に基づく疾病の治療および予防に使用することができる。特に
それらは、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網
膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全ならび
に、ウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、予防または治療に
おけるビトロネクチン受容体アンタゴニストとして使用することができる。
【００１４】 本発明の目的は、式Ｉの化合物ならびにそれらの前記塩類およびエステル類自
体、ならびにそれらの治療的活性物質としての使用、前記化合物の製造方法、中
間体、医薬組成物、前記化合物、それらの塩類またはエステル類を含む医薬、疾
病の予防および／または治療の為、特には、例えば新生物、腫瘍転移、腫瘍成長
、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄
、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によっ
て惹起される感染の、治療または予防における前記化合物、溶媒和物および塩類
の使用、ならびに例えば新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病
、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、
腎不全ならびに、ウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、治療
または予防のための医薬製造のための、前記化合物および塩類の使用である。
体、ならびにそれらの治療的活性物質としての使用、前記化合物の製造方法、中
間体、医薬組成物、前記化合物、それらの塩類またはエステル類を含む医薬、疾
病の予防および／または治療の為、特には、例えば新生物、腫瘍転移、腫瘍成長
、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄
、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によっ
て惹起される感染の、治療または予防における前記化合物、溶媒和物および塩類
の使用、ならびに例えば新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病
、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、
腎不全ならびに、ウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、治療
または予防のための医薬製造のための、前記化合物および塩類の使用である。
【００１５】 本願記述において、“アルキル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて
１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖および分枝鎖
Ｃ1−Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘ
プチル類、および異性体オクチル類であり、好ましくはメチル、エチル、イソプ
ロピルおよびtert−ブチルである。
１〜８個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基、好ましくは１〜４個
の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキル基を意味する。直鎖および分枝鎖
Ｃ1−Ｃ8アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル
、イソブチル、tert−ブチル、異性体ペンチル類、異性体ヘキシル類、異性体ヘ
プチル類、および異性体オクチル類であり、好ましくはメチル、エチル、イソプ
ロピルおよびtert−ブチルである。
【００１６】 “シクロアルキル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、３〜８個の
炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル環である。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチ
ル−シクロプロピル、ジメチル−シクロピロピル、シクロブチル、メチル−シク
ロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル
−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロ
オクチルであり、好ましくはシクロペンチル、特にはシクロペンチルである。
炭素原子を有するシクロアルキル環、好ましくは３〜６個の炭素原子を有するシ
クロアルキル環である。Ｃ3−Ｃ8シクロアルキルの例は、シクロプロピル、メチ
ル−シクロプロピル、ジメチル−シクロピロピル、シクロブチル、メチル−シク
ロブチル、シクロペンチル、メチル−シクロペンチル、シクロヘキシル、メチル
−シクロヘキシル、ジメチル−シクロヘキシル、シクロヘプチル、およびシクロ
オクチルであり、好ましくはシクロペンチル、特にはシクロペンチルである。
【００１７】 “アルコキシ”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、メトキシ、エト
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、secブ
トキシ、およびtertブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ等の“アルキ
ル”が前述の意味を有するアルキルエーテル基を意味する。
キシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、イソブトキシ、secブ
トキシ、およびtertブトキシ、好ましくはメトキシおよびエトキシ等の“アルキ
ル”が前述の意味を有するアルキルエーテル基を意味する。
【００１８】 “アリール”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、アルキル、アルコ
キシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ等からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基を
場合により有するフェニルまたはナフチル基を意味し、フェニル、ｐ−トリル、
４−メトキシフェニル、４−tertブトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２
−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシ
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等である。アルコキシフェニル類、およ
びクロロフェニル類が好ましく、特にフェニル、ならびにオルト−、メタ−およ
びパラ−モノクロロフェニル、特にはパラ−およびメタ−クロロフェニルならび
にパラ−およびメタ−メトキシフェニルが好ましい。フェニルが特に好ましい。
キシ、ハロゲン、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、ヒド
ロキシ、アミノ、ニトロ等からそれぞれ独立して選択される１個以上の置換基を
場合により有するフェニルまたはナフチル基を意味し、フェニル、ｐ−トリル、
４−メトキシフェニル、４−tertブトキシフェニル、４−フルオロフェニル、２
−クロロフェニル、３−クロロフェニル、４−クロロフェニル、４−ヒドロキシ
フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等である。アルコキシフェニル類、およ
びクロロフェニル類が好ましく、特にフェニル、ならびにオルト−、メタ−およ
びパラ−モノクロロフェニル、特にはパラ−およびメタ−クロロフェニルならび
にパラ−およびメタ−メトキシフェニルが好ましい。フェニルが特に好ましい。
【００１９】 “アリールオキシ”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、“アリール
”なる用語が前述の意味を有する式−Ｏ−アリールの基を意味する。
”なる用語が前述の意味を有する式−Ｏ−アリールの基を意味する。
【００２０】 “アラルキル”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、１個の水素原子
が前記に定義されるアリール基により置換された前記に定義されるアルキルまた
はシクロアルキル基を意味し、例えばベンジル、２−フェニルエチル等、好まし
くはベンジルである。
が前記に定義されるアリール基により置換された前記に定義されるアルキルまた
はシクロアルキル基を意味し、例えばベンジル、２−フェニルエチル等、好まし
くはベンジルである。
【００２１】 “アラルコキシ”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、アルキル部分
の１個の水素原子が自由原子価を有する酸素により置換された前記に定義される
アラルキル基を意味する。ベンジルオキシが好ましい。
の１個の水素原子が自由原子価を有する酸素により置換された前記に定義される
アラルキル基を意味する。ベンジルオキシが好ましい。
【００２２】 “アリーレン”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、アルキル、シ
クロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリールオキシ、アラ
ルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、好ましくはアルコキシ、カルボキシおよび
−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−アルキルから選択される１個以上の置換基を場
合により有するフェニレンまたはナフチレン基を意味する。例は、オルト−、メ
タ−またはパラ−フェニレン、トリレン類、メトキシフェニレン類、tertブトキ
シフェニレン類、フルオロフェニレン類、クロロフェニレン類、ヒドロキシフェ
ニレン類、ナフチレン類、ベンジルオキシフェニレン類等である。好ましいもの
は、互いにメタまたはパラにある、Ｒ2の定義により前記に記載されたフェニレ
ンの置換基を有し、それによってアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アミノ、アリールオキシおよびアルコキシ−アルコキシ、好ましくはアル
コキシ、カルボキシおよび−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−アルキルから選択さ
れる１個以上の置換基が更にアリーレン環上に存在しうる、メタ−またはパラ−
フェニレン類である。特に好ましいものは、フェニレン環上に上述の置換基の１
個を有するメタ−またはパラ−フェニレン類であり、この場合に最も好ましいの
は、フェニレン環上にメトキシ、カルボキシ、または−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ
−Ｏ−エチルを有するメタ−またはパラ−フェニレン類である。メタ−およびパ
ラ−フェニレンが特に好ましい。
クロアルキル、ハロゲン、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、アリールオキシ、アラ
ルコキシ、アルコキシ−アルコキシ、好ましくはアルコキシ、カルボキシおよび
−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−アルキルから選択される１個以上の置換基を場
合により有するフェニレンまたはナフチレン基を意味する。例は、オルト−、メ
タ−またはパラ−フェニレン、トリレン類、メトキシフェニレン類、tertブトキ
シフェニレン類、フルオロフェニレン類、クロロフェニレン類、ヒドロキシフェ
ニレン類、ナフチレン類、ベンジルオキシフェニレン類等である。好ましいもの
は、互いにメタまたはパラにある、Ｒ2の定義により前記に記載されたフェニレ
ンの置換基を有し、それによってアルキル、シクロアルキル、ハロゲン、ヒドロ
キシ、アミノ、アリールオキシおよびアルコキシ−アルコキシ、好ましくはアル
コキシ、カルボキシおよび−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−Ｏ−アルキルから選択さ
れる１個以上の置換基が更にアリーレン環上に存在しうる、メタ−またはパラ−
フェニレン類である。特に好ましいものは、フェニレン環上に上述の置換基の１
個を有するメタ−またはパラ−フェニレン類であり、この場合に最も好ましいの
は、フェニレン環上にメトキシ、カルボキシ、または−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ
−Ｏ−エチルを有するメタ−またはパラ−フェニレン類である。メタ−およびパ
ラ−フェニレンが特に好ましい。
【００２３】 “複素環”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、窒素、酸素および硫
黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香族
性５〜１０員の複素環式基を意味する。所望により、１個以上の炭素原子におい
て、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により、および／または第二級
窒素原子（即ち、−ＮＨ−）において、アルキル、シクロアルキル、アラルコキ
シカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキルにより、ある
いは第三級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）において、オキシド、ハロゲン、アルキル
、シクロアルキルおよびアルコキシにより置換されていることができ、それらが
好ましい。このような複素環式基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、
イミダゾール−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イ
ル）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロピリミ
ジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリ
ル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリ
ル、１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル
、３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば、１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリル（例
えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）およびキノ
キサリニルである。好ましいものは、５−または６−員環、特にはピペリジルお
よびピリジルである。
黄から選択される１個以上のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香族
性５〜１０員の複素環式基を意味する。所望により、１個以上の炭素原子におい
て、ハロゲン、アルキル、アルコキシ、オキソ等により、および／または第二級
窒素原子（即ち、−ＮＨ−）において、アルキル、シクロアルキル、アラルコキ
シカルボニル、アルカノイル、フェニルもしくはフェニルアルキルにより、ある
いは第三級窒素原子（即ち、＝Ｎ−）において、オキシド、ハロゲン、アルキル
、シクロアルキルおよびアルコキシにより置換されていることができ、それらが
好ましい。このような複素環式基の例は、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピロリル、イミダゾリル（例えば、
イミダゾール−４−イル、１−ベンジルオキシカルボニルイミダゾール−４−イ
ル）、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ヘキサヒドロピリミ
ジニル、フリル、チエニル、チアゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、インドリ
ル（例えば、２−インドリル）、キノリル（例えば、２−キノリル、３−キノリ
ル、１−オキシド−２−キノリル）、イソキノリル（例えば、１−イソキノリル
、３−イソキノリル）、テトラヒドロキノリル（例えば、１，２，３，４−テト
ラヒドロ−２−キノリル）、１，２，３，４，−テトラヒドロイソキノリル（例
えば、１，２，３，４−テトラヒドロ−１−オキソ−イソキノリル）およびキノ
キサリニルである。好ましいものは、５−または６−員環、特にはピペリジルお
よびピリジルである。
【００２４】 “ヘテロアリール”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、“複素環”
の定義に含まれ、そこに記述される置換基を有することができる芳香族性化合物
を意味する。好ましくは５−および６−員環、特にはピリジルである。
の定義に含まれ、そこに記述される置換基を有することができる芳香族性化合物
を意味する。好ましくは５−および６−員環、特にはピリジルである。
【００２５】 “アミノ”なる用語は、単独または組み合わせにおいて、窒素原子を介して結
合する第一級、第二級または第三級アミノ基を意味し、第二級アミノ基は、アル
キルまたはシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は、２個の同一または
異なったアルキルもしくはシクロアルキル置換基または一緒になって環を形成す
る２個の窒素置換基を有し、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イ
ルまたはピペリジノ等、好ましくはアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミ
ノであり、特には第一級アミノである。
合する第一級、第二級または第三級アミノ基を意味し、第二級アミノ基は、アル
キルまたはシクロアルキル置換基を有し、第三級アミノ基は、２個の同一または
異なったアルキルもしくはシクロアルキル置換基または一緒になって環を形成す
る２個の窒素置換基を有し、例えば、−ＮＨ2、メチルアミノ、エチルアミノ、
ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチル−エチルアミノ、ピロリジン−１−イ
ルまたはピペリジノ等、好ましくはアミノ、ジメチルアミノおよびジエチルアミ
ノであり、特には第一級アミノである。
【００２６】 “ハロゲン”なる用語は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素、好ましくは塩素
を意味する。
を意味する。
【００２７】 “アルキル−Ｏ−ＣＯ−”なる用語は、アルキルが前記に定義したとおりであ
るアルキルエステル基を意味する。この場合、メチルエステル、エチルエステル
、異性体プロピルエステル、および異性体ブチルエステル基が好ましい。メチル
エステルおよびエチルエステル基が特に好ましい。
るアルキルエステル基を意味する。この場合、メチルエステル、エチルエステル
、異性体プロピルエステル、および異性体ブチルエステル基が好ましい。メチル
エステルおよびエチルエステル基が特に好ましい。
【００２８】 “アラルキル−Ｏ−ＣＯ−”なる用語は、アラルキルが前記に定義したとおり
であるアラルキルエステル基を意味する。この場合、ベンジルエステル基が好ま
しい。
であるアラルキルエステル基を意味する。この場合、ベンジルエステル基が好ま
しい。
【００２９】 “複素環アルキル”（heterocyclylalkyl）なる用語は、水素原子が複素環式
基により置換された、前記に定義されたアルキル基を意味する。ピリジルメチル
、１−ピリジルエチル、および２−ピリジルエチルが、このような複素環アルキ
ルの例である。
基により置換された、前記に定義されたアルキル基を意味する。ピリジルメチル
、１−ピリジルエチル、および２−ピリジルエチルが、このような複素環アルキ
ルの例である。
【００３０】 “アルキルスルホニル”なる用語は、アルキルが前記に定義したとおりである
、
、
【００３１】
【化２０】
【００３２】 の基を意味する。好ましい“アルキルスルホニル”は、メチルスルホニル、エチ
ルスルホニル、異性体プロピルスルホニルおよび異性体ブチルスルホニルである
。
ルスルホニル、異性体プロピルスルホニルおよび異性体ブチルスルホニルである
。
【００３３】 “アリールスルホニル”なる用語は、アリールが前記に定義したとおりである
、
、
【００３４】
【化２１】
【００３５】 の基を意味する。好ましいアリールスルホニルは、フェニルスルホニル、１−ナ
フチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルおよび２−メシチレンスルホニルで
ある。
フチルスルホニル、２−ナフチルスルホニルおよび２−メシチレンスルホニルで
ある。
【００３６】 “ヘテロアリールスルホニル”なる用語は、ヘテロアリールが前記に定義した
とおりである、
とおりである、
【００３７】
【化２２】
【００３８】 の基を意味する。好ましいヘテロアリールスルホニルは、２−チオフェンスルホ
ニルおよび３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルである。
ニルおよび３，５−ジメチルイソキサゾール−４−スルホニルである。
【００３９】 “アルキル−ＣＯ−”なる用語は、アルキルが前記に定義したとおりであるア
ルキルカルボニル基を意味する。メチル−およびエチルカルボニルが、好ましい
例である。
ルキルカルボニル基を意味する。メチル−およびエチルカルボニルが、好ましい
例である。
【００４０】 式Ｉの化合物の医薬的に使用可能な塩類の例は、硫酸、リン酸、または好まし
くは塩酸等の生理学的に適合性の鉱酸；メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸等の
有機酸との塩類である。遊離のカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、生理学
的に適合性の塩基と塩を形成することもできる。そのような塩の例は、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、またはアルキルアンモニウム塩、例え
ばＮａ、Ｋ、Ｃａまたはテトラメチルアンモニウム塩等である。式Ｉの化合物は
、両性イオンの形態においても存在しうる。
くは塩酸等の生理学的に適合性の鉱酸；メタンスルホン酸、酢酸、トリフルオロ
酢酸、クエン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、コハク酸又はサリチル酸等の
有機酸との塩類である。遊離のカルボキシル基を有する式Ｉの化合物は、生理学
的に適合性の塩基と塩を形成することもできる。そのような塩の例は、アルカリ
金属、アルカリ土類金属、アンモニウム、またはアルキルアンモニウム塩、例え
ばＮａ、Ｋ、Ｃａまたはテトラメチルアンモニウム塩等である。式Ｉの化合物は
、両性イオンの形態においても存在しうる。
【００４１】 本願記述に使用される命名法において、チアゾール環の環原子は、以下のよう
に番号付けされ、
に番号付けされ、
【００４２】
【化２３】
【００４３】 置換基Ｒ1は、２位に結合し、置換基Ｒ2は、４位に結合し、そしてＲ3は、５位
に結合して、
に結合して、
【００４４】
【化２４】
【００４５】 であるか、または、Ｒ2は、チアゾール環の５位に結合し、そしてＲ3は、４位に
結合して、
結合して、
【００４６】
【化２５】
【００４７】 となる。
【００４８】 本発明は、式Ｉの化合物の医薬的に好適な誘導体を明らかに含むものである。
例えば、Ｒ2のＣＯＯＨ基は、エステル化されていることができる。適切なエス
テルの例は、アルキルおよびアラルキルエステルである。好適なエステルは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、および（Ｒ／Ｓ）−１−（（イソ
プロポキシ−カルボニル）−オキシ）エチルエステルである。エチルエステルお
よび異性体ブチルエステルが、特に好ましい。
例えば、Ｒ2のＣＯＯＨ基は、エステル化されていることができる。適切なエス
テルの例は、アルキルおよびアラルキルエステルである。好適なエステルは、メ
チル、エチル、プロピル、ブチル、ベンジル、および（Ｒ／Ｓ）−１−（（イソ
プロポキシ−カルボニル）−オキシ）エチルエステルである。エチルエステルお
よび異性体ブチルエステルが、特に好ましい。
【００４９】 式Ｉの化合物は、また溶媒和、例えば水和されていることができる。水和は、
製造の過程において行うことができ、あるいは、例えば初期には無水である式Ｉ
の化合物の吸湿性によっても起こりうる（水和作用）。
製造の過程において行うことができ、あるいは、例えば初期には無水である式Ｉ
の化合物の吸湿性によっても起こりうる（水和作用）。
【００５０】 式Ｉの化合物は、幾つかの不斉中心を含むことができ、光学的に純粋なエナン
チオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアス
テレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体性ラセミ体、
またはジアステレオ異性体性ラセミ体の混合物等の形態で存在しうる。
チオマー、例えばラセミ体等のエナンチオマーの混合物、光学的に純粋なジアス
テレオ異性体、ジアステレオ異性体の混合物、ジアステレオ異性体性ラセミ体、
またはジアステレオ異性体性ラセミ体の混合物等の形態で存在しうる。
【００５１】 式（Ｉ）の好ましい化合物の例は、Ｒ2が、
【００５２】
【化２６】
【００５３】 であるものである。やはり好ましいものは、Ｒ2が
【００５４】
【化２７】
【００５５】 である上記式（Ｉ）の化合物である。
【００５６】 同様に好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ2が
【００５７】
【化２８】
【００５８】 であるものである。
【００５９】 好ましい化合物としては、更にはＲ2が、
【００６０】
【化２９】
【００６１】 であるものが属する。
【００６２】 Ａが、酸素または−ＣＨ＝ＣＨ−である式（Ｉ）の化合物が好ましい。酸素が
、特に好ましい。
、特に好ましい。
【００６３】 上述した好ましい化合物としては、更にはＲ1が、
【００６４】
【化３０】
【００６５】 であるものが属する。
【００６６】 更に、式（Ｉ）の好ましい化合物は、アリーレンがフェニレンまたは置換フェ
ニレンであって、１個以上、好ましくは１個のアラルコキシ、ハロゲン、アルコ
キシ−アルコキシおよび特にはアルコキシ、カルボキシまたは−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ−Ｏ−アルキル置換基を有するものである。
ニレンであって、１個以上、好ましくは１個のアラルコキシ、ハロゲン、アルコ
キシ−アルコキシおよび特にはアルコキシ、カルボキシまたは−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ 2 −ＣＯ−Ｏ−アルキル置換基を有するものである。
【００６７】 特に好ましいものは、アリーレンが、メタ−もしくはパラ−フェニレンまたは
置換メタ−もしくはパラ−フェニレンであって、Ｒ2の定義により前述したフェ
ニレンの置換基は、互いにメタ−もしくはパラ−の位置にあり、かつ置換フェニ
レンは、環上に、アルコキシ、カルボキシ、または−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−
Ｏ−アルキルの群、特にはメトキシ、カルボキシおよび−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ
Ｏ−Ｏ−エチルの群から選択される追加の置換基を有するものである上記式（Ｉ
）の化合物である。実に、特に好ましいものは、アリーレンが非置換フェニレン
、特に非置換のメタ−またはパラ−フェニレンである、上記式（Ｉ）の化合物で
ある。
置換メタ−もしくはパラ−フェニレンであって、Ｒ2の定義により前述したフェ
ニレンの置換基は、互いにメタ−もしくはパラ−の位置にあり、かつ置換フェニ
レンは、環上に、アルコキシ、カルボキシ、または−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−ＣＯ−
Ｏ−アルキルの群、特にはメトキシ、カルボキシおよび−ＣＯ−Ｏ−ＣＨ2−Ｃ
Ｏ−Ｏ−エチルの群から選択される追加の置換基を有するものである上記式（Ｉ
）の化合物である。実に、特に好ましいものは、アリーレンが非置換フェニレン
、特に非置換のメタ−またはパラ−フェニレンである、上記式（Ｉ）の化合物で
ある。
【００６８】 好ましい式（Ｉ）の化合物の群は、Ｒ3が水素、アルキル、シクロアルキルま
たはフェニルであるものを含む。これらの内、特に好ましい化合物は、Ｒ3が水
素またはアルキルであるものである。
たはフェニルであるものを含む。これらの内、特に好ましい化合物は、Ｒ3が水
素またはアルキルであるものである。
【００６９】 好ましい式（Ｉ）の化合物の更なる群は、Ｒ4が水素、アルキル、シクロアル
キルまたはフェニルであるものを含み、特に好ましい化合物は、Ｒ4が水素また
はフェニルであるものである。
キルまたはフェニルであるものを含み、特に好ましい化合物は、Ｒ4が水素また
はフェニルであるものである。
【００７０】 やはり好ましいものは、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、水素であるか、あるいは
Ｒ5およびＲ6が、共に水素であり、Ｒ7およびＲ8が、それらが結合するＮ原子と
一緒になって５−または６−員環を形成する上記式（Ｉ）の化合物である。これ
らの内では、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素であるものが特に好ましい。
Ｒ5およびＲ6が、共に水素であり、Ｒ7およびＲ8が、それらが結合するＮ原子と
一緒になって５−または６−員環を形成する上記式（Ｉ）の化合物である。これ
らの内では、Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が水素であるものが特に好ましい。
【００７１】 式（Ｉ）の好ましい化合物の更なる群は、Ｒ9が、水素またはシクロアルキル
であるものである。Ｒ9が水素であるものは、特に好ましい。
であるものである。Ｒ9が水素であるものは、特に好ましい。
【００７２】 Ａが、
【００７３】
【化３１】
【００７４】 である好ましい式（Ｉ）の化合物は、Ｒ10がアルキルまたはシクロアルキルであ
るものであり、特にはＲ10が水素であるものである。特に好ましいものは、Ｒ10 がフェニルである化合物である。
るものであり、特にはＲ10が水素であるものである。特に好ましいものは、Ｒ10 がフェニルである化合物である。
【００７５】 好ましい化合物は、チアゾール環においてＲ2が４位に結合し、Ｒ3が５位に結
合する式（Ｉ）の化合物である。これらの内で、チアゾール環においてＲ2が４
位に結合し、Ｒ3が５位に結合し、かつＲ1が、
合する式（Ｉ）の化合物である。これらの内で、チアゾール環においてＲ2が４
位に結合し、Ｒ3が５位に結合し、かつＲ1が、
【００７６】
【化３２】
【００７７】 であるものが特に好ましい。
【００７８】 同様に好ましいものは、ａが１に等しい式（Ｉ）の化合物である。ａが０であ
るものは特に好ましい。
るものは特に好ましい。
【００７９】 また、ｂが０〜２である式（Ｉ）の化合物、特にｂが１に等しいものも好まし
い。
い。
【００８０】 更には、ｅが０〜４である式（Ｉ）の化合物が好ましい。ｅが３に等しく、か
つｄが０に等しいものが特に好ましい。
つｄが０に等しいものが特に好ましい。
【００８１】 同様に式（Ｉ）による特に好ましい化合物は、ｅが０に等しく、かつｄが１に
等しいものである。
等しいものである。
【００８２】 好ましい式（Ｉ）の化合物の更なる群は、ｆが１に等しく、かつＡが酸素、硫
黄または、
黄または、
【００８３】
【化３３】
【００８４】 であるもの、特にはＡが酸素であるものを包含する。
【００８５】 同様に好ましいものは、ｆが０に等しく、かつＡが−ＣＨ＝ＣＨ−である式（
Ｉ）の化合物である。
Ｉ）の化合物である。
【００８６】 更には、Ａが、
【００８７】
【化３４】
【００８８】 であり、Ｒ10がフェニルであり、ｃが１であり、かつｅが０である式（Ｉ）の化
合物が好ましい。
合物が好ましい。
【００８９】 式Ｉの好ましい化合物の例は、以下のとおりである： ブチル ｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル
）−アミノ〕−プロポキシ｝−アセテート； 〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミ
ノ〕−プロポキシ〕−酢酸塩酸塩； エチル ｛４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル
）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート； 〔４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミ
ノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩； ブチル ｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル
）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート； 〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミ
ノ〕−フェノキシ〕−酢酸； エチル ｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕
−フェノキシ｝−アセテート； 〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノ
キシ〕−酢酸塩酸塩； エチル ｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕
−フェノキシ｝−アセテート； 〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノ
キシ〕−酢酸塩酸塩； エチル （４−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル）−アミノ｝−フェノキシ）−アセテート； 〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−
アミノ｝−フェノキシ）−酢酸； エチル （４−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル）−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アセテート； （４−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−
アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸； エトキシカルボニルメチル ５−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾ
ール−４−カルボニル）−アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾ
エート； ５−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−ア
ミノ｝−２−カルボキシメトキシ−安息香酸； エチル （Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール
−４−カルボニル）−アミノ｝−フェニル〕アクリレート； （Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カ
ルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕アクリル酸；および メチル 〔（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カル
ボニル〕−アミノ｝−フェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテート である。
）−アミノ〕−プロポキシ｝−アセテート； 〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミ
ノ〕−プロポキシ〕−酢酸塩酸塩； エチル ｛４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル
）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート； 〔４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミ
ノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩； ブチル ｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル
）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート； 〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミ
ノ〕−フェノキシ〕−酢酸； エチル ｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕
−フェノキシ｝−アセテート； 〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノ
キシ〕−酢酸塩酸塩； エチル ｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕
−フェノキシ｝−アセテート； 〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノ
キシ〕−酢酸塩酸塩； エチル （４−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル）−アミノ｝−フェノキシ）−アセテート； 〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−
アミノ｝−フェノキシ）−酢酸； エチル （４−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル）−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アセテート； （４−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−
アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸； エトキシカルボニルメチル ５−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾ
ール−４−カルボニル）−アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾ
エート； ５−｛（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−ア
ミノ｝−２−カルボキシメトキシ−安息香酸； エチル （Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール
−４−カルボニル）−アミノ｝−フェニル〕アクリレート； （Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カ
ルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕アクリル酸；および メチル 〔（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カル
ボニル〕−アミノ｝−フェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテート である。
【００９０】 以下の化合物は、これらの特に好ましい例である： エチル （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−アセテート； 〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−
アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸； エチル （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アセテート； （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−
アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸； エトキシカルボニルメチル ５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾ
ール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾ
エート； ５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
ミノ｝−２−カルボキシメトキシ−安息香酸； エチル （Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール
−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕アクリレート； （Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カ
ルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕アクリル酸。
ニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−アセテート； 〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−
アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸； エチル （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボ
ニル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アセテート； （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−
アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸； エトキシカルボニルメチル ５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾ
ール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾ
エート； ５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
ミノ｝−２−カルボキシメトキシ−安息香酸； エチル （Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール
−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕アクリレート； （Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カ
ルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕アクリル酸。
【００９１】 式Ｉの化合物の製造方法も、本発明の目的である。該方法は、それぞれの場合
において塩基性チアゾール構造を表すチアゾール誘導体の、置換基Ｒ2またはそ
の反応性成分および／またはその誘導体を表す反応性試薬との反応に基づく。
において塩基性チアゾール構造を表すチアゾール誘導体の、置換基Ｒ2またはそ
の反応性成分および／またはその誘導体を表す反応性試薬との反応に基づく。
【００９２】 以下の経路は、特記しない限り上記に与えた意味を有する以下のスキームに使
用される置換基および指標を用いて、対応する塩基性チアゾール構造の調製のた
めに設計されうる。
用される置換基および指標を用いて、対応する塩基性チアゾール構造の調製のた
めに設計されうる。
【００９３】 好適な塩基性チアゾール構造は、例えばスキーム１ａに表される方法により調
製されうる。ここにおいて、式VIIのα−ブロモ−ケトン、例えばピルビン酸エ
チルは、エタノール等の溶媒中において２−イミノ−４−チオビウレット等の式
VIIIのチオ尿素誘導体と、昇温下にて反応させる（J. Med. Chem. 1991, 34, 91
4）。引き続いての、水性ＮａＯＨまたはＫＯＨ等の塩基によるエステル基のケ
ン化により、Ｘ型のチアゾール−４−カルボン酸誘導体が得られる（スキーム１
ａ）。
製されうる。ここにおいて、式VIIのα−ブロモ−ケトン、例えばピルビン酸エ
チルは、エタノール等の溶媒中において２−イミノ−４−チオビウレット等の式
VIIIのチオ尿素誘導体と、昇温下にて反応させる（J. Med. Chem. 1991, 34, 91
4）。引き続いての、水性ＮａＯＨまたはＫＯＨ等の塩基によるエステル基のケ
ン化により、Ｘ型のチアゾール−４−カルボン酸誘導体が得られる（スキーム１
ａ）。
【００９４】 一つの変法において、式IXの場合により置換されたチオ尿素を用いて、チアゾ
ールの閉環後に、これをベンジルイソシアネート等のイソシアネートと、ＤＭＦ
等の溶媒中において室温にて反応させ、引き続き上記のようなエステルのケン化
を行う。
ールの閉環後に、これをベンジルイソシアネート等のイソシアネートと、ＤＭＦ
等の溶媒中において室温にて反応させ、引き続き上記のようなエステルのケン化
を行う。
【００９５】
【化３５】
【００９６】 α−ハロ−ケトン類を、更なる調製方法（スキーム１ｂ）において使用し、こ
れが上記の方法と同様に、XIII型のチアゾール−５−カルボン酸誘導体を生成す
る（Farmaco 1989, 44, 1011）。式XIIのα−ハロ−ケトンは、エチルブチリル
アセテート、エチルピバロイルアセテート等の対応するβ−ケトエステル類（式
ＸＩ）から、水等の溶媒中にて好都合には０−５℃の温度にて、例えば臭素を用
いるハロゲン化により調製される（J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 162）。
れが上記の方法と同様に、XIII型のチアゾール−５−カルボン酸誘導体を生成す
る（Farmaco 1989, 44, 1011）。式XIIのα−ハロ−ケトンは、エチルブチリル
アセテート、エチルピバロイルアセテート等の対応するβ−ケトエステル類（式
ＸＩ）から、水等の溶媒中にて好都合には０−５℃の温度にて、例えば臭素を用
いるハロゲン化により調製される（J. Chem. Soc. Perkin I, 1982, 162）。
【００９７】
【化３６】
【００９８】 他の変法において（スキーム１ｃ）、塩基性チアゾール構造は、Ｎ−Ｂｏｃ−
グリシンチオアミド等の場合によりアミノ窒素において置換されたＮ−保護アミ
ノ酸チオアミドの、式VIIまたはXIbのα−ハロ−ケトンとの反応により合成され
る。引き続いての、スキーム１ａに記述したような塩基によるエステル基のケン
化により、式XIVのチアゾールカルボン酸誘導体が得られる。保護基の除去後、
これらは例えばスキーム７に従って、更に修飾することができる。
グリシンチオアミド等の場合によりアミノ窒素において置換されたＮ−保護アミ
ノ酸チオアミドの、式VIIまたはXIbのα−ハロ−ケトンとの反応により合成され
る。引き続いての、スキーム１ａに記述したような塩基によるエステル基のケン
化により、式XIVのチアゾールカルボン酸誘導体が得られる。保護基の除去後、
これらは例えばスキーム７に従って、更に修飾することができる。
【００９９】 化合物XIbまたはXIIにおいて、ＣＯＯＲ01基に代えて、基（（ＣＨ2）e−ＮＨ
−（保護基））が使用される場合、XIIIに対応するアミノチアゾール誘導体を得
ることができる。同様のことがスキーム１ａにも適用される。
−（保護基））が使用される場合、XIIIに対応するアミノチアゾール誘導体を得
ることができる。同様のことがスキーム１ａにも適用される。
【０１００】
【化３７】
【０１０１】 付加的な変法において（スキーム１ｄ）、３−ニトロベンズアルデヒド、また
はメチル３−ホルミルベンゾエート等の置換ベンズアルデヒドは、酢酸等の適当
な溶媒中において、ニトロエタン等のニトロアルカンを用い、酢酸アンモニウム
の添加により、都合よくは還流温度等の昇温下にて、対応するニトロ−オレフィ
ンに変換される（Org. Synth. Coll. IV, 573またはSynthesis 1994, 258）。こ
れは、過酸化水素等の酸化剤により、水等の適当な溶媒中において、水酸化ナト
リウム水溶液を添加することによってエポキシ化され、式XVのニトロエポキシド
が得られる（Synthesis 1976, 53）。このようなニトロエポキシドと、２−イミ
ノ−４−チオビウレット等のチオ尿素誘導体との還流温度のような昇温下での反
応により、式XVIのアリールチアゾールが得られる。
はメチル３−ホルミルベンゾエート等の置換ベンズアルデヒドは、酢酸等の適当
な溶媒中において、ニトロエタン等のニトロアルカンを用い、酢酸アンモニウム
の添加により、都合よくは還流温度等の昇温下にて、対応するニトロ−オレフィ
ンに変換される（Org. Synth. Coll. IV, 573またはSynthesis 1994, 258）。こ
れは、過酸化水素等の酸化剤により、水等の適当な溶媒中において、水酸化ナト
リウム水溶液を添加することによってエポキシ化され、式XVのニトロエポキシド
が得られる（Synthesis 1976, 53）。このようなニトロエポキシドと、２−イミ
ノ−４−チオビウレット等のチオ尿素誘導体との還流温度のような昇温下での反
応により、式XVIのアリールチアゾールが得られる。
【０１０２】 上記反応において別のチオ尿素誘導体を使用し、および引き続いてのベンジル
イソシアネート等のイソシアネートとの、ＤＭＦのような溶媒中での室温におけ
る反応により、式XVIIのアリールイソチアゾールが得られ、引き続いてこれに、
慣用方法によって更なる置換基Ｒ5を導入することができる。
イソシアネート等のイソシアネートとの、ＤＭＦのような溶媒中での室温におけ
る反応により、式XVIIのアリールイソチアゾールが得られ、引き続いてこれに、
慣用方法によって更なる置換基Ｒ5を導入することができる。
【０１０３】
【化３８】
【０１０４】 スキーム１ｄにおいて、化合物XVに代えて、
【０１０５】
【化３９】
【０１０６】 を用いた場合に、アリーレン基が４位に結合し、Ｒ3がチアゾール環の５位に結
合してはいるが、XVIおよびXVIIに対応する化合物が得られる。
合してはいるが、XVIおよびXVIIに対応する化合物が得られる。
【０１０７】 式（Ｉ）に従ってａが０以外であるXVIおよびXVIIに類似する化合物を調製す
るために、スキーム１ｃにおいて出発物質として使用するチオアミドは、例えば
、スキーム１ｄにおいて使用するチオ尿素誘導体に代えて使用することができる
。
るために、スキーム１ｃにおいて出発物質として使用するチオアミドは、例えば
、スキーム１ｄにおいて使用するチオ尿素誘導体に代えて使用することができる
。
【０１０８】 上記の方法に従って得ることができる塩基性チアゾール構造は、Ｒ2置換基の
反応性成分および／または反応性誘導体との引き続いての反応により変換されて
、１以上の反応工程において一般式Ｉの化合物が得られる。
反応性成分および／または反応性誘導体との引き続いての反応により変換されて
、１以上の反応工程において一般式Ｉの化合物が得られる。
【０１０９】 ｃが１に等しい、即ちチアゾール構造上にアミド結合が存在する場合、対応す
るチアゾールカルボン酸は、既知の方法に従って対応するアミンと反応させて、
式Ｉの化合物を与えうる。原則として、以下の経路が実行されうる。
るチアゾールカルボン酸は、既知の方法に従って対応するアミンと反応させて、
式Ｉの化合物を与えうる。原則として、以下の経路が実行されうる。
【０１１０】 以下の変法において（スキーム２）、所望のチアゾールＩは、式XVIIIのチア
ゾールカルボン酸と、式XIXのアミンとを、ＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＣＤＭＴに
より結合させ、続いてエステル官能基を加水分解することにより製造される。こ
れに関してはZ. J. Kaminski, Synthesis, 1987, 917も参照。
ゾールカルボン酸と、式XIXのアミンとを、ＢＯＰ、ＨＢＴＵまたはＣＤＭＴに
より結合させ、続いてエステル官能基を加水分解することにより製造される。こ
れに関してはZ. J. Kaminski, Synthesis, 1987, 917も参照。
【０１１１】
【化４０】
【０１１２】 Ａが−ＮＨ−に等しい場合、このアミン官能基は通常の保護基、例えばＢｏｃ
を用いて保護されなければならない。
を用いて保護されなければならない。
【０１１３】 特に、チアゾールカルボン酸XVIIIは、ＨＢＴＵ、ＣＤＭＴ等の慣用のカップ
リング試薬によって、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴ
ＨＦ等の溶媒中にて式XIXのアミンと結合される。式Ｉの遊離の化合物は、メチ
レンクロリド中のトリフルオロ酢酸、または塩酸水溶液等の強酸を用い、あるい
はＮａＯＨ等の強塩基を用いて引き続いてのエステル開裂によって形成される。
リング試薬によって、Ｎ−メチルモルホリン等の塩基の存在下、ＤＭＦまたはＴ
ＨＦ等の溶媒中にて式XIXのアミンと結合される。式Ｉの遊離の化合物は、メチ
レンクロリド中のトリフルオロ酢酸、または塩酸水溶液等の強酸を用い、あるい
はＮａＯＨ等の強塩基を用いて引き続いてのエステル開裂によって形成される。
【０１１４】 別法として、一般式Ｉの上記化合物は、アミンXIXの反応性部分成分の反応、
およびなおも欠失するＲ2の置換基成分の引き続いての付加によっても得ること
ができる。
およびなおも欠失するＲ2の置換基成分の引き続いての付加によっても得ること
ができる。
【０１１５】 ｃが０に等しい、即ちチアゾール環がアミド結合を有さず、ｄが１である場合
、以下の手法が、式Ｉの化合物の合成のために使用される。
、以下の手法が、式Ｉの化合物の合成のために使用される。
【０１１６】 ｅもまた０に等しい場合、塩基性チアゾール構造は、Ｙが−Ｏ−ベンジルに等
しいものを用いてスキーム１ｄと同様にして調整される（スキーム３を参照）。
しいものを用いてスキーム１ｄと同様にして調整される（スキーム３を参照）。
【０１１７】
【化４１】
【０１１８】 ベンジル基は、水素化分解的に開裂され、またＡが酸素である場合に、得られ
たアルコールを式XXIII：
たアルコールを式XXIII：
【０１１９】
【化４２】
【０１２０】 のハロゲン化物と反応させる。
【０１２１】 ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０に等しく、かつＡが硫黄である場合
に、次の手法が使用される：チアゾールアリーレンハロゲン化物XXIVを、例えば
ＣｕまたはＰｄ触媒の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中において、対応するチオ
レートXXVと反応させる。
に、次の手法が使用される：チアゾールアリーレンハロゲン化物XXIVを、例えば
ＣｕまたはＰｄ触媒の存在下、ＤＭＦまたはＤＭＳＯ中において、対応するチオ
レートXXVと反応させる。
【０１２２】
【化４３】
【０１２３】 ハロゲン化アリーレンXXIVは、臭素、塩素またはヨウ素であるＹを用いて、ス
キーム１ｄに従って調製される。
キーム１ｄに従って調製される。
【０１２４】 ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０以外であり、かつＡが硫黄である場
合に、スキーム３の生成物が使用される。ベンジル基の水素化分解的開裂（Ｈ2
、Ｐｄ／Ｃ）の後、このようにして得られたアルコールを、例えばメタンスルホ
ニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて対応するメシレー
トまたはトシレートに変換する。引き続いて、例えば、ジイソプロピルエチルア
ミン等の非求核性塩基の存在下で、対応するチオールまたはチオレートと反応さ
せる。
合に、スキーム３の生成物が使用される。ベンジル基の水素化分解的開裂（Ｈ2
、Ｐｄ／Ｃ）の後、このようにして得られたアルコールを、例えばメタンスルホ
ニルクロリドまたはｐ−トルエンスルホニルクロリドを用いて対応するメシレー
トまたはトシレートに変換する。引き続いて、例えば、ジイソプロピルエチルア
ミン等の非求核性塩基の存在下で、対応するチオールまたはチオレートと反応さ
せる。
【０１２５】 ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０に等しく、かつＡが−ＮＲ10−に等
しい場合に、対応する塩基性チアゾール構造は、ＮＯ2に等しいＹを用いて、ス
キーム１ｄに従って調製される。対応するアミンは、アルコール中にて水素およ
びＰｄ／Ｃ触媒またはラネーニッケルを用いての還元の後に得られる。
しい場合に、対応する塩基性チアゾール構造は、ＮＯ2に等しいＹを用いて、ス
キーム１ｄに従って調製される。対応するアミンは、アルコール中にて水素およ
びＰｄ／Ｃ触媒またはラネーニッケルを用いての還元の後に得られる。
【０１２６】 Ｒ10が、アラルキル、アルキル、シクロアルキル、複素環アルキルまたはカル
ボキシアルキルである場合に、これらは、ホウ水素化物の存在下での対応するア
ルデヒドを用いた還元的アミン化、および触媒水素化により得られる（例えば、
G. Verard et al., Synthesis 1993, 121参照）。
ボキシアルキルである場合に、これらは、ホウ水素化物の存在下での対応するア
ルデヒドを用いた還元的アミン化、および触媒水素化により得られる（例えば、
G. Verard et al., Synthesis 1993, 121参照）。
【０１２７】 Ｒ10が、アリールまたはヘテロアリールである場合に、−ＮＨ2に等しいＹを
用いて、スキーム１ｄからの塩基性チアゾール構造が使用される。これを、対応
するヘテロアリールハロゲン化物またはアリールハロゲン化物と反応させる（J.
P. Wolfe et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367; S. L. Buchwald et
al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6359; S. L. Buchwald et al., J. Org
. Chem. 1997, 62, 6066; D. Ma et al., Tetrahedron Asymm, 1998, 9, 1137参
照）。
用いて、スキーム１ｄからの塩基性チアゾール構造が使用される。これを、対応
するヘテロアリールハロゲン化物またはアリールハロゲン化物と反応させる（J.
P. Wolfe et al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6367; S. L. Buchwald et
al., Tetrahedron Letters, 1997, 38, 6359; S. L. Buchwald et al., J. Org
. Chem. 1997, 62, 6066; D. Ma et al., Tetrahedron Asymm, 1998, 9, 1137参
照）。
【０１２８】 このようにして得られたアミンを、次いで式：
【０１２９】
【化４４】
【０１３０】 の対応するハロゲン化物と、求核性置換反応の条件下で反応させる。このように
して得られたエステルは、スキーム１ａにおいて述べたような、塩基性条件下で
開裂させる。
して得られたエステルは、スキーム１ａにおいて述べたような、塩基性条件下で
開裂させる。
【０１３１】 Ｒ10がアシルまたはスルホニルである場合に、以下の手法が使用されうる： ｄが０である場合に、下記式：
【０１３２】
【化４５】
【０１３３】 の保護アミン（例えば、L. Christensen et al., Nucleic Acids Res., 1998, 2
6, 2735参照）は、遊離の窒素原子においてカルボン酸塩化物またはカルボン酸
無水物によりアシル化されるか、あるいはスルホン酸塩化物によりスルホニル化
される（例えば、I.S. Weitz et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 2527またはP.
H. H. Hermkens et al., Tetrahedron, 1988, 44, 1991参照）。保護基の開裂後
、得られたアミンは、慣用方法に従って式ＸまたはXIIIのチアゾールカルボン酸
と結合させることができ、そして、エステル官能基の加水分解後に式Ｉの対応す
る誘導体に変換することができる。
6, 2735参照）は、遊離の窒素原子においてカルボン酸塩化物またはカルボン酸
無水物によりアシル化されるか、あるいはスルホン酸塩化物によりスルホニル化
される（例えば、I.S. Weitz et al., J. Org. Chem. 1997, 62, 2527またはP.
H. H. Hermkens et al., Tetrahedron, 1988, 44, 1991参照）。保護基の開裂後
、得られたアミンは、慣用方法に従って式ＸまたはXIIIのチアゾールカルボン酸
と結合させることができ、そして、エステル官能基の加水分解後に式Ｉの対応す
る誘導体に変換することができる。
【０１３４】 ｄが１の場合、式：
【０１３５】
【化４６】
【０１３６】 の化合物（J. Kihlberg et al., Acta Chem. Scand., Ser.B, 1983, B37, 911お
よびA.G. Katopodis et al., Biochemistry, 1990, 29, 4541参照）は、上述の
方法により遊離の窒素原子においてアシル化またはスルホニル化することができ
る。このようにして得られた化合物は、引き続いて還元して、式：
よびA.G. Katopodis et al., Biochemistry, 1990, 29, 4541参照）は、上述の
方法により遊離の窒素原子においてアシル化またはスルホニル化することができ
る。このようにして得られた化合物は、引き続いて還元して、式：
【０１３７】
【化４７】
【０１３８】 の対応するアミンとすることができる。
【０１３９】 Ｒ9がアルキルまたはシクロアルキルを意味する場合、このようにして得られ
たアミンは、還元的アミノ化の条件下で対応するアルデヒドと反応させる（還元
的アミン化の手法は、例えばｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０に等しく
、かつＡが−ＮＲ10−に等しい場合を参照）。
たアミンは、還元的アミノ化の条件下で対応するアルデヒドと反応させる（還元
的アミン化の手法は、例えばｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０に等しく
、かつＡが−ＮＲ10−に等しい場合を参照）。
【０１４０】 式Ｉの対応する誘導体は、これらのアミンを、式ＸまたはXIIIのチアゾールカ
ルボン酸と結合させ、続いてエステル官能基を加水分解することにより得ること
ができる。
ルボン酸と結合させ、続いてエステル官能基を加水分解することにより得ること
ができる。
【０１４１】 ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０以外であり、かつＡが−ＮＲ10−に
等しい場合、Ｏ−ベンジルに等しいＹを有するスキーム１ｄに対応する化合物は
、水素化により対応するアルコールに変換し、〔そして〕次いで例えばメタンス
ルホニルクロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリドと反応させて、対応す
るメシレートまたはトシレートを得る。引き続いての反応は、求核性置換反応条
件下での対応するアミン成分との反応である。
等しい場合、Ｏ−ベンジルに等しいＹを有するスキーム１ｄに対応する化合物は
、水素化により対応するアルコールに変換し、〔そして〕次いで例えばメタンス
ルホニルクロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリドと反応させて、対応す
るメシレートまたはトシレートを得る。引き続いての反応は、求核性置換反応条
件下での対応するアミン成分との反応である。
【０１４２】 ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが０に等しく、かつＡが−ＣＨ＝ＣＨ−
である式Ｉのチアゾール誘導体XXIVの調製のために、スキーム４の手法が使用さ
れる。
である式Ｉのチアゾール誘導体XXIVの調製のために、スキーム４の手法が使用さ
れる。
【０１４３】
【化４８】
【０１４４】 対応するチアゾール−アリーレンブロミドまたはヨージドXXIVは、対応するア
ルケンを用いて、Ｐｄ／Ｃの存在下、例えばＤＭＦ中にて、約８０℃〜１００℃
においてヘック反応条件下で変換する（例えばS. G. Davies et al., J. Chem.
Soc. Perkin 1, 1987, 2597参照）。
ルケンを用いて、Ｐｄ／Ｃの存在下、例えばＤＭＦ中にて、約８０℃〜１００℃
においてヘック反応条件下で変換する（例えばS. G. Davies et al., J. Chem.
Soc. Perkin 1, 1987, 2597参照）。
【０１４５】 ｃが０に等しく、ｄが１に等しく、ｅが１〜３であり、かつＡが−ＣＨ＝ＣＨ
−である場合に、以下の手法が使用される：スキーム１ｄにおける手法は、以下
のアルデヒドXXVIIを使用して引き継がれる：
−である場合に、以下の手法が使用される：スキーム１ｄにおける手法は、以下
のアルデヒドXXVIIを使用して引き継がれる：
【０１４６】
【化４９】
【０１４７】 このようにして得られたチアゾール誘導体（XXVIII）は、ここで引き続き、更
にスキーム５に従って処理する。ベンジル保護基を、接触水素化により除去する
。還元的に得られたアルコールを、最終的に通常の条件に従ってアルデヒドへと
酸化する（例えば、Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5029）。
にスキーム５に従って処理する。ベンジル保護基を、接触水素化により除去する
。還元的に得られたアルコールを、最終的に通常の条件に従ってアルデヒドへと
酸化する（例えば、Tetrahedron Lett. 1992, 33, 5029）。
【０１４８】
【化５０】
【０１４９】 このようにして得られたアルデヒドXXIXは、ウィッティッヒ条件（またはその
変法）下で、スキーム６に従って二重結合の形成を伴ってホスホニウムハロゲン
化物と反応させる。所望の化合物の遊離酸は、例えばＬｉＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ
等の、エステル開裂により得られる。
変法）下で、スキーム６に従って二重結合の形成を伴ってホスホニウムハロゲン
化物と反応させる。所望の化合物の遊離酸は、例えばＬｉＯＨ／ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ
等の、エステル開裂により得られる。
【０１５０】
【化５１】
【０１５１】 上述の方法に加えて、置換基Ｒ1は、一般式Ｉの定義の範囲において変化させ
ることができる。例えば化合物（XIV）のＢｏｃ保護基は、式：
ることができる。例えば化合物（XIV）のＢｏｃ保護基は、式：
【０１５２】
【化５２】
【０１５３】 の対応する化合物の調製のために開裂させることができる。
【０１５４】 得られたアミンは、例えばアミジノスルホン酸等の対応するアミド化試薬と反
応させて、対応するグアニジン誘導体（Ｒ7およびＲ8が水素である）を得る。Ｒ 7 およびＲ8が水素以外である場合、M. A. Poss et al, Tetrahedron Letters, 1
992, 33, 5933-36に対応するアミド化手法が選択される。
応させて、対応するグアニジン誘導体（Ｒ7およびＲ8が水素である）を得る。Ｒ 7 およびＲ8が水素以外である場合、M. A. Poss et al, Tetrahedron Letters, 1
992, 33, 5933-36に対応するアミド化手法が選択される。
【０１５５】 変法（スキーム７）において、式XXXIのチアゾール誘導体は、Ｒ2およびＲ3に
含まれる酸官能基の中間的保護を伴ってグアニジド化することができる（Tet. L
ett. 29, 3183-86, 1998）。
含まれる酸官能基の中間的保護を伴ってグアニジド化することができる（Tet. L
ett. 29, 3183-86, 1998）。
【０１５６】
【化５３】
【０１５７】 化合物XXXIは、対応する尿素誘導体の製造のために、イソシアネートと反応さ
せる。
せる。
【０１５８】 別法として、アミンXXXIは、例えばトリエチルアミン等の塩基の存在下、等モ
ル量のホスゲンによっても処理することができ、次いでこれを式：
ル量のホスゲンによっても処理することができ、次いでこれを式：
【０１５９】
【化５４】
【０１６０】 の対応するアミンと反応させることができる。
【０１６１】 Ｒ6が水素以外である場合に、化合物（XIV）からの保護基の開裂後に、対応す
るアルデヒドを用いた還元的アミノ化によるアルキル化を行う。
るアルデヒドを用いた還元的アミノ化によるアルキル化を行う。
【０１６２】 XXXI型の化合物は、例えば化合物XIVから、例えばトリフルオロ酢酸等の酸性
条件下でのＢｏｃ保護基の除去により得ることができる。
条件下でのＢｏｃ保護基の除去により得ることができる。
【０１６３】 別法として、このようにして得たアミンは、例えばホウ水素化物またはＨ2／
ＰｄＣの存在下での対応するアルデヒドを用いた還元的アミノ化により、段階的
に対応するモノアルキルアミンに変換することができる。
ＰｄＣの存在下での対応するアルデヒドを用いた還元的アミノ化により、段階的
に対応するモノアルキルアミンに変換することができる。
【０１６４】 対応する化合物（XIV）のヘテロアリール誘導体を得るために、窒素原子にお
いてヘテロアリールにより置換されたスキーム１ｃに対応するチオ尿素誘導体を
使用する。これらは、化合物（VII）または（XIb）と反応させる。
いてヘテロアリールにより置換されたスキーム１ｃに対応するチオ尿素誘導体を
使用する。これらは、化合物（VII）または（XIb）と反応させる。
【０１６５】 ａが０に等しい場合において、手法はスキーム１ａ、１ｂおよび１ｄの対応す
る塩基性チアゾール化合物から出発する。
る塩基性チアゾール化合物から出発する。
【０１６６】 スキーム２において使用されるアミンXIXは、一般的に既知の方法に従って調
製されうる。例えば、Ａが酸素の場合に以下の方法を使用することができる。存
在するエーテル結合は、ヒドロキシ官能基と対応するハロゲン化物との反応によ
り得ることができる。同時に、例えばアミノ官能基等の他の反応性基は、既知の
保護基技術を用いて不活性化されなければならない。
製されうる。例えば、Ａが酸素の場合に以下の方法を使用することができる。存
在するエーテル結合は、ヒドロキシ官能基と対応するハロゲン化物との反応によ
り得ることができる。同時に、例えばアミノ官能基等の他の反応性基は、既知の
保護基技術を用いて不活性化されなければならない。
【０１６７】 Ａが硫黄である場合、チオエーテル基は、例えばハロゲン化物と対応するチオ
レートとのＤＭＦまたはＤＭＳＯ中における反応により得ることができる。使用
されるチオレートは、塩基によるプロトンの引抜きによって対応するチオールか
ら生成される。変法において、所望のチオエーテル化合物は、チオレートと対応
するメシレートまたはトシレートとの反応により得ることができる。このメシレ
ートまたはトシレートは、例えば、対応するアルコールからメタンスルホニルク
ロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリドとの反応により得ることができる
。
レートとのＤＭＦまたはＤＭＳＯ中における反応により得ることができる。使用
されるチオレートは、塩基によるプロトンの引抜きによって対応するチオールか
ら生成される。変法において、所望のチオエーテル化合物は、チオレートと対応
するメシレートまたはトシレートとの反応により得ることができる。このメシレ
ートまたはトシレートは、例えば、対応するアルコールからメタンスルホニルク
ロリドまたはパラトルエンスルホニルクロリドとの反応により得ることができる
。
【０１６８】 Ａが−ＮＲ10−である場合、所望の窒素−炭素結合は、前述したものと同じ原
理に従って得ることができる（ｃが０に等しく、かつＡが−ＮＲ10−である場合
を参照）。
理に従って得ることができる（ｃが０に等しく、かつＡが−ＮＲ10−である場合
を参照）。
【０１６９】 Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−である場合、スキーム２において使用されるアミンは、前
述した手法と同様にして得ることができる（スキーム４、スキーム５およびスキ
ーム６参照）。従って、例えばスキーム４と同様にして対応するアミノブロモア
リーレンまたはアミノヨードアリーレンは、対応するアルケンとパラジウム触媒
反応させることができる。この場合、アミノ基はＢＯＣ保護基を有しうる。別法
として、手法は、対応するニトロブロモアリーレンから出発し、これはパラジウ
ム−触媒結合の後に二重結合を保ってエタノール中にて二塩化スズ二水和物を用
いて還元させる。同様にして対応するニトロアリーレンは、スキーム５と同様に
使用することができる。アルデヒドへの酸化後、そしてウィッティッヒ反応実施
後に、次いでニトロ基を上記のようにスズ（II）を用いて還元してアミンとする
ことができる。
述した手法と同様にして得ることができる（スキーム４、スキーム５およびスキ
ーム６参照）。従って、例えばスキーム４と同様にして対応するアミノブロモア
リーレンまたはアミノヨードアリーレンは、対応するアルケンとパラジウム触媒
反応させることができる。この場合、アミノ基はＢＯＣ保護基を有しうる。別法
として、手法は、対応するニトロブロモアリーレンから出発し、これはパラジウ
ム−触媒結合の後に二重結合を保ってエタノール中にて二塩化スズ二水和物を用
いて還元させる。同様にして対応するニトロアリーレンは、スキーム５と同様に
使用することができる。アルデヒドへの酸化後、そしてウィッティッヒ反応実施
後に、次いでニトロ基を上記のようにスズ（II）を用いて還元してアミンとする
ことができる。
【０１７０】 スキーム２に必要とされるｄが０に等しいアミンは、対応する保護アミノアル
コールから出発して調製することができる。アルデヒドへの酸化後（スキーム５
参照）、次いで所望のアミンは、ウィッティッヒ反応により得られる。
コールから出発して調製することができる。アルデヒドへの酸化後（スキーム５
参照）、次いで所望のアミンは、ウィッティッヒ反応により得られる。
【０１７１】 同様に、本発明は、式：
【０１７２】
【化５５】
【０１７３】 の中間体およびそれらの塩類を包含するもので、Ｒ1、Ｒ3およびａは、先に与え
られた意味を有し、かつＲ1が、
られた意味を有し、かつＲ1が、
【０１７４】
【化５６】
【０１７５】 である場合に、式XVIIIのＲ3は水素またはメチルではない。
【０１７６】 特に好ましい中間体は、 ブチル（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロポキシ）−アセテート； ブチル（３−アミノ−プロポキシ）−アセテート塩酸塩； エトキシカルボニルメチル５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキシ
カルボニルメトキシ−ベンゾエート； エトキシカルボニルメチル５−アミノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベン
ゾエート である。
カルボニルメトキシ−ベンゾエート； エトキシカルボニルメチル５−アミノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベン
ゾエート である。
【０１７７】 本発明の更なる目的は、治療的に活性な物質としての使用のための、上記式（
Ｉ）の化合物である。
Ｉ）の化合物である。
【０１７８】 やはり本発明の目的は、ビトロネクチン受容体に対する接着性タンパク質の結
合の機能不全に基づく疾患の、予防および治療用医薬製造のための上記式（Ｉ）
の化合物である。
合の機能不全に基づく疾患の、予防および治療用医薬製造のための上記式（Ｉ）
の化合物である。
【０１７９】 同様に本発明の目的は、上記式（Ｉ）の化合物および治療的に不活性な担体を
含む医薬組成物である。本発明は、同様に、付加的に１種以上の一般式（Ｉ）の
化合物、または付加的に抗凝固薬、フィブリン溶解剤、ならびにビトロネクチン
受容体に対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患の予防および治
療用医薬からなる群から選択される１種以上の化合物を含む、前述の医薬組成物
に関する。
含む医薬組成物である。本発明は、同様に、付加的に１種以上の一般式（Ｉ）の
化合物、または付加的に抗凝固薬、フィブリン溶解剤、ならびにビトロネクチン
受容体に対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患の予防および治
療用医薬からなる群から選択される１種以上の化合物を含む、前述の医薬組成物
に関する。
【０１８０】 本発明の目的は、ビトロネクチン受容体に対する接着性タンパク質の結合の機
能不全に基づく疾患の、治療または予防用医薬製造のための上記式（Ｉ）の化合
物の使用にもある。
能不全に基づく疾患の、治療または予防用医薬製造のための上記式（Ｉ）の化合
物の使用にもある。
【０１８１】 また、本発明の目的は、例えば、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パ
ジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎
、繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感
染の、治療または予防用医薬の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物の一つの使
用にもある。
ジェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎
、繊維症、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感
染の、治療または予防用医薬の製造のための、上記式（Ｉ）の化合物の一つの使
用にもある。
【０１８２】 本発明の更なる目的は、記述した方法の一つに従って製造可能な上記式（Ｉ）
の化合物を含む。
の化合物を含む。
【０１８３】 同様に本発明の目的は、式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む、ビ
トロネクチン受容体に対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患の
治療および予防方法である。
トロネクチン受容体に対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基づく疾患の
治療および予防方法である。
【０１８４】 本発明の目的は、更に、上記式（Ｉ）の化合物の有効量を投与することを含む
、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄
斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全、ならびにウイ
ルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、治療および予防方法である
。
、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、糖尿病性網膜症、黄
斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎不全、ならびにウイ
ルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、治療および予防方法である
。
【０１８５】 同様に本発明の目的は、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット
病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症
、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、治
療および予防のための上記式（Ｉ）の化合物である。
病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症
、腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、治
療および予防のための上記式（Ｉ）の化合物である。
【０１８６】 式（Ｉ）の化合物の医薬的に使用可能な塩への変換は、このような化合物を、
例えば塩酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無
機酸、あるいは、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を用いて処理することによ
り実施することができる。
例えば塩酸または臭化水素酸等のハロゲン化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の無
機酸、あるいは、例えば酢酸、クエン酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、メタ
ンスルホン酸又はｐ−トルエンスルホン酸等の有機酸を用いて処理することによ
り実施することができる。
【０１８７】 式（Ｉ）の化合物の対応するカルボン酸塩もまた、生理学的に適合性の塩基を
用いて処理することにより製造することができる。
用いて処理することにより製造することができる。
【０１８８】 式（Ｉ）の化合物の医薬的に使用可能なエステルへの変換は、このような化合
物を通常の方法により、あるいは実施例に記述されるようにして処理することに
より実施することができる。
物を通常の方法により、あるいは実施例に記述されるようにして処理することに
より実施することができる。
【０１８９】 前述したように、式Ｉの化合物およびそれらの医薬的に使用可能な塩類および
エステル類は、特に、異なるタイプの細胞表面上のビトロネクチン受容体（例え
ば、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）に対する、フィブリノーゲン、ビトロ
ネクチン、フォン・ビルブラント因子、フィブロネクチン、トロンボスポンジン
およびオステオポンチン等の種々の接着性タンパク質の結合を阻害する。従って
、前記化合物は、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に影響を与える
。ビトロネクチン受容体は、とりわけ腫瘍細胞の蔓延、脈管組織の新たな成長、
骨組織の分解、脈管壁内の平滑筋細胞の移動、ウイルス粒子の標的細胞への滲入
において役割を果たすため、前記化合物は、新生物、腫瘍転移、骨粗鬆症、パジ
ェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、
腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の制御ま
たは予防において、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして使用することが
できる。接着性タンパク質の、血小板表面のフィブリノーゲン受容体（αIIbβ3 ）に対する結合は、実質的には阻害されないため、例えば出血等の望ましからぬ
副作用は、前記化合物の治療的適用によっては抑制することができる。
エステル類は、特に、異なるタイプの細胞表面上のビトロネクチン受容体（例え
ば、αVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）に対する、フィブリノーゲン、ビトロ
ネクチン、フォン・ビルブラント因子、フィブロネクチン、トロンボスポンジン
およびオステオポンチン等の種々の接着性タンパク質の結合を阻害する。従って
、前記化合物は、細胞−細胞および細胞−マトリックス相互作用に影響を与える
。ビトロネクチン受容体は、とりわけ腫瘍細胞の蔓延、脈管組織の新たな成長、
骨組織の分解、脈管壁内の平滑筋細胞の移動、ウイルス粒子の標的細胞への滲入
において役割を果たすため、前記化合物は、新生物、腫瘍転移、骨粗鬆症、パジ
ェット病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、
腎不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の制御ま
たは予防において、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして使用することが
できる。接着性タンパク質の、血小板表面のフィブリノーゲン受容体（αIIbβ3 ）に対する結合は、実質的には阻害されないため、例えば出血等の望ましからぬ
副作用は、前記化合物の治療的適用によっては抑制することができる。
【０１９０】 式（Ｉ）の化合物による、例えばフィブリノーゲン等の接着性タンパク質のビ
トロネクチン受容体（例えばαVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）またはフィブ
リノーゲン受容体（αIIbβ3）に対する結合の阻害は、L. Alig 等（J. Med. Ch
em. 1992, 35, 4393-4407）により記述されるようにして測定することができる
。
トロネクチン受容体（例えばαVβ3、αVβ5、αVβ6、αVβ8等）またはフィブ
リノーゲン受容体（αIIbβ3）に対する結合の阻害は、L. Alig 等（J. Med. Ch
em. 1992, 35, 4393-4407）により記述されるようにして測定することができる
。
【０１９１】 その詳細においては、マイクロタイター・プレート（Nunc-Immunoplate MaxiS
orp）のウエルを、ビトロネクチン受容体αVβ3（ヒト胎盤由来、１００μl／ウ
エル）により、１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l Ｍ
ｇＣｌ2、０．０００５％トリトンＸ−１００および２０mmol/l トリスＨＣｌ
、ｐＨ７．４の緩衝系において、４℃にて一夜被覆した。非特異的部位は、３．
５％ウシ血清アルブミン（FlukaからのＢＳＡ）を用いて２０℃にて少なくとも
１時間インキュベートすることにより遮断した。試験開始の前に、プレートを１
５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2および２０
mmol/l トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４（緩衝溶液Ａ）を用いて、各場合に、１回洗
浄した。こうして被覆されたプレートは、０．０５％ＮａＮ3（緩衝溶液Ａ中）
の存在下、４℃にて、湿潤チェンバー内にて少なくとも２ヶ月間、結合活性を損
なうことなく保存することができる。フィブリノーゲン（ＩＭＣＯ、フィブロネ
クチン非含有）は、１％ＢＳＡの存在下、緩衝溶液Ａ中で１．５μg/mlに希釈し
た。受容体により被覆されたウエルは、ＲＧＤＳ（対照物質として）または測定
されるべき化合物の増大する濃度の不在または存在下で、フィブリノーゲン（１
００μl/ウェル）と共に室温にて一夜インキュベートした。非結合フィブリノー
ゲンは、緩衝溶液Ａによる３回洗浄により除去し、結合フィブリノーゲンはＥＬ
ＩＳＡ手法により検出した。０．１％ＢＳＡの存在下で緩衝溶液Ａにて希釈され
たヒトフィブリノーゲンに対するウサギ抗体（Dakopatts,デンマーク）を、室温
にて１時間添加し、引き続きウサギ免疫グロブリンに対するビオチニル化抗体（
Amersham）と３０分間インキュベートした。非結合抗体を緩衝溶液Ａを用いた３
回洗浄により除去した。その後に、予め形成されたストレプトアビジン−ビオチ
ニル化ペルオキシダーゼ複合体（Amersham）を３０分間添加した。緩衝溶液Ａに
よる３回洗浄を再度行った。ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２′−アジノ
−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）Boehringer Mannheim
）の添加後、酵素活性を、多チャンネル光度計（UVmax、Molecular Devices）に
より測定した。全結合活性（試験物質の不在下）と、非特異的結合活性（１００
μM ＲＧＤＳの存在下）との間の差異を、特異的結合活性とした。特異的結合
活性を５０％阻害するために必要な試験物質の濃度を、ＩＣ50として定義した。
orp）のウエルを、ビトロネクチン受容体αVβ3（ヒト胎盤由来、１００μl／ウ
エル）により、１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l Ｍ
ｇＣｌ2、０．０００５％トリトンＸ−１００および２０mmol/l トリスＨＣｌ
、ｐＨ７．４の緩衝系において、４℃にて一夜被覆した。非特異的部位は、３．
５％ウシ血清アルブミン（FlukaからのＢＳＡ）を用いて２０℃にて少なくとも
１時間インキュベートすることにより遮断した。試験開始の前に、プレートを１
５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2および２０
mmol/l トリスＨＣｌ、ｐＨ７．４（緩衝溶液Ａ）を用いて、各場合に、１回洗
浄した。こうして被覆されたプレートは、０．０５％ＮａＮ3（緩衝溶液Ａ中）
の存在下、４℃にて、湿潤チェンバー内にて少なくとも２ヶ月間、結合活性を損
なうことなく保存することができる。フィブリノーゲン（ＩＭＣＯ、フィブロネ
クチン非含有）は、１％ＢＳＡの存在下、緩衝溶液Ａ中で１．５μg/mlに希釈し
た。受容体により被覆されたウエルは、ＲＧＤＳ（対照物質として）または測定
されるべき化合物の増大する濃度の不在または存在下で、フィブリノーゲン（１
００μl/ウェル）と共に室温にて一夜インキュベートした。非結合フィブリノー
ゲンは、緩衝溶液Ａによる３回洗浄により除去し、結合フィブリノーゲンはＥＬ
ＩＳＡ手法により検出した。０．１％ＢＳＡの存在下で緩衝溶液Ａにて希釈され
たヒトフィブリノーゲンに対するウサギ抗体（Dakopatts,デンマーク）を、室温
にて１時間添加し、引き続きウサギ免疫グロブリンに対するビオチニル化抗体（
Amersham）と３０分間インキュベートした。非結合抗体を緩衝溶液Ａを用いた３
回洗浄により除去した。その後に、予め形成されたストレプトアビジン−ビオチ
ニル化ペルオキシダーゼ複合体（Amersham）を３０分間添加した。緩衝溶液Ａに
よる３回洗浄を再度行った。ペルオキシダーゼ基質ＡＢＴＳ（２，２′−アジノ
−ビス（３−エチルベンゾチアゾリン−６−スルホン酸）Boehringer Mannheim
）の添加後、酵素活性を、多チャンネル光度計（UVmax、Molecular Devices）に
より測定した。全結合活性（試験物質の不在下）と、非特異的結合活性（１００
μM ＲＧＤＳの存在下）との間の差異を、特異的結合活性とした。特異的結合
活性を５０％阻害するために必要な試験物質の濃度を、ＩＣ50として定義した。
【０１９２】 試験において使用された受容体αVβ3の単離は、以下のようにして行うことが
できる： ヒト胎盤は、摘出直後に−８０℃にて保存された。受容体抽出のために、各胎盤
は表面的に解凍し、メスにより切断して細い切片とした。小片を、１５０mmol/l
ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2および２０mmol/l トリ
スＨＣｌ（ｐＨ７．４）の緩衝溶液にて２回洗浄した。タンパク質を、１％トリ
トンＸ−１００、１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l Ｍｇ
Ｃｌ2、２０mmol/l トリスＨＣｌ、０．０２％ＮａＮ3、０．５mmol/lフェニル
メタンスルホニルフルオリド、１mmol/l ロイペプチンおよび２mmol/l Ｎ−エチ
ルマレイミド（ｐＨ７．４）の緩衝溶液を用いて、室温にて１時間抽出し、滅菌
ガーゼを通して濾過した。濾液を３００００ｇにて４℃にて３０分間遠心分離し
た。最初に糖タンパク質を、コンカナバリンＡ−セファロース４Ｂカラムを用い
て分離した。カラムに結合したタンパク質を溶出し、次いでＡｅｇ−ＲＧＤＳカ
ラムに添加した。洗浄を反復後、結合したビトロネクチン受容体を、０．１％ト
リトンＸ−１００、１５０mmol/l ＮａＣｌ、２０mmol/l トリスＨＣｌ、１mmol
/l ＣａＣｌ2、１mmol／ｌ ＭｇＣｌ2、０．０５％ＮａＮ3（ｐＨ７．０）の緩
衝溶液中の３mmol/l ＲＧＤＳを用いて溶出した。
できる： ヒト胎盤は、摘出直後に−８０℃にて保存された。受容体抽出のために、各胎盤
は表面的に解凍し、メスにより切断して細い切片とした。小片を、１５０mmol/l
ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l ＭｇＣｌ2および２０mmol/l トリ
スＨＣｌ（ｐＨ７．４）の緩衝溶液にて２回洗浄した。タンパク質を、１％トリ
トンＸ−１００、１５０mmol/l ＮａＣｌ、１mmol/l ＣａＣｌ2、１mmol/l Ｍｇ
Ｃｌ2、２０mmol/l トリスＨＣｌ、０．０２％ＮａＮ3、０．５mmol/lフェニル
メタンスルホニルフルオリド、１mmol/l ロイペプチンおよび２mmol/l Ｎ−エチ
ルマレイミド（ｐＨ７．４）の緩衝溶液を用いて、室温にて１時間抽出し、滅菌
ガーゼを通して濾過した。濾液を３００００ｇにて４℃にて３０分間遠心分離し
た。最初に糖タンパク質を、コンカナバリンＡ−セファロース４Ｂカラムを用い
て分離した。カラムに結合したタンパク質を溶出し、次いでＡｅｇ−ＲＧＤＳカ
ラムに添加した。洗浄を反復後、結合したビトロネクチン受容体を、０．１％ト
リトンＸ−１００、１５０mmol/l ＮａＣｌ、２０mmol/l トリスＨＣｌ、１mmol
/l ＣａＣｌ2、１mmol／ｌ ＭｇＣｌ2、０．０５％ＮａＮ3（ｐＨ７．０）の緩
衝溶液中の３mmol/l ＲＧＤＳを用いて溶出した。
【０１９３】 試験化合物として式Ｉの代表的化合物を使用した前記試験にて得られた結果を
、以下の表にまとめた。
、以下の表にまとめた。
【０１９４】 表１ 物質 ＶＮＲ ＩＣ50〔ｎＭ〕 （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール− ０．２ ４−カルボニル〕アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）− 酢酸 ５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール− １．３ ４−カルボニル〕アミノ｝−２−カルボキシメトキシ− 安息香酸 （４−（（２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール− １．０ ４−カルボニル）アミノ）−フェノキシ）−酢酸
【０１９５】 好ましい化合物は、１００nMより低いＩＣ50値を有し、特に好ましい化合物は
、１０nMより低い値を有していた。特に好ましい化合物は、２nMより低いＩＣ50 値を有していた。
、１０nMより低い値を有していた。特に好ましい化合物は、２nMより低いＩＣ50 値を有していた。
【０１９６】 式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬的に使用されうる塩類およびエステル類は
、医薬として（例えば、医薬調製物の形態で）使用することができる。該医薬調
製物は、経口的（例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカ
プセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で）、経鼻的（例えば点鼻スプレーの
形態で）、あるいは直腸的（例えば坐剤の形態で）に体内に投与することができ
る。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内のように（例えば注射溶液の形
態で）、非経口的にも行うことができる。
、医薬として（例えば、医薬調製物の形態で）使用することができる。該医薬調
製物は、経口的（例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬および軟ゼラチンカ
プセル剤、液剤、乳剤または懸濁剤の形態で）、経鼻的（例えば点鼻スプレーの
形態で）、あるいは直腸的（例えば坐剤の形態で）に体内に投与することができ
る。しかしながら、投与は、筋肉内または静脈内のように（例えば注射溶液の形
態で）、非経口的にも行うことができる。
【０１９７】 式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬的に使用されうる塩類およびエステル類は
、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤の製造のための
医薬的に不活性な、無機または有機補助剤を用いて加工することができる。乳糖
、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩類等は
、例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のための補助剤として使用す
ることができる。
、錠剤、コーティング錠、糖衣錠、および硬ゼラチンカプセル剤の製造のための
医薬的に不活性な、無機または有機補助剤を用いて加工することができる。乳糖
、コーンスターチまたはその誘導体、タルク、ステアリン酸またはその塩類等は
、例えば錠剤、糖衣錠および硬ゼラチンカプセル剤のための補助剤として使用す
ることができる。
【０１９８】 軟ゼラチンカプセル剤のための好適な補助剤は、例えば植物油、ロウ、油脂、
半固体物質および液体ポリオール類等である。
半固体物質および液体ポリオール類等である。
【０１９９】 液剤およびシロップ剤の製造のために好適な補助剤は、例えば水、ポリオール
、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
、サッカロース、転化糖、グルコース等である。
【０２００】 注射用液剤のために好適な補助剤は、例えば水、アルコール類、ポリオール類
、グリセロール、植物油等である。
、グリセロール、植物油等である。
【０２０１】 坐剤のために好適な補助剤は、例えば天然または硬化油、ロウ、脂質、半固体
または液体ポリオール等である。
または液体ポリオール等である。
【０２０２】 更に、該医薬調製物は、保存料、可溶化剤、増粘物質、安定化剤、湿潤剤、乳
化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧変化のための塩類、緩衝剤、遮蔽剤、ま
たは抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に他の治療的に有用な物質をも
含むことができる。
化剤、甘味料、着色料、着香料、浸透圧変化のための塩類、緩衝剤、遮蔽剤、ま
たは抗酸化剤を含むことができる。それらは、更に他の治療的に有用な物質をも
含むことができる。
【０２０３】 本発明により、式Ｉの化合物ならびにそれらの医薬的に使用されうる塩類およ
びエステル類は、特に新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、
糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎
不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の治療また
は予防のために、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして使用することがで
きる。投与量は、広い限度において変化させることができ、当然ながらそれぞれ
特定の場合の個々の要求に適合させることができる。経口投与の場合、体重kgあ
たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重kgあたり、約０．５mg〜約４mg（例え
ば一人あたりに約３００mg）の１日投与量は、当量に、好ましくは１〜３のそれ
ぞれの投与量に分けることが、一般に適当である。しかしながら、上記に記載し
た上限は、超えることが必要であることが確立された場合には超えることができ
ることは明らかであろう。
びエステル類は、特に新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、
糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎
不全、ならびにウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の治療また
は予防のために、ビトロネクチン受容体アンタゴニストとして使用することがで
きる。投与量は、広い限度において変化させることができ、当然ながらそれぞれ
特定の場合の個々の要求に適合させることができる。経口投与の場合、体重kgあ
たり約０．１mg〜２０mg、好ましくは体重kgあたり、約０．５mg〜約４mg（例え
ば一人あたりに約３００mg）の１日投与量は、当量に、好ましくは１〜３のそれ
ぞれの投与量に分けることが、一般に適当である。しかしながら、上記に記載し
た上限は、超えることが必要であることが確立された場合には超えることができ
ることは明らかであろう。
【０２０４】 本発明は、以下に実施例を以て例示するが、これは発明を限定するものではな
い。
い。
【０２０５】実施例１ １７５mgの２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、２．
６mlのＤＭＦ、０．２９mlのＮ−ＭＭおよび３３２mgのＨＢＴＵを室温にて１時
間攪拌し、１９７mgのブチル（３−アミノ−プロポキシ）−アセテート塩酸塩に
より処理し、更に１８時間、室温にて攪拌した。仕上げのために混合物を酢酸エ
チルにより希釈し、希炭酸ナトリウム溶液、希塩化ナトリウム溶液、および飽和
塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、乾燥させて、真空下で蒸発させた。メチレンク
ロリド−アルコールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、１６
２mgのブチル｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボ
ニル）アミノ〕−プロポキシ｝アセテート、ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
６mlのＤＭＦ、０．２９mlのＮ−ＭＭおよび３３２mgのＨＢＴＵを室温にて１時
間攪拌し、１９７mgのブチル（３−アミノ−プロポキシ）−アセテート塩酸塩に
より処理し、更に１８時間、室温にて攪拌した。仕上げのために混合物を酢酸エ
チルにより希釈し、希炭酸ナトリウム溶液、希塩化ナトリウム溶液、および飽和
塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、乾燥させて、真空下で蒸発させた。メチレンク
ロリド−アルコールを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーにより、１６
２mgのブチル｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボ
ニル）アミノ〕−プロポキシ｝アセテート、ＭＳ：３７２（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２０６】 ブチル（３−アミノ−プロポキシ）−アセテート塩酸塩は、次のようにして調
製することができた： ａ）ブチル２−シアノ−エトキシアセテートを酢酸中にてＰｄ／Ｃにより水素化
し、次いでtert−ブタノールおよびトリエチルアミン中にてジ−tert−ブチルジ
カルボネートと反応させ、ブチル（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロ
ポキシ）−アセテートを得、クロマトグラフィーにより精製した；ＭＳ：２９０
（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）酢酸エチル中において４Ｎ ＨＣｌにて処理することにより、それからブチ
ル（３−アミノ−プロポキシ）−アセテート塩酸塩、融点３６−３６℃、ＭＳ：
１９０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
製することができた： ａ）ブチル２−シアノ−エトキシアセテートを酢酸中にてＰｄ／Ｃにより水素化
し、次いでtert−ブタノールおよびトリエチルアミン中にてジ−tert−ブチルジ
カルボネートと反応させ、ブチル（３−tert−ブトキシカルボニルアミノ−プロ
ポキシ）−アセテートを得、クロマトグラフィーにより精製した；ＭＳ：２９０
（Ｍ＋Ｈ）+。 ｂ）酢酸エチル中において４Ｎ ＨＣｌにて処理することにより、それからブチ
ル（３−アミノ−プロポキシ）−アセテート塩酸塩、融点３６−３６℃、ＭＳ：
１９０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２０７】実施例２ １５１mgのブチル｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−
カルボニル）−アミノ〕プロポキシ｝−アセテートを、３mlの２５％塩酸中で５
時間攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を酢酸から凍結乾燥
させた。１４４mgの｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−
カルボニル）−アミノ〕プロポキシ｝−酢酸塩酸塩（１：１）、融点４８−５１
℃、ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
カルボニル）−アミノ〕プロポキシ｝−アセテートを、３mlの２５％塩酸中で５
時間攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、残渣を酢酸から凍結乾燥
させた。１４４mgの｛３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−
カルボニル）−アミノ〕プロポキシ｝−酢酸塩酸塩（１：１）、融点４８−５１
℃、ＭＳ：３１６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２０８】実施例３ ４００mgの２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボン酸、４６
３mgのエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテート塩酸塩、６mlのＤＭＦ、０
．６７mlのＮ−ＭＭおよび７５９mgのＨＢＴＵを室温にて２２時間攪拌した。仕
上げおよび精製を、実施例１に記述したのと同様に行った。ＭｅＣＮからの結晶
化により、３６８mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート、融点２２３℃、
ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
３mgのエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテート塩酸塩、６mlのＤＭＦ、０
．６７mlのＮ−ＭＭおよび７５９mgのＨＢＴＵを室温にて２２時間攪拌した。仕
上げおよび精製を、実施例１に記述したのと同様に行った。ＭｅＣＮからの結晶
化により、３６８mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート、融点２２３℃、
ＭＳ：３７８（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２０９】実施例４ ３３０mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−
カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテートを、６mlの２５％塩酸中で
室温で１１時間攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、ＭｅＣＮ中で
残渣を破砕した。２９３mgの〔４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩（１：１）、融点
２７３℃、ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテートを、６mlの２５％塩酸中で
室温で１１時間攪拌した。該反応混合物を真空中で蒸発乾固させ、ＭｅＣＮ中で
残渣を破砕した。２９３mgの〔４−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾー
ル−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩（１：１）、融点
２７３℃、ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１０】実施例５ 実施例３と同様にして２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボ
ン酸を、tert−ブチル（３−アミノ−フェノキシ）−アセテートと反応させた。
メチレンクロリド−酢酸エチルおよびメチレンクロリド−アルコールを用いたシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにより、１７６mgのtert−ブチル｛３−〔（
２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェ
ノキシ｝−アセテート、融点２０４℃、ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
ン酸を、tert−ブチル（３−アミノ−フェノキシ）−アセテートと反応させた。
メチレンクロリド−酢酸エチルおよびメチレンクロリド−アルコールを用いたシ
リカゲル上でのクロマトグラフィーにより、１７６mgのtert−ブチル｛３−〔（
２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェ
ノキシ｝−アセテート、融点２０４℃、ＭＳ：４０６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１１】実施例６ １４２mgのtert−ブチル〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チアゾール
−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテートを、１．１mlのメチ
レンクロリドおよび１．１mlのＴＦＡ中で、室温にて２時間攪拌した。反応混合
物を真空下で蒸発させ、残渣を水中に取り入れ、溶液を蒸発乾固させた。固体を
水に懸濁し、攪拌しつつ１ＮアンモニアにてｐＨ８に調節し、吸引濾過し、水に
て洗浄し、乾燥させた。１０１mgの〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸、融点２８４℃、
ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテートを、１．１mlのメチ
レンクロリドおよび１．１mlのＴＦＡ中で、室温にて２時間攪拌した。反応混合
物を真空下で蒸発させ、残渣を水中に取り入れ、溶液を蒸発乾固させた。固体を
水に懸濁し、攪拌しつつ１ＮアンモニアにてｐＨ８に調節し、吸引濾過し、水に
て洗浄し、乾燥させた。１０１mgの〔３−〔（２−グアニジノ−４−メチル−チ
アゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸、融点２８４℃、
ＭＳ：３５０（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１２】実施例７ 実施例３と同様な方法により、２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボン酸
およびエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテート塩酸塩から、エチル｛４−
〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝
−アセテート、融点２０６℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
およびエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテート塩酸塩から、エチル｛４−
〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ｝
−アセテート、融点２０６℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１３】実施例８ ２２７mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−カルボニル）
−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテートを、２５％塩酸中で室温にて３日間攪拌
した。沈殿を吸引下で濾別し、水にて洗浄し、メタノール中に破砕し、吸引下で
濾過し、乾燥させた。１６５mgの〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−
カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩（１：１）、融点２７８℃
、ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテートを、２５％塩酸中で室温にて３日間攪拌
した。沈殿を吸引下で濾別し、水にて洗浄し、メタノール中に破砕し、吸引下で
濾過し、乾燥させた。１６５mgの〔４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−４−
カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢酸塩酸塩（１：１）、融点２７８℃
、ＭＳ：３３６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１４】実施例９ 実施例３と同様な方法およびＭｅＯＨからの結晶化により、２−グアニジノ−
チアゾール−５−カルボン酸およびエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテー
ト塩酸塩から、エチル｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル
）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート、融点２１８℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
チアゾール−５−カルボン酸およびエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテー
ト塩酸塩から、エチル｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル
）−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテート、融点２１８℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。
【０２１５】実施例１０ ２３９mgのエチル｛４−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）
−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテートを、４．８mlの２５％塩酸中で２７時間
攪拌した。沈殿を吸引下で濾別し、水にて洗浄し、乾燥させた。２２２mgの〔４
−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ
〕−酢酸塩酸塩（１：１）、融点３３６℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
−アミノ〕−フェノキシ｝−アセテートを、４．８mlの２５％塩酸中で２７時間
攪拌した。沈殿を吸引下で濾別し、水にて洗浄し、乾燥させた。２２２mgの〔４
−〔（２−グアニジノ−チアゾール−５−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ
〕−酢酸塩酸塩（１：１）、融点３３６℃、ＭＳ：３６４（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１６】実施例１１ ４１９mgの２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボン酸、
２６５mgのＣＤＭＴ、４．５mlのＴＨＦおよび０．１８mlのＮ−ＭＭを、室温に
て４．５時間おいた。３５０mgのエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテート
塩酸塩および０．１８mlのＮ−ＭＭの添加後、混合物を室温にて更に２０時間攪
拌した。仕上げのために、該混合物を酢酸エチルにて希釈し、連続して希塩酸、
水、希炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫
酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で蒸発させた。メチレンクロリド−アルコー
ル９９：１を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよびエーテルからの
結晶化により、３５０mgのエチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−
チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−アセテート、融点１
７３℃、ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
２６５mgのＣＤＭＴ、４．５mlのＴＨＦおよび０．１８mlのＮ−ＭＭを、室温に
て４．５時間おいた。３５０mgのエチル４−アミノ−フェニルオキシアセテート
塩酸塩および０．１８mlのＮ−ＭＭの添加後、混合物を室温にて更に２０時間攪
拌した。仕上げのために、該混合物を酢酸エチルにて希釈し、連続して希塩酸、
水、希炭酸ナトリウム溶液、水および飽和塩化ナトリウム溶液により洗浄し、硫
酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で蒸発させた。メチレンクロリド−アルコー
ル９９：１を用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーおよびエーテルからの
結晶化により、３５０mgのエチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−
チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−アセテート、融点１
７３℃、ＭＳ：４５５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１７】実施例１２ ２４３mgのエチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−
４−カルボニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−アセテートを、４．３mlのエタノ
ールおよび０．８mlの１Ｎ ＮａＯＨ中、室温にて４．５時間攪拌した。仕上げ
のために、該混合物を酢酸エチル／希塩酸中に攪拌し、有機相を分離し、水およ
び塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で蒸発
させた。エーテルからの結晶化により、２０８mgの〔４−〔〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢
酸、融点２０８℃、ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
４−カルボニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−アセテートを、４．３mlのエタノ
ールおよび０．８mlの１Ｎ ＮａＯＨ中、室温にて４．５時間攪拌した。仕上げ
のために、該混合物を酢酸エチル／希塩酸中に攪拌し、有機相を分離し、水およ
び塩化ナトリウム溶液にて洗浄し、硫酸ナトリウムにて乾燥させ、真空下で蒸発
させた。エーテルからの結晶化により、２０８mgの〔４−〔〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル）−アミノ〕−フェノキシ〕−酢
酸、融点２０８℃、ＭＳ：４２７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１８】実施例１３ 実施例１１と同様にして、２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボン酸およびエチル（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アセテー
トから、エチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−
カルボニル）−アミノ〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−アセテート、融点１９
７−１９８℃、ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
−カルボン酸およびエチル（４−アミノ−２−メトキシ−フェニル）−アセテー
トから、エチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−
カルボニル）−アミノ〕−２−メトキシ−フェノキシ｝−アセテート、融点１９
７−１９８℃、ＭＳ：４８５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２１９】実施例１４ 実施例１２と同様にして、そしてアセトニトリルからの結晶化により、（４−
｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ
｝−２−メトキシ−フェノキシ）アセテートから、（４−｛〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フ
ェノキシ）−酢酸、融点２１０℃、ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ
｝−２−メトキシ−フェノキシ）アセテートから、（４−｛〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フ
ェノキシ）−酢酸、融点２１０℃、ＭＳ：４５７（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２０】実施例１５ 実施例１１と同様にして、２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボン酸およびエトキシカルボニルメチル５−アミノ−２−エトキシカルボ
ニルメトキシ−ベンゾエートから、エトキシカルボニルメチル５−｛〔２−（３
−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エト
キシカルボニルメトキシ−ベンゾエート、融点１２５−１２７℃（酢酸エチルか
ら）、ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
−カルボン酸およびエトキシカルボニルメチル５−アミノ−２−エトキシカルボ
ニルメトキシ−ベンゾエートから、エトキシカルボニルメチル５−｛〔２−（３
−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エト
キシカルボニルメトキシ−ベンゾエート、融点１２５−１２７℃（酢酸エチルか
ら）、ＭＳ：５８５（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２１】 出発物質は、以下のように調製することができた： ａ）５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−ヒドロキシ−安息香酸を、アセ
トン中で炭酸カリウムの存在下にてエチルブロモアセテートと還流下で反応させ
、エトキシカルボニルメチル５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキ
シカルボニルメトキシ−ベンゾエート、融点７７−７８℃、ＭＳ：４６０（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。 ｂ）ＥｔＯＨ中でのＰｄ／Ｃ上における接触水素化により、エトキシカルボニル
メチル５−アミノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾエート、ＭＳ：３
２６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
トン中で炭酸カリウムの存在下にてエチルブロモアセテートと還流下で反応させ
、エトキシカルボニルメチル５−ベンジルオキシカルボニルアミノ−２−エトキ
シカルボニルメトキシ−ベンゾエート、融点７７−７８℃、ＭＳ：４６０（Ｍ＋
Ｈ）+を得た。 ｂ）ＥｔＯＨ中でのＰｄ／Ｃ上における接触水素化により、エトキシカルボニル
メチル５−アミノ−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾエート、ＭＳ：３
２６（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２２】実施例１６ ３７８mgのエトキシカルボニルメチル５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド
）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキ
シ−ベンゾエート、６．５mlのエタノールおよび１．２９mlの２Ｎ 水酸化ナト
リウム溶液を、室温にて５時間攪拌した。３mlの酢酸および２mlの水を添加後、
該混合物を均質溶液が得られるまで加温した。冷却後、沈殿を吸引下で濾過し、
酢酸−水１：１にて洗浄し、乾燥させた。２９０mgの５−｛〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−カルボキシメ
トキシ−安息香酸、融点２１９℃、ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキ
シ−ベンゾエート、６．５mlのエタノールおよび１．２９mlの２Ｎ 水酸化ナト
リウム溶液を、室温にて５時間攪拌した。３mlの酢酸および２mlの水を添加後、
該混合物を均質溶液が得られるまで加温した。冷却後、沈殿を吸引下で濾過し、
酢酸−水１：１にて洗浄し、乾燥させた。２９０mgの５−｛〔２−（３−ベンジ
ル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−カルボキシメ
トキシ−安息香酸、融点２１９℃、ＭＳ：４７１（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２３】実施例１７ 実施例１１と同様にして、２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４
−カルボン酸を、エチル（Ｅ）−３−（４−アミノ−フェニル）−アクリレート
と結合させた。メチレンクロリド−エタノール９８：２を用いるシリカゲル上で
のクロマトグラフィーおよびエーテルからの結晶化の後、エチル（Ｅ）−３−〔
４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
ミノ〕−フェニル〕−アクリレート、融点２０７℃、ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）+
を得た。
−カルボン酸を、エチル（Ｅ）−３−（４−アミノ−フェニル）−アクリレート
と結合させた。メチレンクロリド−エタノール９８：２を用いるシリカゲル上で
のクロマトグラフィーおよびエーテルからの結晶化の後、エチル（Ｅ）−３−〔
４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
ミノ〕−フェニル〕−アクリレート、融点２０７℃、ＭＳ：４５１（Ｍ＋Ｈ）+
を得た。
【０２２４】実施例１８ ２３５mgのエチル（Ｅ）−３−〔４−〔〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−
チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−アクリレート、４．７
mlのエタノールおよび１mlの２Ｎ ＮａＯＨを、室温にて６時間攪拌した。該反
応混合物を４．７mlの水にて希釈し、２mlの１Ｎ塩酸によりｐＨ２に調節した。
沈殿を吸引下で濾過し、水にて洗浄し、エタノール中に破砕し、吸引下で濾過し
、乾燥させた。１６４mgの（Ｅ）−３−〔４−〔２−（３−ベンジル−ウレイド
）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−アクリル酸、融点
２６４℃、ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−アクリレート、４．７
mlのエタノールおよび１mlの２Ｎ ＮａＯＨを、室温にて６時間攪拌した。該反
応混合物を４．７mlの水にて希釈し、２mlの１Ｎ塩酸によりｐＨ２に調節した。
沈殿を吸引下で濾過し、水にて洗浄し、エタノール中に破砕し、吸引下で濾過し
、乾燥させた。１６４mgの（Ｅ）−３−〔４−〔２−（３−ベンジル−ウレイド
）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ〕−フェニル〕−アクリル酸、融点
２６４℃、ＭＳ：４２３（Ｍ＋Ｈ）+を得た。
【０２２５】実施例１９ ５０mlのＤＭＦ中の、１．１ｇ（４mmol）の２−（３−ベンジル−ウレイド）
−チアゾール−４−カルボン酸、１．０５ｇ（４mmol）のメチル〔（４−アミノ
フェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテート、１．７ｇ（４．４mmol）のＨＴ
ＢＵおよび０．６ml（６mmol）のＮＭＭの溶液を、室温にて一夜攪拌した。通常
の仕上げの後に、続いてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール３０：１）により、１．２ｇのメチル〔４−｛〔２−（３−ベンジル−
ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェニル〕−フェニル
−アミノ〕−アセテートを、無定形粉末の形態で得た。ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ） + 。
−チアゾール−４−カルボン酸、１．０５ｇ（４mmol）のメチル〔（４−アミノ
フェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテート、１．７ｇ（４．４mmol）のＨＴ
ＢＵおよび０．６ml（６mmol）のＮＭＭの溶液を、室温にて一夜攪拌した。通常
の仕上げの後に、続いてクロマトグラフィー（シリカゲル、ジクロロメタン／メ
タノール３０：１）により、１．２ｇのメチル〔４−｛〔２−（３−ベンジル−
ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェニル〕−フェニル
−アミノ〕−アセテートを、無定形粉末の形態で得た。ＭＳ：５１６（Ｍ＋Ｈ） + 。
【０２２６】 出発物質は、以下のようにして調製することができた。 ａ）４−ニトロ−ジフェニルアミン（Aldrich）を、ＤＭＦ中で、７０℃にて炭
酸カリウムの存在下でメチルブロモアセテートと反応させ、メチル〔（４−ニト
ロ−フェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテート（褐色油状物）を得た。ＭＳ
：２８７（Ｍ＋１）。 ｂ）メタノール中、パラジウム／炭素（１０％）の存在下でのメチル〔（４−ニ
トロ−フェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテートの接触水素化により、濾過
および溶媒の除去後にメチル〔（４−アミノフェニル）−フェニル−アミノ〕−
アセテートを褐色油状物の形態で得た。ＭＳ：２５６（Ｍ＋）。
酸カリウムの存在下でメチルブロモアセテートと反応させ、メチル〔（４−ニト
ロ−フェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテート（褐色油状物）を得た。ＭＳ
：２８７（Ｍ＋１）。 ｂ）メタノール中、パラジウム／炭素（１０％）の存在下でのメチル〔（４−ニ
トロ−フェニル）−フェニル−アミノ〕−アセテートの接触水素化により、濾過
および溶媒の除去後にメチル〔（４−アミノフェニル）−フェニル−アミノ〕−
アセテートを褐色油状物の形態で得た。ＭＳ：２５６（Ｍ＋）。
【０２２７】実施例Ａ 式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、以下の組成の錠剤を製造するた
めの活性成分として使用することができる。 １錠あたり 活性成分 ２００mg 微細結晶セルロース １５５mg コーンスターチ ２５mg タルク ２５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg ４２５mg
めの活性成分として使用することができる。 １錠あたり 活性成分 ２００mg 微細結晶セルロース １５５mg コーンスターチ ２５mg タルク ２５mg ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２０mg ４２５mg
【０２２８】実施例Ｂ 式Ｉの化合物は、それ自体既知の方法により、以下の組成のカプセル剤を製造
するための活性成分として使用することができる。 １カプセルあたり 活性成分 １００．０mg コーンスターチ ２０．０mg 乳糖 ９５．０mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ２２０．０mg
するための活性成分として使用することができる。 １カプセルあたり 活性成分 １００．０mg コーンスターチ ２０．０mg 乳糖 ９５．０mg タルク ４．５mg ステアリン酸マグネシウム ０．５mg ２２０．０mg
【０２２９】 共通する略号のリスト ＡｃＯＥｔ 酢酸エチル ＡｃＯＨ 酢酸 Ａｅｇ−ＲＧＤＳ アミノエチルグリシン−Arg-Gly-Asp-Ser-OH Ｂｏｃ tert−ブトキシカルボニル ＢＯＰ （ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）−トリス−（ ジメチルアミノ）−ホスホニウム ヘキサフルオロホス フェート ＢＳＡ ウシ血清アルブミン Ｃｂｚ ベンジルオキシカルボニル ＣＤＭＴ ２−クロロ−４，６−ジメトキシ−１，３，５−ト リアジン ＤＭＦ ジメチルホルムアミド ＥＤＣ Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ′−エチ ル−カルボジイミド塩酸塩 ＥＩ 電子衝撃 ＥＬＩＳＡ 酵素固定免疫吸着アッセイ（enzyme-liked immunosorbe nt assay） ＥｔＯＨ エタノール ＦＡＢ 高速原子衝撃 ＨＢＴＵ Ｏ−（ベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ， Ｎ′，Ｎ′−テトラメチルウロニウム ヘキサフル オロホスフェート ＩＳＰ イオンスプレー（正荷電イオン） ＭｅＣＮ アセトニトリル ＭｅＯＨ メタノール ＭＳ 質量分光法 ＮＭＭ Ｎ−メチルモルホリン ＲＧＤＳ H-Arg-Gly-Asp-Ser-OH ＲＰ 逆相 ＲＴ 室温 ｍ．ｐ． 融点 ｔ−ＢｕＯＨ tert−ブタノール ＴＦＡ トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ テトラヒドロフラン
【手続補正書】
【提出日】平成１３年４月２０日（２００１．４．２０）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｒ1は、
【化２】 であり； Ｒ2は、
【化３】 であり； Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、カルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−またはアラルキル−Ｏ−ＣＯ−であり
； Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで
あり； Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであり； Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであるか；あるいは Ｒ7およびＲ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個以上のアルキル
置換基を有することができる５−ないし８−員複素環式基を形成し； Ｒ9は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ10は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ア
ラルキル−Ｏ−ＣＯ−、アルキル−ＣＯ−、アルキルスルホニル、アリール−ス
ルホニルまたはヘテロアリールスルホニルであり； Ａは、酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−または
ール、カルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−またはアラルキル−Ｏ−ＣＯ−であり
； Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで
あり； Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであり； Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであるか；あるいは Ｒ7およびＲ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個以上のアルキル
置換基を有することができる５−ないし８−員複素環式基を形成し； Ｒ9は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ10は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ア
ラルキル−Ｏ−ＣＯ−、アルキル−ＣＯ−、アルキルスルホニル、アリール−ス
ルホニルまたはヘテロアリールスルホニルであり； Ａは、酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−または
【化４】 であり、 ａからｆまでは、０または正の自然数の整数であり、ａは０ないし２；ｂは０な
いし４；ｃおよびｄは０または１であるが、但しｃおよびｄが両者とも同時に０
であることはなく；ｅは０ないし５であるが、但しｄが０である場合にｅは０以
外であり、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−に等しい場合に、ｅは０ないし３であり；そして
ｆは０ないし３であるが、但しＡが酸素、硫黄または
いし４；ｃおよびｄは０または１であるが、但しｃおよびｄが両者とも同時に０
であることはなく；ｅは０ないし５であるが、但しｄが０である場合にｅは０以
外であり、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−に等しい場合に、ｅは０ないし３であり；そして
ｆは０ないし３であるが、但しＡが酸素、硫黄または
【化５】 である場合にｆは０ではない〕 で示される化合物、ならびにそれらの医薬的に使用可能な塩類およびエステル類
。
。
【化６】 であり、そしてＲ9、Ａ、ｄ〜ｆが、請求項１に定義のとおりである、請求項１
に記載の化合物。
に記載の化合物。
【化７】 であり、そしてＲ9、Ａ、ｅおよびｆが、請求項１に定義のとおりである、請求
項１または２に記載の化合物。
項１または２に記載の化合物。
【化８】 であり、そしてＲ9、Ａおよびｆが、請求項１に定義のとおりである、請求項１
〜３のいずれか１項に記載の化合物。
〜３のいずれか１項に記載の化合物。
【化９】 であり、ｅが１〜５であり、そしてＲ9、Ａおよびｆが請求項１に定義のとおり
である、請求項１または２に記載の化合物。
である、請求項１または２に記載の化合物。
【化１０】 である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
【化１１】 の置換基を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。
【化１２】 の群から選択される追加の置換基を環上に有する、請求項８に記載の化合物。
【化１３】 で示される化合物を、式：
【化１４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ9、ａおよびｄないしｆは、請求項１に記載の意味を有し
、ｃは、１に等しく、そしてＲ11は、アルキルまたはアラルキルである〕 で示されるアミンと反応させることを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法。
、ｃは、１に等しく、そしてＲ11は、アルキルまたはアラルキルである〕 で示されるアミンと反応させることを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 13/12 13/12 17/06 17/06 19/02 19/02 19/08 19/08 19/10 19/10 27/02 27/02 31/04 31/04 31/10 31/10 31/12 31/12 35/00 35/00 35/04 35/04 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ヒルペルト，クルト スイス国、ツェーハー−4414 ホフシュテ ッテン、アイヒェンシュトラーセ ５ (72)発明者 ヴェラー，トーマス スイス国、ツェーハー−4051 バーゼル、 ライメンシュトラーセ 60 Ｆターム(参考） 4C033 AD14 AD15 AD16 AD17 AD18 AD20 4C076 AA01 AA37 AA43 AA44 AA54 AA56 BB01 BB07 BB13 BB15 BB25 CC09 CC10 CC18 CC26 CC27 CC31 CC35 4C084 AA16 DC50 MA02 NA14 ZA332 ZA362 ZA812 ZA892 ZA962 ZA972 ZB112 ZB262 ZB332 ZB352 ZB392 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC82 MA01 MA02 MA05 MA17 MA23 MA35 MA37 MA52 MA55 NA14 ZA33 ZA36 ZA81 ZA89 ZA96 ZA97 ZB11 ZB26 ZB32 ZB33 ZB35
Claims (26)
- 【請求項１】 式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｒ1は、 【化２】 であり； Ｒ2は、 【化３】 であり； Ｒ3は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリ
ール、カルボキシ、アルキル−Ｏ−ＣＯ−またはアラルキル−Ｏ−ＣＯ−であり
； Ｒ4は、水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールで
あり； Ｒ5およびＲ6は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであり； Ｒ7およびＲ8は、互いに独立して、水素、アルキル、シクロアルキルまたはヘテ
ロアリールであるか；あるいは Ｒ7およびＲ8は、それらが結合するＮ原子と一緒になって、１個以上のアルキル
置換基を有することができる５−ないし８−員複素環式基を形成し； Ｒ9は、水素、アルキルまたはシクロアルキルであり； Ｒ10は、水素、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル
、カルボキシアルキル、アルキル、シクロアルキル、アルキル−Ｏ−ＣＯ−、ア
ラルキル−Ｏ−ＣＯ−、アルキル−ＣＯ−、アルキルスルホニル、アリール−ス
ルホニルまたはヘテロアリールスルホニルであり； Ａは、酸素、硫黄、−ＣＨ＝ＣＨ−または 【化４】 であり、 ａからｆまでは、０または正の自然数の整数であり、ａは０ないし２；ｂは０な
いし４；ｃおよびｄは０または１であるが、但しｃおよびｄが両者とも同時に０
であることはなく；ｅは０ないし５であるが、但しｄが０である場合にｅは０以
外であり、Ａが−ＣＨ＝ＣＨ−に等しい場合に、ｅは０ないし３であり；そして
ｆは０ないし３であるが、但しＡが酸素、硫黄または 【化５】 である場合にｆは０ではない〕 で示される化合物、ならびにそれらの医薬的に使用可能な塩類およびエステル類
。 - 【請求項２】 Ｒ2が、 【化６】 であり、そしてＲ9、Ａ、ｄ〜ｆが、請求項１に定義のとおりである、請求項１
に記載の化合物。 - 【請求項３】 Ｒ2が、 【化７】 であり、そしてＲ9、Ａ、ｅおよびｆが、請求項１に定義のとおりである、請求
項１または２に記載の化合物。 - 【請求項４】 Ｒ2が、 【化８】 であり、そしてＲ9、Ａおよびｆが、請求項１に定義のとおりである、請求項１
〜３のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項５】 Ｒ2が、 【化９】 であり、ｅが１〜５であり、そしてＲ9、Ａおよびｆが請求項１に定義のとおり
である、請求項１または２に記載の化合物。 - 【請求項６】 Ａが、酸素または−ＣＨ＝ＣＨ−である、請求項１〜５のい
ずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項７】 Ｒ1が、 【化１０】 である、請求項１〜６のいずれか１項に記載の化合物。
- 【請求項８】 アリーレンが、フェニレンまたは置換フェニレンであり、置
換フェニレンが、１個以上のアルコキシ、アラルコキシ、ハロゲン、アルコキシ
−アルコキシ、カルボキシ、または 【化１１】 の置換基を有する、請求項１〜７のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項９】 アリーレンが、メタ−もしくはパラ−フェニレン、または置
換メタ−もしくはパラ−フェニレンであって、Ｒ2により前述したフェニレンの
置換基が、互いにメタ−もしくはパラ−にあり、かつ置換フェニレンが、アルコ
キシ、カルボキシ、もしくは 【化１２】 の群から選択される追加の置換基を環上に有する、請求項８に記載の化合物。 - 【請求項１０】 Ｒ3が、水素、アルキル、シクロアルキル、またはフェニ
ルである、請求項１〜９のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１１】 Ｒ4が、水素、アルキル、シクロアルキルまたはフェニル
である、請求項１〜１０のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１２】 Ｒ5、Ｒ6、Ｒ7およびＲ8が、水素であるか、またはＲ5お
よびＲ6が、共に水素であり、Ｒ7およびＲ8が、それらが結合するＮ原子と一緒
になって５−または６−員環を形成する、請求項１〜１１のいずれか１項に記載
の化合物。 - 【請求項１３】 Ｒ9が、水素またはシクロアルキルである、請求項１〜１
２のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１４】 Ｒ2が、チアゾール環の４位に結合し、Ｒ3が、その５位に
結合する、請求項１〜１３のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１５】 エチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チア
ゾール−４−カルボニル〕−アミノ｝−フェノキシ）−アセテート； 〔４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−
アミノ｝−フェノキシ）−酢酸； エチル（４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニ
ル〕−アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−アセテート； （４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−
アミノ｝−２−メトキシ−フェノキシ）−酢酸； エトキシカルボニルメチル ５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾ
ール−４−カルボニル〕−アミノ｝−２−エトキシカルボニルメトキシ−ベンゾ
エート； ５−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カルボニル〕−ア
ミノ｝−２−カルボキシメトキシ−安息香酸； エチル（Ｅ）−３−〔４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−
４−カルボニル〕−アミノ｝−フェニル〕−アクリレート； （Ｅ）−３−〔４−｛〔２−（３−ベンジル−ウレイド）−チアゾール−４−カ
ルボニル〕−アミノ｝−フェニル〕−アクリル酸 から選択される、請求項１〜１４に記載の化合物。 - 【請求項１６】 式： 【化１３】 で示される化合物を、式： 【化１４】 〔式中、Ｒ1、Ｒ3、Ｒ9、ａおよびｄないしｆは、請求項１に記載の意味を有し
、ｃは、１に等しく、そしてＲ11は、アルキルまたはアラルキルである〕 で示されるアミンと反応させることを特徴とする、式Ｉの化合物の製造方法。 - 【請求項１７】 治療的に活性な化合物としての使用のための請求項１〜１
５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１８】 ビトロネクチン受容体に対する接着性タンパク質の結合の
機能不全に基づく疾患の、予防および治療用医薬製造のための、請求項１〜１５
のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項１９】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物および治療
的に不活性な担体を含む医薬調製物。 - 【請求項２０】 抗凝固薬、フィブリン溶解剤、請求項１に記載の化合物、
ならびにビトロネクチン受容体に対する接着性タンパク質の結合の機能不全に基
づく疾患の予防および治療用医薬からなる群から選択される１種以上の化合物を
更に含む、請求項１９に記載の医薬調製物。 - 【請求項２１】 医薬の製造のための請求項１〜１５のいずれか１項に記載
の化合物の使用。 - 【請求項２２】 新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェット病、
糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維症、腎
不全ならびに、ウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、治療お
よび予防用医薬の製造のため、およびそれぞれの対応する医薬の製造のための、
請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の使用。 - 【請求項２３】 請求項１６に記載される方法により製造される場合の請求
項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項２４】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を
投与することによる、ビトロネクチン受容体に対する接着性タンパク質の結合の
機能不全に基づく疾患の治療および予防方法。 - 【請求項２５】 請求項１〜１５のいずれか１項に記載の化合物の有効量を
投与することを特徴とする、新生物、腫瘍転移、腫瘍成長、骨粗鬆症、パジェッ
ト病、糖尿病性網膜症、黄斑変性、脈管介入に続く再狭窄、乾癬、関節炎、繊維
症、腎不全ならびに、ウイルス、細菌、または真菌によって惹起される感染の、
治療および予防方法。 - 【請求項２６】 ここにおいて記述される発明。
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP98119985.4 | 1998-10-22 | ||
| EP98119985 | 1998-10-22 | ||
| PCT/EP1999/007824 WO2000024724A1 (en) | 1998-10-22 | 1999-10-15 | Thiazole-derivatives |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2002528442A true JP2002528442A (ja) | 2002-09-03 |
| JP3530137B2 JP3530137B2 (ja) | 2004-05-24 |
Family
ID=8232838
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2000578294A Expired - Fee Related JP3530137B2 (ja) | 1998-10-22 | 1999-10-15 | チアゾール誘導体 |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6297266B1 (ja) |
| EP (1) | EP1123283B1 (ja) |
| JP (1) | JP3530137B2 (ja) |
| KR (1) | KR100469219B1 (ja) |
| CN (1) | CN1211375C (ja) |
| AR (1) | AR023058A1 (ja) |
| AT (1) | ATE266012T1 (ja) |
| AU (1) | AU760219B2 (ja) |
| BR (1) | BR9914666A (ja) |
| CA (1) | CA2347741C (ja) |
| CO (1) | CO5150186A1 (ja) |
| CZ (1) | CZ20011395A3 (ja) |
| DE (1) | DE69917058T2 (ja) |
| DK (1) | DK1123283T3 (ja) |
| ES (1) | ES2221482T3 (ja) |
| HK (1) | HK1047281A1 (ja) |
| HR (1) | HRP20010275A2 (ja) |
| HU (1) | HUP0104202A3 (ja) |
| ID (1) | ID28356A (ja) |
| IL (1) | IL142090A0 (ja) |
| MA (1) | MA26756A1 (ja) |
| NO (1) | NO20011908D0 (ja) |
| NZ (1) | NZ510676A (ja) |
| PE (1) | PE20001116A1 (ja) |
| PL (1) | PL347427A1 (ja) |
| PT (1) | PT1123283E (ja) |
| RU (1) | RU2214404C2 (ja) |
| TR (1) | TR200101115T2 (ja) |
| WO (1) | WO2000024724A1 (ja) |
| YU (1) | YU29201A (ja) |
| ZA (1) | ZA200102653B (ja) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL215901B1 (pl) | 1999-04-15 | 2014-02-28 | Bristol Myers Squibb Co | Cykliczny inhibitor bialkowych kinaz tyrozynowych, jego zastosowanie oraz kompozycja farmaceutyczna zawierajaca taki zwiazek |
| US7125875B2 (en) | 1999-04-15 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Cyclic protein tyrosine kinase inhibitors |
| EP1785134A3 (en) * | 2000-01-19 | 2009-02-18 | Synvista Therapeutics, Inc. | Use of thiazole, imidazole and oxazole compounds for the treatment of disorders associated with protein aging |
| JP5153047B2 (ja) | 2000-08-17 | 2013-02-27 | ギグオプティックス， インコーポレイテッド | 電気光学用途用の最新ｎｌｏ物質の設計および合成 |
| AU3113902A (en) | 2000-12-21 | 2002-07-01 | Bristol Myers Squibb Co | Thiazolyl inhibitors of tec family tyrosine kinases |
| CA2580725A1 (en) * | 2004-09-20 | 2006-03-30 | 4Sc Ag | Novel heterocyclic nf-kb inhibitors |
| UA103319C2 (en) | 2008-05-06 | 2013-10-10 | Глаксосмитклайн Ллк | Thiazole- and oxazole-benzene sulfonamide compounds |
| WO2010012793A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Bayer Cropscience Sa | Fungicide aminothiazole derivatives |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL95548A0 (en) * | 1989-09-15 | 1991-06-30 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Thiazole derivatives,processes for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same |
| CA2037153A1 (en) * | 1990-03-09 | 1991-09-10 | Leo Alig | Acetic acid derivatives |
| US5273982A (en) | 1990-03-09 | 1993-12-28 | Hoffmann-La Roche Inc. | Acetic acid derivatives |
| US6306840B1 (en) * | 1995-01-23 | 2001-10-23 | Biogen, Inc. | Cell adhesion inhibitors |
| JPH0987237A (ja) * | 1995-09-21 | 1997-03-31 | Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd | 芳香族誘導体 |
| SI0928790T1 (en) * | 1998-01-02 | 2003-06-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
| SI0928793T1 (en) * | 1998-01-02 | 2002-10-31 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Thiazole derivatives |
-
1999
- 1999-10-15 PT PT99970988T patent/PT1123283E/pt unknown
- 1999-10-15 RU RU2001113285/04A patent/RU2214404C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 WO PCT/EP1999/007824 patent/WO2000024724A1/en active IP Right Grant
- 1999-10-15 KR KR10-2001-7004899A patent/KR100469219B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 CN CNB998124265A patent/CN1211375C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 DE DE69917058T patent/DE69917058T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 IL IL14209099A patent/IL142090A0/xx unknown
- 1999-10-15 JP JP2000578294A patent/JP3530137B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 CZ CZ20011395A patent/CZ20011395A3/cs unknown
- 1999-10-15 HU HU0104202A patent/HUP0104202A3/hu unknown
- 1999-10-15 EP EP99970988A patent/EP1123283B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 AU AU11519/00A patent/AU760219B2/en not_active Ceased
- 1999-10-15 ES ES99970988T patent/ES2221482T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 YU YU29201A patent/YU29201A/sh unknown
- 1999-10-15 NZ NZ510676A patent/NZ510676A/xx unknown
- 1999-10-15 AT AT99970988T patent/ATE266012T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 ID IDW20010863A patent/ID28356A/id unknown
- 1999-10-15 TR TR2001/01115T patent/TR200101115T2/xx unknown
- 1999-10-15 PL PL99347427A patent/PL347427A1/xx not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 DK DK99970988T patent/DK1123283T3/da active
- 1999-10-15 CA CA002347741A patent/CA2347741C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 BR BR9914666-5A patent/BR9914666A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-18 PE PE1999001048A patent/PE20001116A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-19 US US09/420,387 patent/US6297266B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-20 AR ARP990105306A patent/AR023058A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-10-20 CO CO99066263A patent/CO5150186A1/es unknown
-
2001
- 2001-03-30 ZA ZA200102653A patent/ZA200102653B/en unknown
- 2001-04-12 HR HR20010275A patent/HRP20010275A2/hr not_active Application Discontinuation
- 2001-04-18 NO NO20011908A patent/NO20011908D0/no not_active Application Discontinuation
- 2001-04-20 MA MA26171A patent/MA26756A1/fr unknown
-
2002
- 2002-12-09 HK HK02108922.4A patent/HK1047281A1/zh unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0928790B1 (en) | Thiazole derivatives | |
| US6506744B1 (en) | Benzazepinone-derivatives | |
| US6320054B1 (en) | Thiazole derivatives | |
| US6686381B2 (en) | Thiazole derivatives | |
| JP3530137B2 (ja) | チアゾール誘導体 | |
| EP0928793B1 (en) | Thiazole derivatives | |
| US6291678B1 (en) | Process for the preparation of chiral keto-heterocycles of basic amino acids | |
| JP3154982B2 (ja) | チアゾール誘導体 | |
| MXPA01004000A (en) | Thiazole-derivatives | |
| CZ437098A3 (cs) | Deriváty thiazolu | |
| MXPA99000215A (en) | Derivatives of tia | |
| MXPA99000216A (en) | Derivatives of tia |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
| A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20040224 |
|
| A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20040226 |
|
| R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
| R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20080305 Year of fee payment: 4 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20090305 Year of fee payment: 5 |
|
| FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20100305 Year of fee payment: 6 |
|
| LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |