JP2002536356A - （ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法 - Google Patents
（ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法Info
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法を提供する。
【解決手段】 本発明は、（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩を出発物質として使用し、これを連続的にシアン化反応およびエステル化反応させて、高収率且つ優れた光学純度をもつ、下記一般式（１）で表される（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを製造する方法を提供する。
【化１】
（式中、ＲはＣ１−４の直鎖状または分枝状のアルキル基、またはベンジル基を表す）。
Description
【０００１】
本発明は、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法に関
し、さらに詳細には、（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩を出発物質として使用し
、これを連続的にシアン化反応およびエステル化反応させて、高収率且つ優れた
光学純度をもつ、下記一般式（１）で表される（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸エステルを製造する方法に関する。
し、さらに詳細には、（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩を出発物質として使用し
、これを連続的にシアン化反応およびエステル化反応させて、高収率且つ優れた
光学純度をもつ、下記一般式（１）で表される（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロ
キシ酪酸エステルを製造する方法に関する。
【化４】 （式中、ＲはＣ１−４の直鎖状または分枝状のアルキル基、またはベンジル基を
表す）。
表す）。
【０００２】
前記一般式（１）で表される光学活性をもつ（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステルは、高脂血症治療剤の製造に使用する重要な中間物質である。そ
こで、前記一般式（１）で表される（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エ
ステルを用いて高脂血症治療剤を製造するための多様な研究が行われてきた。文
献に基づいて、前記一般式（１）で表される（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステルから高脂血症治療剤を製造する方法を次に述べる。
シ酪酸エステルは、高脂血症治療剤の製造に使用する重要な中間物質である。そ
こで、前記一般式（１）で表される（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エ
ステルを用いて高脂血症治療剤を製造するための多様な研究が行われてきた。文
献に基づいて、前記一般式（１）で表される（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステルから高脂血症治療剤を製造する方法を次に述べる。
【０００３】 米国特許第４６８１８９３号は、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エス
テルを用いてアトルバスタチンという高脂血症治療剤を製造する方法を記述して
いる。
テルを用いてアトルバスタチンという高脂血症治療剤を製造する方法を記述して
いる。
【０００４】 Tetrahedron Letters, 33, 2279〜2282 (1992)には、３−ヒドロキシ−３−メチ
ルグルタリル補酵素Ａ（HMG-CoA）還元酵素の阻害剤であるCI-981の製造におい
て、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを出発物質として使用す
ることが記載されている。
ルグルタリル補酵素Ａ（HMG-CoA）還元酵素の阻害剤であるCI-981の製造におい
て、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを出発物質として使用す
ることが記載されている。
【０００５】 前記文献から分かるように、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステル
は高脂血症治療剤の製造において非常に重要な物質であり、その簡単で経済的な
製造方法の開発のために様々な研究が行われてきている。例えば、米国特許第４
６１１０６７号には、アルコルビン酸からの合成経路による（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法が記載されている。アスコルビン酸か
らＤ−スレオネートカリウム塩を経て４−ブロモ−３−ヒドロキシ−酪酸エステ
ルを製造し、適当な試薬で３−位置のヒドロキシ官能基をシリルエーテルの形態
で保護した後、ジメチルスルホキシドを溶媒として使用し、シアン化ナトリウム
と１６時間反応させて（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを製造
する。しかし、この反応は、溶媒として使用するジメチルスルホキシドを除去す
る上で難点があるばかりでなく、多くの反応工程を必要とし、シアン化反応にも
長い時間がかかる。また、カルボキシ官能基がエステルの形態にあるため、カル
ボキシ官能基のα−水素の酸性度が高く、シアン化反応中に３−ヒドロキシ基の
脱離によるアクリルレートの副生反応や、エステルの加水分解反応も相当量進行
する。しかも、様々なエステルの製造に応用することができなかった。
は高脂血症治療剤の製造において非常に重要な物質であり、その簡単で経済的な
製造方法の開発のために様々な研究が行われてきている。例えば、米国特許第４
６１１０６７号には、アルコルビン酸からの合成経路による（Ｒ）−４−シアノ
−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法が記載されている。アスコルビン酸か
らＤ−スレオネートカリウム塩を経て４−ブロモ−３−ヒドロキシ−酪酸エステ
ルを製造し、適当な試薬で３−位置のヒドロキシ官能基をシリルエーテルの形態
で保護した後、ジメチルスルホキシドを溶媒として使用し、シアン化ナトリウム
と１６時間反応させて（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを製造
する。しかし、この反応は、溶媒として使用するジメチルスルホキシドを除去す
る上で難点があるばかりでなく、多くの反応工程を必要とし、シアン化反応にも
長い時間がかかる。また、カルボキシ官能基がエステルの形態にあるため、カル
ボキシ官能基のα−水素の酸性度が高く、シアン化反応中に３−ヒドロキシ基の
脱離によるアクリルレートの副生反応や、エステルの加水分解反応も相当量進行
する。しかも、様々なエステルの製造に応用することができなかった。
【０００６】
そこで、本発明者らは医薬品の製造に際して非常に有用な中間体として使用され
る（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルをより経済的且つ効率的に
製造する方法について鋭意検討した所、（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩を出発
物質として使用し、これをシアン化反応およびエステル化反応することによって
、高収率且つ優れた光学純度で製造できる新規の製法を開発し、本発明を完成す
るに至った。
る（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルをより経済的且つ効率的に
製造する方法について鋭意検討した所、（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩を出発
物質として使用し、これをシアン化反応およびエステル化反応することによって
、高収率且つ優れた光学純度で製造できる新規の製法を開発し、本発明を完成す
るに至った。
【０００７】 特に、本発明の製造方法で、光学活性をもつ（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩
にシアノ官能基を導入して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを
製造する技術は、未だ試されたことがなく、新規性、応用可能性、および容易性
も備えている。
にシアノ官能基を導入して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを
製造する技術は、未だ試されたことがなく、新規性、応用可能性、および容易性
も備えている。
【０００８】 従って、本発明の目的は、目的生成物として、光学的に純粋な（Ｒ）−４−シ
アノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを高純度なだけでなく最高の収率で合成する
方法を提供することにあり、同時に従来法で一般に問題とされる加水分解やアク
リレートの生成といった副反応を抑制することにある。
アノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを高純度なだけでなく最高の収率で合成する
方法を提供することにあり、同時に従来法で一般に問題とされる加水分解やアク
リレートの生成といった副反応を抑制することにある。
【０００９】
本発明では、（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩を出発物質とし、シアン化反応
、続いてエステル化反応することにより、下記一般式（１）で表される（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを光学的に純粋に高収率で製造する方
法が提供される。
、続いてエステル化反応することにより、下記一般式（１）で表される（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを光学的に純粋に高収率で製造する方
法が提供される。
【化５】 （式中、ＲはＣ１−４の直鎖状または分枝状のアルキル基、またはベンジル基を
表す）。
表す）。
【００１０】
以下、本発明をさらに詳細に説明する。 本発明ではシアン化反応を水溶液条件の下で行うため、光学的に純粋な（Ｒ）−
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを経済的に製造することができ、また
、シアン化反応後のエステル化反応によって副反応を起こすことなく多様なエス
テル官能基を導入することができる。
４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを経済的に製造することができ、また
、シアン化反応後のエステル化反応によって副反応を起こすことなく多様なエス
テル官能基を導入することができる。
【００１１】 本発明による（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造過程を
下記反応式（１）に簡略に示す。
下記反応式（１）に簡略に示す。
【化６】 （式中、Ｍはアルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、またはアンモニウムイ
オンを表し、ＲはＣ１−４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、またはベンジ
ル基を表す）。
オンを表し、ＲはＣ１−４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、またはベンジ
ル基を表す）。
【００１２】 本発明で出発物質として使用する（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩は、（Ｓ）−
４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸またはそのエステルから製造できる。例えば、（
Ｓ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸を１〜５０％純度の水酸化ナトリウム水溶
液と、０．５〜１０時間、−５０〜５０℃で反応させることによって、（Ｓ）−
３，４−エポキシ酪酸塩が調製される。核磁気共鳴分析からは、（Ｓ）−４−ハ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸から（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩への転化率が９５
％以上であることが確認できる。
４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸またはそのエステルから製造できる。例えば、（
Ｓ）−４−ハロ−３−ヒドロキシ酪酸を１〜５０％純度の水酸化ナトリウム水溶
液と、０．５〜１０時間、−５０〜５０℃で反応させることによって、（Ｓ）−
３，４−エポキシ酪酸塩が調製される。核磁気共鳴分析からは、（Ｓ）−４−ハ
ロ−３−ヒドロキシ酪酸から（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩への転化率が９５
％以上であることが確認できる。
【００１３】 本発明では、カルボキシ基における陰イオンの形成が極めて重要である。一般に
、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルは、（Ｓ）−４−ハロ−３
−ヒドロキシ酪酸エステルへのシアン化物の求核反応によって製造される。この
場合、エステル基のα−位の水素が高い酸性度をもつため、塩基との反応性が非
常に高く、３−位置のヒドロキシ基が脱離しアクリレートを副生する。しかし、
カルボキシ基が陰イオンを形成している場合には、この陰イオンの影響によって
α−位の水素の酸性度が大きく低下し、塩基によって容易には攻撃されず、従来
法に見られる脱水反応等の副反応は起こらない。
、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルは、（Ｓ）−４−ハロ−３
−ヒドロキシ酪酸エステルへのシアン化物の求核反応によって製造される。この
場合、エステル基のα−位の水素が高い酸性度をもつため、塩基との反応性が非
常に高く、３−位置のヒドロキシ基が脱離しアクリレートを副生する。しかし、
カルボキシ基が陰イオンを形成している場合には、この陰イオンの影響によって
α−位の水素の酸性度が大きく低下し、塩基によって容易には攻撃されず、従来
法に見られる脱水反応等の副反応は起こらない。
【００１４】 本発明によるシアン化反応は、シアン化試薬を１．０〜５．０当量使用し、０
〜１００℃の温度で０．５〜５時間行われる。シアン化試薬は、シアン化カリウ
ム、シアン化ナトリウム、Ｃ１−４のシアン化４級アルキルアンモニウムからな
る群から選択される。この際、シアン化反応溶媒としては水単独溶媒を使用する
か、または水と有機溶媒との混合溶媒を使用することができる。有機溶媒は、ア
セトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｃ１−４の直鎖状または分枝状
のアルコール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンからなる群から選択さ
れる。
〜１００℃の温度で０．５〜５時間行われる。シアン化試薬は、シアン化カリウ
ム、シアン化ナトリウム、Ｃ１−４のシアン化４級アルキルアンモニウムからな
る群から選択される。この際、シアン化反応溶媒としては水単独溶媒を使用する
か、または水と有機溶媒との混合溶媒を使用することができる。有機溶媒は、ア
セトニトリル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｃ１−４の直鎖状または分枝状
のアルコール、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンからなる群から選択さ
れる。
【００１５】 本発明によるエステル化反応は、前記シアン化反応液を硫酸、塩酸、リン酸、硝
酸などの酸で酸性化し、溶媒を蒸留した後、ＲＯＨ（ここで、Ｒは、Ｃ１−４の
直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、またはベンジル基を表す）で表される適当
なアルコールを溶媒及び反応試薬として使用し、０〜１００℃の温度範囲で反応
させる。
酸などの酸で酸性化し、溶媒を蒸留した後、ＲＯＨ（ここで、Ｒは、Ｃ１−４の
直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、またはベンジル基を表す）で表される適当
なアルコールを溶媒及び反応試薬として使用し、０〜１００℃の温度範囲で反応
させる。
【００１６】 本発明の製造方法によって、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステル
が９０％以上の高収率および９９．８％以上の光学純度で得られる。
が９０％以上の高収率および９９．８％以上の光学純度で得られる。
【００１７】 本発明を下記実施例に基づいてさらに詳細に説明するが、実施例は特許請求の範
囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。
囲で定義される本発明の範囲を限定するものではない。
【００１８】 実施例１：（Ｓ）−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸の製造 温度計、還流冷却機、攪拌機付きで２Ｌの３口フラスコに（Ｓ）−３−ヒドロ
キシ−γ−ブチロラクトン(102g)と３０％臭素酸／酢酸溶液(675g, 2.5当量)を
入れ、４０℃で３時間攪拌した。反応終了の後、常温に冷却し、塩化メタン(100
0 ml)を添加し、酢酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸
マグネシウムを添加して水分を除去し、ろ過した後、濃縮して、（Ｓ）−３−ア
セトキシ−４−ブロモ酪酸２１３ｇ(収率95%)を得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 2.1(s, 3H, CH3COO), 2.8〜2.9(dd, 2H, CH2COOH), 3.
5〜3.6(dd, 2H, BrCH2CH), 5.3〜5.4(m, 1H, BrCH2CH)
キシ−γ−ブチロラクトン(102g)と３０％臭素酸／酢酸溶液(675g, 2.5当量)を
入れ、４０℃で３時間攪拌した。反応終了の後、常温に冷却し、塩化メタン(100
0 ml)を添加し、酢酸ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、無水硫酸
マグネシウムを添加して水分を除去し、ろ過した後、濃縮して、（Ｓ）−３−ア
セトキシ−４−ブロモ酪酸２１３ｇ(収率95%)を得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 2.1(s, 3H, CH3COO), 2.8〜2.9(dd, 2H, CH2COOH), 3.
5〜3.6(dd, 2H, BrCH2CH), 5.3〜5.4(m, 1H, BrCH2CH)
【００１９】 実施例２：（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸ナトリウム塩の製造 前記実施例１で得られた（Ｓ）−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸を５Ｌのフラ
スコに入れ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(3L, 3mol)を温度が０℃を超えないよ
う徐々に滴加した。滴加完了後、０℃を保持しながら１時間さらに攪拌した。（
Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸ナトリウム塩が非常に純粋な状態で存在することを
核磁気共鳴分析法で確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.3〜2.5(m, 2H, CH2-CO2Na), 2.6〜2.9(m, 2H), 3.2〜3
.3(m, 1H)13 C-NMR(D2O, ppm)：δ 40.87(-CH2-CO2Na), 48.24(4-CH2), 51.08(3-CH), 179.
41(-CO2Na)
スコに入れ、１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液(3L, 3mol)を温度が０℃を超えないよ
う徐々に滴加した。滴加完了後、０℃を保持しながら１時間さらに攪拌した。（
Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸ナトリウム塩が非常に純粋な状態で存在することを
核磁気共鳴分析法で確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.3〜2.5(m, 2H, CH2-CO2Na), 2.6〜2.9(m, 2H), 3.2〜3
.3(m, 1H)13 C-NMR(D2O, ppm)：δ 40.87(-CH2-CO2Na), 48.24(4-CH2), 51.08(3-CH), 179.
41(-CO2Na)
【００２０】 実施例３：（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸カリウム塩の製造 前記実施例１で得られた（Ｓ）−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸を５Ｌのフ
ラスコに入れて、１Ｎ水酸化カリウム水溶液(3L, 3mol)を温度が０℃を超えない
よう徐々に滴加した。滴加完了後、０℃を保持しながら１時間さらに攪拌した。
（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸カリウム塩が非常に純粋な状態で存在することを
核磁気共鳴分析法で確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.3〜2.5(m, 2H, CH2-CO2K), 2.6〜2.9(m, 2H), 3.2〜3.
3(m, 1H) 13 C-NMR(D2O, ppm)：δ 40.87(-CH2-CO2K), 48.24(4-CH2), 51.08(3-CH), 179.4
1(-CO2K)
ラスコに入れて、１Ｎ水酸化カリウム水溶液(3L, 3mol)を温度が０℃を超えない
よう徐々に滴加した。滴加完了後、０℃を保持しながら１時間さらに攪拌した。
（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸カリウム塩が非常に純粋な状態で存在することを
核磁気共鳴分析法で確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.3〜2.5(m, 2H, CH2-CO2K), 2.6〜2.9(m, 2H), 3.2〜3.
3(m, 1H) 13 C-NMR(D2O, ppm)：δ 40.87(-CH2-CO2K), 48.24(4-CH2), 51.08(3-CH), 179.4
1(-CO2K)
【００２１】 実施例４：（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸カルシウム塩の製造 温度計、ｐＨ測定機、攪拌機付きで２Ｌの３口フラスコに蒸留水(1L)、（Ｓ）
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)および水酸化カルシウム(45g, 0.6mol)を投入した後、０〜５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エポキシ
酪酸カルシウム塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以上が転換されたこ
とを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.3〜2.4(m, 2H, CH2COOCa), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H), 3.
2〜3.3(m, 1H, 3-H)
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)および水酸化カルシウム(45g, 0.6mol)を投入した後、０〜５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エポキシ
酪酸カルシウム塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以上が転換されたこ
とを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.3〜2.4(m, 2H, CH2COOCa), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H), 3.
2〜3.3(m, 1H, 3-H)
【００２２】 実施例５：（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸テトラブチルアンモニウム塩の製造 温度計、ｐＨ測定機、攪拌機付きで３Ｌの３口フラスコに蒸留水(1L)、（Ｓ）
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)およびテトラブチルアンモニ
ウムヒドロキシドの１.０Ｍメタノール溶液(1.2L, 1.2mol)を投入した後、０〜
５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸テトラブチルアンモニウ
ム塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以上が転換されたことを確認した
。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.2〜2.3(m, 2H, CH2COONBu4), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H),
3.2〜3.3(m, 1H, 3-H)
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)およびテトラブチルアンモニ
ウムヒドロキシドの１.０Ｍメタノール溶液(1.2L, 1.2mol)を投入した後、０〜
５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸テトラブチルアンモニウ
ム塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以上が転換されたことを確認した
。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.2〜2.3(m, 2H, CH2COONBu4), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H),
3.2〜3.3(m, 1H, 3-H)
【００２３】 実施例６：（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸トリエチルアミン塩の製造 温度計、ｐＨ測定機、攪拌機付きで２Ｌの３口フラスコに蒸留水(1L)、（Ｓ）
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)およびトリエチルアミン(121g
, 1.2mol)を投入した後、０〜５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エポキ
シ酪酸トリエチルアミン塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以上が転換
されたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.2〜2.4(m, 2H, CH2COONEt3), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H),
3.1〜3.2(m, 1H, 3-H)
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)およびトリエチルアミン(121g
, 1.2mol)を投入した後、０〜５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エポキ
シ酪酸トリエチルアミン塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以上が転換
されたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.2〜2.4(m, 2H, CH2COONEt3), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H),
3.1〜3.2(m, 1H, 3-H)
【００２４】 実施例７：（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸ジイソプロピルアミン塩の製造 温度計、ｐＨ測定機、攪拌機付きで２Ｌの３口フラスコに蒸留水(1L)、（Ｓ）
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)およびジイソプロピルアミン(
121g, 1.2mol)を投入した後、０〜５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エ
ポキシ酪酸ジイソプロピルアミン塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以
上が転換されたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.2〜2.4(m, 2H, CH2COONH2iPr2), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H
), 3.1〜3.2(m, 1H, 3-H)
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)およびジイソプロピルアミン(
121g, 1.2mol)を投入した後、０〜５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エ
ポキシ酪酸ジイソプロピルアミン塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以
上が転換されたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.2〜2.4(m, 2H, CH2COONH2iPr2), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H
), 3.1〜3.2(m, 1H, 3-H)
【００２５】 実施例８：（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸ｔ−ブチルアミン塩の製造 温度計、ｐＨ測定機、攪拌機付きで２Ｌの３口フラスコに蒸留水(1L)、（Ｓ）
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)およびｔ−ブチルアミン(88g,
1.2mol)を投入した後、０〜５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エポキシ
酪酸ｔ−ブチルアミン塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以上が転換さ
れたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.1〜2.4(m, 2H, CH2COONH3Bu-t), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H
), 3.1〜3.2(m, 1H, 3-H)
−３−アセトキシ−４−ブロモ酪酸(90g, 0.4mol)およびｔ−ブチルアミン(88g,
1.2mol)を投入した後、０〜５℃で２時間攪拌して、（Ｓ）−３，４−エポキシ
酪酸ｔ−ブチルアミン塩を得た。核磁気共鳴分析法によって９９％以上が転換さ
れたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.1〜2.4(m, 2H, CH2COONH3Bu-t), 2.5〜2.8(m, 2H, 4-H
), 3.1〜3.2(m, 1H, 3-H)
【００２６】 実施例９：（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の製造方法 前記実施例２で得た（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸ナトリウム塩(1mol)水溶液
に３０％シアン化ナトリウム水溶液(1.0mol, 163g)を入れ、６０℃で３時間攪拌
して、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩を製造した。シア
ン化反応の完結を核磁気共鳴分析法で確認し、エポキシドの９９％以上がシアノ
化合物に変換されたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 4.1(m, 1H, CH-OH), 2.5〜2.7(m, 2H, CH2), 2.3(d, 2H,
CH2) 前記で製造した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩反応液に
濃硫酸を添加して反応液のｐＨを１に調節した。反応溶液を濃縮した後、生成し
た塩をエタノールに溶解してろ過した。ろ過したエタノール溶液を蒸留して（Ｒ
）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を得た。得られた（Ｒ）−４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸はこれ以上の精製過程を経ずにエステル化反応にそのまま使用
した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.5〜2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
に３０％シアン化ナトリウム水溶液(1.0mol, 163g)を入れ、６０℃で３時間攪拌
して、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩を製造した。シア
ン化反応の完結を核磁気共鳴分析法で確認し、エポキシドの９９％以上がシアノ
化合物に変換されたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 4.1(m, 1H, CH-OH), 2.5〜2.7(m, 2H, CH2), 2.3(d, 2H,
CH2) 前記で製造した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩反応液に
濃硫酸を添加して反応液のｐＨを１に調節した。反応溶液を濃縮した後、生成し
た塩をエタノールに溶解してろ過した。ろ過したエタノール溶液を蒸留して（Ｒ
）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を得た。得られた（Ｒ）−４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸はこれ以上の精製過程を経ずにエステル化反応にそのまま使用
した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.5〜2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
【００２７】 実施例１０：（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の製造方法 前記実施例２で得た（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸ナトリウム塩(1mol)水溶液
にテトラエチルアンモニウムシアニド(1.0mol, 156g)を入れ、６０℃で３時間攪
拌して、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩を製造した。シ
アン化反応の完結を核磁気共鳴分析法で確認し、エポキシドの９９％以上がシア
ノ化合物に変換されたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ4.1(m, 1H, CH-OH), 2.5〜2.7(m, 2H, CH2), 2.3(d, 2H,
CH2) 前記で製造した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩反応液に
濃硫酸を添加して反応液のｐＨを１に調節した。反応溶液を濃縮した後、生成し
た塩をエタノールに溶解してろ過した。ろ過したエタノール溶液を蒸留して（Ｒ
）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を得た。得られた（Ｒ）−４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸はこれ以上の精製過程を経ずにエステル化反応にそのまま使用
した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.5〜2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
にテトラエチルアンモニウムシアニド(1.0mol, 156g)を入れ、６０℃で３時間攪
拌して、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩を製造した。シ
アン化反応の完結を核磁気共鳴分析法で確認し、エポキシドの９９％以上がシア
ノ化合物に変換されたことを確認した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ4.1(m, 1H, CH-OH), 2.5〜2.7(m, 2H, CH2), 2.3(d, 2H,
CH2) 前記で製造した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ナトリウム塩反応液に
濃硫酸を添加して反応液のｐＨを１に調節した。反応溶液を濃縮した後、生成し
た塩をエタノールに溶解してろ過した。ろ過したエタノール溶液を蒸留して（Ｒ
）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を得た。得られた（Ｒ）−４−シアノ−３
−ヒドロキシ酪酸はこれ以上の精製過程を経ずにエステル化反応にそのまま使用
した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.5〜2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
【００２８】 実施例１１：（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の製造方法 前記実施例４で得られた（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸カルシウム塩(1mol)水
溶液に３０％シアン化ナトリウム水溶液(1.0mol, 163g)を入れて６０℃で３時間
攪拌して、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸カルシウム塩を製造した。
シアン化反応の完結を核磁気共鳴分析法で確認し、エポキシドの９９％以上がシ
アノ化合物に変換されたことを確認した。 前記で製造した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸カルシウム塩反応液
に濃硫酸を添加して反応液のｐＨを１に調節した。反応溶液を濃縮した後、生成
した塩をエタノールに溶解してろ過した。ろ過したエタノール溶液を蒸留して（
Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を得た。得られた（Ｒ）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸はこれ以上の精製過程を経ずにエステル化反応にそのまま使
用した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.5〜2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
溶液に３０％シアン化ナトリウム水溶液(1.0mol, 163g)を入れて６０℃で３時間
攪拌して、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸カルシウム塩を製造した。
シアン化反応の完結を核磁気共鳴分析法で確認し、エポキシドの９９％以上がシ
アノ化合物に変換されたことを確認した。 前記で製造した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸カルシウム塩反応液
に濃硫酸を添加して反応液のｐＨを１に調節した。反応溶液を濃縮した後、生成
した塩をエタノールに溶解してろ過した。ろ過したエタノール溶液を蒸留して（
Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を得た。得られた（Ｒ）−４−シアノ−
３−ヒドロキシ酪酸はこれ以上の精製過程を経ずにエステル化反応にそのまま使
用した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.5〜2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
【００２９】 実施例１２：（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸の製造方法 前記実施例５で得られた（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸テトラブチルアンモニ
ウム塩(1mol)水溶液に３０％シアン化ナトリウム水溶液(1.0mol, 163g)を入れ、
６０℃で３時間攪拌して、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸テトラブチ
ルアンモニウム塩を製造した。シアン化反応の完結を核磁気共鳴分析法で確認し
、エポキシドの９９％以上がシアノ化合物に変換されたことを確認した。 前記で製造した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸テトラブチルアンモ
ニウム塩反応液に濃硫酸を添加して反応液のｐＨを１に調節した。反応溶液を濃
縮した後、生成した塩をエタノールに溶解してろ過した。ろ過したエタノール溶
液を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を得た。得られた（Ｒ）
−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸はこれ以上の精製過程を経ずにエステル化反
応にそのまま使用した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.5〜2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
ウム塩(1mol)水溶液に３０％シアン化ナトリウム水溶液(1.0mol, 163g)を入れ、
６０℃で３時間攪拌して、（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸テトラブチ
ルアンモニウム塩を製造した。シアン化反応の完結を核磁気共鳴分析法で確認し
、エポキシドの９９％以上がシアノ化合物に変換されたことを確認した。 前記で製造した（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸テトラブチルアンモ
ニウム塩反応液に濃硫酸を添加して反応液のｐＨを１に調節した。反応溶液を濃
縮した後、生成した塩をエタノールに溶解してろ過した。ろ過したエタノール溶
液を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸を得た。得られた（Ｒ）
−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸はこれ以上の精製過程を経ずにエステル化反
応にそのまま使用した。1 H-NMR(D2O, ppm)：δ 2.5〜2.8(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
【００３０】 実施例１３：（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルの製造方
法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をメタノール(500ml)に入れ
、５時間還流した。還流反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中和した
。生成した塩をろ過し、反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸メチルエステル(130g, 91%)を得た。真空蒸留を施して純粋な（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 2.6〜2.7(m, 4H, 2CH2), 3.7(s, 3H, OCH3), 4.4(m, 1
H, CH-OH)
法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をメタノール(500ml)に入れ
、５時間還流した。還流反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中和した
。生成した塩をろ過し、反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸メチルエステル(130g, 91%)を得た。真空蒸留を施して純粋な（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸メチルエステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 2.6〜2.7(m, 4H, 2CH2), 3.7(s, 3H, OCH3), 4.4(m, 1
H, CH-OH)
【００３１】 実施例１４：（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルの製造方
法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をエタノール(500ml)に入れ
、５時間還流した。還流反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中和した
。生成した塩をろ過し、反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エチルエステル(141g, 90%)を得た。真空蒸留を施して純粋な（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 1.2(t, 3H, CH3), 2.5〜2.6(m, 4H, 2CH2), 4.1(q, 2H
, OCH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をエタノール(500ml)に入れ
、５時間還流した。還流反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中和した
。生成した塩をろ過し、反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エチルエステル(141g, 90%)を得た。真空蒸留を施して純粋な（Ｒ）−４
−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エチルエステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 1.2(t, 3H, CH3), 2.5〜2.6(m, 4H, 2CH2), 4.1(q, 2H
, OCH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
【００３２】 実施例１５：（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエステルの
製造方法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をイソプロパノール(500ml)
に入れ、５時間還流した。還流反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中
和した。生成した塩をろ過し、反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピルエステル(163g, 90%)を得た。真空蒸留を施して純粋
な（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 1.4(d, 6H, 2CH3), 2.6(m, 4H, 2CH2), 4.4(m, 1H, CH
-OH), 5.1(m, 1H, CH-(CH3) 2)
製造方法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をイソプロパノール(500ml)
に入れ、５時間還流した。還流反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中
和した。生成した塩をろ過し、反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒ
ドロキシ酪酸イソプロピルエステル(163g, 90%)を得た。真空蒸留を施して純粋
な（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸イソプロピルエステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 1.4(d, 6H, 2CH3), 2.6(m, 4H, 2CH2), 4.4(m, 1H, CH
-OH), 5.1(m, 1H, CH-(CH3) 2)
【００３３】 実施例１６：（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸イソブチルエステルの製
造方法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をイソブタノール(500ml)に
入れ、５時間還流した。還流反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中和
した。生成した塩をろ過し、反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸イソブチルエステル(157g, 92%)を得た。シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって純粋な（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸イソブチル
エステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 0.8(d, 6H, 2CH3), 1.9(m, 1H, CH-(CH3)2), 2.6〜2.7
(m, 4H, 2CH2), 3.9(d, 2H, O-CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
造方法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をイソブタノール(500ml)に
入れ、５時間還流した。還流反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中和
した。生成した塩をろ過し、反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒド
ロキシ酪酸イソブチルエステル(157g, 92%)を得た。シリカゲルカラムクロマト
グラフィーによって純粋な（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸イソブチル
エステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 0.8(d, 6H, 2CH3), 1.9(m, 1H, CH-(CH3)2), 2.6〜2.7
(m, 4H, 2CH2), 3.9(d, 2H, O-CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH)
【００３４】 実施例１７：（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルの製造
方法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をアセトニトリル(500ml)に
溶かした後、ベンジルアルコール(216g, 2当量)を入れて５時間還流した。還流
反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中和した。生成した塩をろ過し、
反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル
(157g, 92%)を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純粋な（Ｒ
）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 2.6〜2.7(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH), 5.2(s,
2H, CH2-Ph), 7.2〜7.3(m, 5H, Ph)
方法 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸(1mol)をアセトニトリル(500ml)に
溶かした後、ベンジルアルコール(216g, 2当量)を入れて５時間還流した。還流
反応終結の後、反応液に炭酸ナトリウムを入れ中和した。生成した塩をろ過し、
反応溶媒を蒸留して（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステル
(157g, 92%)を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィーによって純粋な（Ｒ
）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸ベンジルエステルを得た。1 H-NMR(CDCl3, ppm)：δ 2.6〜2.7(m, 4H, 2CH2), 4.3(m, 1H, CH-OH), 5.2(s,
2H, CH2-Ph), 7.2〜7.3(m, 5H, Ph)
【００３５】
本発明による製造方法は、（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩からシアン化反応
、エステル化反応によって（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを
製造する方法であって、既存の製造方法に比べて、副反応生成物が少なく、反応
時間が短く、収率が高い。また、エステル化反応によって多様なエステルが製造
できる。
、エステル化反応によって（Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルを
製造する方法であって、既存の製造方法に比べて、副反応生成物が少なく、反応
時間が短く、収率が高い。また、エステル化反応によって多様なエステルが製造
できる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 キュン イル キム 大韓民国 デジョン 305−390 ユソン− ク ジョンミン−ドン セジョン アパー トメント 108−504 (72)発明者 ウォン ジャン イ 大韓民国 デジョン 305−380 ユソン− ク ムーンジ−ドン 103−１ (72)発明者 デー イル フワン 大韓民国 インチョン 400−221 ジュン ーク ソンヲルードン 11−117 Ｆターム(参考） 4H006 AA02 AB84 AC48 AC54 BB10 BB11 BB12 BB14 BB15 BB21 BB31 BC10 QN16
Claims (5)
- 【請求項１】 （Ｒ）−４−シアノ−３−ヒドロキシ酪酸エステルの製造方法に
おいて、 （Ａ）下記一般式（２）で表される（Ｓ）−３，４−エポキシ酪酸塩をシアン化
反応させて下記一般式（３）で表される中間体を製造し、 （Ｂ）下記一般式（３）で表される中間体をエステル化反応させて製造すること
を特徴とする、下記一般式（１）で表される (Ｒ)−４−シアノ−３−ヒドロキ
シ酪酸エステルの製造方法。 【化１】 【化２】 【化３】 （式中、Ｍはアルカリ金属原子、アルカリ土類金属原子、またはＣ１−４のアン
モニウムイオンを表し、ＲはＣ１−４の直鎖状若しくは分枝状のアルキル基、ま
たはベンジル基を表す）。 - 【請求項２】 前記シアン化反応に用いられる試薬が、シアン化ナトリウム、シ
アン化カリウム、またはＣ１−４のシアン化４級アルキルアンモニウムであるこ
とを特徴とする請求項１記載の製造方法。 - 【請求項３】 前記シアン化反応に用いられる反応溶媒が、水単独溶媒または水
と有機溶媒との混合溶媒であることを特徴とする請求項１記載の製造方法。 - 【請求項４】 前記水との混合溶媒として用いられる有機溶媒が、アセトニトリ
ル、ジクロロメタン、クロロホルム、Ｃ１−４の直鎖状若しくは分枝状のアルコ
ール、テトラヒドロフラン、ベンゼンまたはトルエンであることを特徴とする請
求項３記載の製造方法。 - 【請求項５】 前記シアン化反応が、０〜１００℃の温度範囲で行われることを
特徴とする請求項１記載の製造方法。
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