KR100461561B1 - (s)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 광학활성을 가지는 (S)-3-히드록시부티로락톤을 브롬화 시약과 카르복시산 존재하에서 반응시켜 높은 수율 및 높은 광학순도로 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 화학식 1에서 : R은 수소원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알킬기를 나타낸다.

Description

(Ｓ)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법
본 발명은 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법에 관한 것으로서, 더욱 상세하게는 광학활성을 가지는 (S)-3-히드록시부티로락톤을 브롬화 시약과 카르복시산 존재하에서 반응시켜 높은 수율 및 높은 광학순도로 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R은 수소원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알킬기를 나타낸다.
상기 화학식 1로 표시되는 광학활성을 갖는 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산은 항생제, 고혈압치료제, 고지혈증 치료제 및 정신성약물 제조에 유용한 중요 중간물질이다. 이에, 상기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산을 유용한 키랄중간체로 사용하기 위한 연구가 활발히 진행되어 왔다.
상기 화학식 1로 표시되는 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산과 비교되는 유사 구조를 가지는 다른 화합물의 제조방법을 살펴보면 다음과 같다.
미합중국특허 제5,413,921호 및 미합중국특허 제5,559,030호에서는 3-옥소-4-클로로부티르산 에스테르를 효소를 이용한 환원반응에 의해 3-히드록시-클로로부티르산 에스테르를 합성하는 방법이 개시되어 있다. 이러한 생화학적인 합성방법은 특성상 반응기간이 장기화되고 목적물의 분리 및 정제과정이 매우 복잡한 문제가 있다.
미합중국특허 제5,087,751호에는 (R)-3-클로로-1,2-프로판디올의 시안화 반응에 의해 (S)-3,4-디히드록시부티로니트릴을 합성하고, 이를 가수분해하여 (S)-3,4-디히드록시부티르산을 제조하는 방법이 공지되어 있지만, 이 방법은 다단계 반응 및 공업적으로 다루기 어려운 시아노 화합물을 사용하는 결점이 있다.
Tetrahedron 46, 4277(1990)에 의하면 (S)-3-히드록시부티로락톤에 트리메틸실릴 요오드 및 에탄올을 사용하여 (S)-3-히드록시-4-요오드부티르산 에틸 에스테르를 제조하는 방법이 공지되어 있으나, 무수의 반응조건 및 고가의 트리메틸실릴 요오드를 사용해야 하는 단점이 있다.
또한, 일본국 공개특허 평4-149,151호에서는 (S)-3-히드록시부티로락톤에 브롬산/유기산 및 알콜을 사용하여 (S)-3-히드록시-4-브로모부티르산 에스테르를 제조하고 있다. 다음 반응식 1에 나타낸 바와 같은 일본국 공개특허 평4-149,151호와 본 발명을 비교하면, 카르복시산 및 알콜을 대신하여 본 발명이 반응시약겸 용매로서 카르복시산을 단독으로 사용하는데 그 차이가 있며, 이로 인하여 반응 메카니즘은 크게 달라지고, 수득물질 역시 전혀 상이하다.
상기 수득물질에 있어서도, (S)-3-히드록시-4-브로모부티르산 에스테르는 의 경우, 일반적으로 유기용매에 난용인 친핵반응물과의 반응 용이하지 아니하여 반응시간(약 24시간)이 길고 수율도 매우 저조하며, 또한 수용액에서 반응성이 좋은 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 제조하기 위해서는 에스테르기를 가수분해한 후 염기로 처리하여 (S)-3,4-에폭시부티르산 염을 제조해야 하는 번거러움이 존재한다. 이에 반하여 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산은 수용액상에서의 반응성이 우수하여 친핵반응이 용이하고 짧은 반응시간(약 3시간)내에 고수율로 반응을 수행할 수 있는 장점이 있으며, 또한 (S)-3,4-에폭시부티르산 염의 제조시에 3-히드록시기에 보호기를 도입해야 하는 추가 공정이 필요없는 등 산업적으로 매우 유용한 중간체 화합물이다.
이에 본 발명의 발명자들은 산업적인 이용 가치가 우수한 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산을 보다 경제적이고 효율적으로 제조하는 방법을 찾기 위해 노력하였고, 그 결과 (S)-3-히드록시부티로락톤을 원료물질로 하고 브롬화시약과 함께 반응용매겸 반응시약으로서 카르복시산을 사용하여 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산을 높은 수율로 얻을 수 있는 새로운 제법을 개발하므로써 본 발명을 완성하였다.
또한, 본 발명에서 기술하고 있는 제조방법은 광학활성을 갖는 (S)-3-히드록시부티로락톤을 사용하여 (S)-입체이성질체로 변화시키는 기술로 아직 시도된 바 없으며, 그 신규성이나 응용성 및 용이성이 매우 선도적이라 할 수 있다.
(S)-3-히드록시부티로락톤을 출발물질로하여 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산을 제조하는 방법에 있어서,
(S)-3-히드록시부티로락톤에 브롬화시약 및 RCOOH(이때, R은 탄소원자수 1 ∼ 7의 알킬기임)로 표시되는 카르복시산을 사용하여, 0 ∼ 100℃ 반응온도 범위내에서 반응시켜 제조하는 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법을 그 특징으로 한다.
화학식 1
상기 화학식 1에서 : R은 수소원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알킬기를 나타낸다.
이와 같은 본 발명을 더욱 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에서 원료물질로 이용하는 (S)-3-히드록시부티로락톤은 유럽특허 제513,430호에 예시된 방법에 의해 젖당으로부터 경제적으로 합성하여 사용한다.
또한, 본 발명에서는 1.0 ∼ 5.0 당량 만큼의 브롬화 시약이 포함된 카르복시산 존재하에서 1 당량의 (S)-3-히드록시부티로락톤을 0 ∼ 100℃의 온도로 1 ∼ 20시간 반응시키면 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산으로 변환된다. 그리고, 수득된 유기산을 염화메탄으로 희석한 후 아세트산나트륨 수용액으로 세척후 건조한다.
본 발명의 브롬화 반응에 적용되는 시약은 브롬산, 브로모나트륨과 황산, 브로모나트륨과 염산 및 브로모나트륨과 인산 중에서 선택하여 사용하며, 특히 바람직하기로는 브롬산을 사용하는 것이다.
특히, 본 발명에서는 특징적으로 반응용매겸 반응시약으로서 카르복시산을 사용한다. 카르복시산으로는 포름산은 물론이고 아세트산을 비롯한 탄소원자수 1 ∼ 4의 알킬카르복시산을 포함하며, 이는 각각 단독으로 사용하거나 또는 2종 이상을 혼합 사용할 수 있다.
본 발명이 특징적으로 사용하고 있는 카르복시산은 반응 용매로서의 역할은 물론이고 알콜을 용매로 사용하는 방법에서의 고리열림반응이 느리게 진행되는 단점을 개선하고, 역반응 진행을 억제하여 목적물에 대한 수율도 높히면서 3-히드록시기의 보호기를 도입하는 별도의 공정없이도 사용된 카르복시산 용매로 보호된 형태의 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산이 직접 얻어진다.
상기한 바와 같은 본 발명에 따른 제조방법으로 얻어진 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 수율은 90% 이상이다.
이하, 본 발명을 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명하겠는 바, 본 발명이 실시예에 의해 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 : (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 500 ㎖ 3구 플라스크에 85% (S)-3-히드록시부티로락톤(10 g)과 30% 브롬산/아세트산 용액(40 ㎖)을 넣고 40 ∼ 80℃에서 3시간동안 교반하였다. 반응 완결후 상온으로 냉각하고 염화메탄(200 ㎖)을 첨가하고 아세트산나트륨 수용액으로 세척한 후 건조하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 여과한 후 농축하였으며, 그 결과 (S)-3-아세톡시-4-브로모부티르산 17.2 g(수율 92%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ2.1(s, 3H, CH3COO), 2.8∼2.9(dd, 2H, CH2COOH), 3.5∼ 3.6(dd, 2H, BrCH2CH), 5.3∼5.4(m,1H, BrCH2CH).
실시예 2 : (S)-3-푸로판노일-4-브로모부티르산의 제조
온도계, 환류냉각기, 교반기가 부착된 500 ㎖ 3구 플라스크에 85% (S)-3-히드록시부티로락톤(10 g)과 30% 브롬산/푸로판산 용액(40 ㎖)을 넣고 40 ∼ 80℃에서 5시간동안 교반하였다. 반응 완결후 상온으로 냉각하고 염화메탄(200 ㎖)을 첨가하고 아세트산나트륨 수용액으로 세척한 후 건조하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘을 첨가하여 수분을 제거하고 여과한 후 농축하였으며, 그 결과 (S)-3-푸로판노일-4-브로모부티르산 18.1 g(수율 91%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3, ppm) : δ1.1(t, 3H, CH3CH2COO), 2.2(q, 2H, CH2COO), 2.8∼2.9(dd, 2H, CH2COOH), 3.5∼3.6(dd, 2H, BrCH2CH), 5.3∼5.4(m,1H, BrCH2CH).
비교예 : (S)-4-브로모-3-히드록시부티르산 메틸 에스테르의 제조방법
(S)-3-히드록시부티로락톤(0.5 g)을 30% 브롬산/아세트산 용액(3.5 ㎖)에 희석하여 24시간 교반한 후, 메탄올(12.5 ㎖)을 첨가하여 24시간 더 교반하였다. 이 반응액을 감압증류하여 남겨진 오렌지색의 기름을 에틸 아세테이트와 증류수를 첨가한 후, 탄산나트륨 수용액으로 pH를 7로 조정하였다. 유기층을 분리후 황산마그네슘으로 건조후 감압 증류(79 ∼ 81℃/1 mmHg)하여 (S)-4-브로모-3-히드록시브티르산 메틸 에스테르 0.72 g(수율 75%)을 획득하였다
본 발명에 따른 제조방법은 젖당으로부터 경제적으로 합성할 수 있는 (S)-3-히드록시부티로락톤을 출발물질로 활용하여, 신규 키랄 유도체 합성에 있어서 매우 유용한 중간체인 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산을 짧은 반응 시간과 높은 수율로 얻을 수 있는 효과를 가진다.

Claims (2)

  1. (S)-3-히드록시부티로락톤을 출발물질로하여 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산을 제조하는 방법에 있어서,
    (S)-3-히드록시부티로락톤에 브롬화시약 및 RCOOH(이때, R은 탄소원자수 1 ∼ 4의 알킬기임)로 표시되는 카르복시산을 사용하여, 0 ∼ 100℃ 반응온도 범위내에서 반응시켜 제조하는 것을 특징으로 하는 다음 화학식 1로 표시되는 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법.
    화학식 1
    상기 화학식 1에서 : R은 수소원자 또는 탄소원자수 1 ∼ 4의 알킬기를 나타낸다.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 브롬화 반응시약으로는 브롬산, 브로모나트륨과 황산, 브로모나트륨과 염산 및 브로모나트륨과 인산을 사용하는 것을 특징으로하는 (S)-3-카르복시-4-브로모부티르산의 제조방법.
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