KR100421626B1 - Crf수용체에대한길항제로서의피라졸로피리미딘 - Google Patents

Crf수용체에대한길항제로서의피라졸로피리미딘

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KR100421626B1
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Abstract

본 발명은 CRF 수용체에 대해 길항성을 갖는 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산 부가염, 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 유효량의 일반식 (I)의 화합물을 투여하여 우울증, 불안 및 약물 남용과 같은 CRF의 과분비와 관련된 질환을 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
R1은 NR4R5또는 OR5를 나타내며;
R2는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오를 나타내고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설폭시 또는 C1-6알킬티오를 나타내며;
R4는 수소, C1-6알킬, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, C3-6사이클로알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시카보닐C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬을 나타내고;
R5는 C1-8알킬, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, Ar1CH2, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6알케닐, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, C1-6알킬티오C1-6알킬, 모르폴리닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 이미다졸릴에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는 일반식 -Alk-O-CO-Ar1의 래디칼을 나타내거나;
R4및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성할 수 있다.

Description

CRF 수용체에 대한 길항제로서의 피라졸로피리미딘
최초의 부신피질호르몬-방출 인자(CRF)는 양의 시상하부로부터 분리되었고, 41-아미노산 펩타이드인 것으로 확인되었다(참조: Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981). 그 후, 인간과 랫트의 CRF 서열이 분리되어 동일한 것으로 확인되었지만, 양의 CRF와는 41개의 아미노산 잔기중에서 7개가 상이하다(참조: Rivier et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 80:4851, 1983: Shibahara et al., EMBO J. 2:775, 1983). CRF는 내분비계, 신경계 및 면역계 기능을 상당히 변경시키는 것으로 밝혀졌다. CRF는 부신피질호르몬("ACTH"), β-엔도르핀. 및 그밖의 다른 하수체전엽으로부터 프로-오피오멜라노코르틴("POMC")-유도된 펩타이드의 정상적 및 스트레스-방출의 주요한 생리학적 조절제인 것으로 생각된다(참조: Vale et al., Science 213:1394-1397, 1981). 간단히 말하면, CRF는 뇌(DeSouza et al., Science 221:1449-1451, 1984), 하수체(DeSouza et al., Methods Enzymol. 124:560, 1986:Wynn et al., Biochem. Biophys. Res, Comm. 110:602-608, 1983), 부신(Udelsman et al., Nature 319:147-150, 1986) 및 비장(Webster, E.L., and E.B. DeSouza, Endocrinology 122:609-617, 1988)의 전반에 걸쳐 분포된 것으로 확인된 혈장막 수용체와 결합함으로써 그의 생물학적 효과를 개시하는 것으로 생각된다. CRF 수용체는 CRF에 의해 유도된 cAMP의 세포내 생산 증가를 매개하는 GTP-결합 단백질(참조: Perrin et al., Endocrinology 118:1171-1179, 1986)과 커플링한다(참조: Bilezikjian, L.M., 및 W.W. Vale, Endocrinology 113:657-662, 1983).
ACTH 및 POMC의 생산을 촉진하는 역할이외에도, CRF 는 또한 스트레스에 대한 다수의 내분비 자율 및 행동적 응답에 공조하는 것으로 여겨지며, 감정적인 장애의 병태생리에 포함될 수 있다. 또한, CRF는 면역계, 중추신경계, 내분비계 및 심혈관계 간의 커뮤니케이션에 있어서 주요 매개자인 것으로 생각된다(참조: Crofford et al., J. Clin. Invest. 90:2555-2564, 1992; Sapolsky et al., Science 238:522-524, 1987; Tilders et al., Regul. Peptides 5:77-84, 1982). 종합적으로, CRF는 중추 신경계 신경전달물질의 하나이며, 스트레스에 대한 신체의 전체적 응답을 통합하는데 주요한 역할을 하는 것으로 나타났다.
CRF를 뇌에 직접 투입하면 스트레스가 많은 환경에 노출된 동물에게서 관찰된 것과 동일한 행동적, 생리학적 및 내분비 응답이 유도된다. 예를 들어, CRF를 대뇌내심실에 주입하면, 행동이 활발해지고(참조: Sutton et al., Nature 297:331, 1982), 뇌파를 장시간 활성화시키고(참조: Ehlers et al., Brain Res. 2/8332, 1983), 교감신경부신질 경로를 자극하고(참조: Brown et al., Endocrinology110:928, 1982), 심박수 및 혈압을 증가시키고(참조: Fisher et al., Endocrinology 110:2222, 1982), 산소 소비량을 증가시키고(참조: Brown et al., Life Sciences 30:207, 1982), 위장 운동을 변경시키고(참조: Williams et al., Am. J. Physiol. 253:G582, 1987), 음식 소비를 억제하고(참조: Levine, et al., Neuropharmacology 22:337, 1983), 성적 행동을 변화시키고(참조: Sirinathsinghji et al., Nature 305:232, 1983), 면역 기능을 저하시킨다(참조: Irwin et al., Am. J. Physiol. 255:R744, 1988). 또한, 임상적 데이터는 CRF가 우울증, 불안-관련 장애 및 신경성 식욕부진 상태의 뇌에서 과분비될 수 있음을 시사한다(참조: DeSouza, Ann. Reports in Med. Chem. 25:215-223, 1990).
따라서, 임상적 데이터는 CRF 수용체 길항제가 CRF를 과분비하는 신경정신과적 질환을 치료하는데 유용할 수 있는 신규한 항우울제 및/또는 불안해소제일 수 있음을 시사한다. CRF 수용체 길항제는 예를 들어 치환된 4-티오-5-옥소-3-피라졸린 유도체를 기술하고 있는 미합중국 특허 제 5,063,245호 및 치환된 2-아미노티아졸 유도체를 기술하고 있는 오스트레일리아 특허 제 AU-A41399/93호에 기재되어 있다. WO-92/18504 호 및 JP-32/04877 호에는 항염증제로서 피라졸로[1,5-a]피리미딘이 기재되어 있다. 또한, WO-94/13676 호, WO-94/13677 호 및 WO-95/33750호에는 CRF 수용체 길항제로서 피롤로피리미딘, 피라졸로[3,4-d]피리미딘 및 치환된 푸린이 기재되어 있다. 아릴피라졸로[1,5-a]피리미딘은 잔탄 옥시다제 억제제로서 알려져 있다(참조: Robins et al., J. Heterocyclic Chem. 22:601-634, 1985). JP-42/011,753 호는 안정제 및 소염제로서 유용한 7-메틸아미노-피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체를 기재하고 있다. 또한, JP-61/057,587 호에 항궤양제로서 유용한 피라졸로[1,5-a]피리미딘 유도체가 기재되어 있다.
CRF의 생리학적 중요성 때문에, CRF 수용체를 길항시킬 수 있고, 상당한 CRF 수용체 결합 활성을 갖는 생물학적으로 활성인 작은 분자를 개발하는 것이 주요한 과제로 남아 있다. 이러한 CRF 수용체 길항제는 일반적으로 스트레스-관련 질환을 포함한 내분비계, 정신의학계 및 신경계 증상 또는 질환을 치료하는데 유용하다.
본 발명은 CRF 수용체에 대해 길항성을 갖는 피라졸로피리미딘, 활성 성분으로서 이들 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 일반적으로 스트레스-관련 질환을 포함한 내분비계, 정신의학계 및 신경계 증상 또는 질환을 치료하기 위한 그의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 하기 일반식 (I)의 CRF 길항 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염에 관한 것이다:
상기식에서,
R1은 NR4R5또는 OR5를 나타내며;
R2는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오를 나타내고;
R3은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설폭시 또는 C1-6알킬티오를 나타내며;
R4는 수소, C1-6알킬, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, C3-6사이클로알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬을 나타내고;
R5는 C1-8알킬, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, Ar1CH2, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6알케닐, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, C1-6알킬티오C1-6알킬, 모르폴리닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 이미다졸릴에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는 일반식 -Alk-O-CO-Ar1의 래디칼을 나타내거나;
R4및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성할 수 있으며;
Ar 은 페닐; 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 피리디닐; 또는 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 및 피페리디닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐을 나타내고; 여기에서 치환된 페닐은 하나 또는 그 이상의 할로겐에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며;
Ar1은 페닐, 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 트리플루오로메틸 및 모르폴리닐에 의해 치환된 C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 또는 피리디닐을 나타내고;
Alk는 C1-6알칸디일을 나타낸다.
또 다른 일면으로 본 발명은 상기 정의된 일반식 (I)의 신규한 화합물에 관한 것이며, 단 화합물 5-메틸-3-페닐-7-(페닐메톡시)-피라졸로[2,3-a]-피리미딘 및 2,5-디메틸-7-(메틸아미노)-3-페닐-피라졸로[2,3-a]피리미딘은 제외된다.
이 단서 조항은 JP-61/057,587 호 및 JP-42/011,753 호에 기재된 화합물을 배제하기 위한 것이다.
상기 정의에서 사용된 것으로, 용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도를 의미하고; C1-6알칸디일은 예를 들어 메틸렌, 1,2-에탄디일, 1,3-프로판디일, 1,4-부탄디일, 1,5-펜탄디일, 1,6-헥산디일 및 이들의 측쇄 이성체와 같은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 2가의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-2알킬은 메틸 및 에틸과 같은 탄소 원자수 1 내지 2의 직쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C2-4알킬은 에틸, 프로필, 부틸, 1-메틸에틸 등과 같은 탄소 원자수 2 내지 4 의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하고; C3-4알킬은 프로필, 부틸, 1-메틸에틸 등과 같은 탄소 원자수 3 내지 4의 직쇄 및 측쇄 포화 탄화수소 래디칼을 의미하며; C1-6알킬은 상기 정의된 C1-2알킬 및 C3-4알킬과 펜틸, 펜틸 이성체, 헥실 및 헥실 이성체와 같은 탄소 원자수 5 내지 6의 그의 고급 동족체를 의미하고; C1-8알킬은 상기 정의된 C1-6알킬 및 예를 들어 헵틸, 옥틸 등과 같은 탄소 원자수 7 내지 8의 그의 고급 동족체를 의미하며; C3-6알케닐은 예를 들어 2-프로페닐, 3-부테닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 3-메틸-2-부테닐 등과 같은 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖고 하나의 이중결합을 포함하는 직쇄 및 측쇄 탄화수소 래디칼을 의미하고; C3-6알케닐이 질소 또는 산소에 결합된 경우, 결합을 형성하는 탄소 원자는 바람직하게는 포화되어있다. C3-6사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 포함한다. 하이드록시C1-6알킬은 하이드록실 그룹으로 치환된 C1-6알킬을 의미한다. 호모피페리디닐은 하나의 질소 원자를 포함하는 7 원 포화환이다.
일부 치환체의 특성상, 일반식 (I)의 화합물은 일반적으로 사용되는 R 및 S 명명법으로 표시될 수 있는 하나 또는 그 이상의 비대칭 중심을 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은 염기성 질소 원자를 함유하며, 그 자체로서 유리 염기로서 또는 산부가염의 형태로 존재할 수 있으며, 이들은 모두 본 발명의 한 부분이다. 산부가염은 당 기술에 공지된 방법으로 제조될 수 있으며, 유기 및 무기산으로부터 형성될 수 있다. 적합한 유기산으로는 말레인산, 푸마르산, 밴조산, 아스코르브산, 석신산, 메탄설폰산, 아세트산, 옥살산, 프로피온산, 타르타르산, 살리실산, 시트르산, 글루콘산, 락트산, 만델린산, 신남산, 아스파르트산, 스테아르산, 팔미트산, 글리콜산, 글루탐산 및 벤젠설폰산이 포함된다. 적합한 무기산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산 및 질산이 포함된다.
본 발명의 화합물의 특별한 그룹은 하기 제한중의 하나 이상에 따르는 일반식 (I)의 화합물이다:
a) R1이 NR4R5이고, 여기에서 R4는 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬 또는 C3-6알케닐, 특히 C2-4알킬, 하이드록시C1-2알킬, C3-4알케닐 또는 C1-2알킬카보닐옥시C2-4알킬이며, R5는 C1-8알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 페닐메틸 또는 C3-6사이클로알킬메틸, 특히 C2-4알킬, C3-4알케닐, 하이드록시C2-4알킬 또는 사이클로프로필메틸이거나;
b) R1은 OR5이고, 여기에서 R5는 C1-6알킬, 특히 C2-4알킬이며;
c) R2는 C1-6알킬, 특히 C1-2알킬이고;
d) R3은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬티오, 특히 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알킬티오이며;
e) Ar 은 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 및 할로로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐이고, 여기에서 페닐 부위는 바람직하게는 3-, 4-, 6-, 2,4- 또는 2,4,6-위치가 치환되어 있거나; Ar 은 각각 할로, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피페리디닐 및 C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐이고, 여기에서 피리디닐 부위는 바람직하게는 2- 또는 3-위치를 통해 분자의 나머지 부분에 부착된다.
다른 특별한 화합물 그룹은 R1이 NR4R5이고, 여기에서 R4및 R5는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하는 일반식 (I)의 화합물이다.
바람직한 화합물은 R1이 NR4R5이고, 여기에서 R4는 C3-4알킬 또는 알릴, 바람직하게는 프로필이며, R5는 C2-4알킬, 알릴 또는 사이클로프로필메틸, 바람직하게는 프로필이고; R2는 메틸이며; R3은 수소, 메틸 또는 메틸티오, 바람직하게는 프로필이고; Ar 은 할로, 메틸 및 메톡시로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 페닐, 특히 할로, 메틸 및 디메틸아미노로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3 개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐인 일반식 (I)의 화합물이다.
더욱 바람직하게는 Ar 은 4- 및/또는 6-위치가 메틸 또는 디메틸아미노에 의해 치환된 3-피리디닐이다.
가장 바람직한 화합물은 3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-프로필-N-사이클로프로판메틸아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘, 3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-알릴-N-사이클로프로판메틸아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘, 2-메틸티오-3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N,N-디알릴아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘, 2-메틸티오-3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-부틸-N-사이클로프로판메틸아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘, 2-메틸티오-3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-프로필-N-사이클로프로판메틸아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘, 2-메틸-3-(4-클로로페닐)-5-메틸-7-(N,N-디프로필아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘, 3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-2,5-디메틸-N,N-디프로필피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민, 3-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐]-2,5-디메틸-N,N-디프로필피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민 및 3-(2,4-디메톡시페닐)-2,5-디메틸-7-(N-프로필-N-메틸옥시에틸아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘, 이들의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염중에서 선택된 화합물이다.
본 발명의 화합물은 일반적으로 일반식 (II)의 피라졸로피리미딘을 일반식(III)의 중간체로 알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
중간체 (II)에서, W는 할로, 예를 들어 클로로 또는 브로모, 또는 설포닐옥시 그룹, 예를 들어 메실옥시 또는 토실옥시 그룹과 같은 적합한 이탈 그룹을 나타낸다.
상기 반응은 일반적으로 적합한 용매, 예를 들어 DMF 또는 아세토니트릴과 같은 비양성자성 용매, 에테르, 예를 들어 테트라하이드로푸란중, 바람직하게는 승온에서, 일반식 (III)의 중간체가 휘발성 아민인 경우에 밀폐 반응 용기에서 수행된다.
또한, R1이 OR5인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-a)로 표시된다]은 일반식 (VI)의 중간체를 일반식 (VII)의 중간체(여기에서, W 는 상기 정의된바와 같다)로 O-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
일반식 (I-a)의 화합물을 제조하는 상기 반응은 반응-불활성 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드중에서 적합한 염기, 예를 들어 수소화나트륨의 존재하에 바람직하게는 실온 내지 환류 온도에서 수행될 수 있다.
R1이 NR4R5인 일반식 (I)의 화합물[이 화합물은 일반식 (I-c)로 표시된다]은 일반식 (VIII) 또는 (IX)의 화합물을 하기 반응식과 같이 적합한 N-알킬화시킴으로써 제조할 수 있다:
상기 반응식에서, W는 상기 정의한 바와 같다.
상기 N-알킬화는 반응-불활성 용매, 예를 들어 에테르(예: 테트라하이드로푸란)중에서 바람직하게는 강염기, 예를 들어 NaH의 존재하에 수행된다.
특정의 경우에, 상기 반응은 R2가 (R4또는 R5)-W 에 의해 알킬화된, 특히R2가 메틸이고, R4또는 R5는 C1-6알킬인 부 생성물을 형성할 수 있다.
후술하는 바와 같이, 일반식 (I)의 화합물은 당 기술에 공지된 변환방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다.
예를 들어, R3이 C1-6알킬티오인 일반식 (I)의 화합물은 산화 반응에 의해, 예를 들어 반응-불활성 용매, 예를 들면 디클로로메탄중에서 3-클로로퍼벤조산과 같은 퍼옥사이드로 처리함으로써 R3가 C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알킬설폭시인 일반식(I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 산화제의 양 및 다른 반응 파라미터를 조절함으로써 R3가 C1-6알킬설포닐 또는 C1-6알킬설폭시인 일반식 (I)의 화합물 또는 이들의 혼합물을 수득할 수 있으며, 이들을 계속해서 통상의 방법, 예를 들어 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리할 수 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물은 당 기술에 공지된 반응 또는 작용 그룹 변환방법에 따라 상호 전환시킬 수 있다. 예를 들어, 하이드록시C1-6알킬 그룹을 갖는 일반식 (I)의 화합물은 예를 들어 디클로로메탄과 같은 반응-불활성 용매중에서, 임의로 염기, 예를 들면 피리딘의 존재하에 산 무수물로 처리함으로써 C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬 그룹을 갖는 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다.
니트로 그룹을 갖는 일반식 (I)의 화합물을 아미노 그룹을 갖는 일반식 (I)의 화합물로 전환시키고, 계속해서 모노-또는 디(C1-6알킬)아미노 그룹을 갖는 일반식 (I)의 화합물로 전환시킬 수 있다. 또한, 아미노 그룹은 디아조화 반응을 이용하여 할로로 전환시킬 수 있다.
또한, 일반식 (I)의 화합물의 Ar 그룹은 적합한 용매, 예를 들어 아세트산중에서 할로겐화제, 예를 들어 염소 또는 브롬을 사용하여 할로겐화시킬 수 있으며, 임의로 반응은 실온 내지 반응 혼합물의 환류온도에서 수행할 수 있다.
중간체는 로빈스(Robins)등에 의한 문헌[J. Heterocyclic Chem. 22:601-634, 1985]에 기술된 방법에 따라 제조할 수 있다.
아미노피라졸 유도체(IV) 를 바람직하게는 환류 조건하에 에테르, 예를 들면 THF와 같은 적합한 반응-불활성 용매중에서 β-케토 에스테르(V)와 반응시켜 하이드록시피라졸로피리미딘 (VI)을 수득하고, 예를 들어 중간체 (VI)의 하이드록시 그룹을 메탄설포닐옥시 클로라이드 또는 할로겐화제, 예를 들면 POCl3로 처리하여 이탈 그룹 W로 전환시킴으로써 중간체 (VI)를 일반식 (II)의 중간체로 전환시킨다.
일반식 (VIII)의 중간체는 일반식 (II)의 중간체를 암모니아로 처리하여 제조한다.
한 구체예에서, 본 발명은 또한 W' 가 하이드록시, 할로, 메실옥시 또는 토실옥시를 나타내는 일반식 (II')의 중간체를 제공하지만, 단 Ar 은 페닐이 아니거나, W'가 하이드록시 또는 클로로인 경우에 Ar 은 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 3-메틸페닐이 아니다.
상기 일반식 (II')의 중간체는 상기 일반식 (II)의 중간체를 제조하기 위해 사용된 방법에 따라 W' 가 하이드록시인 일반식 (II')의 화합물로 정의되는 일반식(II'-a)의 화합물을 수득하고, 임의로 일반식 (II'-a)의 화합물을 W' 가 하이드록시이외의 것인 일반식 (II')의 화합물로 정의되는 일반식 (II'-b)의 화합물로 전환시킴으로써 제조할 수 있다.
입체이성체는 일반식 (I)의 최종 생성물을 당 기술에 공지된 방법에 따라 분리함으로써, 예를 들어 광학 활성산으로 처리하고, 형성된 부분입체이성체염을 선택적 결정화 또는 칼럼 크로마토그래피에 의해 분리함으로써 제조할 수 있다. 또한, 입체이성체는 상술한 반응도식에서 또는 후술하는 중간체의 제조에 있어서 입체이성체 출발물질을 사용함으로써 제조할 수 있다.
CRF 수용체 길항제로서 화합물의 유효성은 다양한 시험 방법에 의해 결정될 수 있다. 본 발명의 적합한 CRF 길항제는 CRF가 그의 수용체에 특이적으로 결합하는 것을 억제할 수 있으며, CRF 와 관련된 활성을 길항할 수 있다. 일반식(I)의 화합물은 DeSouza 등에 의한 문헌 (J. Neuroscience 7:88, 1987) 및 Battaglia 등에 의한 문헌 (Synapse I:572, 1987)에 기재된 시험(이들로 한정되지 않는다)을 포함하여 이러한 목적에 일반적으로 사용되는 하나 또는 그 이상의 시험 방법에 의해 CRF 길항제로서의 활성에 대해 평가될 수 있다. 상기 언급된 바와 같이, 적합한 CRF 길항제로는 CRF 수용체에 대해 친화성을 갖는 화합물이 포함된다. CRF 수용체 친화성은 수용체(예를 들어 랫트의 대뇌피질막으로 부터 제조된 수용체)에 대한 방사표지된 CRF(예를 들어 [125I]티로신 CRF)의 결합을 억제하는 화합물의 정도를 측정하는 결합 분석 시험에 의해 결정될 수 있다. DeSouza 등에 의한 문헌 (supra, 1987)에 기술된 방사리간드 결합 분석 시험은 CRF 수용체에 대한 화합물의 친화성을 결정하는 분석법을 제공한다. 이러한 활성은 일반적으로 수용체로부터 방사표지된 리간드의 50%를 대체시키는데 필요한 화합물의 농도로서 IC50으로 부터 계산되며, 하기 식으로부터 계산된 "Ki"값으로서 기록된다:
상기식에서,
L 은 방사리간드이고,
KD는 수용체에 대한 방사리간드의 친화성이다(참조: Chen 및 Prusoff에 의한 Biochem. Pharmacol. 22:3099, 1973).
CRF 수용체 결합을 억제하는 것 이외에, 화합물의 CRF 수용체를 길항하는 활성이 CRF 와 관련된 활성을 길항시킬 수 있는 화합물의 능력에 의해 결정될 수 있다. 예를 들어, CRF 는 아데닐레이트 사이클라제 활성을 포함하여 각종 생화학적 과정을 자극하는 것으로 공지되어 있다. 따라서, 화합물은, 예를 들어 cAMP 수준을 측정함으로써 CRF-유도된 아데닐레이트 사이클라제의 활성을 길항시킬 수 있는 그의 능력에 의해 CRF 길항제로서 평가될 수 있다. Battaglia 등에 의한 문헌(supra, 1987)에 기술된 CRF-유도된 아데닐레이트 사이클라제의 활성 시험으로부터 CRF 활성을 길항하는 화합물의 능력을 측정하는 시험을 유도할 수 있다. 따라서, CRF 수용체 길항 활성은 일반적으로 초기 결합 시험(DeSouza(supra, 1987)에 기재된 것과 같이)을 수행하고, 그후에 cAMP 선별 프로토콜(Battaglia(supra, 1987)에 기재된 것과 같이)를 수행하는 과정을 포함하는 시험 기술에 의해 측정될 수 있다. CRF 수용체 결합 친화성과 관련하여, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 10 μM미만의 Ki를 갖는다. 본 발명의 바람직한 구체예에서, CRF 수용체 길항제는 1 μM미만 및 더욱 바람직하게는 0.25 μM(즉, 250 nM) 미만의 Ki를 갖는다.
본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF 수용체 부위에서 활성을 나타내며, 내분비계, 정신의학계 및 신경계 질환 또는 병을 포함한 광범위한 질환 또는 병을 치료하기 위한 치료제로서 사용될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 CRF가 과분비됨으로써 나타나는 생리학적 증상 또는 질환을 치료하는데 유용할 수 있다. CRF는 스트레스에 대한 내분비계, 행위적 및 자가 응답을 활성화하고 공조하는 중추 신경계 신경전달물질인 것으로 생각되기 때문에, 본 발명의 CRF 수용체 길항제는 신경정신과적 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 CRF 수용체 길항제에 의해 치료될 수 있는 신경정신과적 질환에는 우울증과 같은 감정 장애; 불안-관련 장애, 예를 들어 범불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 비정상적 공격성, 불안정 협심증 및 반응적 고혈압과 같은 심혈관 이상; 및 신경성 식욕부진, 대식증 및 과민성 장증상과 같은 음식물 섭취 장애가 포함된다. CRF 길항제는 또한 각종 질병 상태를 수반하는 스트레스에 의한 면역 억제뿐만 아니라 졸중을 치료하는데 유용할 수 있다. 본 발명에 따른 CRF 길항제의 또 다른 용도로는 염증성 증상(류마티스성 관절염, 포도막염, 천식, 염증성 장 질환 및 G.I. 운동성과 같은), 쿠싱(Cushing)병, 유아 경련, 간질, 유아 및 성인 발작, 및 각종 약물 남용 및 금단현상(알콜중독 포함)의 치료가 포함된다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 하나 또는 그 이상의 CRF 수용체 길항제를 함유하는 약제학적 조성물이 기재되어 있다. 투여의 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 CRF 수용체 길항제(즉, 일반식 (I)의 화합물) 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 함유한다. CRF 수용체 길항제는 특정 질환을 치료하는데 효과적인 양, 즉 CRF 수용체 길항 활성을 이루기에 충분한 양으로서, 및 바람직하게는 환자에 허용되는 독성 수준으로 조성물중에 존재한다. 바람직하게는, 본 발명의 약제학적 조성물은 CRF 수용체 길항제를 투여 경로에 따라 1회 복용량당 0.1 mg 내지 250 mg, 및 더욱 바람직하게는 1 mg 내지 60 mg의 양으로 함유할 수 있다. 적합한농도 및 복용량은 당 기술자들에 의해 쉽게 결정될 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당해 기술자들에 잘 알려져 있다. 액체 용액으로서 제형화된 조성물에 대해, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 염수 및 멸균수를 포함하며, 임의로 항산화제, 완충액, 세균 발육 저지제 및 그밖의 다른 통상적인 첨가제를 함유한다. 조성물은 CRF 수용체 길항제 이외에, 희석제, 분산제, 계면활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 환제, 캅셀제, 과립제 또는 정제로 제형화될 수 있다. 당해 기술자들은 CRF 수용체 길항제를 문헌 [Remington's, Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, USA, 1990]에 기술된 바와 같이, 관례에 따라 적합한 방식에 의해 추가로 제형화시킬 수 있다.
또 다른 구체예에서, 본 발명은 내분비계, 정신의학계 및 신경계 증상 또는 질환을 포함한 각종 증상 또는 질환을 치료하는 방법을 제공한다. 이 방법은 본 발명의 화합물을 온혈동물에게 이러한 증상 또는 질환을 치료하기에 충분한 양으로 투여하는 것을 포함한다. 이 방법은 본 발명의 CRF 수용체 길항제를, 바람직하게는 약제학적 조성물의 형태로 전신 투여하는 것을 포함한다. 본 원에 사용된 것으로, 전신 투여는 경구 및 비경구 투여를 포함한다. 경구 투여의 경우에, CRF 수용체 길항제의 적합한 약제학적 조성물은 분제, 과립제, 환제, 정제 및 캅셀제뿐 아니라 액제, 시립제, 현탁제 및 유제를 포함한다. 이들 조성물은 또한 향미제, 방부제, 현탁제, 농조화제, 유화제 및 그밖의 다른 약제학적으로 허용되는 첨가제를 함유한다. 비경구 투여의 경우에, 본 발명의 화합물은 CRF 수용체 길항제 이외에 완충제,항산화제, 세균 발육 저지제 및 이러한 용액에 공통적으로 사용되는 그밖의 다른 첨가제를 함유할 수 있는 수성 주사 용액제로 제조될 수 있다.
상술한 바와 같이, 본 발명의 화합물을 투여하여 각종 장애 또는 질환을 치료할 수 있다. 특히, 본 발명의 화합물은 우울증, 감정 장애, 공황 장애, 강박 장애, 비정상적 공격성, 불안정 협심증, 반응적 고혈압, 신경성 식욕부진, 대식증, 과민성 장증상, 스트레스 관련 면역 억제, 졸중, 염증, 쿠싱병, 유아 경련, 간질, 및 각종 약물 남용 및 금단현상을 치료하기 위해 온혈 동물에 투여될 수 있다.
따라서, 본 발명은 부신피질호르몬-방출 인자(CRF)의 과분비로 인한 생리학적 증상 또는 질환 치료용 의약을 제조하기 위한 일반식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다; 본 발명은 또한 신규한 일반식 (I)의 화합물의 의약으로서의 용도를 제공한다.
하기 실시예는 설명할 목적으로 제시되었으며, 한정하기 위한 것은 아니다.
실험 부분
이후 "THF"는 테트라하이드로푸란을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A.1
a) 3-아미노-4-(2,4-디클로로페닐)피라졸 및 에틸 아세토아세테이트(2 당량)를 디옥산에 용해시키고, 환류하에서 밤새 가열한다. 혼합물을 진공중에서 농축시키고, 에틸 아세테이트로 희석한다. 2 일동안 정치시킨 후 형성된 회백색 고체를진공 여과에 의해 수집하여 3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-하이드록시피라졸로[2,3-a]피리미딘(중간체 1)을 수득한다.
b) 중간체 1(300 mg)을 POCl3(1.5 mℓ)와 혼합하고, 1 시간동안 가열하여 환류시킨다. 형성된 자주색 용액을 조심스럽게 빙수에 옮긴다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 포화 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, MgSO4상에서 건조시킨 후, 진공중에서 농축시켜 3-(2,4-디클로로페닐-5-메틸-7-클로로피라졸로[2,3-a]피리미딘(중간체 2)을 갈색 고체(260 mg, 82%)로 수득한다.
실시예 A.2
a) THF(10 mℓ)중의 수소화나트륨(60%, 25 mmol)의 교반 용액에 THF(10 mℓ)중의 6-(디메틸아미노)-3-피리딘아세토니트릴(10 mmol)을 적가한다. 용액을 10 분 동안 교반한 후, 에틸 아세테이트(30 mmol)를 천천히 가한다. 형성된 현탁액을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 에틸 아세테이트/메탄올(1:1)에 용해시킨 다음, 실리카를 통해 여과한다. 여액을 농축시켜 중간체 7을 수득한다.
b) 중간체 7과 히드라진 하이드로브로마이드(100 mmol)의 혼합물을 에탄올/물(9:1, 총 100 mℓ)에 용해시키고, 1 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 중탄산나트륨 용액으로 분배한다. 추출물을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 후, 농축건조시킨다. 잔류물을 1,4-디옥산(200 mℓ)에 용해시키고, 에틸 아세토아세테이트의 존재하에서 16 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시키면 회백색 고체가 석출된다. 결정화를 촉진하기 위해 디에틸 에테르를 첨가한 후, 침전을 여과하고, 건조시켜 3-[2-(디메틸아미노)-5-피리디닐]-2,5-디메틸-7-하이드록시피라졸로[2,3-a]피리미딘(중간체 8)을 수득한다.
c) 중간체 8을 POCl3(2 mℓ)에 용해시키고, 2 시간동안 환류시킨다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, 얼음에 붓는다. 고체의 탄산나트륨을 첨가하여 용액을 염기성(pH=9)으로 만든 후, 디에틸 에테르로 추출한다. 유기층을 합하여 황산나트륨상에서 건조시키고, 여과한 다음, 농축시켜 3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-2,5-디메틸-7-클로로-피라졸로[2,3-a]피리미딘(중간체 9)을 수득한다.
하기 표 1에 상기 언급된 실시예중의 하나에 따라 제조된 중간체를 나타내었다:
[표 1]
B. 최종 생성물의 제조
실시예 B.1
중간체 2(21 mg)와 N-프로필-N-사이클로프로판메틸아민(75 mg)의 혼합물을 밀폐 반응 용기중, 100 ℃에서 밤새 가열한다. 1:5 에틸 아세테이트-헥산을 사용하여 예비(preparative) TLC 플레이트 상에서 크로마토그래피하여 3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-프로필-N-사이클로프로판메틸아미노)-피라졸로[2,3-a]피리미딘(화합물 17)(17.4 mg) 및 3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-(N-사이클로프로판메틸아미노)피라졸로[2,3-a]피리미딘(화합물 8)(1 mg)을 수득한다.
유사한 방법으로, 중간체 2 및 각각 (S)-(-)-로이시놀 (R)-(+)-로이시놀을 출발물질로 하여 (S)-2-[[3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-피라졸로[2,3-a]피리미디닐]아미노]-4-메틸-1-펜탄올(화합물 11) 및 그의 R-유사체(화합물 12)를 제조한다.
실시예 B.2
아세토니트릴(50 mℓ)중의 디-n-프로필아민(13 g) 및 중간체 10(8 g)의 용액을 환류하에서 3 시간동안 가열한다. 혼합물을 에틸 아세테이트를 사용하여 단 실리카겔 플러그를 통하여 여과한 후, 여액을 진공중에서 농축시켜 연한 황색 고체를 수득하고, 이를 에테르-헥산으로 재결정화시켜 3-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐]-2,5-디메틸-N,N-디프로필피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민(화합물 53) 8.9 g(93%)을 수득한다.
화합물 53(8.1 g)을 디에틸 에테르(150 mℓ)와 DCM(50 mℓ)의 혼합물에 용해시키고, 이 혼합물을 교반하면서 디에틸 에테르(1M, 21.3 mℓ)중의 HCl로 적가 처리하여 화합물 53을 그의 염산 부가염으로 전환시킨다. 형성된 회백색 고체를 여과 수집하여 3-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐]-2,5-디메틸-N,N-디프로필피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민 모노하이드로클로라이드 8.7 g(98%)을 수득한다.
실시예 B.3
중간체 3(15 mg)을 에탄올(0.5 mℓ)에 용해시키고, 소듐 에톡사이드(12 mg)의 존재하에서 1 시간동안 교반한다. 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 3-(2,4-디클로로페닐)-7-(에톡시)-5-메틸-2-메틸티오-피라졸로[2,3-a]피리미딘(화합물 50)을 수득한다.
실시예 B.4
THF(3 mℓ)중의 화합물 6(14 mg)의 용액을 실온에서 5 분동안 수소화나트륨(60 mg, 과량)으로 처리한 다음, 요오도프로판(0.3 mℓ)으로 처리한다. 반응물을 실온에서 밤새 교반하고, 메탄올(0.5 mℓ)로 퀀치한다(quench). 생성된 혼합물을 예비 TLC 플레이트상에 충전하고 1:5 에틸 아세테이트-핵산으로 전개하여 무색 오일로 3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-[N-(3-메톡시프로필)-N-프로필아미노]-피라졸로[2,3-a]피리미딘(화합물 45)(5.7 mg), 3-(2,4-디클로로페닐)-5-부틸-7-[N-(3-메톡시프로필)-N-프로필아미노]-피라졸로[2,3-a]피리미딘(화합물 46)(4 mg) 및 3-(2,4-디클로로페닐)-5-부틸-7-[3-메톡시-프로필아미노]-피라졸로[2,3-a]피리미딘(화합물 47)(3.5 mg)을 수득한다.
실시예 B.5
화합물 26(8 mg)을 DCM(1 mℓ)에 용해시키고, 아세트산 무수물(0.1 mℓ) 및 피리딘(0.1 mℓ)으로 처리한다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공중에서 농축시킨다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 단 실리카겔 칼럼을 통해 여과한다. 여액을 농축시켜 3-(2,4-디클로로페닐)-5-메틸-7-[N-(2-아세톡시에틸)-N-벤질아미노]-피라졸로[2,3-a]피리미딘(화합물 27)(8.6 mg)을 무색 오일로 수득한다.
실시예 B.6
DCM(3 mℓ)중의 화합물 40(20 mg)의 용액을 3-클로로퍼벤조산(19 mg)으로 처리한다. 용액을 실온에서 1 시간동안 교반한다. 에틸 아세테이트-헥산(1:1)을 사용하여 실리카겔 칼럼 플레이트상에서 크로마토그래피하여 화합물 43 및 화합물 44 를 수득한다.
실시예 B.7
화합물 55와 무수 에탄올(100 mℓ)중의 활성탄소상의 팔라듐(100 mg)의 혼합물을 수소화 유니트에 도입하고, 2.7 105Pa(40 psi)에서 2 시간동안 수소화시킨다. 반응 혼합물을 여과하고, 농축시킨다. 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 농축시켜 3-(5-아미노-3-메틸-2-피리디닐)-2,5-디메틸-N,N-디프로필-피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민(화합물 56) 1.49 g을 수득한다.
실시예 B.8
ACN(20 mℓ)중의 수성 포름알데하이드(6.4 g) 및 화합물 56(1.39 g)의 교반 용액에 0 ℃에서 소듐 시아노보로하이드라이드(734 mg)를 가한다. 빙초산(1 mℓ)을 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2 시간동안 교반한다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 포화 수성 중탄산나트륨으로 분배시킨다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨상에서 건조시킨 다음, 여과하고, 농축건조시켜 실리카겔상에서 플래쉬(flash) 칼럼 크로마토그래피(CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 150:10:1)에 의해 정제한다. 목적하는 분획을 분리하여 3-[5-(디메틸아미노)-3-메틸-2-피리디닐]-2,5-디메틸-N,N-디프로필-피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민(화합물 57) 1.30 g을 수득한다.
실시예 B.9
빙욕에서 냉각시킨 물(1 mℓ)과 농 HCl(1 mℓ)의 혼합물중의 화합물 56(100mg)의 용액에 물(1 mℓ)중의 아질산나트륨(21 mg)의 용액을 가한다. 용액을 빙욕에서 교반하면서 농 HCl중의 염화구리(I)(281 mg)의 혼합물에 첨가한다. 고체를 분리하고, 혼합물을 60 ℃로 가열하여 등명한 용액을 수득한다. 반응 혼합물을 NaOH로 염기화시키고, 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 염수로 세척하고, 농축시킨다. 예비 TLC에 의해 정제하여 16 mg의 화합물 98을 수득한다.
실시예 B.10
화합물 56(100 mg)을 빙욕에서 냉각시킨 플루오로붕산(물중의 48 중량%, 2 mℓ)의 용액에 가한 다음, 물(1 mℓ)중의 아질산나트륨(20 mg)의 용액을 가한다. 온도를 10 ℃미만으로 유지시킨다. 고체를 여과하여 수집하고, 건조시킨 후, 중탄산나트륨 수용액과 에틸 아세테이트로 분배한다. 유기층을 염수로 세척하고, 농축시킨 후, 잔류물을 예비 TLC에 의해 정제하여 20 mg의 화합물 100을 수득한다.
하기 표 2 내지 5에 상기 실시예중의 하나에 따라 제조된 화합물을 나타내었고, 표 6 및 7 에는 이들 화합물에 대한 분석 데이터를 나타내었다:
[표 2]
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
분석 데이터
[표 7]
분석 데이터
C. 약물학적 실험
실시예 C.1: CRF 수용체 결합 활성을 갖는 대표적인 화합물
화합물을 DeSouza 등에 의한 문헌 [J. Neurosci. 7:88-100, 1987]에 일반적으로 기재된 표준 방사리간드 결합 분석에 의해 CRF 수용체에 대한 결합 활성에 대해 평가하였다. 여러 방사표지된 CRF 리간드를 분석에 사용하여 CRF 수용체 준 타입(subtype)을 갖는 본 발명의 화합물의 결합 활성을 평가할 수 있다. 간단히 말해, 결합 분석은 CRF 수용체로부터 방사표지된 CRF 리간드를 대체시키는 것을 포함한다. 더욱 구체적으로, 결합 분석은 인간 CRF 수용체로 안정하게 형질감염된 튜브 하나당 약 1x106세포를 사용하여 1.5 mℓ의 에펜도르프(Eppendorf) 튜브중에서 수행한다. 각 튜브에 비특이적 결합을 결정하는 CRF(최종 농도, 1 μM), 유로텐신 I 또는 표지되지 않은 사우바긴(sauvagine)을 함유하거나 함유하지 않는 시험 완충액(예를 들어 둘베코(Dulbecco) 인산염 완충염수, 10 mM 의 염화마그네슘, 20μM의 바시트라신) 약 0.1 mℓ, [125I]티로신 - 양의 CRF(최종 농도 ∼200 pM 또는 대략 Scatchard 분석에 의해 측정된 KD) 0.1 mℓ 및 CRF 수용체를 함유하는 세포의 막 현탁액 0.1 mℓ를 도입한다. 혼합물을 22 ℃에서 2 시간동안 인큐베이션한 후, 원심분리하여 결합 및 유리된 방사리간드를 분리한다. 펠렛을 2회 세척하고, 튜브를 펠렛 바로 위에서 자른 후, 감마-카운터에서 약 80%의 효율로 방사활성에 대해 조사하였다. 비선형 리스트-스퀘어 커브-피팅(non-linear least-square curve-fitting) 프로그램을 사용하여 모든 방사리간드 결합 데이터를 분석하였다. 결합 활성은 수용체로부터 방사표지된 리간드의 50%를 대체시키는데 필요한 화합물의 농도(nM)에 상응한다. 표 2 내지 5에 기재된 바와 같이 화합물 5, 10, 12, 15-17, 19, 23, 24, 26, 27, 29, 31-33, 36-43, 48, 49, 51-54 및 57-130이 ≤250 nM의 Ki값을 갖는다. 이 시험에서 화합물 17, 29, 38, 41, 42, 48, 49, 51-54, 57, 58, 70, 71, 81-85, 90-92, 101, 103-105, 115, 118, 121-123 및 125가 가장 좋은 점수를 갖는 것으로 확인되었다.
실시예 C.2
CRF 유도된 아데닐레이트 사이클라제 활성
본 발명의 화합물을 또한 각종 기능 시험에 의해 평가할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 화합물을 CRF 유도된 아데닐레이트 사이클라제 활성에 대해 스크리닝할 수 있다. CRF 유도된 아데닐레이트 사이클라제 활성의 측정 시험을 Battaglia 등에 의한 문헌 [Synapse 1:572, 1987]에 일반적으로 기재된 방법을 전체 세포 준비물 분석에 적합하도록 변형시켜 수행할 수 있다. 더욱 구체적으로, 표준 분석 혼합물은 2 mM L-글루타민, 20 mM의 HEPES 및 DMEM 완충액중의 1 mM IMBX를 최종 부피 0.5 mℓ로 함유할 수 있다. 유도 시험에서, 형질감염된 CRF 수용체를 갖는 전체 세포를 24 개의 웰 플레이트에 플레이팅하고, CRF-관련 및 비관련 펩타이드의 농도를 변화시키면서 37 ℃에서 1 시간동안 인큐베이션하여 특정 수용체 준타입의 약물학적 순위를 정한다. 인큐베이션후, 배지를 아스피레이션하고, 웰을 신선한 배지로 1회 부드럽게 헹군후, 배지를 아스피레이션한다. 세포 내 cAMP 의 양을 측정하기 위하여, 20 mM의 수성 염산 및 95% 에탄올의 용액 300 μℓ를 각 웰에 첨가하고, 생성된 현탁액을 -20 ℃에서 16 내지 18 시간동안 인큐베이션한다. 용액을 꺼내 1.5 mℓ의 에펜도르프 튜브에 도입하고, 웰을 추가의 에탄올/수성 염산 200 μℓ로 세척한 다음, 제 1 분획과 풀링한다(pool). 샘플을 동결건조시키고, 500 μℓ의 소듐 아세테이트 완충액으로 재현탁시킨다. 단일 항체 키트를 사용하여 샘플중의 cAMP 를 측정한다. 화합물의 기능성 측정을 위하여, cAMP 생산의 80%를 유도하는 단일 농도의 CRF 또는 관련 펩타이드를 다양한 농도의 경쟁 화합물(10-12내지 10-6M)과 함께 인큐베이션한다.
실시예 C.3
플러스-미로(plus-maze) 및 방어적 후퇴 패러다임(defensive withdrawl paradigm)은 실험적 처리에 의한 불안 조장 및 불안 해소 효과에 민감한 탐험적 행위를 측정하기 위해 상호 보완 사용된다. 이들 동물 모델을 본 발명의 화합물의 불안 해소 및 항-스트레스 작용을 조사하기 위하여 사용하였다.
실시예 C.3-a: 고가 플러스-미로 페러다임
이 시험은 동물이 어떠한 방식으로 밝은 공간과 어두운 안전한 공간을 포함하는 접근-회피 상황에 응답할 수 있는지를 예견한다. 두 공간은 모두 지상으로부터 떨어져 있으며, 플러스 부호의 형태로 교차하는 두 개의 주로로 구성되어 있다. 이러한 형태의 접근-회피 상황은 "감정" 및 반응성을 조사하는 고전적인 시험방법이며, 탈억제(진정/최면과 같은) 및 스트레스를 형성하는 처리에 매우 민감하다. 움직임에 제한을 둘 필요는 없으며, 동물이 자유롭게 어둠속에 남아있거나 개방된 팔(open arm)로 탈출하도록 내버려 둔다. 플러스-미로 장치는 네 개의 팔(10 × 50 cm)을 90도 각도로 가지며, 바닥으로부터 50 cm 떨어져 위치해 있다. 두 개의 팔은 벽(40 cm 높이)으로 막혀 있고, 두 개의 팔은 장벽이 없다(개방 팔). 대상체를 미로의 중심부에 개별적으로 위치시키고, 5 분동안 네 개의 팔에 대해 자유롭게 접근하도록 한다. 대상체를 문에 있는 창을 통하여 관찰함과 동시에 컴퓨터 모니터상에 랫트의 위치가 온-라인 표시되록 함으로써 관찰한다. 각 팔에서 소비한 시간이 포토셀 빔 및 컴퓨터 프로그램에 의해 자동적으로 기록된다. 미로를 각 시험사이에 젖은 천으로 닦아낸다. 이 실험에서 불안 조장 행위는 개방된 팔에서 소비한 시간의 감소로 측정되고, 항-스트레스 효과는 개방된 팔에서 소비한 시간의 상보적인 증가로 측정된다.
CRF 펩타이드를 사용한 플러스-미로의 타탕성
CRF의 중추 투여 및 수개의 실험적 스트레스 요인의 노출은 불안에 싸인 고가 플러스 미로 모델의 탐험성을 억제한다. 사회적인 좌절에 대한 행위적 반응을 측정하는 경우, 스트레스후[25 μg ICV] 또는 스트레스전[1 μg ICN]에 알파-나선형의 CRF (9-41)길항제를 중추 투여하게 되면 사회적인 좌절에 의한 불안 조장 효과가 반전된다. 이러한 CRF 길항제의 항-스트레스 작용은 또한 대뇌 도착후 소뇌편도의 중심핵으로 도달된다[250 ng IC].
랫트에 시험 화합물을 5분시험 1 시간전에 경구 투여한다. 일부의 그룹을 플러스-미로에 도입시키기 바로 전에 90 초동안 물이 가득찬 풀에 놓고(스트레스 그룹), 대조군 그룹은 우리에서 직접 꺼낸다(비-스트레스 그룹). 비-처리 동물 그룹에 있어서 개방된 팔에서 소비하는 평균 시간 퍼센트가 상당히 감소하는 것으로 관찰되었다(약 36 내지 약 16%). 화합물 53을 2.5 또는 20 mg/kg 투여하였더니 개방된 팔에서의 소비 시간%가 오차 범위내에서 비처리 그룹과 마찬가지의 수준으로 되돌아 갔다.
실시예 C.3-b: 방어적 후퇴 페러다임
직경 10.2 cm이고, 깊이 17.1 cm인 직류전기가 흐르는 원통형의 스틸 챔버를 포함하는 플라스틱 유리의 개방 필드(106 × 92 × 77 cm)에서 시험을 수행하였다. 챔버를 한쪽 끝은 개방하고, 개방 필드의 코너로부터 15.0 cm 떨어지고 세로로 정렬되도록 개방 필드의 벽과 나란히 위치시킨다. 개방 끝 부분은 코너와 직면한다. 형광빛을 천장으로부터 개방 필드에 조명한다. 테스트를 위하여, 동물을 작은 챔버에 놓음으로써 친숙하지 않은 테스트 환경에 도입시킨다. 테스트 시간은 5분이고, 각 테스트후 장치를 연한 아세트산 용액으로 닦아 낸다. 시험 화합물을 5분 테스트1 시간전에 경구 투여한다. 동물의 행동을 감시하고, 비디오 카메라로 기록한다. 챔버를 탈출하는 잠복기를 측정하고, 이는 개방 필드에 네 개의 모든 발이 놓이는 것으로 정의된다. 입구당 챔버내에서의 평균 시간 길이 및 챔버와 개방 필드사이에 만들어진 통로수를 또한 측정한다. 불안 해소 효과는 폐쇄된 챔버내에서 소비한 평균 시간의 감소로써 측정된다. 랫트에 화합물 53을 0.63, 2.5 및 20 mg/kg 경구 투여하였을때 챔버에서 평균시간은 약 80초에서 약 20 내지 40초로 감소하였다.
CRF 펠타이드를 사용한 방어적 후퇴의 타당성
알파-나선형 CRF(9-41) 및 CRF 둘 다를 ICV 주입하면 방어적 후퇴 패러다임에서의 행동에 변화가 생긴다. 특히, 이미 장치와 친숙해진 동물에 CRF를 ICV 투여하면 작은 챔버로 부터 나오는 잠복기 및 챔버내에서의 평균 소비시간 모두가 15분 이상으로 증가한다. 유사하게, CRF를 청반에 주사하면 방어적 후퇴 행동에 유사한 변화가 일어나고, 이것은 CRF와 노르아드레날린성 뉴론간의 상호작용이 랫트에서 방어적 후퇴 행동 동안에 동반됨을 의미하는 것이다. 반대로, 경쟁적인 CRF 수용체 길항제인 알파-나선형 CRF(9-14) 또는 d-Phe CRF(12-41)을 ICV 투여하면 친숙한 환경 상태의 구속 스트레스 요인에 대한 CRF 효과가 반전되며, 장치와 친숙하지 않은 동물에게서 챔버내의 평균 시간 및 탈출 잠복기가 상당히 감소된다.
D. 조성물 실시예
하기 실시예는 온혈동물에 전신적으로 또는 국소적으로 투여하기에 적합한 단위 복용형의 본 발명에 따른 대표적인 약제학적 조성물을 예시한다.
실시예에 사용된 "활성성분" (A.I.) 은 일반식 (I)의 화합물, 그의 N-옥사이드, 약제학적으로 허용되는 산 또는 염기 부가염, 입체화학적 이성체에 관한 것이다.
실시예 D.1: 경구용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 9 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 1 g을 비등 정제수 4 ℓ 에 용해시킨다. 이 용액 3 ℓ 에 우선 2,3-디하이드록시부타노산 10 g을 용해시킨 후, A.I. 20 g을 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 남아 있는 용액과 합치고, 여기에 1,2,3-프로판트리올 12 ℓ 및 소르비톨 70% 용액 3 ℓ 를 가한다. 사카린 나트륨 40 g 을 물 0.5 ℓ 에 용해시키고, 라즈베리 2 mℓ 및 구즈베리 에센스 2 mℓ를 가한다. 후자의 용액을 전자와 합치고, 용적을 20 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 물을 가하여 티스푼당(5 mℓ) 당 A.I. 5 mg 을 함유하는 경구용 용액을 수득한다. 생성 용액을 적당한 용기에 충전한다.
실시예 D.2: 캅셀제
A.I. 20 g, 소듐 라우릴설페이트 6 g, 전분 56 g, 락토오스 56 g, 콜로이드성 이산화규소 0.8 g 및 마그네슘 스테아레이트 1.2 g 을 함께 격렬하게 교반한다. 생성된 혼합물을 계속해서 각각 활성성분 20 mg 씩을 함유하는 1000 개의 적합한 경질 젤라틴 캅셀에 충전시킨다.
실시예 D.3: 필름-코팅 정제
정제핵의 제조
A.I. 100 g, 락토오스 570 g 및 전분 200 g 의 혼합물을 잘 혼합한 후에 물 약 200 mℓ 중의 소듐 도데실설페이트 5 g 및 폴리비닐피롤리돈 10 g 의 용액으로습윤시킨다. 습윤된 분말 혼합물을 체로 치고 건조시킨 후에 다시 체로 친다. 그후에 미세결정성 셀룰로오스 100 g 및 수소화 식물유 15 g을 가한다. 전체 혼합물을 잘 혼합시키고, 타정하여 각각 활성성분 10 mg 씩을 함유하는 정제 10,000 정을 수득한다.
코팅(coating)
변성 에탄올 75 mℓ 중의 메틸셀룰로오스 10 g 의 용액에 디클로로메탄 150 mℓ 중의 에틸 셀룰로오스 5 g 의 용액을 가한다. 그후, 여기에 디클로로메탄 75 mℓ 및 1,2,3-프로판트리올 2.5 mℓ 를 가한다. 폴리에틸렌글리콜 10 g 을 용융시키고 디클로로메탄 75 mℓ 에 용해시킨다. 후자의 용액을 전자의 용액에 가한 다음, 여기에 마그네슘 옥타데카노에이트 2.5 g, 폴리비닐피롤리돈 5 g 및 농축된 색소 현탁액 30 mℓ 를 가하고 전체 혼합물을 균질화시킨다. 이렇게 하여 수득한 혼합물로 코팅 장치내에서 정제핵을 코팅한다.
실시예 D.4 : 주사용 용액제
메틸 4-하이드록시벤조에이트 1.8 g 및 프로필 4-하이드록시벤조에이트 0.2 g 을 주사용 비등수 약 0.5 ℓ 에 용해시킨다. 약 50 ℃ 로 냉각시킨 후, 교반하면서 락트산 4 g, 프로필렌 글리콜 0.05 g 및 A.I. 4 g 을 가한다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 용적을 1 ℓ 로 만들기에 적합한 적당량의 주사용수를 보충하여 mℓ 당 4 mg 의 A.I. 용액을 수득한다. 용액을 여과에 의해 멸균시키고, 무균 용기에 충전한다.
실시예 D.5: 좌제
A.I. 3 g 을 폴리에틸렌 글리콜 400 25 mℓ중의 2,3-디하이드록시부탄디오산 3 g 의 용액에 용해시킨다. 계면활성제 12 g 및 트리글리세라이드 300 g을 함께 용융시킨다. 후자의 혼합물을 전자의 용액과 잘 혼합한다. 수득한 혼합물을 37 내지 38℃ 온도의 주형에 부어 각각 mℓ당 A.I. 30 mg을 함유하는 좌제 100 개를 수득한다.

Claims (12)

  1. 하기 일반식 (I)의 화합물, 그의 입체이성체 및 약제학적으로 허용되는 산부가염:
    상기식에서,
    R1은 NR4R5또는 OR5를 나타내며;
    R2는 C1-6알킬, C1-6알킬옥시 또는 C1-6알킬티오를 나타내고;
    R3은 수소, C1-6알킬, C1-6알킬설포닐, C1-6알킬설폭시 또는 C1-6알킬티오를 나타내며;
    R4는 수소, C1-6알킬, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, C3-6사이클로알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬을 나타내고;
    R5는 C1-8알킬, 모노- 또는 디(C3-6사이클로알킬)메틸, Ar1CH2,C1-6알킬옥시C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C3-6알케닐, 티에닐메틸, 푸라닐메틸, C1-6알킬티오C1-6알킬, 모르폴리닐, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 디(C1-6알킬)아미노, C1-6알킬카보닐C1-6알킬, 이미다졸릴에 의해 치환된 C1-6알킬, 또는 일반식 -Alk-O-CO-Ar1의 래디칼을 나타내거나;
    R4및 R5는 이들이 결합된 질소 원자와 함께, 각각 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성할 수 있으며;
    Ar 은 페닐; 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노 및 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐, 피리디닐; 또는 할로, C1-6알킬, 트리플루오로메틸, 하이드록시, 시아노, C1-6알킬옥시, 벤질옥시, C1-6알킬티오, 니트로, 아미노, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노 및 피페리디닐로 구성된 그룹중에서 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐을 나타내고; 여기에서 치환된 페닐은 하나 또는 그 이상의 할로겐에 의해 임의로 추가로 치환될 수 있으며;
    Ar1은 페닐; 할로, C1-6알킬, C1-6알킬옥시, 디(C1-6알킬)아미노C1-6알킬, 트리플루오로메틸 및 모르폴리닐에 의해 치환된 C1-6알킬로 구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 페닐; 또는 피리디닐을 나타내고;
    Alk는 C1-6알칸디일을 나타내며,
    단, 이들 화합물중에서 5-메틸-3-페닐-7-(페닐메톡시)-피라졸로[2,3-a]-피리미딘 및 2,5-디메틸-7-(메틸아미노)-3-페닐-피라졸로[2,3-a]피리미딘은 제외된다.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 OR5이고, R5는 C1-6알킬이거나; R1이 NR4R5이고, R4는 수소, C1-6알킬, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬카보닐옥시C1-6알킬 또는 C3-6알케닐이며, R5는 C1-8알킬, C3-6알케닐, 하이드록시C1-6알킬, C1-6알킬옥시C1-6알킬, 페닐메틸 또는 C3-6사이클로알킬메틸이거나, R4및 R5는 이들이 결합된 질소원자와 함께, 각각 C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시C1-6알킬에 의해 임의로 치환된 피롤리디닐, 피페리디닐, 호모피페리디닐 또는 모르폴리닐 그룹을 형성하고; R2는 C1-6알킬이며; R3은 수소, C1-6알킬 또는 C1-6알킬티오이고; Ar 은 할로, C1-6알킬 및 C1-6알킬옥시로 구성된 그룹중에서 선택된 각각 독립적으로 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된페닐이거나, Ar 은 할로, 아미노, 니트로, 트리플루오로메틸, 모노- 또는 디(C1-6알킬)아미노, 피페리디닐 및 C1-6구성된 그룹중에서 각각 독립적으로 선택된 1, 2 또는 3개의 치환체에 의해 치환된 피리디닐인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 NR4R5이고, R4는 C2-4알킬, 하이드록시C1-2알킬, C3-4알케닐 또는 C1-2알킬카보닐옥시C2-4알킬이며, R5는 C2-4알킬, C3-4알케닐, 하이드록시C2-4알킬 또는 사이클로프로필메틸이고, R2는 C1-2알킬이며; R3은 수소, C1-2알킬 또는 C1-2알킬티오인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 NR4R5이고, R4는 C3-4알킬 또는 알릴이며, R5는 C2-4알킬, 알릴 또는 사이클로프로필메틸이고; R2는 메틸이며; R3은 메틸이고; Ar 은 3-, 4-, 6-, 2,4- 또는 2,4,6-위치가 할로, C1-6알킬 또는 C1-6알킬옥시에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 NR4R5이고, R4는 C3-4알킬 또는 알릴이며, R5는 C3-4알킬, 알릴 또는 사이클로프로필메틸이고; R2는 메틸이며; R3은 메틸이고; Ar 은 4- 및/또는 6-위치가 메틸 또는 디메틸아미노에 의해 치환된 3-피리디닐인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, 3-[6-(디메틸아미노)-3-피리디닐]-2,5-디메틸-N,N-디프로필피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민 또는 3-[6-(디메틸아미노)-4-메틸-3-피리디닐]-2,5-디메틸-N,N-디프로필피라졸로[2,3-a]피리미딘-7-아민, 또는 이들의 입체화학적 이성체 또는 이들의 약제학적으로 허용되는 산부가염인 화합물.
  7. 활성성분으로서 예방학적으로나 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 6 항 중의 어느 한 항에서 청구한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는, 우울증, 불안 장애, 공황 장애, 강박 장애, 비정상적 공격성, 불안정 협심증, 반응적 고혈압, 신경성 식욕부진, 대식증, 과민성 장증상, 스트레스 관련 면역 억제, 졸중, 염증, 쿠싱병, 유아 경련, 간질, 및 약물 남용 또는 금단현상으로 구성된 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 장애를 예방하거나 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  8. 예방학적으로나 치료학적으로 유효한 양의 제 1 항 내지 제 6항중의 어느 한 항에서 청구한 화합물을 약제학적으로 허용되는 담체와 완전히 혼합함을 특징으로 하여 제 7 항에서 청구한 조성물을 제조하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 6 항중의 어느 한 항에 있어서, 의약으로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 일반식 (II')의 화합물, 그의 입체이성체 또는 산부가염:
    상기식에서,
    R2, R3및 Ar 은 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에서 정의된 바와 같으며,
    W' 는 하이드록시, 할로, 메실옥시 또는 토실옥시를 나타내고,
    단, 이들 화합물중에서 Ar 이 비치환된 페닐인 화합물 및 W' 가 하이드록시 또는 클로로인 경우에 Ar 이 4-클로로페닐, 4-플루오로페닐 또는 3-메틸페닐인 화합물은 제외된다.
  11. a) 일반식 (II)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 일반식 (III)의 중간체와 반응시키거나;
    b) 일반식 (VI)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 적합한 염기의 존재하에일반식 (VII)의 중간체로 O-알킬화시켜 R1이 OR5인 일반식 (I)의 화합물로 정의되는 일반식 (I-a)의 화합물을 수득하거나,
    필요에 따라 일반식 (I)의 화합물을 당 기술에 공지된 작용 그룹 변환 반응에 따라 일반식 (I)의 다른 화합물로 전환시키고; 필요에 따라 추가로 일반식 (I)의 화합물을 산으로 처리하여 산 부가염을 제조하거나, 반대로 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키고; 필요에 따라 이들의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여 제 1 항에서 청구한 화합물을 제조하는 방법:
    상기 반응식에서,
    R1, R2, R3, R5및 Ar 은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    W는 이탈 그룹을 나타낸다.
  12. 일반식 (IV)의 중간체를 반응-불활성 용매중에서 β -케토 에스테르(V)와 반응시켜 W' 가 하이드록시인 일반식 (II')의 화합물로 정의되는 일반식 (II'-a)의 화합물을 수득하고, 임의로 일반식 (II'-a)의 화합물을 W' 가 하이드록시이외의 것인 일반식 (II')의 화합물로 정의되는 일반식 (II'-b)의 화합물로 전환시키거나, 필요에 따라 일반식 (II')의 화합물을 당 기술에 공지된 작용 그룹 변환 반응에 따라 일반식 (II')의 다른 화합물로 전환시키고; 필요에 따라 추가로 일반식 (II')의 화합물을 산으로 처리하여 산부가염을 제조하거나, 반대로 산부가염을 알칼리로 처리하여 유리 염기로 전환시키고; 필요에 따라 이들의 입체화학적 이성체를 제조함을 특징으로 하여 제 10 항에서 청구한 일반식 (II')의 화합물을 제조하는 방법:
    상기 반응식에서,
    R2, R3및 Ar 은 제 1 항에 정의된 바와 같고,
    W' 는 하이드록시, 할로, 메실옥시 또는 토실옥시를 나타낸다.
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