KR100395083B1 - 아크릴아미드유도체및그제조방법 - Google Patents
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Classifications
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Abstract
하기 화학식 1로 표시되는 아크릴아미드 유도체.
(화학식 1)
(화학식(1)의 구체예로서, 메틸 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,4-페닐렌디아크릴로일)] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트] 가 있다.)
화학식(1)으로 표시되는 아크릴아미드 유도체는, 암세포에 대한 선택성이 높고, 저독성이며 고형종양에 대해서도 강한 활성을 가진다.
Description
항균활성, 항종양활성을 가지는 항생물질로서 CC-1065가 「저널 오브 안티바이오틱스(J.Antibiotics)」31권, 1211페이지(1978년), 동 34권, 1119페이지(1981년), USP4169888호에, 또 유사한 구조를 가지는 듀오카르마이신 A 및 그 유사체가 WO87/06265호, EP0318056호, 「저널 오브 안티바이오틱스(J.Antibiotics)」 42권, 1229페이지(1989년), 일본국 특개 평 4-99774호에 개시되어 있다.
또한 CC-1065의 유도체가 EPO359454호, 일본국 특개 소 60-193989호, 일본국 특표 평 2-502005호에, 또 듀오카르마이신류의 유도체가 일본국 특개 평 3-7287호, 일본국 특개 평 3-128379호, EPO354583호, EPO406749호에 개시되어 있다. 이들은 모두 천연물의 기본골격을 그대로 이용하고 있거나, 천연물의 화학 수식(修飾)으로부터 유도된 것이다.
분자 내에 2개의 테트라히드로피롤로인돌 골격을 가지는 화합물은, 일본국 특개 소 60-193989호(EP0154445호) 및 일본국 특표 평 2-502005호(WO8804659호)의 특허청구의 범위에 포함되는데, 구체적인 기재는 없고 해당하는 실시예의 개시도없다. 또, 가교부분이 -R5-T-R'5-(R5, R'5는 카르보닐기로 치환된 페닐기, 헤테로시클릭 또는 벤젠축합 헤테로시클릭 등; T는 아미노카르보닐, 카르보닐아미노, 카르보닐옥시, 옥시카르보닐 등)으로 표시되는 화합물이 일본국 특표 평 4-500664호(WO9002746호)에 기재되고, 가교부분이 카르보닐비스(이미노-1H-인돌-2-카르보닐)기, 5,5'-[(1,2-디옥소-1,2-에탄디일)디아미노] 비스-1H-인돌-2-카르보닐기의 화합물 등이 실시예로서 개시되어 있다.
두 개의 7-트리플루오로메틸-8-메톡시카르보닐-1,2,3,6-테트라히드로피롤로[3,2-e] 인돌환을 가지고, 가교부분이 카르보닐비스(이미노-1H-인돌-2-카르보닐)기인 화합물은 본 출원인들에 의해 이미 개시되어 있다(일본국 특개 평 6-116269호).
그러나, 본 발명 화합물과 같은 아크릴아미드 유도체는 종래 알려져 있지 않다.
암의 치료법으로서 외과적 절제법, X선 등에 의한 방사선 치료, 및 화학요법제에 의한 화학요법 등이 임상으로 쓰여지고 있다. 이들 중 화학요법제에 의한 화학요법은, 신체의 각 부위에 넓게 퍼진 암이나 말기암에 대하여 유일한 치료법이다. 본래, 환자의 부담이 가장 적다고 생각되는 이 화학요법이 실제로는 강한 부작용으로 인하여 환자에 대하여 상당한 고통을 주고 있다. 또, 현재의 화학요법제는 세포증식이 빠른 백혈병에 대해서는 유효성을 나타내지만 증식이 느린 고형종양에 대해서 유효성이 적은 것이 많다. 이와 같은 이유에서 화학요법제에 의한 암치료는우선적으로 행해지고 있지는 않다.
본 발명은, 이와 같은 화학요법의 현상을 감안하여 암세포에 대하여 선택성이 높고 고형종양에 대해서도 유효하며 또한 저독성의 화합물을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 항균, 항종양활성을 가지는 신규 아크릴아미드 유도체, 그 광학활성 이성질체 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위하여 예의 연구를 검토한 결과, 신규한 본 발명 화합물이 암세포에 대한 선택성이 높고, 저독성이며 고형종양에 대해서도 강한 활성을 가지는 것을 발견하여 본 발명을 완성하였다.
즉 본 발명은, 하기
[화학식 1]
[(식중, X1및 X2는 서로 독립하여 수소원자, 할로겐원자, 아미노기, 알킬아미노기, 아미노알킬기, 히드록시기, OR3(R3는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 저급 알킬기, 또는 치환되거나 비치환된 아릴기), OCOR3(R3는 상기와 같음), 또는 Cl 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬기를 나타내고, X1및 X2는 서로 결합하고 있어도 되며; 환 A는 피롤환, 푸란환, 티오펜환, 벤젠환, 피리딘환, 피리다진환, 피리미딘환, 피라진환, 비페닐환, 비피리딘환, 비피리미딘환, 나프탈렌환, 안트라센환,또는 안트라퀴논환을 나타내고, R1및 R2는 서로 독립하여
a.
(R4는 수소원자, 히드록시기의 보호기, 또는 생체내에서 분해가능한 치환기, Y는 할로겐원자, 아릴술포닐옥시기, 저급알킬술포닐옥시기, 할로알킬술포닐옥시기, 또는 아지드기,
b.
으로 표시되는 아크릴아미드 유도체, 그 광학 이성질체 및 그들의 약제학적으로 허용되는 염 또는 그 제조방법을 제공하는데 있다.
여기서 X1, X2로 정의된 치환기 중, 할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 의미하고, 알킬아미노기는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬치환 아미노기를 의미하고, 예를들어 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기, 디에틸아미노기, 이소프로필아미노기, 디이소프로필아미노기 등을 들 수 있고; 아미노알킬기는 아미노기가 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기에 결합한 아미노알킬기를 의미하고, 아미노메틸기, 1-아미노에틸기, 2-아미노에틸기, 1-아미노이소프로필기, 2-아미노프로필기, 3-아미노프로필기 등을 들 수 있고; 치환되거나 비치환된 아릴기는 할로겐원자, 알킬기, 아미노기, 알킬아미노기, 아미노알킬기, 히드록시기 등으로 치환되거나 비치환된 아릴기를 의미하고, 예를들어 클로로페닐기, 메틸페닐기, 아미노페닐기, 메틸아미노페닐기, 아미노메틸페닐기, 히드록시페닐기 등을 들 수 있다.
또, "X1및 X2가 서로 결합한 경우"라는 것은, 환 A에 축합한 알킬렌쇄 혹은 1개 내지 2개의 산소원자, 아미노기, 에스테르기, 카르바모일기를 포함하는 알킬렌환이 결합한 경우를 의미하고, 예를들어 다음과 같은 것을 들 수 있다.
상기식으로 표시되는 축합환이라는 것은 방향족계 혹은 비방향족계의 탄화수소 혹은 헤테로시클릭축합환,
예를들어 다음과 같은 것 등의 축합환을 의미한다;
또, 여기서 "생체내에서 분해가능한 치환기"라는 것은 생체내에서 분해되어 히드록시기를 부여하는 치환기를 의미하고, 예를들어 저급알카노일기, 아릴로일기, 저급알콕시카르보닐기, 치환 또는 비치환의 아릴옥시카르보닐기, 치환되거나 비치환된 카르바모일기, α -아미노산 아실잔기 등을 들 수 있다.
저급알카노일기의 구체예로서는, 포르밀기, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기, 피발로일기, 발레릴기, 카프로일기 등을 들 수 있다. 아릴로일기의 구체예로서는 벤조일기, 페닐아세틸기, 나프틸기 등을 수 있다. 저급알콕시카르보닐기의 구체예로서는, 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 프로폭시카르보닐기, 부톡시카르보닐기, 헥실옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 치환 또는 비치환의 아릴옥시카르보닐기의 예로는, 페녹시카르보닐기, p-클로로페녹시카르보닐기, p-메톡시페녹시카르보닐기, p-아미노페녹시카르보닐기, 벤질옥시카르보닐기, p-클로로벤질옥시카르보닐기, p-메톡시벤질옥시카르보닐기, p-아미노벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다. 치환되거나 비치환된 카르바모일기의 구체예로서는, N-저급알킬카르바모일기, N,N-디저급알킬카르바모일기, N-아릴카르바모일기, 피롤리디닐카르보닐기, 또는 3-(디메틸아미노)피롤리디닐카르보닐기 등의 치환된 피롤리디닐카르보닐기; 4-(디메틸아미노)피페리디닐카르보닐기, 및 (4-피페리디노피페리디닐)카르보닐기 등의 치환되거나 비치환된 피페리디닐카르보닐기; (4-메틸-1-페페라지닐)카르보닐기, [4- [2-(디메틸아미노)에틸] -1-피페라지닐] 카르보닐기,
[4- [2-(디메틸아미노)에틸]-1-피페라지닐] 카르보닐기,
[4- [2- [2-(히드록시에틸)-1-피페라지닐] 카르보닐기, 또는 [4-[2-[2-(디메틸아미노)에톡시]에틸]-1-피페라지닐]카르보닐기 등의 치환되거나 비치환된 1-피페라지닐카르보닐기; 치환되거나 비치환된 1-모르폴리닐카르보닐기, 피롤리디닐카르보닐기, 또는 알킬기에 의해 치환된 실일기 등을 들 수 있다. α -아미노산 아실잔기로서는, 아미노기가 벤질옥시카르보닐기, 플루오레닐메틸옥시카르보닐기 또는 t-부톡시카르보닐기 등에 의해 보호되거나 보호되지 않은 글리신, 알라닌, 발린, 류신, 이소류신, 세린, 트레오닌, 시스테인, 메티오닌, 아스파르트산, 글루탐산, 아스파라긴, 글루타민, 리신, 아르기닌, 페닐알라닌, 티로신, 히스티딘, 트립토판, 프롤린 및 히드록시프롤린 등의 아실잔기를 들 수 있다.
또, 아릴술포닐옥시기로서는, 벤젠술포닐옥시기, 톨루엔술포닐옥시기 등을 구체적으로 예시할 수 있다. 저급알킬술포닐기로서는 메탄술포닐옥시기, 에탄술포닐옥시기, 프로판술포닐옥시기 등이 예시된다. 할로알킬술포닐옥시기로서는 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 트리클로로메탄술포닐옥시기 등을 구체적으로 예시할 수 있다.
실시예
본 발명은, 이하에 서술하는 제조방법에 의해 상기 화학식 1로 표시되는 화합물을 제공한다.
즉, 하기
[화학식 2a]
(식중, R5는 OH를 나타낸다. 환 A, X1및 X2는 상기와 같다)으로 표시되는 카르본산과 하기
[화학식 4]
[화학식 5]
으로 표시되는 화합물, 또는 그 염을 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 혹은 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드염산염 등의 축합제를 사용하여 축합시키거나, 또는 하기
[화학식 2b]
(식중, V는 할로겐원자, 1-이미다졸일기, 4-니트로페녹시기, 숙신이미도일옥시기 등의 반응성 잔기를 나타낸다)으로 표시되는 혼합, 또는 대칭산 무수물, 카르본산의 할로겐화물, 카르본산의 이미다졸리드, 또는 카르본산의 활성에스테르와 상기 화합물을 반응시킴으로써, 하기
[화학식 1a]
또는
[화학식 1b]
으로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다. 이 축합반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 탄산수소나트륨,탄산칼륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 무기염기의 존재하, 또는 비존재하에서 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등의 용매중에서 -20 내지 50℃에서 30분 내지 48시간 처리함으로써 용이하게 실시할 수 있다.
또, 하기
[화학식 1c]
으로 표시되는 화합물을 저급알카노일클로라이드, 아릴로일클로라이드, 저급알콕시 카르보닐클로라이드, 치환 또는 무치환된 아릴옥시카르보닐클로라이드, α -아미노산클로라이드, 치환되거나 무치환된 카르바모일클로라이드, 혹은 그들의 활성에스테르와 처리함으로써
[화학식 1d]
으로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다. 이 반응은 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘 등의 유기염기, 탄산수소나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기의 존재하, 또는 비존재하에서 불활성 용매중 -20 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 실시된다.
또한 상기 화학식(1c)으로 표시되는 화합물을 염기존재하에서 고리닫기 반응하면, 상기 화학식(1d)으로 표시되는 화합물로 유도할 수 있다. 이 반응은, 상기 화학식(1c)의 화합물을 1 내지 10당량몰, 바람직하게는 1 내지 5당량몰의 디아자비시클로염기, 트리에틸아민 등의 유기염기, 혹은 수산화나트륨, 수소화나트륨, 탄산칼륨 등의 무기염기 존재하에서 디클로로메탄, 톨루엔, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 테트라히드로푸란 등의 불활성용매중, 혹은 그들의 혼합용매중 -78 내지 100℃, 바람직하게는 0 내지 50℃에서 10분에서 24시간, 바람직하게는 20분에서 5시간 처리함으로써 실시할 수 있다. 또, 상기 화학식(1b)으로 표시되는 화합물을 염화수소, 브롬화수소, 염산, 브롬화수소산, 톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 아지드화수소산 등의 존재하에서 아세트산에틸, 디클로로메탄, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 등의 불활성용매 중, -20℃로부터 용매의 비점까지의 온도, 바람직하게는 0 내지 50℃의 온도에서 처리함으로써, 상기 화학식(1c)으로 표시되는 화합물로 전환할 수 있다. 이 반응에는 과잉의 산을 사용하는 것이 반응시간의 단축면에서 바람직하다.
[화학식 9]
(식중, R11은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬기를 나타낸다) 및
[화학식 7]
(식중, R12는 OR13(R13은 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬기), 디알킬아미노기, R14는 C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬기, 혹은 두 R14끼리 환을 형성하여 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기를 나타낸다)
으로 표시되는 디알데히드 유도체는, 예를들어 하기에 서술하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
(R9는 히드록시기 또는 반응성잔기, R10은 수소원자, C1 내지 C6의 직쇄 또는 분지쇄 저급알킬기, R15는 메틸기, 에틸기, 벤질기를 나타내고, R11은 상기와 같다)
(제 1공정)
본 공정은, 화학식(10)으로 표시되는 화합물에, 화학식(11)으로 표시되는 화합물을 축합시켜, 화학식(12)으로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다.
본 반응은 R9가 OH인 경우, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC) 및 3-에틸-1-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염 등의 축합제를 사용하여 축합시키거나, 또는 R9가 할로겐원자 등의 반응성잔기인 경우, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등의 염기존재하, 혹은 비존재하에서 반응시킴으로써 용이하게 실시할 수 있다.
(제 2공정)
본 공정은 화학식(12)으로 표시되는 화합물을 고리닫기함으로써, 하기 화학식(4)으로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다. 본 고리닫기 반응은 폴리인산, 폴리인산에스테르, 황산, 염화티오닐 등과 0 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 처리함으로써 용이하게 실시할 수 있다.
(제 3공정)
본 공정은, 화학식(4)으로 표시되는 화합물에 상기
[화학식 13]
(식중, Z1은 Li, MgCl, MgBr을 나타내고, R11은 상기와 같다)
으로 표시되는 유기금속 시약을 반응시킴으로써, 화학식(5)으로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다. 본 반응은 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디메톡시에탄, 톨루엔, 헥산 등, 혹은 그들의 혼합용매중에서 행해지고, -20 내지 50℃에서 30분 내지 24시간 처리함으로써 용이하게 실시할 수 있다.
(제 4공정)
본 공정은, 화학식(5)으로 표시되는 화합물에 하기
[화학식 14]
(식중, Z2는 Cl, Br, I, OSO2CH3,
를 나타내고, R15는 상기와 같다)
으로 표시되는 화합물을 반응시킴으로써, 화학식(15)으로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다. 본 반응은, 니트로메탄, 디메틸포름아미드, 디옥산 등의 용매 중, 혹은 용매를 사용하지 않고, 0 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 처리함으로써용이하게 실시할 수 있다.
(제 5공정)
본 공정은, 화학식(15)으로 표시되는 화합물을 환원함으로써 화학식(9)으로 표시되는 디알데히드 유도체를 제조하는 것이다. 본 반응에 사용되는 환원제로서는 수소화디이소부틸알루미늄, 수소화알루미늄리튬, 수소화비스(메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 수소화붕소나트륨, 시아노붕수소화 나트륨, 수소화붕소리튬 등을 들수 있다. 본 반응은 톨루엔, 에테르, 디글림, 테트라히드로푸란, 메탄올, 에탄올 등, 혹은 그들의 혼합물 중에서 행해지고, -78℃ 내지 50℃에서 원활하게 진행한다.
(제 6공정)
본 공정은, 화학식(6)으로 표시되는 페놀유도체를 탄산세슘의 존재하, 하기
[화학식 16]
(식중, Z3은 Cl, Br, I, OSO2CH3, 또는
를 나타내고, R14는 상기와 같다)
으로 표시되는 화합물로 알킬화하여, 화학식(7)으로 표시되는 화합물을 제조하는 것이다. 본 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, N-메틸피롤리돈, 디메틸술폭시드 등의 용매중, 1 내지 5당량, 바람직하게는 2당량의 탄산세습을 사용하여 행해지고, 0 내지 100℃에서 30분 내지 24시간 처리함으로써 용이하게 실시할 수 있다.
(제 7공정)
본 공정은, 화학식(7)으로 표시되는 화합물을 환원함으로써 화학식(8)으로 표시되는 디알데히드 유도체를 제조하는 것이다. 본 반응에 사용되는 환원제로서는, 수소화 디이소부틸알루미늄, 수소화 알루미늄리튬, 수소화비스(메톡시에톡시)알루미늄나트륨, 수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨/N-메틸피페라진 등을 들 수 있다. 본 반응은, 톨루엔, 에테르, 디글림, 테트라히드로푸란 등, 혹은 그들의 혼합물 중에서 행해진다. 이 반응은 -78℃ 내지 50℃에서 원활하게 진행한다.
여기서, C1 내지 C6의 직쇄, 또는 분지쇄 저급알킬기인 R10의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기 등을 들 수 있다.
C1 내지 C6의 직쇄, 또는 분지쇄 저급알킬기인 R11의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기 등을 들 수 있다.
C1 내지 C6의 직쇄, 또는 분지쇄 저급알킬기인 R13의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기 등을 들 수 있다.
디알킬아미노기의 구체예로서는, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기, 디부틸아미노기, 디이소프로필아미노기, 피롤리디닐기, 피페리디닐기 등을 들 수 있다.
C1 내지 C6의 직쇄, 또는 분지쇄 저급알킬기인 R14의 구체예로서는, 메틸기, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 이소프로필기 등을 들 수 있다.
본 발명의 출발물질이 되는 하기
(화학식 2a)
(식중, X1, X2, 환 A 및 R5는 상기와 같다)
으로 표시되는 화합물도 본 발명의 중요중간체이고, 예를들어 이하에 서술하는 방법에 의해 제조할 수 있다.
(제 8공정)
본 공정은, 화학식(17)(식중, Y1은 Br, I, OSO2CF3, X1, X2및 환 A는 상기와같다)으로 표시되는 화합물과 화학식(18)으로 표시되는 아크릴산 유도체(식중, R16은 메톡시기, 에톡시기, 또는 벤질옥시기, Y2는 수소원자, 트리메틸스타닐기, 또는 트리부틸스타닐기를 나타낸다)를 팔라듐 촉매하에서 크로스커플링 반응시킴으로써 화학식(19)으로 표시되는 디아크릴산 에스테르 유도체를 제조하는 것이다. 본 반응은 공지의 방법(예를들어, "Jikken Kagaku Koza" 「실험화학강좌 제 4판, 396∼427페이지, (1991년), 마루센」)에 따라 행할 수 있다.
(제 9공정)
본 공정은, 화학식(19)으로 표시되는 디아크릴산 에스테르 유도체의 에스테르를 제거하여 화학식(2a)으로 표시되는 디아크릴산 유도체를 제조하는 것이다. 본 반응은 공지의 방법("Protective Group in Organic Synthesis", 231∼265페이지, (1991년), John Wiley & Sons)에 따라 행할 수 있다.
(제 10공정)
본 공정은 화학식(20)으로 표시되는 디알데히드 유도체와 말론산을 축합시켜 화학식(2a)으로 표시되는 디아크릴산 유도체를 제조하는 것이다. 본 공정은 공지의 방법에 따라 행할 수 있다.
상기 화학식(4) 및 (5)으로 표시되는 화합물의 라세미체, 및 그 광학활성 이성질체는 공지의 방법(예를들어, Tetrahedron Lett., 27권, 4103페이지, (1986년); J.Med.Chem., 37권 232페이지(1994년); BioMed. Chem. Lett., 2권, 755페이지, (1992년); J.Am. Chem.Soc., 115권 9025페이지 (1993년); J.Org.Chem., 57권 2878페이지(1992년); 일본국 특개 평 3-128379호, 일본국 특개 평 6-116269)에 따라 제조할 수 있다.
화학식(1)으로 표시되는 화합물은, 단독으로 또는 1종 이상의 주지의 약제학적으로 허용되는 보조제와 함께 항균, 항종양 조성물로서 사용할 수 있다. 정제, 캅셀제, 산제, 과립제, 앰플제 등의 경구 또는 비경구제로서 공급할 수 있다.
비경구적으로 사용하는 경우는 정맥내투여, 동맥내투여, 복막내투여, 피하투여, 근육내투여, 흉강내투여 혹은 국부투여 등도 가능하다.
예를들어 화학식(1)으로 표시되는 화합물, 혹은 그들의 염을 생리식염수나 글루코스, 만니톨, 락토스 등의 수용액에 용해하여 적당한 의약조성물을 제조한다. 또, 화학식(1)으로 표시되는 화합물의 염을 통상의 방법으로 동결건조하고, 여기에 염화나트륨 등을 가함으로써 분말주사제를 제조한다. 또한, 본 의약조성물은 필요에 따라 제제분야에서 주지의 첨가제, 예를들어 약제학적으로 허용되는 염 등을 함유할 수 있다.
투여량은 환자의 연령, 증상에 따라 다르나 사람을 포함하는 포유동물에 대하여 0.00001 내지 100mg/kg/일의 범위이다. 투여는 예를들어 1일1회 또는 수회로 나누고, 또는 간헐적으로 1주간에 1 내지 5회, 2 내지 4주간에 1회 투여한다.
이하의 실시예에 의해 본 발명의 유용성을 나타내지만, 본 발명이 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)에 3M 염화수소-아세트산에틸 0.6ml을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 그리고 나서, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사와 3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴산 3.3mg(15μ mol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 17.3mg(90μ mol)을 무수 디메틸포름아미드 0.3ml중에서 아르곤 기류하에서 밤새 교반하였다. 반응혼합물에 물을 가하고, 이 혼합물을 클로로포름-메탄올(5:1)로 추출하였다. 이 추출물을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 이 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(클로로포름:메탄올:아세톤=5:1:1)로 정제하여 황색결정 상태의 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,4-페닐렌디아크릴로일)] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 3.3mg(25%)얻었다.
[α ]24 D= -21° (c=0.20, 테트라히드로푸란)
실시예 2
메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)에 3M 염화수소-아세트산에틸 0.43ml을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그리고 나서, 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사와 3,3'-(9,10-안트라센디일)디아크릴산 4.8mg(15μ mol) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 17.3mg(90μ mol)을 무수 디메틸포름아미드 0.3ml중에서 아르곤 기류하에서 밤새 교반하였다. 반응액에 물을 가하고, 침전물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(테트라히드로푸란:클로로포름=2:1)로 정제하여 황색결정 상태의 (S,S)-3,3'- [3,3'-(9,10-안트라센디일)디아크릴로일)] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐]을 3.7mg(25%)얻었다.
[α ]D 29= -144° (c=0.20, 테트라히드로푸란)
실시예 3
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'-(5,8-디메톡시-1,4-나프탈렌디일)-디아크릴산 4.9mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(5,8-디메톡시-1,4-나프탈렌디일)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 2.2mg(15%)얻었다.
[α ]D 30= -56° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 4
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 26.9mg(60μ mol)과 3,3'- [2,3-(에틸렌디옥시)-1,4-페닐렌] 디아크릴산 8.3mg(30μ mol)로 부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(2,3-(에틸렌디옥시)-1,4-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 4.1mg(15%)얻었다.
[α ]D 30= -12° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 5
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'- [2,3-(메틸렌디옥시)-1,4-페닐렌] 디아크릴산 3.9mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(2,3-(메틸렌디옥시)-1,4-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 2.4mg(17%)얻었다.
[α ]D 30= -12° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 6
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트26.9mg(60μ mol)과 3,3'- [2,3-디에틸-1,4-페닐렌] 디아크릴산 8.2mg(30μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(2,3-디에틸-1,4-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 5.5mg(20%)얻었다.
[α ]D 31= -16° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 7
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'- [2,3-디메톡시-1,4-페닐렌] 디아크릴산 4.2mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(2,5-디메톡시-1,4-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 2.1mg(15%)얻었다.
[α ]D 32= -56° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 8
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'- [2,5-디메톡시-1,4-페닐렌] 디아크릴산 4.2mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(2,3-디메톡시-1,4-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 1.1mg(8%)얻었다.
[α ]D 32= -26° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 9
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'- [1,1-디페닐-4,4'-디일] 디아크릴산 4.4mg(15μ mol)로 부터
(S,S)-3,3'- [3,3'-(1,1'-디페닐-4,4'-디일)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 1.7mg(12%)얻었다.
[α ]D 32= -36° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 10
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'-(1,4-나프탈렌디일)디아크릴산 4.0mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,4-나프탈렌디일)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 3.0mg(22%)얻었다.
[α ]D 32= -41° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 11
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'-(1,4-안트라센디일)디아크릴산 4.8mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,4-안트라센디일)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 2.3mg(16%)얻었다.
[α ]D 32= -36° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 12
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 40.4mg(90μ mol)과 3,3'- [9,10-디히드로-9,10-디옥소-1,4-안트라센디일)디아크릴산 15.7mg(45μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(9,10-디히드로-9,10-디옥소-1,4-안트라센디일)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 1.6mg(4%)얻었다.
[α ]D 32= -48° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 13
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'- [2,2'-비피리딜-5,5'-디일)디아크릴산 4.4mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(2,2'-비피리딜-5,5'-디일)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 2.4mg(17%)얻었다.
[α ]D 32= -35° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 14
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'-(1,3-페닐렌)디아크릴산 3.3mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,3-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 3.5mg(27%)얻었다.
[α ]D 27= -28° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 15
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 13.5mg(30μ mol)과 3,3'-(1,2-페닐렌)디아크릴산 3.3mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,2-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 3.9mg(30%)얻었다.
[α ]D 28= -107° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 16
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 27.0mg(60μ mol)과 3,3'-(4,4'-(1,1':4'1''-터페닐))디아크릴산 11.2mg(30μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(3,3"-(1,1':4',1"-터페닐))디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 3.1mg(10%)얻었다.
[α ]D 28= -19° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 17
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 40.5mg(180μ mol)과 3,3'-(4,4'-(1,1':4'1''-터페닐))디아크릴산 5.6mg(15μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(4,4"-(1,1':4',1"-터페닐))디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-7-트리플루오로메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 4.9mg(32%)얻었다.
[α ]D 28= -17° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 18
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-7-메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 31.6mg(80μ mol)과 3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴산 8.7mg(40μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴로일]-비스[1-클로로메틸-5-히드록시-7-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 8.8mg(29%)얻었다.
[α ]D 28= -15° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 19
유사한 방법에 의해 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-8-메틸-1,2,3,6,-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌 27.0mg(80μ mol)과 3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴산 8.7mg(40μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-8-메틸-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌] 을 13.0mg(50%)얻었다.
[α ]D 28= -42° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 20
유사한 방법에 의해 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로피롤로 [3,2-a] 카르바졸 14.9mg(40μ mol)과 3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴산 4.4mg(20μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-1,2-디히드로피롤로 [3,2-a] 카르바졸] 을 1.5mg(10%)얻었다.
[α ]D 28= -41° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 21
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-카르복실레이트 9.5mg(25μ mol)과 3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴산 2.7mg(12.5μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-8-메톡시카르보닐] 을 2.8mg(30%)얻었다.
[α ]D 26= -8° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
실시예 22
유사한 방법에 의해 메틸 (S)-3-t-부톡시카르보닐-1-클로로메틸-5-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-7-카르복실레이트 38.1mg(100μ mol)과 3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴산 10.9mg(50μ mol)로부터 (S,S)-3,3'- [3,3'-(1,4-페닐렌)디아크릴로일] -비스 [1-클로로메틸-5-히드록시-1,2,3,6-테트라히드로피롤로 [3,2-e] 인돌-7-메톡시카르보닐] 을 2.2mg(6%)얻었다.
[α ]D 28= +21° (c=0.05, 테트라히드로푸란)
참고예 1
나프토퀴논 100mg(0.62mmol)에 10% 팔라듐탄소 10.0mg와 무수 테트라히드로푸란 2ml를 가하였다. 이 혼합물을 수소 분위기하의 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 빙냉하에서 2,4,6-콜리딘 0.40ml(3.03mmol)과 트리플산 무수물(triflic anhydride) 0.26mg(1.55mmol)을 가하고, 아르곤 분위기하, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과한 후에 용매를 증류제거하였다. 잔사를 염화메틸렌에 용해하였다. 물, 1N염산, 포화 염화나트륨 용액으로 순차 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하였다. 실리카겔 컬럼크로마토그래피(헥산:아세트산에틸=10:1)로 정제하여 무색오일로서 1,4-비스(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-나프탈렌을 78.7mg(30%)얻었다.
고분해능 질량 스펙트럼 C12H6F6O6S2로서
계산치:423.9510
실측치:423.9512
참고예 2
유사한 방법에 의해 1,4-안트라퀴논 300mg(1.44mmol)로부터 1,4-비스(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)안트라센을 450mg(66%)얻었다.
융점 152.5-153.5℃
원소분석 C16H8F6O6S2로서
계산치: C, 40.51; H, 1.70
실측치: C, 40.31; H, 1.54
질량 스펙트럼(m/z) :474(M+)
참고예 3
유사한 방법에 의해 5,8-디메톡시나프토퀴논 500mg(2.29mmol)로부터 1,4-비스(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-5,8-디메톡시나프탈렌을 163mg(15%)얻었다.
융점 145.5-146.5℃
원소분석 C14H10F6O8S2로서
계산치: C, 34.72; H, 2.08
실측치: C, 34.88; H, 1.82
질량 스펙트럼(m/z):484(M+)
참고예 4
유사한 방법에 의해 2,3-디메톡시벤조퀴논 100mg(0.59mmol)로부터 1,4-비스(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,3-디메톡시벤젠을 218mg(84%)얻었다.
고분해능 질량 스펙트럼 C10H8F6O8S2로서
계산치:433.9565
실측치:433.9564
참고예 5
유사한 방법에 의해 5,5'-디히드록시-2,2'-비피리딜 280mg(1.49mmol)로부터 5,5'-비스(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-2,2'-비피리딜을 567mg(84%)얻었다.
융점 158.0-162.0℃
원소분석 C12H6F6N2O6S2로서
계산치: C, 31.87; H, 1.34; N, 6.19
실측치: C, 31.72; H, 1.14; N, 6.40
질량 스펙트럼(m/z) :452(M+)
참고예 6
1, 4-비스(((트리플루오로메틸)-술포닐)옥시)나프탈렌 30.0mg(71μ mol)과 트리에틸아민 0.04ml(0.29mmol)과 아크릴산에틸 0.16ml(1.5mmol)과 1,3-디페닐포스피노프로판 2.9mg(7.0μ mol)과 아세트산팔라듐 1.6mg(7.1μ mol)을 무수디메틸포름아미드 5ml에 현탁하였다. 현탁액을 아르곤 분위기하, 80℃에서 밤새 교반하였다. 여기에 염화메틸렌을 가했다. 이 혼합물을 5%염산, 물, 포화 염화나트륨 용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌:헥산=1:1)로 정제하여, 황색결정상태로서 에틸 3,3'-(1,4-나프탈렌디일)디아크릴레이트를 19.5mg(85%)얻었다.
융점 84.0-87.0℃
원소분석 C2OH2OO4로서
계산치: C, 74.06; H, 6.21
실측치: C, 73.89; H, 6.21
질량 스펙트럼(m/z):324(M+)
참고예 7
유사한 방법에 의해 1,4-비스(((트리플루오로메틸)술포닐)-옥시)안트라센 300mg(0.63mmol)로부터 에틸 3,3'-(1,4-안트라센디일)디아크릴레이트를 169mg(71%)얻었다.
융점 98.5-99.5℃
원소분석 C24H22O4로서
계산치: C, 76.99; H, 5.92
실측치: C, 76.76; H, 6.04
질량 스펙트럼(m/z):374(M+)
참고예 8
유사한 방법에 의해 1,4-비스(((트리플루오로메틸)술포닐)옥시)-9,10-디히드로-9,10-디옥소안트라센 100mg(0.20mmol)로부터 에틸 3,3'-(9,10-디히드로-9,10-디옥소-1,4-안트라센디일)디아크릴레이트를 49.0mg(61%)얻었다.
융점 222.5-224.5℃
원소분석 C24H2OO6로서
계산치: C 71.28; H, 4.98
실측치: C, 71.09; H, 4.93
질량 스펙트럼(m/z):404(M+)
참고예 9
유사한 방법에 의해 1,4-비스(((트리플루오로메틸)-술포닐)옥시)-5,8-디메톡시나프탈렌 300mg(0.62mmol))로부터 에틸 3,3'-(5,8-디메톡시-1,4-나트탈렌디일)디아크릴레이트를 219mg(92%)얻었다.
융점 119.0-122.0℃
원소분석 C22H24O6로서
계산치: C, 68.74; H, 6.29
실측치: C, 68.50; H, 6.27
질량 스펙트럼(m/z):384(M+)
참고예 10
유사한 방법에 의해 5,5'-(1,4-비스(((트리플루오로메틸)술포닐)-옥시)-2,2'-비피리딜 83.2mg(0.18mmol)로부터 에틸 3,3'-(2,2'-비피리딜-5,5'-디일)디아크릴레이트를 54.3mg(84%)얻었다.
융점 173.5-175.0℃
원소분석 C20H2ON2O4로서
계산치: C, 68,17; H, 5.72; H, 7.95
실측치: C, 67.89; H, 5.64, H, 7.93
질량 스펙트럼(m/z):352(M+)
참고예 11
1,4'-비스(((트리플루오로메틸)-술포닐)옥시)-2,3-디메톡시벤젠 200mg(0.46mmol)과 염화리튬 58.5mg(1.38mmol)을 무수디메틸포름아미드 2.31ml에 현탁하였다. 아르곤가스를 불어넣어 탈기하였다. 여기에, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 디클로라이드 16.1mg(23μ mol)을 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 이어서 무수디메틸포름아미드 0.5ml 중의 에틸 3-(트리부틸스타닐)아크릴레이트 537mg(1.38mmol)의 용액을 가했다. 이 혼합물을 100℃에서 30분동안 교반하였다. 염화메틸렌을 가하고, 물, 5%의 불화칼륨으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하였다. 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=1:6)으로 정제하여 무색의 프리즘 결정의 에틸3,3'-(2,3-디메톡시-1,4-페닐렌)디아크릴레이트를 18.6mg(14%)얻었다.
융점 88.5-89.5℃
원소분석 C18H22O6로서
계산치: C, 64.66; H, 6.63
실측치: C, 64.45; H, 6.66
질량 스펙트럼(m/z):334(M+)
참고예 12
에틸 3,3'-(1,4-나프탈렌디일)디아크릴레이트 115mg(0.35mmol)과 수산화칼륨 196mg(3.49mmol)을 에탄올 2ml에 용해하였다. 이 용액을 2시간 동안 환류하였다. 1N염산을 가하여 용액을 pH=1로 하였다. 침전된 결정을 물, 에탄올로 순차 세정하고, 건조하여 황색결정 상태의 3,3'-(1,4-나프탈렌디일)-디아크릴산을 90.2mg(95%)얻었다.
융점 350.0-355.0℃
고분해능 질량 스펙트럼 C16H2O4로서
계산치:268.0736
실측치:268.0743
참고예 13
유사한 방법에 의해 에틸 3,3'-(1,4-안트라센디일)디아크릴레이트 200mg(0.53mmol)로부터 3,3'-(1,4-안트라센디일)디아크릴산을 152mg(89%)얻었다.
융점 328.5-338.0℃ (분해)
고분해능 질량 스펙트럼 C20H14O4로서
계산치:318.0892
실측치:318.0894
참고예 14
유사한 방법에 의해 에틸 3,3'-(9,10-디히드로-9,10-디옥소-1,4-안트라센디일)디아크릴레이트 250mg(0.62mmol)로부터 3,3'-(9,10-디히드로-9,10-디옥소-1,4-안트라센디일)디아크릴산을 215 mg(100%)얻었다.
융점 323.0-338.0℃(분해)
원소분석 C20H12O6로서
계산치: C, 68.97; H, 3.47
실측치: C, 68.71, H, 3.31
참고예 15
유사한 방법에 의해 에틸 3,3'-(5,8-디메톡시-1,4-나프탈렌디일)디아크릴레이트 100mg(0.26mmol)로부터 3,3'-(5,8-디메톡시-1,4-나프탈렌디일)디아크릴산을 79.5mg (93%)얻었다.
융점 290.0-299.5℃(분해)
고분해능 질량 스펙트럼 C18H15O6로서
계산치:327.0869
실측치:327.0934
참고예 16
유사한 방법에 의해 에틸 3,3'-(2,2'-비피리딜-5,5'-디일)디아크릴레이트 100mg (0.28mmol)로부터 3,3'-(2,2'-비피리딜-5,5'-디일)디아크릴산을 73.8mg(88%)얻었다.
융점 447.0-454.0℃(분해)
고분해능 질량 스펙트럼 C16H12N2O4로서
계산치:297.0875
실측치:297.0875
참고예 17
유사한 방법에 의해 에틸 3,3'-(2,3-메톡시-1,4-페닐렌)디아크릴레이트 44.5mg (0.13mmol)로부터 3,3'-(2,3-디메톡시-1,4-페닐렌)디아크릴산을 36.3mg(98%)얻었다.
융점 304.0-315.5℃(분해)
고분해능 질량 스펙트럼 C14H14O6로서
계산치:278.0790
실측치:278.0802
참고예 18
유사한 방법에 의해 에틸 3,3'-(9,10-안트라센디일)디아크릴레이트 200mg(0.53mmol)로부터 3,3'-(9,10-안트라센디일)디아크릴산을 161mg(96%)얻었다.
융점 310.5-319.0℃ (분해)
고분해능 질량 스펙트럼 C20H14O4로서
계산치:318.0892
실측치:318.0915
참고예 19
수소화비스(2-메톡시에톡시)알루미늄나트륨(70% 톨루엔용액) 13.6g(47.1mmol)에 무수톨루엔 23ml 중의 N-메틸피페라진 5.20g(51.9mmol)의 용액을 가하여 시약을 제조하였다. 메틸 2,3-디메톡시-1,4-벤젠디카르복실레이트 3.00g(11.8mmol)을 무수톨루엔 120ml에 용해하였다. 이 용액에 상기 시약을 -20 내지 -17℃로 유지하면서 가한 후, 이 혼합물을 10분간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 가하고, 불용물을 제거하였다. 이 용액을 1N염산, 물, 포화 염화나트륨 용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 생성물을 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌)로 정제하여 무색결정의 2,3-메톡시-1,4-벤젠디카르발데히드를 1.84g(80%)얻었다.
융점 99.5-100.5℃
원소분석 C10H10O4로서
계산치: C, 61.85; H, 5.19
실측치: C, 61.74; H, 5.18
질량 스펙트럼(m/z):194(M+)
참고예 20
유사한 방법에 의해 메틸 2,3-(에틸렌디옥시)-1,4-벤젠디카르복실레이트 3.00g (11.9mmol)로부터 2,3-(에틸렌디옥시)-1,4-벤젠디카르발데히드를 371mg(16%)얻었다.
융점 139.0-140.5℃
원소분석 C10H8O4로서
계산치: C, 62.50; H, 4.20
실측치: C, 62.47; H, 4.26
질량 스펙트럼(m/z):192(M+)
참고예 21
유사한 방법에 의해 메틸 2,3-(메틸렌디옥시)-1,4-벤젠디카르복실레이트 3.00g (12.6mmol)로부터 2,3-(메틸렌디옥시)-1,4-벤젠디카르발데히드를 1.52g(68%)얻었다.
융점 151.5-152.0℃
원소분석 C9H6O4로서
계산치: C, 60.68; H, 3.39
실측치: C, 60.59; H, 3.40
질량 스펙트럼(m/z):178(M+)
참고예 22
2,3-디메톡시-1,4-벤젠디카르발데히드 1.00g(5.15mmol)과 말론산 2.37g(22.8mmol)과 피페리딘 0.1ml과 피리딘 7.0ml로 구성된 현탁액을 16시간 환류하였다. 반응 혼합물을 얼음으로 냉각하고, 1N염산을 가하여 pH=2로 하였다. 침전된 결정을 여과하여 취하고, 물, 에탄올, 염화메틸렌으로 순차 세정하여, 3,3'-(2,3-디메톡시-1,4-페닐렌)디아크릴산을 1.34g(94%)얻었다.
참고예 23
유사한 방법에 의해 2,3-(에틸렌디옥시)-1,4-벤젠디카르발데히드 1.01g(5.26mmol)로부터 3,3'-(2,3-(에틸렌디옥시)-1,4-페닐렌)디아크릴산을 1.39g(96%)얻었다.
융점 344.5-348.5℃
고분해능 질량 스펙트럼 C14H12O6로서
계산치:276.0634
실측치:276.0634
참고예 24
유사한 방법에 의해 2,3-(메틸렌디옥시)-1,4-벤젠디카르복시알데히드 1.00g(5.61mmol)로부터 3,3'-(2,3-(메틸렌디옥시)-1,4-페닐렌)디아크릴산을 1.39g(94%)얻었다.
융점 334.0-338.0℃
고분해능 질량 스펙트럼 C13H10O6로서
계산치:262.0477
실측치:262.0462
참고예 25
유사한 방법에 의해 2,3-디에틸-1,4-벤젠디카르발데히드 59.8mg (0.31mmol)로부터 3,3'-(2,3-디에틸-1,4-페닐렌)디아크릴산을 62.6mg(74%)얻었다.
융점 264.0-268.0℃ (분해)
고분해능 질량 스펙트럼 C16H18O4로서
계산치:274.1205
실측치:274.1160
참고예 26
유사한 방법에 의해 (1,1':4',4"-터페닐)-4,4"-디카르발데히드 80mg(0.28mmol)로부터 3,3'-(4,4''-(1,1':4',4''-터페닐))디아크릴산을 96.4mg(93%)얻었다.
융점 340.0-345.0℃
원소분석(%) C24H18O4로서
계산치: C, 77.82; H, 4.39
실측치: C, 77.72; H, 5.10
참고예 27
유사한 방법에 의해 (1,1'.4',4"-터페닐)-3,3"-디카르복시알데히드 859mg(3.00mmol)로부터 3,3'-(3,3''-(1,1':4',4''-터페닐)디아크릴산이 1.06g(95%)얻었다.
융점 337.0-343.0℃
고분해능 질량 스펙트럼 C24H17O4로서
계산치:369.1127
실측치:369.1214
참고예 28
메틸 2,3-디히드록시-1,4-벤젠디카르복실레이트 5.00g(22.1mmol)을 무수디메틸포름아미드 50ml에 용해하였다. 여기에, 탄산세슘 17.3g(53.1mmol)을 가했다. 아르곤 분위기하, 실온에서 30분간 교반하였다. 여기에 요오드화 메틸 3.31ml(53.2mmol)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응액을 감압농축하였다. 여기에 염화메틸렌을 가했다. 이 혼합물을 물, 포화 염화나트륨 용액으로 순차 세정하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하여, 메틸 2,3-디메톡시-1,4-벤젠디카르복실레이트를 5.55g(99%)얻었다.
질량 스펙트럼(m/z):254(M+)
참고예 29
유사한 방법에 의해 메틸 2,3-디히드록시-1,4-벤젠디카르복실레이트 5.00g(22.1mmol)로부터 메틸 2,3-(에틸렌디옥시)-1,4-벤젠디카르복실레이트를5.54g(99%)얻었다.
융점 107.5-110.0℃
질량 스펙트럼(m/z):252(M+)
참고예 30
유사한 방법에 의해 메틸 2,3-디히드록시-1,4-벤젠디카르복실레이트 5.00g(22.1mmol)로부터 메틸 2,3-(메틸렌디옥시)-1,4-벤젠디카르복실레이트를 5.14g(98%)얻었다.
융점 208.0-210.0℃
질량 스펙트럼(m/z):238(M+)
참고예 31
2-아미노-2-메틸-1-프로판올 6.06g(68.0mmol)을 무수염화메틸렌 8ml에 용해하였다. 무수염화메틸렌 8ml 중의 2,3-디메톡시-1,4-벤젠디카르본산클로라이드 4.47g(17.0mmol)의 용액을 내부온도 5-10℃로 유지하면서 가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고, 물로 세정하였다. 여과한 액과 세액을 아울러 감압농축하였다. 얻어진 잔사에 염화메틸렌을 가하고, 혼합물을 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 제거하였다. 생성물을 벤젠으로부터 재결정함으로써 무색의 프리즘결정으로서 N,N'-비스(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2,3-디메톡시-1,4-페닐렌디카르복사미드를 6.27g(100%)얻었다.
융점 151.0-153.0℃
원소분석 C18H28N2O6로서
계산치: C, 58.68; H, 7.66; H, 7.60
실측치: C, 58.65; H, 7.79; H, 7.44
질량 스펙트럼(m/z):368(M+)
참고예 32
N,N'-비스(2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-2,3-디메톡시-1,4-페닐렌디카르복사미드 6.00g(16.3mmol)에 염화티오닐 7.0ml(96.0mmol)을 가했다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다. 여기에 염화티오닐 7.0ml(96.0mol)을 가하고, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 에테르 50ml중에 넣었다. 상청액을 천천히 부어 제거하였다. 잔사에 10%의 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH=8로 하였다. 에테르로 추출하고, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(염화메틸렌:에탄올=20:1)로 정제하여 무색결정으로서 2,2'-(2,3-디메톡시-1,4-페닐렌)-비스(4,4-디메틸-2-옥사졸린)을 2.52g(47%)얻었다.
융점 84.5-85.5℃
원소분석 C18H24N2O4로서
계산치: C, 65.04; H, 7.28; H, 8.43
실측치: C, 64.96; H, 7.16; N, 8.41
질량 스펙트럼(m/z):332(M+)
참고예 33
2,2'-(2,3-디메톡시-1,4-페닐렌)-비스(4,4-디메틸-2-옥사졸린) 2.00g(6.02mmol)을 무수테트라히드로푸란 20ml에 용해하였다. 여기에 테트라히드로푸란 중의 0.92M 브롬화에틸마그네슘 용액 16.4ml(15.1mmol)을 빙냉하면서 30분에 걸쳐 적가한 후, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액 10ml, 물 30ml을 순차적으로 가했다. 혼합물로부터 생성물을 에테르로 추출하고 포화 염화나트륨 용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 용매를 증류제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(아세트산에틸:헥산=2:1)로 정제하여, 무색프리즘 결정으로서 2,2'-(2,3-디에틸-1,4-페닐렌)-비스(4,4-디메틸-2-옥사졸린)을 1.98g(100%)얻었다.
융점 49.0-50.0℃
원소분석 C20H28N2O2로서
계산치: C, 73.14, H, 8.59; H, 8.53
실측치: C, 72.97; H, 8.56; H, 8.46
질량 스펙트럼(m/z):328(M+)
참고예 34
2,2'-(2,3-디에틸-1,4-페닐렌)-비스(4,4-디메틸-2-옥사졸린) 1.86g(5.66mmol)에 니트로메탄 5.0ml와 요오드화메틸 7.0ml(122mmol)을 가했다. 이 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응액을 에테르 30ml중에 넣었다. 침전된 결정을 여과하여 취하고 에탄올로부터 재결정함으로써 2,2'-(2,3-디에틸-1,4-페닐렌)-비스(3,4,4-트리메틸-2-옥사졸리움요오드화물)을 2.62g(76%)얻었다.
융점 281.0-285.0℃
원소분석 C22H34I2N2O2로서
계산치: C, 43.15; H, 5.60; H; 4.57
실측치: C: 43.05; H, 5.41; H, 4.72
질량 스펙트럼(m/z):329(M++ 1-2MeI)
참고예 35
2,2'-(2,3-디에틸-1,4-페닐렌)-비스(3,4,4-트리메틸-2-옥소졸리움 요오드화물) 2.45g(4.00mol)을 에탄올 50ml에 현탁시켰다. 빙냉하면서 수소화붕소나트륨 770mg(20.4mmol)을 1시간에 적가한 후, 이 혼합물을 5℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응액에 2N 염산을 가했다. 반응물로부터 생성물을 에테르로 추출하고 포화염화나트륨 용액으로 세정한 후, 무수황산나트륨으로 건조하였다. 활성탄을 용액에 가했다. 이 용액을 여과하고 용매를 증류제거하여, 무색프리즘 결정으로서 2,3-디에틸-1,4-벤젠카르발데히드를 102mg(13%)얻었다.
융점 32.0-34.5℃
고분해능 질량 스펙트럼 C12H14O2로서
계산치:190.0994
실측치:190.0990
실험예 1
헬라세포증식 저해활성:
헬라(HeLa)S3세포는 2mM의 글루타민, 100㎍/ml의 황산카나마이신, 10%의 비동화 우태아혈청을 포함하는 이글의 최소배지(Eagle's Minimal Medium, 니스세이야쿠(주), 도쿄)중에서 단층배지로서 이산화탄소 배양기내에서 37℃로 유지하였다. 1.8× 103개의 세포를 96-웰플레이트에 접종하고 다음날부터 시험화합물과 72시간 접촉시켰다. 모스맨의 방법(Mosmann,T.,J. Imunol.Meth.,65, 55-63, 1983)에 따라, 3- [4,5-디메틸티아졸-2-일] -2,5-디페닐테트라졸리움브로마이드(MTT)를 환원하는 능력을 평가하여, 생세포수를 측정하였다. 무처리세포의 증식에 대한 화합물처리 세포의 증식비율과 화합물농도의 관계로부터 산출한 50%의 저해농도로서 세포증식저해활성을 표 1에 나타냈다.
실험예 2
콜론 26마우스에 대한 항암 효과:
1× 106개의 콜론 26세포를 8주령의 CDF1암컷 마우스(일본에스엘시(주), 하마마쯔)의 겨드랑이부의 피하에 이식하였다. 종양이 촉지에 의해 확인되는 이식 6일 후에 미정맥을 통해 화합물을 투여하였다. 화합물 투여 후 1주간째에 적출한 종양의 중량을 측정하였다. 항종양효과는 화합물투여군의 평균종양중량(T)과 대조군의 평균종양중량(C)의 비(T/C)로부터 얻어진 종양증식억제율(TGI%=(1-T/C)x 100)로 나타내었다. 표 1은 종양증식억제율을 나타낸다.
또한, 마우스 최대내용량(MTD,mg/kg)과 콜론 26마우스에 대한 종양증식억제율(TGI)이 50%가 되는 투여량(TGI50, mg/kg)의 비를 화학요법 지수(MTD/TGI50)으로서 표 1에 나타냈다.
상기한 바와 같이, 본 발명 화합물은 뛰어난 항종양활성을 나타낸다.
본 발명 화합물은, 뛰어난 항균활성 및 항종양활성을 가지며, 또한 암세포에 대한 선택성이 높고 저독성이다. 본 발명 화합물에는 강한 살세포활성과 폭넓은 안전영역에서의 항종양활성이 인정되기 때문에, 항암제에 대한 감수성이 저하된 종양에도 효과적일 뿐 아니라 암환자의 화학요법에 의한 부담의 경감을 기대할 수 있다.
Claims (2)
- 하기 화학식 1로 표시되는 아크릴아미드 유도체:[화학식 1]
[식 중, X1및 X2는 서로 독립하여 수소원자, OR3(R3는 C1내지 C6의 직쇄 저급알킬기), 또는 C1내지 C6의 직쇄 저급알킬기이거나, X1및 X2는 C1-C6알킬렌디옥시기와 함께 결합될 수 있으며; 환 A는 벤젠환, 비페닐환, 터페닐환, 비피리딘환, 나프탈렌환, 안트라센환, 또는 안트라퀴논환이고; R1및 R2는 서로 독립하여:
(식 중, R4는 수소원자 또는 히드록시기의 보호기이고; Y는 할로겐원자이고; B와 C는 각각 하기 식 중 어느 것으로 표시되는 축합환이다:
또는 이의 광학 이성질체, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염. - 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 염:
(식 중,R4는 수소원자 또는 히드록시기의 보호기이고; Y는 할로겐원자이고, B와 C는 각각 하기 화학식 중 어느 것으로 표시되는 축합환이다:
을, 하기 화학식 2a로 표시되는 디카르복실산 유도체:[화학식 2a]
(식 중,X1및 X2는 서로 독립하여 수소원자, OR3(R3는 C1내지 C6의 직쇄 저급알킬기), 또는 C1내지 C6의 직쇄 저급알킬기이거나, X1및 X2는 C1-C6알킬렌디옥시기와 함께 결합될 수 있으며; 환 A는 벤젠환, 비페닐환, 터페닐환, 비피리딘환, 나프탈렌환, 안트라센환, 또는 안트라퀴논환이고; R5는 OH이다)로 아실화하는 단계를 포함하는, 하기 화학식 3의 화합물:[화학식 3]
[식 중,X1, X2및 환 A는 상기 정의된 바와 같고,R6, R7은 서로 독립하여
(R4, Y 및 B와 C는 상기 정의된 바와 같다)이다] 을 제조하는 방법.
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