KR100386709B1 - 신규한3-치환된3h-2,3-벤조디아제핀유도체,이의제조및약제로서의용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 신규한 3-치환된 3H-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이들의 제조 및 약제로서의 이들의 용도에 관한 것이다.
<화학식 I>
Figure pct00018
상기 식에서,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7및 n은 명세서에서 나타낸 것과 같은 의미를 갖는다.

Description

신규한 3-치환된 3H-2,3-벤조디아제핀 유도체, 이의 제조 및 약제로서의 용도 {New 3-Substituted 3H-2,3-Benzodiazepine Derivatives, Their Preparation and Use as Medicaments}
본 발명은 신규한 3-치환된 3H-2,3-벤조디아제핀 유도체, 이의 제조 및 약제로서의 용도에 관한 것이다.
선별된 2,3-벤조디아제핀 유도체가 퀴스쿠알레이트 (quisqualate) 수용체에서 조절 활성을 갖고, 이 성질로 인하여 중추 신경계의 질병을 치료하는 약제로서 적합하다는 것은 이미 널리 알려져 있다.
본 발명에 의해 하기 화학식 I의 3-치환된 3H-2,3-벤조디아제핀 유도체 및 이들의 이성질체 및 생리학상 상용가능한 염도 중추 신경계의 질병을 치료하는 데 적합한 것으로 밝혀졌으며, 상기 화합물들은 전술한 선행기술에 비하여 좀더 나은 성질에 의해 구별된다. 4-위치 또는 5-위치 어느 곳에도 광학상 활성 중심이 존재하지 않기 때문에, 화학식 I의 화합물은 에난티오머를 분리하지 않고서도 쉽게 이용할 수 있다.
Figure pct00001
상기 식에서,
R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 니트로, 할로겐, -NR8R9기, -O-C1-4알킬 또는 -CF3을 의미하고,
R3은
Figure pct00002
기를 의미하고,
R4는 임의로 치환된 C1-C6알킬을 의미하고,
R5는 수소 또는 임의로 치환된 C1-C6알킬을 의미하고,
R6및 R7은 동일 또는 상이하며, 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 의미하고,
R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6알킬 또는
Figure pct00003
기를 의미하고,
R10은 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬, 임의로 치환된 아릴, -NR11R12기, -O-C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐 또는 -O-C3-7시클로알킬을 의미하고,
R11및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소, 임의로 치환된 C1-C6알킬 또는 임의로 치환된 아릴을 의미하고,
R13은 C1-C6알킬을 의미하고,
n은 1, 2 또는 3을 나타낸다.
알킬은 예를 들면, C1-C6알콕시, 할로겐 또는 C1-C6알카노일에 의해 임의로 (아릴기처럼) 치환될 수 있는, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 펜틸, 이소펜틸 또는 헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄의 알킬기로서 정의된다.
할로겐화된 알킬기가 존재한다면, 알킬기는 여러 곳에서 할로겐화되거나 또는 과할로겐화될 수 있다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로 정의된다.
아릴기는 6-10개의 탄소 원자를 포함할 수 있고, 이 중 페닐이 바람직하다.
시클로알킬은 각 경우에 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸, 특히 C3-5시클로알킬로 정의된다.
알케닐기는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. 예를 들면, 2-프로페닐, 3-메틸-2-프로페닐, 2-부테닐, 메탈릴 및 비닐을 언급할 수 있다.
알카노일기는 예를 들면, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프로산, 발레르산, 트리메틸아세트산 등의 지방족 카르복실산의 유도체이다.
생리학상 상용가능한 염은 무기산 또는 유기산으로부터 유도된다. 예를 들면, 염산, 브롬화수소산 등의 할로겐화수소산, 인산, 황산 등의 무기산, 또는 예를 들면, 포름산, 아세트산, 말레산, 푸마르산, 숙신산, 락트산, 타르타르산, 시트르산, 옥살산, 글리옥실산 등의 지방족 또는 방향족 모노- 또는 디카르복실산, 또는 예를 들면, 메탄술폰산 등의 C1-4알칸술폰산 또는 p-톨루엔술폰산과 같이 할로겐 또는 C1-4알킬에 의해 임의로 치환되는 벤젠술폰산 등의 술폰산 등의 유기산이 적합하다.
또한 화학식 I의 화합물은 E- 또는 Z-이성질체, 또는 키랄 중심이 존재한다면, 라세미체나 에난티오머를 포함한다.
화학식 I의 바람직한 화합물은 R1이 아미노 또는 니트로를 의미하는 화합물이다.
특히 바람직한 화학식 I의 화합물은
R1은 니트로 또는 아미노를 의미하고,
R2는 수소를 의미하고,
R3은
Figure pct00004
기를 의미하고,
R4는 메틸 또는 에틸을 의미하고,
R5, R6및 R7은 수소를 의미하고,
R10은 수소, C1-C6알킬, 할로겐으로 임의 치환된 페닐, -NR11R12, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, -O-C1-6알킬 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환되는 C1-6알킬을 의미하고,
R11및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 의미하고,
n은 1, 2 또는 3을 의미하는 화합물이다.
화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학상 상용가능한 염은 AMPA 수용체를 비경쟁적으로 억제하므로 약제로서 사용될 수 있다. 이들의 활성 프로필로 인하여, 본 발명에 따른 화합물은 예를 들면, 글루타메이트 또는 아스파르테이트 등의 자극성 아미노산의 기능항진 (hyperactivity)에 의해 유발되는 질병을 치료하기에 적합하다. 신규한 화합물은 자극성 아미노산의 비경쟁적 길항제로서 작용하므로, 자극성 아미노산의 수용체, 특히 AMPA 수용체에 의해 영향을 받는 질병을 치료하는 데 특히 적합하다.
화학식 I의 화합물의 약리학적 작용은 하기에서 기술하는 테스트에 의해 측정되었다:
무게가 18 내지 22 g인 수컷 NMRI 생쥐를 조절된 조건 (먹이와 물에는 자유로이 접근하게 하고, 오전 6시부터 오후 6시까지의 명/암 주기를 가짐)하에 놓고, 이들을 그룹에 무작위로 할당하였다. 한 그룹은 5-16 마리로 구성되었다. 동물을 오전 8시와 오후 1시 사이에 관찰하였다.
자유로이 움직이게 한 생쥐의 왼쪽 뇌실 (ventricle)내로 AMPA를 분무하였다. 투입기는 스테인레스 스틸로 만든 장치를 갖는 캐뉼러로 구성되었으며, 주사의 깊이를 3.2 mm로 제한하였다. 투입기를 주사 펌프에 연결하였다. 주사 바늘을 Montemurro 및 Dukelow의 좌표에 따라 두개골의 표면에 수직으로 삽입하였다. 간대성 발작 또는 강직성의 발작이 시작될 때까지 동물을 최대 180 초간 관찰하였다. 5 초 이상 지속되는 간대성 움직임을 발작으로 간주하였다. 간대성 발작의 시작을 발작 역치를 측정하는 데 있어서 종말점으로 사용하였다. 발작 역치를 50 % 상승시키거나 또는 감소시키는 데 필요한 투여량 (THRD50)을 4-5개의 실험으로 측정하였다. THRD50및 신뢰 한계를 회귀 분석으로 산정하였다.
상기 테스트의 결과는 화학식 I의 화합물 및 이의 산 부가염이 AMPA 수용체의 기능 장애에 영향을 준다는 것을 보여준다. 따라서, 이들은 AMPA 수용체 복합체의 기능을 변화시킴으로써 유발되는 질병의 증상을 치료하고 예방 치료할 수 있는 약제의 제조에 적합하다.
본 발명에 따른 화합물을 사용하는 치료는 질병 및 기능 장애의 결과로 발생하는 세포 손상을 방지하거나 지연시키고, 부수적인 증상도 감소시킨다.
본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물을 AMPA 수용체의 과자극에 의해 유발되는 신경 장애 및 정신 장애를 치료하는 데 사용할 수 있다. 기능적으로, 또한 예방적으로 치료될 수 있는 신경 질환에는 예를 들면, 파킨슨병, 알츠하이머병, 헌팅톤무도병, 근위축성 측삭경화증 등의 신경변성 장애 및 올리브교소뇌피질의 변성이 포함된다. 본 발명에 따르면, 본 화합물은 발작, 저산소증, 산소결핍증 및 저혈당증의 경우, 허혈 후 (postischemic)의 세포 변성, 뇌손상 후의 세포 변성 방지를 위하여 사용될 수 있고, 노인성 치매, AIDS 치매, HIV 감염에 관련된 신경 증상, 다경색 치매 및 간질 및 근육 경직의 치료에 사용될 수 있다. 정신 질환은 불안 상태, 정신분열증, 편두통, 동통 상태 및 수면 장애의 치료, 및 알코올, 코카인, 벤조디아제핀 등의 약물 남용 후의 금단 증상 또는 아편제 금단증을 포함한다. 또한, 본 화합물은 예를 들면, 벤조디아제핀, 바르비투레이트 및 모르핀 등의 진정제를 사용한 장기간의 치료 동안 내성 발달의 방지에 사용될 수 있다. 본 화합물은 마취제 (마취법), 진통제 또는 진토제로도 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물을 약제로서 사용하는 경우, 약제는 제약 제제 형태로 제조되고, 제제는 활성 성분이외에 장내 또는 비경구 투여를 위해 예를 들면, 물,젤라틴, 아라비아검, 락토스, 녹말, 마그네슘 스테아레이트, 탈크, 식물성유, 폴리알킬렌 글리콜 등의 적당한 제약학적, 유기 또는 무기 불활성 매질을 포함한다. 제약 제제는 정제, 코팅 정제, 좌약, 캡슐 등의 고형, 또는 용액, 현탁액 또는 에멀젼 등의 액형으로 존재할 수 있다. 또한, 이들은 방부제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 삼투압을 변화시킬 수 있는 염 또는 완충액 등의 보조제를 임의로 포함한다.
비경구적 용도의 경우, 특히 주사 용액 또는 현탁액, 특히 폴리히드록시에톡시화 피마자유 중의 활성 화합물의 수용액이 적합하다.
비히클 계로서, 담즙산의 염 또는 동물 또는 식물성 인지질 등의 표면 활성 보조제뿐 아니라 리포좀 또는 이들의 성분 및 이들의 혼합물도 사용될 수 있다.
경구 용도의 경우, 특히 탈크, 및(또는) 락토스, 옥수수 또는 감자 전분 등의 탄화수소 비히클 또는 결합제를 함유하는, 정제, 코팅 정제 또는 캡슐이 적합하다. 상기 물질은 또한 임의로 감미료가 첨가된 쥬스 등의 액형으로 투여될 수 있다.
활성 성분의 투여량은 투여 방법, 환자의 나이 및 체중, 치료되어야 하는 질병의 타입 및 심각성 및 유사한 인자에 따라 변할 수 있다. 일일 투여량은 0.5-1000 mg, 바람직하게는 50-200 mg이고, 이 투여량은 1회 투여되는 단일 투여량으로 주어질 수 있거나 또는 일일 2회 이상 투여하도록 분할될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물의 제조는 당업계에 공지된 방법에 따라 수행된다.예를 들면, 화학식 I의 화합물은 하기 화학식 II의 화합물을 아실화하고, 임의로 R1및(또는) R2의 니트로기를 촉매를 사용하여 환원하고, 이어서 임의로 아실화하거나, 알킬화하거나, 할로겐화하거나, 유기 아민을 사용하여 카르바모일기를 도입하거나, 알코올을 사용하여 에스테르기를 도입하고, 이성질체를 분리하거나 또는 염을 형성시켜 얻을 수 있다.
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7및 n은 화학식 I에서 나타낸 것과 같은 의미를 갖는다.
아실화는 실온 또는 그 이상의 온도에서 통상적으로 사용되는 아실화제를 써서 용매가 있거나 또는 용매가 없이 수행할 수 있다. 아실화제로서, 무수물 또는 산 할라이드가 적합하다. 무수물로서, 혼합된 무수물 또는 기타 대칭적인 무수물을 사용할 수 있다. 아실화가 클로로포름산 페닐 에스테르 등의 클로로포름산 에스테르로 수행된다면, 상응하는 카르바모일 화합물을 메틸아민 등의 1급 및 2급 유기 아민과의 후속 반응에 의해 얻거나, NaCN의 촉매량의 임의적 존재하에서 메탄올, 에탄올 등의 알코올과의 반응에 의해 상응하는 에스테르기를 도입할 수 있다.
니트로기 내의 환원은 실온 또는 그 이상의 온도에서 극성 용매 중에서 수행된다. 환원을 위한 촉매로서, 임의의 비히클 상의 라네이 니켈 또는 팔라듐 또는 백금 등의 귀금속 등의 금속이 적합하다. 수소 대신에, 예를 들면 암모늄 포르메이트 또는 히드라진이 공지된 방식으로 또한 사용될 수 있다. 염화주석 (II) 또는 염화티타늄 (III) 등의 환원제도 임의로 중금속 염의 존재하에 금속 착수소화물과 마찬가지로 사용될 수 있다. 철도 환원제로서 사용될 수 있다. 이 경우 반응을 임의로 물 또는 메탄올 등과 같은 용매를 첨가하여 아세트산 또는 염화암모늄 등과 같은 산의 존재하에서 수행한다.
아미노기의 알킬화가 필요하다면, 통상적으로 사용되는 방법 (예를 들면, 알킬 할라이드를 사용하여)에 따르거나 또는 트리페닐포스핀 및 아조디카르복실산 에스테르의 존재하에서 알코올과 반응시킴으로써 미쯔노부 반응의 변형 (Mitsonobu variant)에 따라 알킬화할 수 있고, 또는 아민을 알데히드 또는 케톤과 환원성 아민화시키거나, 임의로 연속적으로 두 개의 상이한 카르보닐 화합물과 환원성 아민화시킬 수 있으며 이 경우 혼합된 유도체가 얻어진다. [Bibliography, 예를 들면 Verardo 등. Synthesis (1993), 121; Synthesis (1991), 447; Kawaguchi, Synthesis (1985), 701; Micovic 등. Synthesis (1991), 1043].
아미노기의 아실화는 예를 들면, 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 피리딘 등의 용매 중에서 디메틸아미노피리딘 등의 염기의 임의 존재하에 산 할라이드 또는 산 무수물을 사용하는 통상의 방법으로 수행되거나, 약알칼리 pH에서 수용액 중에서 소튼-바우만 반응의 변형 (Schotten-Baumann variant)에 따르거나, 빙초산 중에서 무수물과 반응시킴으로써 수행된다.
또한 아미노기를 통하여 염소, 브롬 또는 요오드의 할로겐의 도입은 예를 들면, 샌드메이어 (Sandmeyer) 반응에 따라, 아질산염을 써서 중간체로 형성되는 디아조늄 염을 염산 또는 브롬화수소산 등의 상응하는 산의 존재하에서 염화구리 (I) 또는 브롬화구리 (I)와 반응시키거나 요오드화칼륨과 반응시켜 수행할 수 있다. 유기 아질산염이 사용된다면, 할로겐은 디메틸포름아미드 등의 용매 중에 예를 들면 메틸렌 요오다이드 또는 테트라브로모메탄을 가하여 도입될 수 있다.
불소의 도입은 예를 들면 디아조늄 테트라플루오로보레이트의 발쯔 쉬만 반응 (Balz Schiemann reaction)에 의해 가능하다.
이성질체 혼합물은 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성 등의 통상적으로 사용되는 방법에 따라 에난티오머 또는 E/Z-이성질체로 분리될 수 있다.
염의 제조는 화학식 I의 화합물의 용액을 용액 중에 임의 존재하는 동일 당량의 산 또는 과량의 산과 혼합하고, 침전물을 분리하거나 또는 용액을 통상의 방법으로 후속 처리하는 통상적인 방법으로 수행한다.
출발 화합물의 제조가 기술되지 않을 경우는, 출발 물질이 공지된 것이거나공지된 화합물과 유사하게 제조되는 경우이다 (예를 들면, DE 제3527117호, 특허 제879404호, EP 제0492485호, HU 제191702호, FR 제2566774호, HU 제194550호, HU 제194529호, BP 제2034706호).
이어지는 실시예에서 본 발명에 따른 화합물의 제조를 설명한다.
<실시예 1>
7-아세틸-5-(4-니트로페닐)-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀
5-(4-니트로페닐)-8-메틸-9H-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀 1.0 g (3.1 mmol)의 현탁액을 아세트산 무수물 10 ml 중에서 7 시간 동안 130-140 ℃로 가열하였다. 용액을 얼음 상에 붓고, 침전물을 흡입 여과하였다. 노란색 분말 0.99 g (이론치의 87 %)을 수득하였다. 상응하는 분획물을 혼합한 후에, 증발에 의해 농축하고, 이동 용매로서 벤젠/에틸 아세테이트 (4:1)을 사용하여 상기 조 생성물을 실리카 겔 60 상에서 플래쉬 크로마토그래피하여 7-아세틸-5-(4-니트로페닐)-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀 0.78 g (이론치의 70 %)를 융점 200-202 ℃인 고체로서 얻었다. 시료를 에탄올로 재결정하였으며, 그러자 융점이 205-207 ℃이었다 (미량 분해).
7-아세틸-5-(4-N-아세틸아미노페닐)-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀을 유사하게 제조하였다.
<실시예 2>
7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀
라네이 리켈 0.1 g 및 98 % 히드라진 히드레이트 0.25 ml (4.93 mmol)을 메탄올 40 ml 중의 7-아세틸-5-(4-니트로페닐)-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀 0.6 g (1.64 mmol)의 현탁액에 가하였다. 혼합물을 0.5 시간동안 교반하였다. 출발 물질이 몇 분안에 용해되었다. 반응이 완결된 후, 촉매를 여과 제거하였다. 여액을 진공 중에서 증발시켜 농축하였다. 잔류물을 물에 침전시키고, 이를 흡입 여과하고, 물로 재세척하였다. 융점이 175-180 ℃인 7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀 0.49 g을 얻었다. 50 % 수성 에탄올로 상기 조 생성물을 재결정하여 융점이 208-210 ℃인 7-아세틸-5-(4-아미노-페닐)-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀 0.46 g (79 %)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3) : d : 2.23 (s, 3H), 2.26 (br s, 3H), 4.02 (br s, 2H), 5.97 (br s, 1H), 6.05 (br s, 1H), 6.32 (br s, 1H), 6.64 (d, 2H), 6.74 (s, 2H), 7.33 (d, 2H) :
원소 분석 : C19H17N3O3.H2O (353.36)의 경우 이론치 : C = 64.68 %; H = 5.42 %; N = 11.89 %; 실측치 : C = 64.74 %; H = 4.89 %; N = 11.92 %;
<실시예 3-18>
실시예 1과 유사하게, 표 1에 기술하고, R5, R6및 R7이 수소를 의미하고,n=1 및 R4=메틸인 화학식 I의 화합물을 얻었다.
Figure pct00006
실시예 번호 R1 R2 R3 융점 (℃)
3 4-NO2 H 프로피오닐 206-208
4 3-NO2 H 아세틸 198-200
5 2-NO2 H 아세틸 192-194
6 4-NO2 H 피발로일 225-227
7 4-NO2 H 트리플루오로아세틸 213-215
8 2-Cl H 아세틸 197-198
9 2-CH3 H 아세틸 182-184
10 4-OCH3 H 아세틸 173-176
11 3-OCH3 H 아세틸 120-122
12 3-Cl H 아세틸 130-132
13 4-F H 아세틸 208-210
14 4-NO2 2-Br 아세틸 오일
15 4-OCH3 2-이소프로필 아세틸 96-98
16 4-OCH3 3-F 아세틸 196-198
17 3-CF3 H 아세틸 210-212
18 4-CF3 H 아세틸 122-124
<실시예 19>
7-시클로프로판카르보닐-8-메틸-5-페닐-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀
벤젠 15 ml 중의 8-메틸-5-페닐-9-H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀 0.56 g (2.0 mmol) 및 탄산 칼륨 0.41 g (3.0 mmol)의 현탁액을 끓을 때까지 가열하고, 시클로프로판카르보닐 클로라이드 0.31 g (3.0 mmol)을 가하였다. 이 온도에서, 1.5 시간 이상 동안 교반하고, 이어 여과하였다. 용매를 제거한 후, 용출액으로서 헥산/에틸 아세테이트 2:1을 사용하여 잔류물을 실리카 겔 60 상에 크로마토그래피시켰다. 에탄올로부터 주 분획물을 재결정하여 165-166 ℃의 융점을 갖는 표제 화합물 0.35 g (50 %)를 얻었다.
<실시예 20-26>
실시예 19와 유사하게, 표 2에 기술하고, R5, R6R7이 수소를 의미하고, n=1이고 R4=메틸인 화학식 I의 화합물을 얻었다.
Figure pct00007
실시예 번호 R1 R2 R3 융점 (℃)
20 4-NO2 H 벤조일 >212 ℃
21 4-NO2 H 3-클로로-벤조일 260-263 ℃
22 4-NO2 H 시클로프로판카르보닐 추가 처리
23 4-NO2 H 메타크릴로일 추가 처리
24 4-NO2 H 이소부티릴 추가 처리
25 4-NO2 H 이소발레릴 추가 처리
26 4-NO2 H 부티릴 추가 처리
<실시예 27>
7-포밀-5-(4-니트로페닐)-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3] 벤조디아제핀
실시예 1과 유사하게, 표제 화합물을 아세트산 무수물과 98 % 포름산 3:1의 혼합물을 사용하여 얻었다. 용출액으로서 벤젠/에틸 아세테이트 4:1을 사용하여 실리카 겔 상에서 크로마토그래피한 후, 융점이 123-127 ℃인 갈색 결정 (36 %)을 얻었다.
<실시예 28>
7-에톡시카르보닐-5-(4-니트로페닐)-8-메틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5] [2,3] 벤조디아제핀
5-(4-니트로페닐)-8-메틸-9H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3]-벤조디아제핀 (0.323 g/1.0 mmol), 무수 탄산칼륨 (0.28 g, 2.0 mmol), 에틸 클로로포르메이트 (0.12 ml, 1.2 mmol) 및 무수 벤젠을 교반하면서 환류하였다. 1 시간 후 및 12 시간 후 각 경우에, 에틸 클로로포르메이트 (0.12 ml) 및 탄산칼륨 (0.28 g)을 가하였다. 18 시간 후에, 이를 여과하고, 농축하고, 용출액으로서 벤젠:에틸 아세테이트를 사용하여 잔류물을 실리카 겔 상에 크로마토그래피시켰다. 노란색 무정형 결정 92 mg (23 %)을 얻었으며, 정제하지 않고 후속 처리하였다.
<실시예 29>
8-메틸-7-메틸카르바모일-5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3] 벤조디아제핀
A : 5-(4-니트로페닐)-8-메틸-9H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3] 벤조디아제핀(1.61 g, 5.0 mmol), 페닐 클로로포르메이트 (1.5 ml, 12.0 mmol), 탄산칼륨 (1.4 g, 10 mmol) 및 벤젠 (50 ml)의 혼합물을 교반하면서 1.5 시간 동안 환류하였다. 반응 혼합물을 고온 여과하고, 증발하여 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 15 ml로 침전시켰다. 여과물을 증발하여 농축하고, 추가로 정제하지 않고 다음 반응 단계에서 사용하였다.
B : A에 따라 얻어진 잔류물을 DMF 10 ml와 메틸아민 40 % 수용액 3 ml와 혼합하고, 100 ℃로 가열하고, 16 시간 후에 물에 가하였다. 클로로포름으로 추출한 후, 이를 통상의 방법으로 후속 처리하여 표제 화합물 0.307 g (16 %)를 얻었다.
<실시예 30>
8-메틸-7-메톡시카르보닐-5-(4-니트로페닐)-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3] 벤조디아제핀
실시예 29, 반응 단계 A 후에 얻어진 생성물 1.85 g (3.9 mmol)을 무수 메탄올 90 ml 및 메탄올 중의 메틸아민 50 % 용액 15 ml와 혼합하였다. 촉매량의 NaCN을 가하고, 18 시간 동안 90 ℃로 가열하였다. 이를 통상의 방법으로 후속 처리하였다. 벤젠/에틸 아세테이트 2:1를 사용하여 크로마토그래피시켜 표제 화합물 0.44 g (30 %)을 얻었다.
<실시예 31-47>
실시예 2와 유사하게, 표 3에 기술하고, R4=메틸, n=1, 및 R5, R6및 R7가 수소를 의미하는 화학식 I의 화합물을 얻었다.
Figure pct00008
실시예 번호 R1 R2 R3 융점 (℃)
31 4-NH2 H 포르밀 1/2 당량 H2O가 있는 경우: 141-145, 물이 없는 경우: 186
32 4-NH2 H 프로피오닐 물이 없는 경우: 186, 170-172
33 3-NH2 H 아세틸 196-198
34 4-NH2 H 벤조일 206-207
35 4-NH2 H 3-클로로-벤조일 132-134
36 4-NH2 H 시클로프로판카르보닐 215-217
37 4-NH2 H 메타크릴로일 127-132
38 4-NH2 H 이소부티릴 130-135
39 4-NH2 H 이소발레릴 100-103
40 4-NH2 H 부티릴 114-116
41 4-NH2 H 피발로일 206-208
42 4-NH2 H 트리플루오로아세틸 142-145
43 2-NH2 H 아세틸 157-158
44 4-NH2 2-Br 아세틸 250-252
45 4-NH2 H 메틸카르바모일 157-167
46 4-NH2 H 에톡시카르보닐 142-144
47 4-NH2 H 메톡시카르보닐 144-148
<실시예 48>
7-아세틸-5-(4-니트로페닐)-8-에틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3] 벤조디아제핀
A : 7-에틸-5-(4-니트로페닐)-1,3-디옥솔로 [4,5-g] 이소크로만
1-(3-벤조디옥솔-5-일)-부탄-2-온 (Nichols 등., J. Med. Chem. 1986,29, 2009)을 상응하는 이소부탄올로 환원하고, 이 이소부탄올을 헝가리 특허 제194550호에 따라 (C.A.105, 1986, 226357V) 4-니트로벤즈알데히드와 반응시켜 표제 화합물을 얻었다. 수율 : 85 %, 융점 : 116-118 ℃ (메탄올).
B : 7-에틸-5-(4-니트로페닐)-1,3-디옥솔로 [4,5-g] [2] 벤조피릴륨 퍼클로레이트
반응 단계 A에 따라 수득한 이소크로만 화합물을 헝가리 특허 제194529호에 따라 (C.A. 105, 1986, 152712h) 산화시켜 상응하는 디케톤을 얻고, 이를 70 % HClO4를 사용하여 벤조피릴륨염으로 전환시켰다. 수율 : 50 %, 융점 : 243-245 ℃ (분해).
C : 8-에틸-5-(4-니트로페닐)-9H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3] 벤조디아제핀
B에 따라 수득한 피릴륨염을 영국 특허 제20 34 706호 (C.A.94, 1981, 103443S)에 따라 히드라진 히드레이트와 반응시켜 9-H-2,3-벤조디아제핀을 수득하였다. 수율 : 88 %, 융점 : 218-220 ℃ (DMF).
D : 반응 단계 C에 따라 얻은 생성물을 실시예 1과 유사하게 아세틸화하였다. 융점 132-134 ℃ (에탄올), 수율 33 %인 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 49>
7-아세틸-5-(4-아미노페닐)-8-에틸-7H-1,3-디옥솔로 [4,5-h] [2,3] 벤조디아제핀
실시예 48에 따라 얻은 화합물을 실시예 2와 유사하게 환원하였다. 수율 : 45 %, 융점 : 136-138 ℃ (에탄올/물 1:1).
<실시예 50>
8-아세틸-9-메틸-6-(4-니트로페닐)-8H-2,3-디히드로-1,4-디옥사노 [2,3-h] [2,3] 벤조디아제핀
A : 6,7-디히드록시-3-메틸-1-(4-니트로페닐)-2-벤조피릴륨-퍼클로레이트
3-메틸-6,7-디메톡시-1-(4-니트로페닐)-2-벤조피릴륨-퍼클로레이트 (C.A.105, 1986, 152712h) 44.0 g을 니트로메탄 170 ml 중의 AlCl346.3 g의 용액에 가하고, 4 시간 동안 가열하여 끓게 하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 냉각된 50 % HCl 용액 500 ml로 처리하고, 얻어진 생성물을 냉수로 세척하였다. 조 생성물 43.5 g을 얻고, 이것을 아세트산 130 ml와 혼합하고, 끓을 때까지 가열하고, 70 % HClO413.3 ml와 혼합하였다. 냉각 후에, 융점이 253-255 ℃인 (에틸 아세테이트 분해) 표제 화합물 30.0 g (73 %)을 얻었다.
B : 7,8-디히드록시-4-메틸-1-(4-니트로페닐)-5H-2,3-벤조디아제핀
반응 단계 A의 화합물을 C.A. 94, 1981, 1034435와 유사하게 히드라진 히드레이트와 반응시켜 융점이 254-256 ℃인 (분해) 표제 화합물을 얻었다.
C : 9-메틸-6-(4-니트로페닐)-10H-2,3-디히드로-1,4-디옥사노 [2,3-h] [2,3] 벤조디아제핀
KF 4.8 g 및 1,2-디브로모에탄 1.12 ml를 무수 DMF 37 ml 중의 반응 단계 B에 따라 얻은 화합물의 3.0 g의 현탁액에 가하고, 혼합물을 110-120 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물 250 ml에 가하고, 생성물을 여과하고, 물로 세척하고, 통상의 방법으로 후처리하였다. 융점이 228-230 ℃ (분해)인 표제 화합물 1.42 g (44 %)을 얻었다.
D : C에 따라 얻은 화합물을 실시예 1과 유사하게 아세틸화하였다. 수율 82 %, 융점 226-228 ℃ (분해).
<실시예 51>
8-아세틸-9-메틸-6-(4-아미노페닐)-8H-2,3-디히드로-1,4-디옥사노 [2,3-h] [2,3] 벤조디아제핀
실시예 50에 따라 수득한 화합물을 실시예 2와 유사하게 환원시켰다. 수율 72 %, 융점 231-233 ℃ (분해).
<실시예 52>
9-아세틸-10-메틸-7-(4-니트로페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1,5-디옥세피노-[2,3-h] [2,3] 벤조디아제핀
A : 10-메틸-7-(4-니트로페닐)-2,3,4,11-테트라히드로-1,5-디옥세피노 [2,3-h] [2,3] 벤조디아제핀
실시예 50의 반응 단계 C에서 기술된 방법을 1,3-디브로모프로판을 이용하여 수행하여, 융점이 204-206 ℃ (DMF/물 10:1)이고 수율이 40 %인 표제 화합물을 얻었다.
B : 아세틸화를 실시예 1과 유사하게 수행하여, 수율 65 %로 융점이 202-204 ℃인 표제 화합물을 얻었다.
<실시예 53>
9-아세틸-10-메틸-7-(4-아미노페닐)-2,3,4,9-테트라히드로-1,5-디옥세피노 [2,3-h] [2,3] 벤조디아제핀
실시예 52에 따라 얻은 화합물을 실시예 2와 유사하게 환원시켜 융점이 183-184 ℃인 표제 화합물을 수율 66 %로 얻었다.

Claims (6)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학상 상용가능한 염 및 이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00009
    상기 식에서,
    R1및 R2는 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6알킬, 니트로, 할로겐, -NR8R9기, -O-C1-4알킬 또는 -CF3을 의미하고,
    R3은
    Figure pct00010
    기를 의미하고,
    R4는 치환 또는 비치환 C1-C6알킬을 의미하고,
    R5는 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-C6알킬을 의미하고,
    R6및 R7은 동일 또는 상이하며, 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환 아릴을 의미하고,
    R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6알킬 또는
    Figure pct00011
    기를 의미하고,
    R10은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 아릴, -NR11R12기, -O-C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐 또는 -O-C3-7시클로알킬을 의미하고,
    R11및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환 아릴을 의미하고,
    R13은 C1-C6알킬을 의미하고,
    n은 1, 2 또는 3을 대표한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 니트로 또는 아미노를 의미하고,
    R2는 수소, C1-C6알킬, 니트로, 할로겐, -NR8R9기, -O-C1-4알킬 또는 -CF3을의미하고,
    R3은
    Figure pct00012
    기를 의미하고,
    R4는 치환 또는 비치환 C1-C6알킬을 의미하고,
    R5는 수소 또는 치환 또는 비치환 C1-C6알킬을 의미하고,
    R6및 R7은 동일 또는 상이하며, 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환 아릴을 의미하고,
    R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6알킬 또는
    Figure pct00013
    기를 의미하고,
    R10은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 아릴, -NR11R12기, -O-C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐 또는 -O-C3-7시클로알킬을 의미하고,
    R11및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬 또는 치환 또는 비치환 아릴을 의미하고,
    R13은 C1-C6알킬을 의미하고,
    n은 1, 2 또는 3을 대표하는 것인 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학상 상용가능한 염 및 이성질체.
  3. 제1항에 있어서,
    R1이 니트로 또는 아미노를 의미하고,
    R2는 수소, C1-C6알킬, 니트로, 할로겐 또는 -NR8R9기, -O-C1-4알킬 또는 -CF3을 의미하고,
    R3은
    Figure pct00014
    기를 의미하고,
    R4는 C1-C6알콕시, 할로겐 또는 C1-C6알카노일에 의해 치환 또는 비치환 C1-C6알킬을 의미하고,
    R5는 수소 또는 C1-C6알콕시, 할로겐 또는 C1-C6알카노일에 의해 치환 또는 비치환 C1-C6알킬을 의미하고,
    R6및 R7은 동일 또는 상이하며, 수소이거나, C1-C6알콕시, 할로겐 또는 C1-C6알카노일에 의해 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 또는 아릴을 의미하고,
    R8및 R9는 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C6알킬 또는
    Figure pct00015
    기를 의미하고,
    R10은 수소, 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 치환 또는 비치환 아릴, -NR11R12기, -O-C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐 또는 -O-C3-7시클로알킬을 의미하고,
    R11및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소이거나, C1-C6알콕시, 할로겐 또는 C1-C6알카노일에 의해 치환 또는 비치환 C1-C6알킬, 또는 아릴을 의미하고,
    R13은 C1-C6알킬을 의미하고,
    n은 1, 2 또는 3을 대표하는 것인 화학식 I의 화합물 및 이들의 생리학상 상용가능한 염 및 이성질체.
  4. 제1항에 있어서,
    R1은 니트로 또는 아미노를 의미하고,
    R2는 수소를 의미하고,
    R3은
    Figure pct00016
    기를 의미하고,
    R4는 메틸 또는 에틸을 의미하고,
    R5, R6및 R7은 수소를 의미하고,
    R10은 수소, C1-C6알킬, 할로겐으로 치환 또는 비치환 페닐, -NR11R12기, C3-7시클로알킬, C2-6알케닐, -O-C1-6알킬 또는 불소로 하나 이상의 곳에서 치환되는 C1-6알킬을 의미하고,
    R11및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소, C1-C4알킬 또는 페닐을 의미하고,
    n은 1, 2 또는 3인 화학식 I의 화합물, 및 이들의 생리학상 상용가능한 염 및 이성질체.
  5. 하기 화학식 II의 화합물을 아실화하고, 임의로 니트로기를 R1및(또는) R2에서 촉매를 사용하여 환원하고, 이어서 임의로 아실화하거나, 알킬화하거나, 할로겐화하거나, 유기 아민을 사용하여 카르바모일기를 도입하거나, 알코올을 사용하여에스테르기를 도입하고, 이성질체를 분리하거나 또는 염을 형성하는, 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
    <화학식 II>
    Figure pct00017
    상기 식에서, R1, R2, R4, R5, R6, R7및 n은 화학식 I에서 나타낸 것과 같은 의미를 갖는다.
  6. (삭제)
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