JP3759772B2 - アクリルアミド誘導体及びその製造方法 - Google Patents
アクリルアミド誘導体及びその製造方法 Download PDFInfo
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は抗菌、抗腫瘍活性を有する新規アクリルアミド誘導体、その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質としてＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイオティックス（J. Antibiotics）」３１巻、１２１１頁（１９７８年）、同３４巻、１１１９頁（１９８１年）、ＵＳＰ４１６９８８８号に、また類似の構造を有するデュオカルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／０６２６５号、ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル オブ アンチバイオティックス（J. Antibiotics）」４２巻、１２２９頁（１９８９年）、特開平４−９９７７４号に開示されている。
【０００３】
さらにＣＣ−１０６５の誘導体がＥＰ０３５９４５４号、特開昭６０−１９３９８９号、特表平２−５０２００５号に、またデュオカルマイシン類の誘導体が特開平３−７２８７号、特開平３−１２８３７９号、ＥＰ０３５４５８３号、ＥＰ０４０６７４９号に開示されている。これらはいずれも天然物の基本骨格をそのまま利用しているか、天然物の化学修飾から誘導されたものである。
【０００４】
一つの化合物内に２つのテトラヒドロピロロインドール骨格を有する化合物は、特開昭６０−１９３９８９号（ＥＰ０１５４４４５号）及び特表平２−５０２００５号（ＷＯ８８０４６５９号）の特許請求の範囲に含まれるが、具体的な記載はなく該当する実施例の開示はない。また、架橋部分が−Ｒ5−Ｔ−Ｒ'5−（Ｒ5、Ｒ'5はカルボニル基で置換されたフェニル基、複素環基、ベンゼン縮合複素環基等、Ｔはアミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル等）で表される化合物が特表平４−５００６６４号（ＷＯ９００２７４６号）に記載され、架橋部分がカルボニルビス（イミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）基、５，５’−［（１，２−ジオキソ−１，２−エタンジイル）ジアミノ］ビス−１Ｈ−インドール−２−カルボニル基の化合物等が実施例として開示されている。
【０００５】
２つの７−トリフルオロメチル−８−メトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール環を有し、架橋部分がカルボニルビス（イミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）基である化合物は本出願人らによって既に開示されている（特開平６−１１６２６９号）。
【０００６】
しかし、本発明化合物のようなアクリルアミド誘導体は従来知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
癌の治療法として外科的切除法、Ｘ線などによる放射線療法、及び化学療法剤による薬物療法などが臨床で用いられている。これらのうちで化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広がった癌や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患者の負担がもっとも少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い副作用のため、患者に対してひどい苦痛を与えている。また、現在の化学療法剤は細胞増殖の速い白血病に対しては有効性を示すものの増殖の遅い固形腫瘍に対して有効性が低いものが多い。このような理由で化学療法剤による癌治療は必ずしも第一選択的に行われてはいない。
【０００８】
本発明は、このような化学療法の現状を踏まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対しても有効でしかも低毒性な化合物を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、新規な本発明化合物が、癌細胞に対する選択性が高く、低毒性で、固形腫瘍に対しても強い活性を有することを見い出し、発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【００１１】
【化８】
【００１２】
[式中、 X １ 及び X 2 は水素原子、 OR 3 （ R 3 は C1 〜 C6 の低級アルキル基）、 C １〜 C6 の低級アルキル基又は X 1 及び X 2 が互いに結合して− OCH 2 CH 2 O −若しくは− OCH 2 O −であり、 A がベンゼン環、ビフェニル環、ビピリジン環、ナフタレン環、アントラセン環又はアントラキノン環であり、Ｒ １ 及びＲ ２ は
【００１３】
【化９】
【００１４】
（Ｒ ４ は水素原子、Ｙはハロゲン原子、環Ｂは
【００１５】
【化１０】
【００１６】
で表される縮合環である。）を示す。]で表されるアクリルアミド誘導体、その光学活性体又はこれらの化合物の薬理学上許容される塩及びその製造方法を提供することにある。
【００１８】
また、Ｘ１及びＸ２が互いに結合した場合とは、
【００１９】
【化１１】
【００２０】
が挙げられる。
【００２１】
環Ｂで表される縮合環とは芳香族系あるいは非芳香族系の炭化水素あるいは複素縮合環、例えば
【００２２】
【化１２】
【００２３】
の縮合環を意味する。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明は、以下に述べる製造方法によって、上記一般式（１）で表される化合物を提供する。
【００２７】
すなわち、下記一般式（２ａ）
【００２８】
【化１３】
【００２９】
（式中、Ｒ5 はＯＨを示す。環Ａ、Ｘ1 及びＸ2は前記と同じ。）で表されるカルボン酸と下記一般式（４）
【００３０】
【化１４】
【００３１】
で表される化合物、又はその塩とをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、又は（２ｂ）
【００３２】
【化１５】
【００３３】
（式中、Ｖはハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基などの反応性残基を示す。）で表されるカルボン酸のハロゲン化物、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、カルボン酸の混合、又は対称酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）
【００３４】
【化１６】
【００３５】
で表される化合物を製造することができる。この縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基の存在下、又は非存在下でジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処理することにより容易に実施することができる。
【００３６】
また、下記一般式（１ｃ）
【００３７】
【化１７】
【００３８】
で表される化合物を低級アルカノイルクロリド、アリロイルクロリド、低級アルコキシカルボニルクロリド、置換又は無置換のアリールオキシカルボニルクロリド、α−アミノ酸クロリド、置換されていてもよいカルバモイルクロリド、あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下記一般式（１ｄ）
【００３９】
【化１８】
【００４０】
で表される化合物に導くことができる。この反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、又は非存在下で不活性溶媒中、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施される。
【００４２】
また、下記一般式（９）
【００４３】
【化１９】
【００４４】
（式中、Ｒ11は直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基を示す。）および下記一般式（７）
【００４５】
【化２０】
【００４６】
（式中、Ｒ12はＯＲ13（Ｒ13は直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基）、ジアルキルアミノ基、Ｒ14は直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基、あるいはＲ14同士が環を形成してメチレン基、エチレン基、プロピレン基を示す。）で表されるジアルデヒド誘導体は、例えば以下に述べる方法によって製造することができる。
【００４７】
【化２１】
【００４８】
（Ｒ9は水酸基又は反応性残基、Ｒ10は水素原子、直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基、Ｒ15はメチル基、エチル基、ベンジル基を示し、Ｒ11は前記に同じ。）
【００４９】
（第一工程）
本工程は、一般式（１０）で表される化合物に、一般式（１１）で表される化合物を縮合させ、一般式（１２）で表される化合物を製造するものである。
【００５０】
本反応は、Ｒ9がＯＨの場合、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、またはＲ9がハロゲン原子などの反応性残基の場合、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、あるいは非存在下で反応させることにより、容易に実施することができる。
【００５１】
（第二工程）
本工程は、一般式（１２）で表される化合物を閉環することにより、下記一般式（４）で表される化合物を製造するものである。本閉環反応は、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、硫酸、塩化チオニルなどと０〜１００℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００５２】
（第三工程）
本工程は、一般式（４）で表される化合物に下記一般式（１３）
Ｒ11Ｚ1 （１３）
（式中、Ｚ1 は、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒを示し、Ｒ11は前記と同じ。）で表される有機金属試薬を反応させることにより、一般式（５）で表される化合物を製造するものである。本反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンなど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−２０〜５０℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００５３】
（第四工程）
本工程は、一般式（５）で表される化合物に下記一般式（１４）
Ｒ15Ｚ2 （１４）
（式中、Ｚ2 は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＨ3、
【００５４】
【化２２】
【００５５】
を示し、Ｒ15は前記と同じ。）で表される化合物を反応させることにより、一般式（１５）で表される化合物を製造するものである。本反応は、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなどの溶媒中、あるいは溶媒を用いずに行われ、０〜１００℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００５６】
（第五工程）
本工程は、一般式（１５）で表される化合物を還元することにより一般式（９）で表されるジアルデヒド誘導体を製造するものである。本反応に用いられる還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどが挙げられる。本反応は、トルエン、エーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−７８℃から５０℃で円滑に進行する。
【００５７】
【化２３】
【００５８】
（第六工程）
本工程は、一般式（６）で表されるフェノール誘導体を炭酸セシウムの存在下、下記一般式（１６）
Ｒ14Ｚ3 （１６）
（式中、Ｚ3 は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＨ3、
【００５９】
【化２４】
【００６０】
を示し、Ｒ14は前記に同じ。）で表される化合物でアルキル化して、一般式（７）で表される化合物を製造するものである。本反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、１〜５当量、好ましくは２当量の炭酸セシウムを用いて行われ、０〜１００℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００６１】
（第七工程）
本工程は、一般式（７）で表される化合物を還元することにより一般式（８）で表されるジアルデヒド誘導体を製造するものである。本反応に用いられる還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム／Ｎ−メチルピペラジンなどが挙げられる。本反応は、トルエン、エーテル、ジグライム、テトラヒドロフランなど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−７８℃から５０℃で円滑に進行する。ここで、Ｒ10の直鎖、又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。
【００６２】
Ｒ11の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。Ｒ13の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。ジアルキルアミノ基の具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基などが挙げられる。
【００６３】
Ｒ14の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。本発明の出発物質となる下記一般式（２ａ）
【００６４】
【化２５】
【００６５】
（式中、Ｘ1 、Ｘ2 、環ＡおよびＲ5 は前記と同じ。）で表される化合物も本発明の重要中間体であり、例えば以下に述べる方法によって製造することができる。
【００６６】
【化２６】
【００６７】
（第八工程）
本工程は、一般式（１７）（式中、Ｙ1 は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｘ1、Ｘ2 および環Ａは前記と同じ。）で表される化合物と一般式（１８）で表されるアクリル酸誘導体（式中、Ｒ16は、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、Ｙ2は水素原子、トリメチルスタニル基、トリブチルスタニル基を示す。）をパラジウム触媒下でクロスカップリング反応させることにより一般式（１９）で表されるジアクリル酸エステル誘導体を製造するものである。本反応は公知の方法（例えば「実験化学講座 第４版、３９６〜４２７頁、（１９９１年）、丸善」）に従って行うことができる。
【００６８】
（第九工程）
本工程は、一般式（１９）で表されるジアクリル酸エステル誘導体のエステルを除去して一般式（２ａ）で表されるジアクリル酸誘導体を製造するものである。本反応は公知の方法（「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、２３１〜２６５頁、（１９９１年）、ジョーン・ウィリー＆サンズ）に従って行うことができる。
【００６９】
（第十工程）
本工程は、一般式（２０）で表されるジアルデヒド誘導体とマロン酸を縮合させて一般式（２ａ）で表されるジアクリル酸誘導体を製造するものである。本反応は公知の方法に従って行うことができる。
【００７０】
上記一般式（４）及び（５）で表される化合物のラセミ体、及びその光学活性体は公知の方法（例えば、「テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.）」２７巻、４１０３頁、（１９８６年）、「ジャーナル オブメディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.）」３７巻２３２頁（１９９４年）、「バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリーレターズ（BioMed. Chem. Lett.）」２巻、７５５頁、（１９９２年）、「ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソシエティー（J. Am. Chem. Soc.）」１１５巻９０２５頁（１９９３年）、「ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）」５７巻２８７３頁（１９９２年）、特開平３−１２８３７９、特開平６−１１６２６９）に従って製造することができる。
【００７１】
一般式（１）で表される化合物は、単独で、又は一種以上の周知の製剤上許容される補助剤と共に抗菌、抗腫瘍組成物として用いることができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、アンプル剤等の経口又は非経口剤として供することができる。
【００７２】
非経口的に用いる場合は静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸腔内投与あるいは局所投与なども可能である。
【００７３】
例えば一般式（１）で表される化合物、もしくはそれらの塩を生理食塩水やグルコース、マンニトール、ラクトースなどの水溶液に溶解して適当な医薬組成物とする。また、一般式（１）で表される化合物の塩を常法により凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムなどを加えることによって粉末注射剤とすることもできる。更に、本医薬組成物は必要に応じ製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩などを含有することができる。
【００７４】
投与量は患者の年齢、症状により異なるが人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に分けて、または間欠的に１週間に１〜５回、２〜４週間に１回投与する。
【００７５】
以下の実施例により本発明の有用性を示すが本発明は実施例に限定されるものではない。
【００７６】
【実施例】
実施例１
【００７７】
【化２７】
【００７８】
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．６ｍｌを加えて室温で１時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣と３，３´−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７．３ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド０．３ｍｌ中、アルゴン気流下室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルム−メタノール（５：１）で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アセトン＝５：１：１）にて精製すると黄色結晶の（Ｓ，Ｓ）−３，３´−［３，３´−（１，４−フェニレンジアクリロイル）］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル］を３．３ｍｇ（２５％）得た。
【００７９】
［α］24 D＝−２１°（ｃ＝０．２０、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ:3.48(2H,t,J=8Hz),3.83(2H,d,J=8Hz),3.88(6H,s),4.28(2H, br),4.40-4.49(4H,m),7.30(2H,d,J=15Hz),7.70(2H,d,J=16Hz),7.87(4H, s),8.11(2H,brs),10.52(2H,br),13.02 (2H,br)．
【００８０】
実施例２
【００８１】
【化２８】
【００８２】
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．４３ｍｌを加えて室温で２時間放置後、溶媒留去した。得られた残渣と３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリル酸４．８ｍｇ（１５μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７．３ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド０．３ｍｌ中アルゴン気流下室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（テトラヒドロフラン：クロロホルム＝２：１）にて精製すると、黄色結晶の（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．７ｍｇ（２５％）得られた。
【００８３】
［α］D 29＝−１４４°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.56(2H,t,J=10Hz),3.79-3.85(2H,m),3.87(6H,s),4.22-4.29(2H,m),4.33-4.47(4H,m),7.05(2H,d,J=16Hz),7.66(4H,dd,J=4 and7Hz),8.22(2H,s),8.37(4H,dd,J=7 and 4Hz),8.55(2H,d,J=16Hz),10.64(2H,s),13.11(2H,s)．
【００８４】
実施例３
【００８５】
【化２９】
【００８６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸４．９ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．２ｍｇ（１５％）得られた。
【００８７】
［α］D 30＝−５６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.52(2H,dd,J=9 and 11Hz),3.80-3.87(2H,m),3.88(6H,s),3.89(6H,s),4.23-4.31(2H,m),4.40-4.47(4H,m),6.77(2H,d,J=15Hz),7.10(2H,s),7.75(2H,s),8.16(2H,s),8.77(2H,d,J=15Hz),10.54(2H,s),13.06(2H,s)．
【００８８】
実施例４
【００８９】
【化３０】
【００９０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル２６．９ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−［２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン］ジアクリル酸８．３ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が４．１ｍｇ（１５％）得られた。
【００９１】
［α］D 30＝−１２°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,t,J=10Hz),3.79-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.32(2H,m),4.38-4.44(4H,m),4.46(4H,s),7.25(2H,d,J=16Hz),7.52(2H,s),7.89(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【００９２】
実施例５
【００９３】
【化３１】
【００９４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−［２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン］ジアクリル酸３．９ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．４ｍｇ（１７％）得られた。
【００９５】
［α］D 30＝−１２°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.52(2H,dd,J=9 and 11Hz),3.78-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.32(2H,m),4.32-4.45(4H,m),6.38(2H,s),7.28(2H,d,J=16Hz),7.37(2H,s),7.65(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.58(2H,s),13.17(2H,s)．
【００９６】
実施例６
【００９７】
【化３２】
【００９８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル２６．９ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．２ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が５．５ｍｇ（２０％）得られた。
【００９９】
［α］D 31＝−１６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：1.18(6H,t,J=8Hz),2.85(4H,q,J=8Hz),3.51(2H,t,J=10Hz),3.72-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.22-4.32(2H,m),4.38-4.48(4H,m),7.12(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,s),7.99(2H,d,J=16Hz),8.11(2H,s),10.54(2H,s),13.06(2H,s)．
【０１００】
実施例７
【０１０１】
【化３３】
【０１０２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．２ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，５−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．１ｍｇ（１５％）得られた。
【０１０３】
［α］D 32＝−５６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.52(2H,dd,J=8 and 11Hz),3.78-3.90(2H,m),3.88(6H,s),3.98(6H,s),4.23-4.33(2H,m),4.38-4.48(4H,m),7.30(2H,d,J=16Hz),7.53(2H,s),7.96(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１０４】
実施例８
【０１０５】
【化３４】
【０１０６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，５−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．２ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が１．１ｍｇ（８％）得られた。
【０１０７】
［α］D 32＝−２６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.79-3.94(2H,m),3.88(6H,s),3.90(6H,s),4.24-4.33(2H,m),4.39-4.49(4H,m),7.31(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,s),7.88(2H,d,J=16Hz),8.11(2H,s),10.57(2H,s),13.08(2H,s)．
【０１０８】
実施例９
【０１０９】
【化３５】
【０１１０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，１’−ジフェニル−４，４’−ジイル）ジアクリル酸４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，１’−ジフェニル−４，４’−ジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が１．７ｍｇ（１２％）得られた。
【０１１１】
［α］D 32＝−３６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.50(2H,dd,J=9 and 11Hz),3.78-3.90(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.32(2H,m),4.38-4.52(4H,m),7.29(2H,d,J=15Hz),7.71(2H,d,J=15Hz),7.84(4H,d,J=8Hz),7.93(4H,d,J=8Hz),8.11(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１１２】
実施例１０
【０１１３】
【化３６】
【０１１４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸４．０ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．０ｍｇ（２２％）得られた。
【０１１５】
［α］D 32＝−４１°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.53(2H,t,J=10Hz),3.78-3.92(2H,m),3.88(6H,s),4.25-4.34(2H,m),4.45-4.54(4H,m),7.36(2H,d,J=15Hz),7.74(2H,dd,J=3 and 6Hz),8.16(2H,s),8.20(2H,s),8.36(2H,dd,J=6 and 3Hz),8.51(2H,d,J=15Hz),10.60(2H,s),13.09(2H,s)．
【０１１６】
実施例１１
【０１１７】
【化３７】
【０１１８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸４．８ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．３ｍｇ（１６％）得られた。
【０１１９】
［α］D 32＝−３６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.54(2H,t,J=10Hz),3.78-3.93(2H,m),3.89(6H,s),4.27-4.36(2H,m),4.46-4.57(4H,m),7.43(2H,d,J=15Hz),7.62(2H,dd,J=3 and 6Hz),8.19(4H,s),8.30(2H,dd,J=6 and 3Hz),8.67(2H,d,J=15Hz),9.04(2H,s),10.60(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１２０】
実施例１２
【０１２１】
【化３８】
【０１２２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル４０．４ｍｇ（９０μｍｏｌ）と３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸１５．７ｍｇ（４５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が１．６ｍｇ（４％）得られた。
【０１２３】
［α］D 32＝−４８°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.53(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.79-3.91(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.34(2H,m),4.41-4.51(4H,m),7.11(2H,d,J=16Hz),7.95(2H,dd,J=3 and 6Hz),8.10-8.19(4H,m),8.21(2H,s),8.53(2H,d,J=16Hz),10.61(2H,s),13.10(2H,s)．
【０１２４】
実施例１３
【０１２５】
【化３９】
【０１２６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．４ｍｇ（１７％）得られた。
【０１２７】
［α］D 32＝−３５°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.77-3.92(2H,m),3.88(6H,s),4.25-4.33(2H,m),4.39-4.55(4H,m),7.47(2H,d,J=15Hz),7.78(2H,d,J=15Hz),8.13(2H,s),8.51(4H,s),9.08(2H,s),10.60(2H,s),13.09(2H,s)．
【０１２８】
実施例１４
【０１２９】
【化４０】
【０１３０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，３−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，３−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．５ｍｇ（２７％）得られた。
【０１３１】
［α］D 27＝−２８°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.75-3.93(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.33(2H,m),4.38-4.53(4H,m),7.33(2H,d,J=16Hz),7.52(1H,t,J=8Hz),7.73(2H,d,J=16Hz),7.88(2H,d,J=8Hz),8.12(2H,s),8.25(1H,s),10.56(2H,s),13.06(2H,s)．
【０１３２】
実施例１５
【０１３３】
【化４１】
【０１３４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，２−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，２−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．９ｍｇ（３０％）得られた。
【０１３５】
［α］D 28＝−１０７ °（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,t,J=9Hz),3.75-3.92(2H,m),3.87(6H,s),4.22-4.32(2H,m),4.38-4.50(4H,m),7.16(2H,d,J=15Hz),7.52(2H,dd,J=4 and 6Hz),7.97(2H,m),8.05(2H,d,J=15Hz),8.11(2H,s),10.57(2H,s),13.06(2H,s)．
【０１３６】
実施例１６
【０１３７】
【化４２】
【０１３８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル２７．０ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−（４，４’−（１，１’：４’１”−タ−フェニル））ジアクリル酸１１．２ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（３，３”−（１，１’：４’，１”−ターフェニル））ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．１ｍｇ（１０％）得られた。
【０１３９】
［α］D 28＝−１９°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.78-3.94(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.34(2H,m),4.39-4.54(4H,m),7.37(2H,d,J=15Hz),7.58(2H,t,J=8Hz),7.78(2H,d,J=15Hz),7.81(2H,d,J=8Hz),7.83(2H,d,J=8Hz),7.92(4H,s),8.13(2H,s),8.18(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１４０】
実施例１７
【０１４１】
【化４３】
【０１４２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル４０．５ｍｇ（１８０μｍｏｌ）と３，３’−（４，４’−（１，１’：４’１”−タ−フェニル））ジアクリル酸５．６ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（４，４”−（１，１’：４’，１”−タ−フェニル））ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が４．９ｍｇ（３２％）得られた。
【０１４３】
［α］D 28＝−１７°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.50(2H,t,J=10Hz),3.79-3.93(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.33(2H,m),4.38-4.53(4H,m),7.29(2H,d,J=16Hz),7.72(2H,d,J=16Hz),7.83(4H,d,J=8Hz),7.88(4H,s),7.93(4H,d,J=8Hz),8.13(2H,s),10.56(2H,s),13.06(2H,s) ．
【０１４４】
実施例１８
【０１４５】
【化４４】
【０１４６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル３１．６ｍｇ（８０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．７ｍｇ（４０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が８．８ｍｇ（２９％）得られた。
【０１４７】
［α］D 28＝−１５°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：2.61(6H,s),3.41-3.47(2H,m),3.80(6H,s),3.77-3.90(2H,m),4.29-4.50(6H,m),7.30(2H,d,J=15Hz),7.66(2H,d,J=15Hz),7.87(4H,s),7.93(2H,s),10.11(2H,s),11.88(2H,s)．
【０１４８】
実施例１９
【０１４９】
【化４５】
【０１５０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル２７．０ｍｇ（８０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．７ｍｇ（４０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル］が１３．０ｍｇ（５０％）得られた。
【０１５１】
［α］D 28＝−４２°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：2.35(6H,s),3.54-3.63(2H,m),3.84-3.91(2H,m),4.00-4.10(2H,m),4.34-4.54(4H,m),7.03(2H,s),7.29(2H,d,J=16Hz),7.65(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,s),7.86(4H,s),9.75(2H,s),10.68(2H,s)．
【０１５２】
実施例２０
【０１５３】
【化４６】
【０１５４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，２−ａ］カルバゾ−ル１４．９ｍｇ（４０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．４ｍｇ（２０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，２−ａ］カルバゾ−ル］が１．５ｍｇ（１０％）得られた。
【０１５５】
［α］D 28＝−４１°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.83(2H,dd,J=8 and 11Hz),3.98-4.05(2H,m),4.34-4.42(2H,m),4.53-4.64(4H,m),7.18(2H,t,J=7Hz),7.34(2H,d,J=15Hz),7.39(2H,t,J=7Hz),7.51(2H,d,J=7Hz),7.69(2H,d,J=15Hz),7.90(4H,s),7.91(2H,d,J=7Hz),8.11(2H,s),10.08(2H,s),11.20(2H,s)．
【０１５６】
実施例２１
【０１５７】
【化４７】
【０１５８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル９．５ｍｇ（２５μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸２．７ｍｇ（１２．５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．８ｍｇ（３０％）得られた。
【０１５９】
［α］D 26＝−８°（ｃ＝０．２０、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.45-3.58(2H,m),3.80(6H,s),3.72-3.88(2H,m),3.94(2H,d,J=8.8Hz),4.31-4.44(2H,m),4.48(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=15Hz),7.67(2H,d,J=15Hz),7.88(4H,s),7.93(2H,d,J=2.9Hz),7.97(2H,brs),10.21(2H,s),12.03(2H,s)．
【０１６０】
実施例２２
【０１６１】
【化４８】
【０１６２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−７−カルボン酸メチル３８．１ｍｇ（１００μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸１０．９ｍｇ（５０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−７−カルボン酸メチル］が２．２ｍｇ（６％）得られた。
【０１６３】
［α］D 28＝＋２１°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.87(6H,s),3.90-3.99(2H,m),4.02-4.16(4H,m),4.28-4.37(2H,m),4.52-4.63(2H,m),7.26(2H,d,J=15Hz),7.22-7.30(2H,m)7.66(2H,d,J=15Hz),7.85(4H,s),7.92(2H,s),9.79(2H,s),11.61(2H,s)．
【０１６４】
参考例１
【０１６５】
【化４９】
【０１６６】
ナフトキノン１００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）に１０％パラジウム炭素１０．０ｍｇと無水テトラヒドロフラン２ｍｌを加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。氷冷下、２，４，６−コリジン０．４０ｍｌ（３．０３ｍｍｏｌ）と無水トリフレート０．２６ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒留去した後、塩化メチレンを加え、水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると無色オイルとして１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレンが７８．７ｍｇ（３０％）得られた。
【０１６７】
高分解能マススペクトル Ｃ12Ｈ6 Ｆ6 Ｏ6 Ｓ2 として
計算値：４２３．９５１０
実測値：４２３．９５１２
【０１６８】
参考例２
【０１６９】
【化５０】
【０１７０】
同様の方法により１，４−アントラキノン３００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アントラセンが４５０ｍｇ（６６％）得られた。
【０１７１】
融点 １５２．５−１５３．５℃
元素分析 Ｃ16Ｈ8 Ｆ6 Ｏ6 Ｓ2 として
計算値：Ｃ，４０．５１；Ｈ，１．７０
実測値：Ｃ，４０．３１；Ｈ，１．５４
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋）
【０１７２】
参考例３
【０１７３】
【化５１】
【０１７４】
同様の方法により５，８−ジメトキシナフトキノン５００ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，８−ジメトキシナフタレンが１６３ｍｇ（１５％）得られた。
【０１７５】
融点 １４５．５−１４６．５℃
元素分析 Ｃ14Ｈ10Ｆ6 Ｏ8 Ｓ2 として
計算値：Ｃ，３４．７２；Ｈ，２．０８
実測値：Ｃ，３４．８８；Ｈ，１．８２
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋）
【０１７６】
参考例４
【０１７７】
【化５２】
【０１７８】
同様の方法により２，３−ジメトキシベンゾキノン１００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジメトキシベンゼンが２１８ｍｇ（８４％）得られた。
【０１７９】
高分解能マススペクトル Ｃ10Ｈ8 Ｆ6 Ｏ8 Ｓ2 として
計算値：４３３．９５６５
実測値：４３３．９５６４
【０１８０】
参考例５
【０１８１】
【化５３】
【０１８２】
同様の方法により５，５’−ジヒドロキシ−２，２’−ビピリジル２８０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）から５，５’−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，２’−ビピリジルが５６７ｍｇ（８４％）得られた。
【０１８３】
融点 １５８．０−１６２．０℃
元素分析 Ｃ12Ｈ6 Ｆ6 Ｎ2 Ｏ6 Ｓ2 として
計算値：Ｃ，３１．８７；Ｈ，１．３４；Ｎ，６．１９
実測値：Ｃ，３１．７２；Ｈ，１．１４；Ｎ，６．４０
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋）
【０１８４】
参考例６
【０１８５】
【化５４】
【０１８６】
１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン３０．０ ｍｇ（７１μｍｏｌ）とトリエチルアミン０．０４ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル０．１６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）と１ ，３−ジフェニルホスフィノプロパン２．９ｍｇ（７．０μｍｏｌ）と酢酸パラジウム１．６ｍｇ（７．１μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁しアルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。塩化メチレンを加え５％塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：ヘキサン＝１：１）にて精製すると、黄色結晶として３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチルが１９．５ｍｇ（８５％）得られた。
【０１８７】
融点 ８４．０−８７．０℃
元素分析 Ｃ20Ｈ20Ｏ4 として
計算値：Ｃ，７４．０６；Ｈ，６．２１
実測値：Ｃ，７３．８９；Ｈ，６．２１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋）
【０１８８】
参考例７
【０１８９】
【化５５】
【０１９０】
同様の方法により１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アントラセン３００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）から３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチルが１６９ｍｇ（７１％）得られた。
【０１９１】
融点 ９８．５−９９．５℃
元素分析 Ｃ24Ｈ22Ｏ4 として
計算値：Ｃ，７６．９９；Ｈ，５．９２
実測値：Ｃ，７６．７６；Ｈ，６．０４
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ+）
【０１９２】
参考例８
【０１９３】
【化５６】
【０１９４】
同様の方法により１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチルが４９．０ｍｇ（６１％）得られた。
【０１９５】
融点 ２２２．５−２２４．５℃
元素分析 Ｃ24Ｈ20Ｏ6 として
計算値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，４．９８
実測値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，４．９３
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋）
【０１９６】
参考例９
【０１９７】
【化５７】
【０１９８】
同様の方法により１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，８−ジメトキシナフタレン３００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）から３，３’−（５，８−ジメトキシ１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチルが２１９ｍｇ（９２％）得られた。
【０１９９】
融点 １１９．０−１２２．０℃
元素分析 Ｃ22Ｈ24Ｏ6 として
計算値：Ｃ，６８．７４；Ｈ，６．２９
実測値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，６．２７
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋）
【０２００】
参考例１０
【０２０１】
【化５８】
【０２０２】
同様の方法により５，５'−（１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ））−２，２’−ビピリジル８３．２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸エチルが５４．３ｍｇ（８４％）得られた。
【０２０３】
融点 １７３．５−１７５．０℃
元素分析 Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．９５
実測値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．９３
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋）
【０２０４】
参考例１１
【０２０５】
【化５９】
【０２０６】
１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジメトキシベンゼン２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と塩化リチウム５８．５ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２．３ｍｌに懸濁し、アルゴンガスを吹き込み脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド１６．１ｍｇ（２３μｍｏｌ）を加え１００℃で３０分撹拌した。続いて３−（トリブチルスタニル）アクリル酸エチル５３７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液を加え、１００℃で３０分撹拌した。塩化メチレンを加え、水、５％フッ化カリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）にて精製すると無色プリズム晶の３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸エチルが１８．６ｍｇ（１４％）得られた。
【０２０７】
融点 ８８．５−８９．５℃
元素分析 Ｃ18Ｈ22Ｏ6 として
計算値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，６．６３
実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．６６
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋）
【０２０８】
参考例１２
【０２０９】
【化６０】
【０２１０】
３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチル１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム１９６ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解し２時間還流した。１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝１とし、析出した結晶を水、エタノールで順次洗浄し、乾燥すると黄色結晶の３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸が９０．２ｍｇ（９５％）得られた。
【０２１１】
融点 ３５０．０−３５５．０℃
高分解能マススペクトル Ｃ16Ｈ12Ｏ4 として
計算値：２６８．０７３６
実測値：２６８．０７４３
【０２１２】
参考例１３
【０２１３】
【化６１】
【０２１４】
同様の方法により３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）から３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸が１５２ｍｇ（８９％）得られた。
【０２１５】
融点 ３２８．５−３３８．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ20Ｈ14Ｏ4 として
計算値：３１８．０８９２
実測値：３１８．０８９４
【０２１６】
参考例１４
【０２１７】
【化６２】
【０２１８】
同様の方法により３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸が２１５ｍｇ（１００％）得られた。
【０２１９】
融点 ３２３．０−３３８．０℃（分解）
元素分析 Ｃ20Ｈ12Ｏ6 として
計算値：Ｃ，６８．９７；Ｈ，３．４７
実測値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，３．３１
【０２２０】
参考例１５
【０２２１】
【化６３】
【０２２２】
同様の方法により３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチル１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）から３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸が７９．５ｍｇ（９３％）得られた。
【０２２３】
融点 ２９０．０−２９９．５℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ18Ｈ15Ｏ6 として
計算値：３２７．０８６９
実測値：３２７．０９３４
【０２２４】
参考例１６
【０２２５】
【化６４】
【０２２６】
同様の方法により３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸エチル１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸が７３．８ｍｇ（８８％）得られた。
【０２２７】
融点 ４４７．０−４５４．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ16Ｈ12Ｎ2 Ｏ4 として
計算値：２９７．０８７５
実測値：２９７．０８７５
【０２２８】
参考例１７
【０２２９】
【化６５】
【０２３０】
同様の方法により３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸エチル４４．５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が３６．３ｍｇ（９８％）得られた。
【０２３１】
融点 ３０４．０−３１５．５℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ14Ｈ14Ｏ6 として
計算値：２７８．０７９０
実測値：２７８．０８０２
【０２３２】
参考例１８
【０２３３】
【化６６】
【０２３４】
同様の方法により３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリル酸が１６１ｍｇ（９６％）得られた。
【０２３５】
融点 ３１０．５−３１９．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ20Ｈ14Ｏ4 として
計算値：３１８．０８９２
実測値：３１８．０９１５
【０２３６】
参考例１９
【０２３７】
【化６７】
【０２３８】
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０％トルエン溶液）１３．６ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピペラジン５．２０ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン２３ｍｌ溶液を加え、試薬を調整した。２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を無水トルエン１２０ｍｌに溶解し上記試薬を−２０〜−１７℃に保ちながら加えた後、１０分撹拌した。反応液に水を加え不溶物を除いた後、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）にて精製すると無色結晶の２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが１．８４ｇ（８０％）得られた。
【０２３９】
融点 ９９．５−１００．５℃
元素分析 Ｃ10Ｈ10Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．１９
実測値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，５．１８
マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋）
【０２４０】
参考例２０
【０２４１】
【化６８】
【０２４２】
同様の方法により２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）から２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが３７１ｍｇ（１６％）得られた。
融点 １３９．０−１４０．５℃
元素分析 Ｃ10Ｈ8 Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，４．２０
実測値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，４．２６
マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋）
【０２４３】
参考例２１
【０２４４】
【化６９】
【０２４５】
同様の方法により２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）から２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが１．５２ｇ（６８％）得られた。
融点 １５１．５−１５２．０℃
元素分析 Ｃ9 Ｈ6 Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，３．３９
実測値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，３．４０
マススペクトル（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋）
【０２４６】
参考例２２
【０２４７】
【化７０】
【０２４８】
２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．００ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）とマロン酸２．３７ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）とピペリジン０．１ｍｌとピリジン７．０ｍｌの懸濁液を１６時間還流した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝２とした。析出した結晶を濾取し、水、エタノール、塩化メチレンで順次洗浄した。無色結晶として３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が１．３４ｇ（９４％）得られた。
【０２４９】
参考例２３
【０２５０】
【化７１】
【０２５１】
同様の方法により２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．０１ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が１．３９ｇ（９６％）得られた。
【０２５２】
融点 ３４４．５−３４８．５℃
高分解能マススペクトル Ｃ14Ｈ12Ｏ6 として
計算値：２７６．０６３４
実測値：２７６．０６３４
【０２５３】
参考例２４
【０２５４】
【化７２】
【０２５５】
同様の方法により２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．００ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が１．３９ｇ（９４％）得られた。
【０２５６】
融点 ３３４．０−３３８．０℃
高分解能マススペクトル Ｃ13Ｈ10Ｏ6 として
計算値：２６２．０４７７
実測値：２６２．０４６２
【０２５７】
参考例２５
【０２５８】
【化７３】
【０２５９】
同様の方法により２，３−ジエチル−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド５９．８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が６２．６ｇ（７４％）得られた。
【０２６０】
融点 ２６４．０−２６８．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ16Ｈ18Ｏ4 として
計算値：２７４．１２０５
実測値：２７４．１１６０
【０２６１】
参考例２６
【０２６２】
【化７４】
【０２６３】
同様の方法により（１，１’：４’４”−タ−フェニル）−４，４”−ジカルボキシアルデヒド８０．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から３，３’−（４，４”−（１，１’：４’４”−タ−フェニル））ジアクリル酸が９６．４ｇ（９３％）得られた。
【０２６４】
融点 ３４０．０−３４５．０℃
元素分析（％） Ｃ24Ｈ18Ｏ4として
計算値：Ｃ，７７．８２；Ｈ，４．３９
実測値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，５．１０
【０２６５】
参考例２７
【０２６６】
【化７５】
【０２６７】
同様の方法により（１，１’：４’４”−タ−フェニル）−３，３”−ジカルボキシアルデヒド８５９ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）から３，３’−（３，３”−（１，１’：４’４”−タ−フェニル））ジアクリル酸が１．０６ｇ（９５％）得られた。
【０２６８】
融点 ３３７．０−３４３．０℃
高分解能マススペクトル Ｃ24Ｈ17Ｏ4 として
計算値：３６９．１１２７
実測値：３６９．１２１４
【０２６９】
参考例２８
【０２７０】
【化７６】
【０２７１】
２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１７．３ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル３．３１ｍｌ（５３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去すると茶色オイルとして２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．５５ｇ（９９％）得られた。
【０２７２】
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋）
【０２７３】
参考例２９
【０２７４】
【化７７】
【０２７５】
同様の方法により２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）から２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．５４ｇ（９９％）得られた。
【０２７６】
融点 １０７．５−１１０．０℃
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋）
【０２７７】
参考例３０
【０２７８】
【化７８】
【０２７９】
同様の方法により２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）から２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．１４ｇ（９８％）得られた。
【０２８０】
融点 ２０８．０−２１０．０℃
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋）
【０２８１】
参考例３１
【０２８２】
【化７９】
【０２８３】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル６．０６ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン８ｍｌに溶解し、２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸クロリド４．４７ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン８ｍｌ溶液を内温５−１０℃に保ちながら加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、水で洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレンを加え、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去しベンゼンより再結晶することにより、無色プリズム晶としてＮ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレンジカルボキシアミドが６．２７ｇ（１００％）得られた。
【０２８４】
融点 １５１．０−１５３．０℃
元素分析 Ｃ18Ｈ28Ｎ2 Ｏ6 として
計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，７．６６；Ｎ，７．６０
実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，７．７９；Ｎ，７．４４
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋）
【０２８５】
参考例３２
【０２８６】
【化８０】
【０２８７】
Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレンジカルボキシアミド６．００ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル７．０ｍｌ（９６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌後、さらに塩化チオニル７．０ｍｌ（９６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をエーテル５０ｍｌ中に注ぎ、上澄みをデカントで除き、残渣に水、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８とした後、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール＝２０：１）にて精製すると無色結晶として２，２’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）が２．５２ｇ（４７％）得られた。
【０２８８】
融点 ８４．５−８５．５℃
元素分析 Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，７．２８；Ｎ，８．４３
実測値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，７．１６；Ｎ，８．４１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋）
【０２８９】
参考例３３
【０２９０】
【化８１】
【０２９１】
２，２’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）２．００ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷しながら臭化エチルマグネシウム、０．９２Ｍテトラヒドロフラン溶液１６．４ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）を３０分で滴下後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、水３０ｍｌを順次加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製すると、無色プリズム晶として２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）が１．９８ｇ（１００％）得られた。
【０２９２】
融点 ４９．０−５０．０℃
元素分析 Ｃ20Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 として
計算値：Ｃ，７３．１４；Ｈ，８．５９；Ｎ，８．５３
実測値：Ｃ，７２．９７；Ｈ，８．５６；Ｎ，８．４６
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋）
【０２９３】
参考例３４
【０２９４】
【化８２】
【０２９５】
２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）１．８６ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）にニトロメタン５．０ｍｌとヨウ化メチル７．０ｍｌ（１２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液をエーテル３０ｍｌの中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、エタノールより再結晶することにより、無色プリズム晶として２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（３，４，４−トリメチル−２−オキサゾリウム ヨーダイド）が２．６２ｇ（７６％）得られた。
【０２９６】
融点 ２８１．０−２８５．０℃
元素分析 Ｃ22Ｈ34Ｉ2 Ｎ2 Ｏ2 として
計算値：Ｃ，４３．１５；Ｈ，５．６０；Ｎ，４．５７
実測値：Ｃ，４３．０５；Ｈ，５．４１；Ｎ，４．７２
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋＋１−２ＭｅＩ）
【０２９７】
参考例３５
【０２９８】
【化８３】
【０２９９】
２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（３，４，４−トリメチル−２−オキサゾリウム ヨーダイド）２．４５ｇ（４．００ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに懸濁させ、氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム７７０ｍｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を１時間で滴下した後，５℃で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えた後、エーテルで抽出し、飽和食塩水で千条後無水硫酸ナトリウム上乾燥した。活性炭を加え、ろ過し、溶媒留去すると、無色プリズム晶として２，３−ジエチル−１，４−ベンゼンカルボキシアルデヒドが１０２ｍｇ（１３％）得られた。
【０３００】
融点 ３２．０−３４．５℃
高分解能マススペクトル Ｃ12Ｈ14Ｏ2 として
計算値：１９０．０９９４
実測値：１９０．０９９０
【０３０１】
実験例１
ヒーラ細胞増殖阻害活性：
ヒーラ（ＨｅＬａ）Ｓ3細胞は２ｍＭのグルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナマイシン、１０％の非働化牛胎児血清を含むイーグルの最小培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｍｅｄｉｕｍ， 日水製薬（株）、東京）中で単層培地として炭酸ガス培養器内、３７℃で維持された。１．８×１０3個の細胞を９６ウエルプレートに播種し、翌日から被験化合物と７２時間接触させた。モスマンらの方法（Mosmann,T.,J.Imunol. Meth．，６５，５５−６３，１９８３）に準じ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニールテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を還元する能力として、化合物処理培養後の生細胞数を測定した。無処理細胞の生育に対する化合物処理細胞の生育の割合と化合物濃度の関係から算出した５０％阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表１に示した。
【０３０２】
実験例２
コロン２６マウス結腸癌に対する効果：
１×１０6個のコロン２６細胞を８週齢のＣＤＦ1雌マウス（日本エルシー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫瘍が触指により確認される移植６日後に１回、尾静脈から化合物を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した腫瘍の重量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）と対照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）から得られた腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００）をもって抗腫瘍効果として表１に示した。
【０３０３】
なお、マウス最大耐用量（ＭＴＤ，ｍｇ／ｋｇ）とコロン２６マウス結腸癌に対する腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）が５０％になる投与量（ＴＧＩ50，ｍｇ／ｋｇ）の比を化学療法係数（ＭＴＤ／ＴＧＩ50）として、表１に示した。
【０３０４】
【表１】
【０３０５】
以上の結果から本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を示した。
【０３０６】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れた抗菌活性及び抗腫瘍活性を有し、しかも癌細胞に対する選択性が高く低毒性である。本発明化合物には強い殺細胞活性と幅広い安全域での抗腫瘍活性が認められることから、抗癌剤に対する感受性が低下した腫瘍にも有効であるのみならず、癌患者の化学療法による負担の軽減が期待できる。
【発明の属する技術分野】
本発明は抗菌、抗腫瘍活性を有する新規アクリルアミド誘導体、その光学活性体並びにそれらの薬理学上許容される塩に関する。
【０００２】
【従来の技術】
抗菌活性、抗腫瘍活性を有する抗生物質としてＣＣ−１０６５が「ジャーナルオブ アンチバイオティックス（J. Antibiotics）」３１巻、１２１１頁（１９７８年）、同３４巻、１１１９頁（１９８１年）、ＵＳＰ４１６９８８８号に、また類似の構造を有するデュオカルマイシンＡ及びその類縁体がＷＯ８７／０６２６５号、ＥＰ０３１８０５６号、「ジャーナル オブ アンチバイオティックス（J. Antibiotics）」４２巻、１２２９頁（１９８９年）、特開平４−９９７７４号に開示されている。
【０００３】
さらにＣＣ−１０６５の誘導体がＥＰ０３５９４５４号、特開昭６０−１９３９８９号、特表平２−５０２００５号に、またデュオカルマイシン類の誘導体が特開平３−７２８７号、特開平３−１２８３７９号、ＥＰ０３５４５８３号、ＥＰ０４０６７４９号に開示されている。これらはいずれも天然物の基本骨格をそのまま利用しているか、天然物の化学修飾から誘導されたものである。
【０００４】
一つの化合物内に２つのテトラヒドロピロロインドール骨格を有する化合物は、特開昭６０−１９３９８９号（ＥＰ０１５４４４５号）及び特表平２−５０２００５号（ＷＯ８８０４６５９号）の特許請求の範囲に含まれるが、具体的な記載はなく該当する実施例の開示はない。また、架橋部分が−Ｒ5−Ｔ−Ｒ'5−（Ｒ5、Ｒ'5はカルボニル基で置換されたフェニル基、複素環基、ベンゼン縮合複素環基等、Ｔはアミノカルボニル、カルボニルアミノ、カルボニルオキシ、オキシカルボニル等）で表される化合物が特表平４−５００６６４号（ＷＯ９００２７４６号）に記載され、架橋部分がカルボニルビス（イミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）基、５，５’−［（１，２−ジオキソ−１，２−エタンジイル）ジアミノ］ビス−１Ｈ−インドール−２−カルボニル基の化合物等が実施例として開示されている。
【０００５】
２つの７−トリフルオロメチル−８−メトキシカルボニル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール環を有し、架橋部分がカルボニルビス（イミノ−１Ｈ−インドール−２−カルボニル）基である化合物は本出願人らによって既に開示されている（特開平６−１１６２６９号）。
【０００６】
しかし、本発明化合物のようなアクリルアミド誘導体は従来知られていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】
癌の治療法として外科的切除法、Ｘ線などによる放射線療法、及び化学療法剤による薬物療法などが臨床で用いられている。これらのうちで化学療法剤による薬物療法は、体の各部位に広がった癌や末期癌に対して唯一の治療法である。本来、患者の負担がもっとも少ないと思われるこの薬物療法が実際は強い副作用のため、患者に対してひどい苦痛を与えている。また、現在の化学療法剤は細胞増殖の速い白血病に対しては有効性を示すものの増殖の遅い固形腫瘍に対して有効性が低いものが多い。このような理由で化学療法剤による癌治療は必ずしも第一選択的に行われてはいない。
【０００８】
本発明は、このような化学療法の現状を踏まえ、癌細胞に対して選択性が高く固形腫瘍に対しても有効でしかも低毒性な化合物を提供することを目的とする。
【０００９】
【課題を解決するための手段】
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を行った結果、新規な本発明化合物が、癌細胞に対する選択性が高く、低毒性で、固形腫瘍に対しても強い活性を有することを見い出し、発明を完成した。
【００１０】
すなわち本発明は、下記一般式（１）
【００１１】
【化８】
[式中、 X １ 及び X 2 は水素原子、 OR 3 （ R 3 は C1 〜 C6 の低級アルキル基）、 C １〜 C6 の低級アルキル基又は X 1 及び X 2 が互いに結合して− OCH 2 CH 2 O −若しくは− OCH 2 O −であり、 A がベンゼン環、ビフェニル環、ビピリジン環、ナフタレン環、アントラセン環又はアントラキノン環であり、Ｒ １ 及びＲ ２ は
【００１３】
【化９】
（Ｒ ４ は水素原子、Ｙはハロゲン原子、環Ｂは
【００１５】
【化１０】
で表される縮合環である。）を示す。]で表されるアクリルアミド誘導体、その光学活性体又はこれらの化合物の薬理学上許容される塩及びその製造方法を提供することにある。
【００１８】
また、Ｘ１及びＸ２が互いに結合した場合とは、
【００１９】
【化１１】
が挙げられる。
【００２１】
環Ｂで表される縮合環とは芳香族系あるいは非芳香族系の炭化水素あるいは複素縮合環、例えば
【００２２】
【化１２】
の縮合環を意味する。
【００２６】
【発明の実施の形態】
本発明は、以下に述べる製造方法によって、上記一般式（１）で表される化合物を提供する。
【００２７】
すなわち、下記一般式（２ａ）
【００２８】
【化１３】
（式中、Ｒ5 はＯＨを示す。環Ａ、Ｘ1 及びＸ2は前記と同じ。）で表されるカルボン酸と下記一般式（４）
【００３０】
【化１４】
で表される化合物、又はその塩とをジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、又は（２ｂ）
【００３２】
【化１５】
（式中、Ｖはハロゲン原子、１−イミダゾリル基、４−ニトロフェノキシ基、コハク酸イミドイルオキシ基などの反応性残基を示す。）で表されるカルボン酸のハロゲン化物、カルボン酸のイミダゾリド、カルボン酸の活性エステル、カルボン酸の混合、又は対称酸無水物とを反応させることにより、下記一般式（１ａ）
【００３４】
【化１６】
で表される化合物を製造することができる。この縮合反応はトリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウム、水素化ナトリウム、水素化カリウムなどの無機塩基の存在下、又は非存在下でジクロロメタン、トルエン、アセトニトリル、Ｎ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、テトラヒドロフラン等の溶媒中で−２０〜５０℃で３０分から４８時間処理することにより容易に実施することができる。
【００３６】
また、下記一般式（１ｃ）
【００３７】
【化１７】
で表される化合物を低級アルカノイルクロリド、アリロイルクロリド、低級アルコキシカルボニルクロリド、置換又は無置換のアリールオキシカルボニルクロリド、α−アミノ酸クロリド、置換されていてもよいカルバモイルクロリド、あるいはそれらの活性エステルと処理することにより下記一般式（１ｄ）
【００３９】
【化１８】
で表される化合物に導くことができる。この反応は、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、ジメチルアミノピリジンなどの有機塩基、炭酸水素ナトリウム、炭酸カリウムなどの無機塩基の存在下、又は非存在下で不活性溶媒中、−２０〜１００℃、好ましくは０〜５０℃で実施される。
【００４２】
また、下記一般式（９）
【００４３】
【化１９】
（式中、Ｒ11は直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基を示す。）および下記一般式（７）
【００４５】
【化２０】
（式中、Ｒ12はＯＲ13（Ｒ13は直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基）、ジアルキルアミノ基、Ｒ14は直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基、あるいはＲ14同士が環を形成してメチレン基、エチレン基、プロピレン基を示す。）で表されるジアルデヒド誘導体は、例えば以下に述べる方法によって製造することができる。
【００４７】
【化２１】
（Ｒ9は水酸基又は反応性残基、Ｒ10は水素原子、直鎖又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基、Ｒ15はメチル基、エチル基、ベンジル基を示し、Ｒ11は前記に同じ。）
【００４９】
（第一工程）
本工程は、一般式（１０）で表される化合物に、一般式（１１）で表される化合物を縮合させ、一般式（１２）で表される化合物を製造するものである。
【００５０】
本反応は、Ｒ9がＯＨの場合、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）あるいは３−エチル−１−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩などの縮合剤を用いて縮合させるか、またはＲ9がハロゲン原子などの反応性残基の場合、ピリジン、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミンなどの塩基存在下、あるいは非存在下で反応させることにより、容易に実施することができる。
【００５１】
（第二工程）
本工程は、一般式（１２）で表される化合物を閉環することにより、下記一般式（４）で表される化合物を製造するものである。本閉環反応は、ポリリン酸、ポリリン酸エステル、硫酸、塩化チオニルなどと０〜１００℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００５２】
（第三工程）
本工程は、一般式（４）で表される化合物に下記一般式（１３）
Ｒ11Ｚ1 （１３）
（式中、Ｚ1 は、Ｌｉ、ＭｇＣｌ、ＭｇＢｒを示し、Ｒ11は前記と同じ。）で表される有機金属試薬を反応させることにより、一般式（５）で表される化合物を製造するものである。本反応は、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジメトキシエタン、トルエン、ヘキサンなど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−２０〜５０℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００５３】
（第四工程）
本工程は、一般式（５）で表される化合物に下記一般式（１４）
Ｒ15Ｚ2 （１４）
（式中、Ｚ2 は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＨ3、
【００５４】
【化２２】
を示し、Ｒ15は前記と同じ。）で表される化合物を反応させることにより、一般式（１５）で表される化合物を製造するものである。本反応は、ニトロメタン、ジメチルホルムアミド、ジオキサンなどの溶媒中、あるいは溶媒を用いずに行われ、０〜１００℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００５６】
（第五工程）
本工程は、一般式（１５）で表される化合物を還元することにより一般式（９）で表されるジアルデヒド誘導体を製造するものである。本反応に用いられる還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ホウ素ナトリウム、シアン化水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素リチウムなどが挙げられる。本反応は、トルエン、エーテル、ジグライム、テトラヒドロフラン、メタノール、エタノールなど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−７８℃から５０℃で円滑に進行する。
【００５７】
【化２３】
（第六工程）
本工程は、一般式（６）で表されるフェノール誘導体を炭酸セシウムの存在下、下記一般式（１６）
Ｒ14Ｚ3 （１６）
（式中、Ｚ3 は、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＨ3、
【００５９】
【化２４】
を示し、Ｒ14は前記に同じ。）で表される化合物でアルキル化して、一般式（７）で表される化合物を製造するものである。本反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン、ジメチルスルホキシドなどの溶媒中、１〜５当量、好ましくは２当量の炭酸セシウムを用いて行われ、０〜１００℃で３０分から２４時間処理することにより容易に実施することができる。
【００６１】
（第七工程）
本工程は、一般式（７）で表される化合物を還元することにより一般式（８）で表されるジアルデヒド誘導体を製造するものである。本反応に用いられる還元剤としては、水素化ジイソブチルアルミニウム、水素化アルミニウムリチウム、水素化ビス（メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム／Ｎ−メチルピペラジンなどが挙げられる。本反応は、トルエン、エーテル、ジグライム、テトラヒドロフランなど、あるいはそれらの混合溶媒中で行われ、−７８℃から５０℃で円滑に進行する。ここで、Ｒ10の直鎖、又は分枝状のＣ1〜Ｃ6の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。
【００６２】
Ｒ11の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。Ｒ13の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。ジアルキルアミノ基の具体例としては、ジメチルアミノ基、ジエチルアミノ基、ジブチルアミノ基、ジイソプロピルアミノ基、ピロリジニル基、ピペリジニル基などが挙げられる。
【００６３】
Ｒ14の直鎖、又は分枝状のＣ１〜Ｃ６の低級アルキル基の具体例としては、メチル基、エチル基、プロピル基、ブチル基、イソプロピル基などが挙げられる。本発明の出発物質となる下記一般式（２ａ）
【００６４】
【化２５】
（式中、Ｘ1 、Ｘ2 、環ＡおよびＲ5 は前記と同じ。）で表される化合物も本発明の重要中間体であり、例えば以下に述べる方法によって製造することができる。
【００６６】
【化２６】
（第八工程）
本工程は、一般式（１７）（式中、Ｙ1 は、Ｂｒ、Ｉ、ＯＳＯ2ＣＦ3、Ｘ1、Ｘ2 および環Ａは前記と同じ。）で表される化合物と一般式（１８）で表されるアクリル酸誘導体（式中、Ｒ16は、メトキシ基、エトキシ基、ベンジルオキシ基、Ｙ2は水素原子、トリメチルスタニル基、トリブチルスタニル基を示す。）をパラジウム触媒下でクロスカップリング反応させることにより一般式（１９）で表されるジアクリル酸エステル誘導体を製造するものである。本反応は公知の方法（例えば「実験化学講座 第４版、３９６〜４２７頁、（１９９１年）、丸善」）に従って行うことができる。
【００６８】
（第九工程）
本工程は、一般式（１９）で表されるジアクリル酸エステル誘導体のエステルを除去して一般式（２ａ）で表されるジアクリル酸誘導体を製造するものである。本反応は公知の方法（「プロテクティブ・グループス・イン・オーガニック・シンセシス」、２３１〜２６５頁、（１９９１年）、ジョーン・ウィリー＆サンズ）に従って行うことができる。
【００６９】
（第十工程）
本工程は、一般式（２０）で表されるジアルデヒド誘導体とマロン酸を縮合させて一般式（２ａ）で表されるジアクリル酸誘導体を製造するものである。本反応は公知の方法に従って行うことができる。
【００７０】
上記一般式（４）及び（５）で表される化合物のラセミ体、及びその光学活性体は公知の方法（例えば、「テトラヘドロン レターズ（Tetrahedron Lett.）」２７巻、４１０３頁、（１９８６年）、「ジャーナル オブメディシナル ケミストリー（J. Med. Chem.）」３７巻２３２頁（１９９４年）、「バイオオーガニック アンド メディシナル ケミストリーレターズ（BioMed. Chem. Lett.）」２巻、７５５頁、（１９９２年）、「ジャーナル オブ アメリカン ケミカル ソシエティー（J. Am. Chem. Soc.）」１１５巻９０２５頁（１９９３年）、「ジャーナル オブ オーガニック ケミストリー（J. Org. Chem.）」５７巻２８７３頁（１９９２年）、特開平３−１２８３７９、特開平６−１１６２６９）に従って製造することができる。
【００７１】
一般式（１）で表される化合物は、単独で、又は一種以上の周知の製剤上許容される補助剤と共に抗菌、抗腫瘍組成物として用いることができ、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、アンプル剤等の経口又は非経口剤として供することができる。
【００７２】
非経口的に用いる場合は静脈内投与、動脈内投与、腹腔内投与、皮下投与、筋肉内投与、胸腔内投与あるいは局所投与なども可能である。
【００７３】
例えば一般式（１）で表される化合物、もしくはそれらの塩を生理食塩水やグルコース、マンニトール、ラクトースなどの水溶液に溶解して適当な医薬組成物とする。また、一般式（１）で表される化合物の塩を常法により凍結乾燥し、これに塩化ナトリウムなどを加えることによって粉末注射剤とすることもできる。更に、本医薬組成物は必要に応じ製剤分野で周知の添加剤、例えば製剤上許容される塩などを含有することができる。
【００７４】
投与量は患者の年齢、症状により異なるが人を含む哺乳動物に対して０．００００１〜１００ｍｇ／ｋｇ／日である。投与は例えば１日１回または数回に分けて、または間欠的に１週間に１〜５回、２〜４週間に１回投与する。
【００７５】
以下の実施例により本発明の有用性を示すが本発明は実施例に限定されるものではない。
【００７６】
【実施例】
実施例１
【００７７】
【化２７】
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．６ｍｌを加えて室温で１時間撹拌後、溶媒を留去した。得られた残渣と３，３´−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７．３ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド０．３ｍｌ中、アルゴン気流下室温で一晩撹拌した。反応液に水を加えてクロロホルム−メタノール（５：１）で抽出し無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロロホルム：メタノール：アセトン＝５：１：１）にて精製すると黄色結晶の（Ｓ，Ｓ）−３，３´−［３，３´−（１，４−フェニレンジアクリロイル）］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インドール−８−カルボン酸メチル］を３．３ｍｇ（２５％）得た。
【００７９】
［α］24 D＝−２１°（ｃ＝０．２０、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ:3.48(2H,t,J=8Hz),3.83(2H,d,J=8Hz),3.88(6H,s),4.28(2H, br),4.40-4.49(4H,m),7.30(2H,d,J=15Hz),7.70(2H,d,J=16Hz),7.87(4H, s),8.11(2H,brs),10.52(2H,br),13.02 (2H,br)．
【００８０】
実施例２
【００８１】
【化２８】
（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）に３Ｍ塩化水素−酢酸エチル０．４３ｍｌを加えて室温で２時間放置後、溶媒留去した。得られた残渣と３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリル酸４．８ｍｇ（１５μｍｏｌ）及び１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩１７．３ｍｇ（９０μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド０．３ｍｌ中アルゴン気流下室温で一晩撹拌した。反応液に水を加え、析出した沈殿を濾取し、シリカゲルカラムクロマトグラフィ−（テトラヒドロフラン：クロロホルム＝２：１）にて精製すると、黄色結晶の（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．７ｍｇ（２５％）得られた。
【００８３】
［α］D 29＝−１４４°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.56(2H,t,J=10Hz),3.79-3.85(2H,m),3.87(6H,s),4.22-4.29(2H,m),4.33-4.47(4H,m),7.05(2H,d,J=16Hz),7.66(4H,dd,J=4 and7Hz),8.22(2H,s),8.37(4H,dd,J=7 and 4Hz),8.55(2H,d,J=16Hz),10.64(2H,s),13.11(2H,s)．
【００８４】
実施例３
【００８５】
【化２９】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸４．９ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．２ｍｇ（１５％）得られた。
【００８７】
［α］D 30＝−５６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.52(2H,dd,J=9 and 11Hz),3.80-3.87(2H,m),3.88(6H,s),3.89(6H,s),4.23-4.31(2H,m),4.40-4.47(4H,m),6.77(2H,d,J=15Hz),7.10(2H,s),7.75(2H,s),8.16(2H,s),8.77(2H,d,J=15Hz),10.54(2H,s),13.06(2H,s)．
【００８８】
実施例４
【００８９】
【化３０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル２６．９ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−［２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン］ジアクリル酸８．３ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が４．１ｍｇ（１５％）得られた。
【００９１】
［α］D 30＝−１２°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,t,J=10Hz),3.79-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.32(2H,m),4.38-4.44(4H,m),4.46(4H,s),7.25(2H,d,J=16Hz),7.52(2H,s),7.89(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【００９２】
実施例５
【００９３】
【化３１】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−［２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン］ジアクリル酸３．９ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．４ｍｇ（１７％）得られた。
【００９５】
［α］D 30＝−１２°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.52(2H,dd,J=9 and 11Hz),3.78-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.32(2H,m),4.32-4.45(4H,m),6.38(2H,s),7.28(2H,d,J=16Hz),7.37(2H,s),7.65(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.58(2H,s),13.17(2H,s)．
【００９６】
実施例６
【００９７】
【化３２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル２６．９ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．２ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が５．５ｍｇ（２０％）得られた。
【００９９】
［α］D 31＝−１６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：1.18(6H,t,J=8Hz),2.85(4H,q,J=8Hz),3.51(2H,t,J=10Hz),3.72-3.85(2H,m),3.88(6H,s),4.22-4.32(2H,m),4.38-4.48(4H,m),7.12(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,s),7.99(2H,d,J=16Hz),8.11(2H,s),10.54(2H,s),13.06(2H,s)．
【０１００】
実施例７
【０１０１】
【化３３】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．２ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，５−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．１ｍｇ（１５％）得られた。
【０１０３】
［α］D 32＝−５６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.52(2H,dd,J=8 and 11Hz),3.78-3.90(2H,m),3.88(6H,s),3.98(6H,s),4.23-4.33(2H,m),4.38-4.48(4H,m),7.30(2H,d,J=16Hz),7.53(2H,s),7.96(2H,d,J=16Hz),8.10(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１０４】
実施例８
【０１０５】
【化３４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，５−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．２ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が１．１ｍｇ（８％）得られた。
【０１０７】
［α］D 32＝−２６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.79-3.94(2H,m),3.88(6H,s),3.90(6H,s),4.24-4.33(2H,m),4.39-4.49(4H,m),7.31(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,s),7.88(2H,d,J=16Hz),8.11(2H,s),10.57(2H,s),13.08(2H,s)．
【０１０８】
実施例９
【０１０９】
【化３５】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，１’−ジフェニル−４，４’−ジイル）ジアクリル酸４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，１’−ジフェニル−４，４’−ジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が１．７ｍｇ（１２％）得られた。
【０１１１】
［α］D 32＝−３６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.50(2H,dd,J=9 and 11Hz),3.78-3.90(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.32(2H,m),4.38-4.52(4H,m),7.29(2H,d,J=15Hz),7.71(2H,d,J=15Hz),7.84(4H,d,J=8Hz),7.93(4H,d,J=8Hz),8.11(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１１２】
実施例１０
【０１１３】
【化３６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸４．０ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．０ｍｇ（２２％）得られた。
【０１１５】
［α］D 32＝−４１°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.53(2H,t,J=10Hz),3.78-3.92(2H,m),3.88(6H,s),4.25-4.34(2H,m),4.45-4.54(4H,m),7.36(2H,d,J=15Hz),7.74(2H,dd,J=3 and 6Hz),8.16(2H,s),8.20(2H,s),8.36(2H,dd,J=6 and 3Hz),8.51(2H,d,J=15Hz),10.60(2H,s),13.09(2H,s)．
【０１１６】
実施例１１
【０１１７】
【化３７】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸４．８ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．３ｍｇ（１６％）得られた。
【０１１９】
［α］D 32＝−３６°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.54(2H,t,J=10Hz),3.78-3.93(2H,m),3.89(6H,s),4.27-4.36(2H,m),4.46-4.57(4H,m),7.43(2H,d,J=15Hz),7.62(2H,dd,J=3 and 6Hz),8.19(4H,s),8.30(2H,dd,J=6 and 3Hz),8.67(2H,d,J=15Hz),9.04(2H,s),10.60(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１２０】
実施例１２
【０１２１】
【化３８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル４０．４ｍｇ（９０μｍｏｌ）と３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸１５．７ｍｇ（４５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が１．６ｍｇ（４％）得られた。
【０１２３】
［α］D 32＝−４８°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.53(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.79-3.91(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.34(2H,m),4.41-4.51(4H,m),7.11(2H,d,J=16Hz),7.95(2H,dd,J=3 and 6Hz),8.10-8.19(4H,m),8.21(2H,s),8.53(2H,d,J=16Hz),10.61(2H,s),13.10(2H,s)．
【０１２４】
実施例１３
【０１２５】
【化３９】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸４．４ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．４ｍｇ（１７％）得られた。
【０１２７】
［α］D 32＝−３５°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.77-3.92(2H,m),3.88(6H,s),4.25-4.33(2H,m),4.39-4.55(4H,m),7.47(2H,d,J=15Hz),7.78(2H,d,J=15Hz),8.13(2H,s),8.51(4H,s),9.08(2H,s),10.60(2H,s),13.09(2H,s)．
【０１２８】
実施例１４
【０１２９】
【化４０】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，３−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，３−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．５ｍｇ（２７％）得られた。
【０１３１】
［α］D 27＝−２８°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.75-3.93(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.33(2H,m),4.38-4.53(4H,m),7.33(2H,d,J=16Hz),7.52(1H,t,J=8Hz),7.73(2H,d,J=16Hz),7.88(2H,d,J=8Hz),8.12(2H,s),8.25(1H,s),10.56(2H,s),13.06(2H,s)．
【０１３２】
実施例１５
【０１３３】
【化４１】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル１３．５ｍｇ（３０μｍｏｌ）と３，３’−（１，２−フェニレン）ジアクリル酸３．３ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，２−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．９ｍｇ（３０％）得られた。
【０１３５】
［α］D 28＝−１０７ °（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,t,J=9Hz),3.75-3.92(2H,m),3.87(6H,s),4.22-4.32(2H,m),4.38-4.50(4H,m),7.16(2H,d,J=15Hz),7.52(2H,dd,J=4 and 6Hz),7.97(2H,m),8.05(2H,d,J=15Hz),8.11(2H,s),10.57(2H,s),13.06(2H,s)．
【０１３６】
実施例１６
【０１３７】
【化４２】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル２７．０ｍｇ（６０μｍｏｌ）と３，３’−（４，４’−（１，１’：４’１”−タ−フェニル））ジアクリル酸１１．２ｍｇ（３０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（３，３”−（１，１’：４’，１”−ターフェニル））ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が３．１ｍｇ（１０％）得られた。
【０１３９】
［α］D 28＝−１９°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.51(2H,dd,J=9 and 10Hz),3.78-3.94(2H,m),3.88(6H,s),4.24-4.34(2H,m),4.39-4.54(4H,m),7.37(2H,d,J=15Hz),7.58(2H,t,J=8Hz),7.78(2H,d,J=15Hz),7.81(2H,d,J=8Hz),7.83(2H,d,J=8Hz),7.92(4H,s),8.13(2H,s),8.18(2H,s),10.56(2H,s),13.07(2H,s)．
【０１４０】
実施例１７
【０１４１】
【化４３】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル４０．５ｍｇ（１８０μｍｏｌ）と３，３’−（４，４’−（１，１’：４’１”−タ−フェニル））ジアクリル酸５．６ｍｇ（１５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（４，４”−（１，１’：４’，１”−タ−フェニル））ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−トリフルオロメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が４．９ｍｇ（３２％）得られた。
【０１４３】
［α］D 28＝−１７°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.50(2H,t,J=10Hz),3.79-3.93(2H,m),3.88(6H,s),4.23-4.33(2H,m),4.38-4.53(4H,m),7.29(2H,d,J=16Hz),7.72(2H,d,J=16Hz),7.83(4H,d,J=8Hz),7.88(4H,s),7.93(4H,d,J=8Hz),8.13(2H,s),10.56(2H,s),13.06(2H,s) ．
【０１４４】
実施例１８
【０１４５】
【化４４】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル３１．６ｍｇ（８０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．７ｍｇ（４０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−７−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が８．８ｍｇ（２９％）得られた。
【０１４７】
［α］D 28＝−１５°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：2.61(6H,s),3.41-3.47(2H,m),3.80(6H,s),3.77-3.90(2H,m),4.29-4.50(6H,m),7.30(2H,d,J=15Hz),7.66(2H,d,J=15Hz),7.87(4H,s),7.93(2H,s),10.11(2H,s),11.88(2H,s)．
【０１４８】
実施例１９
【０１４９】
【化４５】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル２７．０ｍｇ（８０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸８．７ｍｇ（４０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−８−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル］が１３．０ｍｇ（５０％）得られた。
【０１５１】
［α］D 28＝−４２°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：2.35(6H,s),3.54-3.63(2H,m),3.84-3.91(2H,m),4.00-4.10(2H,m),4.34-4.54(4H,m),7.03(2H,s),7.29(2H,d,J=16Hz),7.65(2H,d,J=16Hz),7.78(2H,s),7.86(4H,s),9.75(2H,s),10.68(2H,s)．
【０１５２】
実施例２０
【０１５３】
【化４６】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，２−ａ］カルバゾ−ル１４．９ｍｇ（４０μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸４．４ｍｇ（２０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２−ジヒドロピロロ［３，２−ａ］カルバゾ−ル］が１．５ｍｇ（１０％）得られた。
【０１５５】
［α］D 28＝−４１°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.83(2H,dd,J=8 and 11Hz),3.98-4.05(2H,m),4.34-4.42(2H,m),4.53-4.64(4H,m),7.18(2H,t,J=7Hz),7.34(2H,d,J=15Hz),7.39(2H,t,J=7Hz),7.51(2H,d,J=7Hz),7.69(2H,d,J=15Hz),7.90(4H,s),7.91(2H,d,J=7Hz),8.11(2H,s),10.08(2H,s),11.20(2H,s)．
【０１５６】
実施例２１
【０１５７】
【化４７】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル９．５ｍｇ（２５μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸２．７ｍｇ（１２．５μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−８−カルボン酸メチル］が２．８ｍｇ（３０％）得られた。
【０１５９】
［α］D 26＝−８°（ｃ＝０．２０、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.45-3.58(2H,m),3.80(6H,s),3.72-3.88(2H,m),3.94(2H,d,J=8.8Hz),4.31-4.44(2H,m),4.48(2H,d,J=8.8Hz),7.31(2H,d,J=15Hz),7.67(2H,d,J=15Hz),7.88(4H,s),7.93(2H,d,J=2.9Hz),7.97(2H,brs),10.21(2H,s),12.03(2H,s)．
【０１６０】
実施例２２
【０１６１】
【化４８】
同様の方法により（Ｓ）−３−ｔ−ブトキシカルボニル−１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−７−カルボン酸メチル３８．１ｍｇ（１００μｍｏｌ）と３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリル酸１０．９ｍｇ（５０μｍｏｌ）から（Ｓ，Ｓ）−３，３’−［３，３’−（１，４−フェニレン）ジアクリロイル］ビス−［１−クロロメチル−５−ヒドロキシ−１，２，３，６−テトラヒドロピロロ［３，２−ｅ］インド−ル−７−カルボン酸メチル］が２．２ｍｇ（６％）得られた。
【０１６３】
［α］D 28＝＋２１°（ｃ＝０．０５、テトラヒドロフラン）
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ ｄ6）δ：3.87(6H,s),3.90-3.99(2H,m),4.02-4.16(4H,m),4.28-4.37(2H,m),4.52-4.63(2H,m),7.26(2H,d,J=15Hz),7.22-7.30(2H,m)7.66(2H,d,J=15Hz),7.85(4H,s),7.92(2H,s),9.79(2H,s),11.61(2H,s)．
【０１６４】
参考例１
【０１６５】
【化４９】
ナフトキノン１００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）に１０％パラジウム炭素１０．０ｍｇと無水テトラヒドロフラン２ｍｌを加え、水素気流下、室温で２時間撹拌した。氷冷下、２，４，６−コリジン０．４０ｍｌ（３．０３ｍｍｏｌ）と無水トリフレート０．２６ｍｇ（１．５５ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン気流下室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、溶媒留去した後、塩化メチレンを加え、水、１Ｎ塩酸、飽和食塩水で順次洗浄し無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）にて精製すると無色オイルとして１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレンが７８．７ｍｇ（３０％）得られた。
【０１６７】
高分解能マススペクトル Ｃ12Ｈ6 Ｆ6 Ｏ6 Ｓ2 として
計算値：４２３．９５１０
実測値：４２３．９５１２
【０１６８】
参考例２
【０１６９】
【化５０】
同様の方法により１，４−アントラキノン３００ｍｇ（１．４４ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アントラセンが４５０ｍｇ（６６％）得られた。
【０１７１】
融点 １５２．５−１５３．５℃
元素分析 Ｃ16Ｈ8 Ｆ6 Ｏ6 Ｓ2 として
計算値：Ｃ，４０．５１；Ｈ，１．７０
実測値：Ｃ，４０．３１；Ｈ，１．５４
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４７４（Ｍ＋）
【０１７２】
参考例３
【０１７３】
【化５１】
同様の方法により５，８−ジメトキシナフトキノン５００ｍｇ（２．２９ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，８−ジメトキシナフタレンが１６３ｍｇ（１５％）得られた。
【０１７５】
融点 １４５．５−１４６．５℃
元素分析 Ｃ14Ｈ10Ｆ6 Ｏ8 Ｓ2 として
計算値：Ｃ，３４．７２；Ｈ，２．０８
実測値：Ｃ，３４．８８；Ｈ，１．８２
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４８４（Ｍ＋）
【０１７６】
参考例４
【０１７７】
【化５２】
同様の方法により２，３−ジメトキシベンゾキノン１００ｍｇ（０．５９ｍｍｏｌ）から１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジメトキシベンゼンが２１８ｍｇ（８４％）得られた。
【０１７９】
高分解能マススペクトル Ｃ10Ｈ8 Ｆ6 Ｏ8 Ｓ2 として
計算値：４３３．９５６５
実測値：４３３．９５６４
【０１８０】
参考例５
【０１８１】
【化５３】
同様の方法により５，５’−ジヒドロキシ−２，２’−ビピリジル２８０ｍｇ（１．４９ｍｍｏｌ）から５，５’−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，２’−ビピリジルが５６７ｍｇ（８４％）得られた。
【０１８３】
融点 １５８．０−１６２．０℃
元素分析 Ｃ12Ｈ6 Ｆ6 Ｎ2 Ｏ6 Ｓ2 として
計算値：Ｃ，３１．８７；Ｈ，１．３４；Ｎ，６．１９
実測値：Ｃ，３１．７２；Ｈ，１．１４；Ｎ，６．４０
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４５２（Ｍ＋）
【０１８４】
参考例６
【０１８５】
【化５４】
１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）ナフタレン３０．０ ｍｇ（７１μｍｏｌ）とトリエチルアミン０．０４ｍｌ（０．２９ｍｍｏｌ）とアクリル酸エチル０．１６ｍｌ（１．５ｍｍｏｌ）と１ ，３−ジフェニルホスフィノプロパン２．９ｍｇ（７．０μｍｏｌ）と酢酸パラジウム１．６ｍｇ（７．１μｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド５ｍｌに懸濁しアルゴン雰囲気下８０℃で一晩撹拌した。塩化メチレンを加え５％塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：ヘキサン＝１：１）にて精製すると、黄色結晶として３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチルが１９．５ｍｇ（８５％）得られた。
【０１８７】
融点 ８４．０−８７．０℃
元素分析 Ｃ20Ｈ20Ｏ4 として
計算値：Ｃ，７４．０６；Ｈ，６．２１
実測値：Ｃ，７３．８９；Ｈ，６．２１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２４（Ｍ＋）
【０１８８】
参考例７
【０１８９】
【化５５】
同様の方法により１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）アントラセン３００ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ）から３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチルが１６９ｍｇ（７１％）得られた。
【０１９１】
融点 ９８．５−９９．５℃
元素分析 Ｃ24Ｈ22Ｏ4 として
計算値：Ｃ，７６．９９；Ｈ，５．９２
実測値：Ｃ，７６．７６；Ｈ，６．０４
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３７４（Ｍ+）
【０１９２】
参考例８
【０１９３】
【化５６】
同様の方法により１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソアントラセン１００ｍｇ（０．２０ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチルが４９．０ｍｇ（６１％）得られた。
【０１９５】
融点 ２２２．５−２２４．５℃
元素分析 Ｃ24Ｈ20Ｏ6 として
計算値：Ｃ，７１．２８；Ｈ，４．９８
実測値：Ｃ，７１．０９；Ｈ，４．９３
マススペクトル（ｍ／ｚ）：４０４（Ｍ＋）
【０１９６】
参考例９
【０１９７】
【化５７】
同様の方法により１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−５，８−ジメトキシナフタレン３００ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）から３，３’−（５，８−ジメトキシ１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチルが２１９ｍｇ（９２％）得られた。
【０１９９】
融点 １１９．０−１２２．０℃
元素分析 Ｃ22Ｈ24Ｏ6 として
計算値：Ｃ，６８．７４；Ｈ，６．２９
実測値：Ｃ，６８．５０；Ｈ，６．２７
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３８４（Ｍ＋）
【０２００】
参考例１０
【０２０１】
【化５８】
同様の方法により５，５'−（１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ））−２，２’−ビピリジル８３．２ｍｇ（０．１８ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸エチルが５４．３ｍｇ（８４％）得られた。
【０２０３】
融点 １７３．５−１７５．０℃
元素分析 Ｃ20Ｈ20Ｎ2 Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６８．１７；Ｈ，５．７２；Ｎ，７．９５
実測値：Ｃ，６７．８９；Ｈ，５．６４；Ｎ，７．９３
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３５２（Ｍ＋）
【０２０４】
参考例１１
【０２０５】
【化５９】
１，４−ビス−（（（トリフルオロメチル）スルホニル）オキシ）−２，３−ジメトキシベンゼン２００ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）と塩化リチウム５８．５ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド２．３ｍｌに懸濁し、アルゴンガスを吹き込み脱気した後、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウムジクロリド１６．１ｍｇ（２３μｍｏｌ）を加え１００℃で３０分撹拌した。続いて３−（トリブチルスタニル）アクリル酸エチル５３７ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）の無水ジメチルホルムアミド０．５ｍｌ溶液を加え、１００℃で３０分撹拌した。塩化メチレンを加え、水、５％フッ化カリウムで順次洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝１：６）にて精製すると無色プリズム晶の３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸エチルが１８．６ｍｇ（１４％）得られた。
【０２０７】
融点 ８８．５−８９．５℃
元素分析 Ｃ18Ｈ22Ｏ6 として
計算値：Ｃ，６４．６６；Ｈ，６．６３
実測値：Ｃ，６４．４５；Ｈ，６．６６
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３３４（Ｍ＋）
【０２０８】
参考例１２
【０２０９】
【化６０】
３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチル１１５ｍｇ（０．３５ｍｍｏｌ）と水酸化カリウム１９６ｍｇ（３．４９ｍｍｏｌ）をエタノール２ｍｌに溶解し２時間還流した。１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝１とし、析出した結晶を水、エタノールで順次洗浄し、乾燥すると黄色結晶の３，３’−（１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸が９０．２ｍｇ（９５％）得られた。
【０２１１】
融点 ３５０．０−３５５．０℃
高分解能マススペクトル Ｃ16Ｈ12Ｏ4 として
計算値：２６８．０７３６
実測値：２６８．０７４３
【０２１２】
参考例１３
【０２１３】
【化６１】
同様の方法により３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）から３，３’−（１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸が１５２ｍｇ（８９％）得られた。
【０２１５】
融点 ３２８．５−３３８．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ20Ｈ14Ｏ4 として
計算値：３１８．０８９２
実測値：３１８．０８９４
【０２１６】
参考例１４
【０２１７】
【化６２】
同様の方法により３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２５０ｍｇ（０．６２ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−ジヒドロ−９，１０−ジオキソ−１，４−アントラセンジイル）ジアクリル酸が２１５ｍｇ（１００％）得られた。
【０２１９】
融点 ３２３．０−３３８．０℃（分解）
元素分析 Ｃ20Ｈ12Ｏ6 として
計算値：Ｃ，６８．９７；Ｈ，３．４７
実測値：Ｃ，６８．７１；Ｈ，３．３１
【０２２０】
参考例１５
【０２２１】
【化６３】
同様の方法により３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸エチル１００ｍｇ（０．２６ｍｍｏｌ）から３，３’−（５，８−ジメトキシ−１，４−ナフタレンジイル）ジアクリル酸が７９．５ｍｇ（９３％）得られた。
【０２２３】
融点 ２９０．０−２９９．５℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ18Ｈ15Ｏ6 として
計算値：３２７．０８６９
実測値：３２７．０９３４
【０２２４】
参考例１６
【０２２５】
【化６４】
同様の方法により３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸エチル１００ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，２’−ビピリジル−５，５’−ジイル）ジアクリル酸が７３．８ｍｇ（８８％）得られた。
【０２２７】
融点 ４４７．０−４５４．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ16Ｈ12Ｎ2 Ｏ4 として
計算値：２９７．０８７５
実測値：２９７．０８７５
【０２２８】
参考例１７
【０２２９】
【化６５】
同様の方法により３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸エチル４４．５ｍｇ（０．１３ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が３６．３ｍｇ（９８％）得られた。
【０２３１】
融点 ３０４．０−３１５．５℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ14Ｈ14Ｏ6 として
計算値：２７８．０７９０
実測値：２７８．０８０２
【０２３２】
参考例１８
【０２３３】
【化６６】
同様の方法により３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリル酸エチル２００ｍｇ（０．５３ｍｍｏｌ）から３，３’−（９，１０−アントラセンジイル）ジアクリル酸が１６１ｍｇ（９６％）得られた。
【０２３５】
融点 ３１０．５−３１９．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ20Ｈ14Ｏ4 として
計算値：３１８．０８９２
実測値：３１８．０９１５
【０２３６】
参考例１９
【０２３７】
【化６７】
水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（７０％トルエン溶液）１３．６ｇ（４７．１ｍｍｏｌ）にＮ−メチルピペラジン５．２０ｇ（５１．９ｍｍｏｌ）の無水トルエン２３ｍｌ溶液を加え、試薬を調整した。２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１１．８ｍｍｏｌ）を無水トルエン１２０ｍｌに溶解し上記試薬を−２０〜−１７℃に保ちながら加えた後、１０分撹拌した。反応液に水を加え不溶物を除いた後、１Ｎ塩酸、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン）にて精製すると無色結晶の２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが１．８４ｇ（８０％）得られた。
【０２３９】
融点 ９９．５−１００．５℃
元素分析 Ｃ10Ｈ10Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６１．８５；Ｈ，５．１９
実測値：Ｃ，６１．７４；Ｈ，５．１８
マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９４（Ｍ＋）
【０２４０】
参考例２０
【０２４１】
【化６８】
同様の方法により２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１１．９ｍｍｏｌ）から２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが３７１ｍｇ（１６％）得られた。
融点 １３９．０−１４０．５℃
元素分析 Ｃ10Ｈ8 Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６２．５０；Ｈ，４．２０
実測値：Ｃ，６２．４７；Ｈ，４．２６
マススペクトル（ｍ／ｚ）：１９２（Ｍ＋）
【０２４３】
参考例２１
【０２４４】
【化６９】
同様の方法により２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル３．００ｇ（１２．６ｍｍｏｌ）から２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒドが１．５２ｇ（６８％）得られた。
融点 １５１．５−１５２．０℃
元素分析 Ｃ9 Ｈ6 Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６０．６８；Ｈ，３．３９
実測値：Ｃ，６０．５９；Ｈ，３．４０
マススペクトル（ｍ／ｚ）：１７８（Ｍ＋）
【０２４６】
参考例２２
【０２４７】
【化７０】
２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．００ｇ（５．１５ｍｍｏｌ）とマロン酸２．３７ｇ（２２．８ｍｍｏｌ）とピペリジン０．１ｍｌとピリジン７．０ｍｌの懸濁液を１６時間還流した。反応液を氷冷し、１Ｎ塩酸を加えｐＨ＝２とした。析出した結晶を濾取し、水、エタノール、塩化メチレンで順次洗浄した。無色結晶として３，３’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が１．３４ｇ（９４％）得られた。
【０２４９】
参考例２３
【０２５０】
【化７１】
同様の方法により２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．０１ｇ（５．２６ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が１．３９ｇ（９６％）得られた。
【０２５２】
融点 ３４４．５−３４８．５℃
高分解能マススペクトル Ｃ14Ｈ12Ｏ6 として
計算値：２７６．０６３４
実測値：２７６．０６３４
【０２５３】
参考例２４
【０２５４】
【化７２】
同様の方法により２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド１．００ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が１．３９ｇ（９４％）得られた。
【０２５６】
融点 ３３４．０−３３８．０℃
高分解能マススペクトル Ｃ13Ｈ10Ｏ6 として
計算値：２６２．０４７７
実測値：２６２．０４６２
【０２５７】
参考例２５
【０２５８】
【化７３】
同様の方法により２，３−ジエチル−１，４−ベンゼンジカルボキシアルデヒド５９．８ｍｇ（０．３１ｍｍｏｌ）から３，３’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ジアクリル酸が６２．６ｇ（７４％）得られた。
【０２６０】
融点 ２６４．０−２６８．０℃（分解）
高分解能マススペクトル Ｃ16Ｈ18Ｏ4 として
計算値：２７４．１２０５
実測値：２７４．１１６０
【０２６１】
参考例２６
【０２６２】
【化７４】
同様の方法により（１，１’：４’４”−タ−フェニル）−４，４”−ジカルボキシアルデヒド８０．０ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）から３，３’−（４，４”−（１，１’：４’４”−タ−フェニル））ジアクリル酸が９６．４ｇ（９３％）得られた。
【０２６４】
融点 ３４０．０−３４５．０℃
元素分析（％） Ｃ24Ｈ18Ｏ4として
計算値：Ｃ，７７．８２；Ｈ，４．３９
実測値：Ｃ，７７．７２；Ｈ，５．１０
【０２６５】
参考例２７
【０２６６】
【化７５】
同様の方法により（１，１’：４’４”−タ−フェニル）−３，３”−ジカルボキシアルデヒド８５９ｍｇ（３．００ｍｍｏｌ）から３，３’−（３，３”−（１，１’：４’４”−タ−フェニル））ジアクリル酸が１．０６ｇ（９５％）得られた。
【０２６８】
融点 ３３７．０−３４３．０℃
高分解能マススペクトル Ｃ24Ｈ17Ｏ4 として
計算値：３６９．１１２７
実測値：３６９．１２１４
【０２６９】
参考例２８
【０２７０】
【化７６】
２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）を無水ジメチルホルムアミド５０ｍｌに溶解し、炭酸セシウム１７．３ｇ（５３．１ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で３０分撹拌した。ヨウ化メチル３．３１ｍｌ（５３．２ｍｍｏｌ）を加え、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、塩化メチレンを加え、水、飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去すると茶色オイルとして２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．５５ｇ（９９％）得られた。
【０２７２】
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２５４（Ｍ＋）
【０２７３】
参考例２９
【０２７４】
【化７７】
同様の方法により２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）から２，３−（エチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．５４ｇ（９９％）得られた。
【０２７６】
融点 １０７．５−１１０．０℃
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２５２（Ｍ＋）
【０２７７】
参考例３０
【０２７８】
【化７８】
同様の方法により２，３−ジヒドロキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチル５．００ｇ（２２．１ｍｍｏｌ）から２，３−（メチレンジオキシ）−１，４−ベンゼンジカルボン酸メチルが５．１４ｇ（９８％）得られた。
【０２８０】
融点 ２０８．０−２１０．０℃
マススペクトル（ｍ／ｚ）：２３８（Ｍ＋）
【０２８１】
参考例３１
【０２８２】
【化７９】
２−アミノ−２−メチル−１−プロパノ−ル６．０６ｇ（６８．０ｍｍｏｌ）を無水塩化メチレン８ｍｌに溶解し、２，３−ジメトキシ−１，４−ベンゼンジカルボン酸クロリド４．４７ｇ（１７．０ｍｍｏｌ）の無水塩化メチレン８ｍｌ溶液を内温５−１０℃に保ちながら加えた後、室温で２時間撹拌した。反応液をろ過し、水で洗浄後、濾液と洗液を合わせて減圧濃縮した。得られた残渣に塩化メチレンを加え、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去しベンゼンより再結晶することにより、無色プリズム晶としてＮ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレンジカルボキシアミドが６．２７ｇ（１００％）得られた。
【０２８４】
融点 １５１．０−１５３．０℃
元素分析 Ｃ18Ｈ28Ｎ2 Ｏ6 として
計算値：Ｃ，５８．６８；Ｈ，７．６６；Ｎ，７．６０
実測値：Ｃ，５８．６５；Ｈ，７．７９；Ｎ，７．４４
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３６８（Ｍ＋）
【０２８５】
参考例３２
【０２８６】
【化８０】
Ｎ，Ｎ’−ビス−（２−ヒドロキシ−１，１−ジメチルエチル）−２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレンジカルボキシアミド６．００ｇ（１６．３ｍｍｏｌ）に塩化チオニル７．０ｍｌ（９６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で３時間撹拌後、さらに塩化チオニル７．０ｍｌ（９６．０ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌した。反応液をエーテル５０ｍｌ中に注ぎ、上澄みをデカントで除き、残渣に水、１０％水酸化ナトリウム水溶液を加えてｐＨ＝８とした後、エーテルで抽出し、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（塩化メチレン：エタノール＝２０：１）にて精製すると無色結晶として２，２’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）が２．５２ｇ（４７％）得られた。
【０２８８】
融点 ８４．５−８５．５℃
元素分析 Ｃ18Ｈ24Ｎ2 Ｏ4 として
計算値：Ｃ，６５．０４；Ｈ，７．２８；Ｎ，８．４３
実測値：Ｃ，６４．９６；Ｈ，７．１６；Ｎ，８．４１
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３３２（Ｍ＋）
【０２８９】
参考例３３
【０２９０】
【化８１】
２，２’−（２，３−ジメトキシ−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）２．００ｇ（６．０２ｍｍｏｌ）を無水テトラヒドロフラン２０ｍｌに溶解し、氷冷しながら臭化エチルマグネシウム、０．９２Ｍテトラヒドロフラン溶液１６．４ｍｌ（１５．１ｍｍｏｌ）を３０分で滴下後、室温で２時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液１０ｍｌ、水３０ｍｌを順次加え、エーテルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウム上乾燥した。溶媒留去後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル：ヘキサン＝２：１）にて精製すると、無色プリズム晶として２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）が１．９８ｇ（１００％）得られた。
【０２９２】
融点 ４９．０−５０．０℃
元素分析 Ｃ20Ｈ28Ｎ2 Ｏ2 として
計算値：Ｃ，７３．１４；Ｈ，８．５９；Ｎ，８．５３
実測値：Ｃ，７２．９７；Ｈ，８．５６；Ｎ，８．４６
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２８（Ｍ＋）
【０２９３】
参考例３４
【０２９４】
【化８２】
２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（４，４−ジメチル−２−オキサゾリン）１．８６ｇ（５．６６ｍｍｏｌ）にニトロメタン５．０ｍｌとヨウ化メチル７．０ｍｌ（１２２ｍｍｏｌ）を加え、８０℃で４時間撹拌した。反応液をエーテル３０ｍｌの中に注ぎ、析出した結晶を濾取し、エタノールより再結晶することにより、無色プリズム晶として２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（３，４，４−トリメチル−２−オキサゾリウム ヨーダイド）が２．６２ｇ（７６％）得られた。
【０２９６】
融点 ２８１．０−２８５．０℃
元素分析 Ｃ22Ｈ34Ｉ2 Ｎ2 Ｏ2 として
計算値：Ｃ，４３．１５；Ｈ，５．６０；Ｎ，４．５７
実測値：Ｃ，４３．０５；Ｈ，５．４１；Ｎ，４．７２
マススペクトル（ｍ／ｚ）：３２９（Ｍ＋＋１−２ＭｅＩ）
【０２９７】
参考例３５
【０２９８】
【化８３】
２，２’−（２，３−ジエチル−１，４−フェニレン）ビス−（３，４，４−トリメチル−２−オキサゾリウム ヨーダイド）２．４５ｇ（４．００ｍｍｏｌ）をエタノール５０ｍｌに懸濁させ、氷冷しながら水素化ホウ素ナトリウム７７０ｍｇ（２０．４ｍｍｏｌ）を１時間で滴下した後，５℃で３時間撹拌した。反応液に２Ｎ塩酸を加えた後、エーテルで抽出し、飽和食塩水で千条後無水硫酸ナトリウム上乾燥した。活性炭を加え、ろ過し、溶媒留去すると、無色プリズム晶として２，３−ジエチル−１，４−ベンゼンカルボキシアルデヒドが１０２ｍｇ（１３％）得られた。
【０３００】
融点 ３２．０−３４．５℃
高分解能マススペクトル Ｃ12Ｈ14Ｏ2 として
計算値：１９０．０９９４
実測値：１９０．０９９０
【０３０１】
実験例１
ヒーラ細胞増殖阻害活性：
ヒーラ（ＨｅＬａ）Ｓ3細胞は２ｍＭのグルタミン、１００μｇ／ｍｌの硫酸カナマイシン、１０％の非働化牛胎児血清を含むイーグルの最小培地（Ｅａｇｌｅ’ｓ Ｍｉｎｉｍａｌ Ｍｅｄｉｕｍ， 日水製薬（株）、東京）中で単層培地として炭酸ガス培養器内、３７℃で維持された。１．８×１０3個の細胞を９６ウエルプレートに播種し、翌日から被験化合物と７２時間接触させた。モスマンらの方法（Mosmann,T.,J.Imunol. Meth．，６５，５５−６３，１９８３）に準じ、３−［４，５−ジメチルチアゾール−２−イル］−２，５−ジフェニールテトラゾリウムブロマイド（ＭＴＴ）を還元する能力として、化合物処理培養後の生細胞数を測定した。無処理細胞の生育に対する化合物処理細胞の生育の割合と化合物濃度の関係から算出した５０％阻害濃度として細胞増殖阻害活性を表１に示した。
【０３０２】
実験例２
コロン２６マウス結腸癌に対する効果：
１×１０6個のコロン２６細胞を８週齢のＣＤＦ1雌マウス（日本エルシー（株）、浜松）の腋窩部の皮下に移植し、腫瘍が触指により確認される移植６日後に１回、尾静脈から化合物を投与した。化合物投与後１週間目に摘出した腫瘍の重量を測定し、化合物投与群の平均腫瘍重量（Ｔ）と対照群の平均腫瘍重量（Ｃ）の比（Ｔ／Ｃ）から得られた腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ％＝（１−Ｔ／Ｃ）×１００）をもって抗腫瘍効果として表１に示した。
【０３０３】
なお、マウス最大耐用量（ＭＴＤ，ｍｇ／ｋｇ）とコロン２６マウス結腸癌に対する腫瘍増殖抑制率（ＴＧＩ）が５０％になる投与量（ＴＧＩ50，ｍｇ／ｋｇ）の比を化学療法係数（ＭＴＤ／ＴＧＩ50）として、表１に示した。
【０３０４】
【表１】
以上の結果から本発明化合物は、優れた抗腫瘍活性を示した。
【０３０６】
【発明の効果】
本発明化合物は、優れた抗菌活性及び抗腫瘍活性を有し、しかも癌細胞に対する選択性が高く低毒性である。本発明化合物には強い殺細胞活性と幅広い安全域での抗腫瘍活性が認められることから、抗癌剤に対する感受性が低下した腫瘍にも有効であるのみならず、癌患者の化学療法による負担の軽減が期待できる。
Claims (2)
- 下記一般式
- 下記一般式
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