KR100371894B1

KR100371894B1 - 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘의 제조 방법

Info

Publication number: KR100371894B1
Application number: KR1020020062524A
Authority: KR
Inventors: 코지 하야시; 쇼 도쿠모또; 히로시 요시자와; 타쯔오 이소가이; 마사루 기무라; 마사히꼬 사와끼; 다까요시 안도; 이사무 가쯔야마; 하야토 아리요시; 타다시 나까무라
Original assignee: 이시하라 산교 가부시끼가이샤; 다이이찌 세이야꾸 가부시기가이샤
Priority date: 1994-05-19
Filing date: 2002-10-14
Publication date: 2003-02-12
Also published as: EP0683168A1; EP0683168B1; DE69535977D1; ATE205495T1; ES2164119T3; DE69522603T2; US5571918A; PT683168E; PT1004586E; ATE435228T1; EP1004586B1; KR950032189A; EP1004586A3; JP2782330B2; DK1004586T3; DE69522603D1; SI0683168T1; KR100371893B1; TW394772B; KR100371892B1

Abstract

본 발명은 3-히드록시-3-메르캅토메틸퀴누클리딘 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물을 염화수소, 황산 및 유기 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분의 존재하에 축합시켜 트랜스형 및 시스형 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘 또는 그의 염의 혼합물을 제조하는 것을 포함하는, 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘의 제조 방법을 제공한다.

Description

2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘의 제조 방법 {Method for Producing 2-Methylspiro(1,3-Oxathiolane-5,3')Quinuclidine}

본 발명은 포유 동물에 있어서 중추 신경계 질병의 치료, 구체적으로는 중추 콜린성 기능의 장해로 인한 질병 및 소위 쇼그렌(Sjoegren) 증후군인 자가 면역 질병의 치료에 유용한 시스형 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘(이하, 간단하게 C-MSOQ라 부름) 및 그의 염, 또는 그의 중간체를 산업적으로 유리하게 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로, 본 발명은 C-MSOQ를 제조하는 방법, 및 더욱 구체적으로는 3-히드록시-3-메르캅토메틸퀴누클리딘(이하, 간단하게 QHT라 부름) 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물을 특정 특이 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 C-MSOQ를 직접 제조하는 방법, 또는 먼저 트랜스형 및 시스형 MSOQ 또는 이들의 염의 혼합물을 제조한 후, 트랜스형 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘(이하, 간단하게 T-MSOQ라 부름) 또는 그의 염을 특정 특이 촉매의 존재하에 이성질화시킴으로써 C-MSOQ 또는 그의 염을 얻는 것인 C-MSOQ 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.

2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘(이하, 간단하게 MSOQ라 부름)은 예를 들면 유럽 특허 출원 공고 제0205247호 및 일본국 미심사 특허 공개 제280497/1986호에 개시된 바와 같이 QHT 및 아세트알데히드를 삼불화붕소·에틸 에테르 착물 촉매의 존재하에 축합시킴으로써 제조할 수 있다. 그러나, 이러한 반응 생성물로서의 MSOQ는 통상 기하 이성질체, 즉 T-MSOQ(제2위치에 있는 메틸기 및 제1'위치에 있는 질소 원자가 1,3-옥사티올란 고리 평면의 반대면 상에 위치하는 것) 및 C-MSOQ(제2위치에 있는 메틸기 및 제1'위치에 있는 질소 원자가 1,3-옥사티올란 고리 평면의 동일면 상에 위치하는 것)의 혼합물의 형태로 얻어진다. 그러므로, C-MSOQ를 상기한 반응 생성물로서의 T-MSOQ 및 C-MSOQ의 혼합물로부터 예를 들면 분별 결정화에 의해 단리시킨다.

또한, 미합중국 특허 제4,861,886호 및 일본국 미심사 특허 공개 제16787/1989호, 동 제45387/1989호 및 동 제104079/1989호에는 T-MSOQ를 촉매로서의 금속 할로겐화물의 루이스산, 황산 또는 유기 술폰산의 존재하에 C-MSOQ로 이성질화시키는 방법이 개시되어 있다.

상기 종래 방법에 의해 C-MSOQ의 생산성은 어느 정도 향상될 수 있다. 그러나, 생산성을 더욱 향상시키고, C-MSOQ의 생산 비용을 감소시킬 수 있는 산업적으로 유리한 방법이 여전히 요구되고 있다. 예를 들면, 종래의 각 방법에서, 다량의 C-MSOQ를 QHT 및 아세트알데히드로부터 직접 제조함으로써 반응 공정 단계를 단순화하고, 정제 및 분리 단계의 비중을 감소시키는 것이 바람직하다. 또는, T-MSOQ 및 C-MSOQ의 혼합물을 먼저 QHT 및 아세트알데히드로부터 제조할 경우, 다루기 쉽고, 공업 등급으로 쉽게 이용가능한 촉매를 사용하거나, 또는 종래의 삼불화붕소·에틸 에테르 착물 촉매에 비해 더 높은 촉매 활성을 갖는 이성질화 촉매를 사용함으로써 다량의 C-MSOQ를 제조하고, 정제 및 분리 단계의 비중을 감소시키는 것이 바람직하다.

본 발명자들은 축합 반응 및 이성질화 반응의 각 단계에 대해 상세한 연구를 수행한 결과, 놀랍게도 QHT 및 아세트알데히드의 축합 반응에 특정 특이 촉매가 존재할 경우 다량의 C-MSOQ가 직접 제조될 수 있고, QHT 및 아세트알데히드를 특정 촉매의 존재하에 축합 반응시킬 경우 T-MSOQ 및 C-MSOQ의 혼합물이 우수하게 제조되며, 이 혼합물을 할로겐화주석으로 제조된 촉매, 및 필요시 특정 조촉매의 존재하에 반응시킬 경우 다량의 C-MSOQ가 제조될 수 있다는 것을 발견하였다. 본 발명의 이러한 방법에 따라서 C-MSOQ가 풍부한 반응 생성물을 양호한 수율로 얻을 수 있고, 이 반응 생성물로부터 C-MSOQ를 정제 및 분리하는 것이 쉬우며, 분리 수율도 높다. 또한, 사용된 촉매는 산업적인 조작에 대한 이용가능성 및 취급 효율과 관련하여 특별한 문제점을 갖지 않는다. 더우기, 반응 공정을 단순화할 수 있고, 정제 및 분리 단계의 비중을 감소시킬 수 있다. 따라서, C-MSOQ의 생산성은 상당히 향상될 수 있다.

본 발명의 목적은 MSOQ를 산업적으로 유리하게 제조하는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 C-MSOQ가 풍부한 MSOQ의 반응 생성물을 산업적으로 유리하게 제조하는 방법에 관한 것이다.

본 발명은 첫번째 국면에 따라 본 발명은 QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물을 할로겐화주석, 인의 옥시산, 옥시할로겐화인 및 유기 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분으로 제조된 촉매의 존재하에 반응시켜 C-MSOQ 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하는, MSOQ의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 두번째 국면에 따라 본 발명은 T-MSOQ 또는 그의 산부가염을 할로겐화주석 촉매의 존재하에 이성질화시켜 C-MSOQ 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하는, MSOQ의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 세번째 국면에 따라 본 발명은 QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물을 염화수소, 황산 및 유기 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분의 존재하에 축합시켜 T-MSOQ 및 C-MSOQ 또는 이들의 염의 혼합물을 제조하는 것을 포함하는, MSOQ의 제조 방법을 제공하는 것이다.

또한, 본 발명의 네번째 국면에 따라 본 발명은 QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물을 축합시킴으로써 얻어진 T-MSOQ 및 C-MSOQ 또는 이들의 염의 혼합물을 상기한 이성질화 반응을 수행하여 C-MSOQ 또는 그의 염을 제조하는 것을 포함하는, MSOQ의 제조 방법을 제공하는 것이다.

본 발명에서, 출발 물질로서의 QHT, 반응 생성물로서의 C-MSOQ 또는 T-MSOQ와 C-MSOQ의 혼합물은 이들의 염, 예를 들면 무기산 또는 유기산과 이들의 염을 포함한다. 또한, 본 발명에서 QHT, T-MSOQ, C-MSOQ 또는 이들의 산부가염은 각각 라세미 변형물 및 (d) 및 (l)의 광학 이성질체를 포함한다. 이들이 본 발명의 상기한 반응을 위한 출발 물질 또는 중간체로서 사용될 경우, 대응하는 라세미 변형물 또는 광학 이성질체를 제조하는 것이 가능하다.

이하, 본 발명의 첫번째 국면을 설명한다.

본 발명의 첫번째 국면에 사용된 카르보닐 화합물은 아세트알데히드, 아세탈 또는 파라아세트알데히드일 수 있다. 이들 중 아세트알데히드가 바람직하다.

출발 물질 QHT는 다양한 방법에 의해 제조할 수 있다. 예를 들면, QHT는 스피로(옥실란-2,3')퀴누클리딘과 황화수소를 상기한 유럽 특허 출원 공고 제0205247호 또는 일본국 미심사 특허 공개 제280497/1986호에 개시된 방법 또는 이와 유사한 방법으로 반응시켜 쉽게 제조할 수 있다.

본 발명의 첫번째 국면에 사용되는 촉매는 할로겐화주석, 인의 옥시산, 옥시할로겐화인 및 유기 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분이다. 촉매 성분의 특정 예로는 할로겐화제2주석(예, 염화제2주석 및 브롬화제2주석), 인의 옥시산(예, 인산), 옥시할로겐화인(예, 옥시염화인 및 옥시브롬화인), 및 유기 술폰산(예, 벤젠술폰산, o, m 또는 p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산, 트리플루오로메탄술폰산 및 이들의 무수물)이 있다. 그러나, 반응 생성물에 있는 T-MSOQ/C-MSOQ의 비, 반응 수율 등을 고려하여 할로겐화제2주석, 인산, 옥시염화인 또는 p-톨루엔술폰산이 바람직하다. 염화제2주석 또는 브롬화제2주석이 더욱 바람직하다. 염화제2주석이 가장 바람직하다. 사용될 촉매 성분의 양은 카르보닐 화합물 및 용매의 형태, 촉매의 제조 방법, 반응 온도 등에 따라 변화하며 일반적으로 정의할 수는 없다. 그러나, 통상적으로 출발 물질 QHT 또는 그의 염 1몰 당 1 내지 5몰이고, 바람직하게는 2 내지 3몰이다.

QHT 및 카르보닐 화합물의 반응에서는 통상 용매를 사용한다. 이러한 용매로는 용매가 반응에 대해 불활성인 한 어떠한 형태를 사용해도 무방하다. 예를 들면 클로로포름, 염화메틸렌 및 1,2-디클로로에탄과 같은 할로겐화 탄화수소, 벤젠, 톨루엔 및 크실렌과 같은 방향족 탄화수소, 및 디메틸술폭시드 및 디메틸포름아미드와 같은 비양성자성 극성 용매로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분이 사용될 수 있다. 클로로포름, 염화메틸렌, 1,2-디클로로에탄, 톨루엔 및 디메틸술폭시드로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분이 바람직하다. 이들 중, 클로로포름이 특히 바람직하다. 용매의 양은 상기 언급한 촉매 성분의 양에 대한 경우와 동일한 이유 때문에 일반적으로 정의될 수 없다. 그러나, 통상적으로 출발 물질 QHT 또는 그의 염 1몰 당 500 내지 10,000 중량부, 바람직하게는 500 내지 2,000 중량부이다.

본 발명의 방법에서 QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물의 양은 카르보닐 화합물, 촉매 및 용매의 형태, 반응 조건 등에 따라 변화하기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 통상적으로 QHT 또는 그의 염 1몰 당 1 내지 10몰, 바람직하게는 2 내지 5몰의 카르보닐 화합물을 사용한다.

본 발명의 첫번째 국면의 방법에서, 카르보닐 화합물 소정량을 용매 중에 용해 또는 분산시킨 QHT 또는 그의 염을 함유하는 용액에 첨가하고, 이어서 촉매 소정량을 첨가한다. 이어서, 반응을 통상 -15 내지 +50 ℃, 바람직하게는 0 내지 20 ℃에서 1 내지 48시간 동안 수행한다. 반응은 필요시 반응 동안 질소 기체를공급하면서 질소 분위기하에서 수행한다. 이렇게 얻어진 MSOQ를 함유하는 반응 생성물을 세척, 추출에 의해 또는 수산화나트륨 수용액, 클로로포름 또는 황산으로 처리함으로써 정제한다. 정제된 MSOQ를 n-헥산과 같은 용매로 추출하여 오일상 물질로 얻을 수 있다. 그러나, 또한 MSOQ의 추출 용액에 염화수소 기체를 공급하거나 또는 염화수소의 이소프로필 알콜 용액을 첨가하여 MSOQ 염산염과 같은 산부가염으로 전환시키고, 안정한 결정을 얻는 것도 가능하다. 이렇게 얻어진 트랜스형 및 시스형 이성질체의 혼합물로 이루어진 MSOQ는 예를 들면 60/40(중량비) 이상의 수준으로 증가된 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 갖는다. 따라서, 이러한 트랜스형 및 시스형 이성질체의 혼합물로부터 C-MSOQ 또는 그의 염을 분리하는 것은 다양한 방법, 예를 들면 컬럼 크로마토그래피, 분별 결정화 또는 이들의 조합에 의해 쉽게 수행한다.

본 발명의 첫번째 국면에 따른 방법에 의해, 예를 들면 상기 언급한 유럽 특허 출원 공고 제0205247호에 개시된 종래 방법과 비교하여 다량의 C-MSOQ 또는 그의 염을 함유하는 반응 생성물을 QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물로부터 직접 얻을 수 있고, 이것에 의해 반응 생성물로부터 C-MSOQ 또는 그의 염을 정제 및 분리하기 위한 공정 단계의 비중을 감소시키는 것이 가능하다. 이러한 장점 이외에, QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물의 축합 반응 및 이성질화 반응을 예를 들면 상기 언급한 미합중국 특허 제4,861,886호에 개시된 방법에서 요구되는 바와 같이 따로 두단계로 수행할 필요가 없다.

이하, 본 발명의 다른 국면들을 설명한다.

QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물을 축합시켜 MSOQ를 제조할 경우, 염화수소, 황산 및 유기 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분을 촉매로서 사용한다. 이 경우, 반응은 출발 물질로서 용매에 미리 용해시킨 QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물을 포함하는 용액에 촉매를 혼입시키거나, 또는 촉매를 출발 물질의 첨가와 동시에 혼입하여 수행할 수 있다. 혼입의 방법은 출발 물질, 촉매의 취급 효율, 반응 조작 등을 고려하여 적당하게 선택한다. 사용되는 카르보닐 화합물과 유기 술폰산의 형태 및 바람직한 실시태양은 본 발명의 첫번째 국면에 따른 상기 방법에 사용되는 것과 동일할 수 있거나 또는 실질적으로 동일하다. 염화수소는 실질적으로 수분을 함유하지 않는 염화수소가 바람직하고, 염화수소 기체가 산업적인 관점에서 더욱 바람직하다. 한편, 황산은 매우 진한 황산이 바람직하고, 산업상의 관점에서는 진한 황산, 구체적으로는 95％ 이상의 농도를 갖는 황산이 바람직하다. 축합 반응에서, 상기 촉매 이외에, 탈수제를 혼입하는 것이 QHT 및 카르보닐 화합물의 반응 속도를 더 향상시킬 수 있기 때문에 바람직할 수 있다. 각종 탈수 물질이 탈수제로서 사용될 수 있다. 구체적으로는 무기염, 무기 산화물 및 이들의 무수물 또는 이들의 부분 탈수 생성물이 예로서 언급될 수 있다. 이러한 탈수제로서 황산나트륨, 황산수소나트륨, 염화칼슘, 황산칼슘, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 제올라이트, 알루미나, 실리카 및 이들의 무수물 및 부분 탈수 생성물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분이 경제적인 이용가능성 및 취급 효율의 관점에서 바람직하다. 이들 중, 황산나트륨, 염화칼슘 또는 제올라이트가 특히 바람직하다.

출발 물질로 사용된 QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물의 양은 본 발명의 첫번째 국면에 따른 상기 방법에서와 동일할 수 있거나 또는 실질적으로 동일하다.

촉매로 사용된 염화수소 또는 유기 술폰산의 양은 카르보닐 화합물 및 용매의 형태, 반응 조건, 반응기 등에 따라 변화하기 때문에 일반적으로 정의할 수 없다. 그러나, 통상적으로 출발 물질 QHT 또는 그의 염 1몰 당 1 내지 8몰, 바람직하게는 2 내지 5몰이다. 마찬가지로, 황산의 양은 염화수소의 경우에서와 마찬가지로 일반적으로 정의될 수 없지만, 통상적으로 QHT 또는 그의 염 1몰 당 0.5 내지 4몰, 바람직하게는 1.0 내지 3몰이다. 마찬가지로, 탈수제의 양은 일반적으로 정의될 수 없지만, 통상적으로 QHT 또는 그의 염 1 중량부 당 0.01 내지 5 중량부, 바람직하게는 0.05 내지 3 중량부이다.

QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물의 축합 반응에서는 용매가 통상 사용된다. 이러한 용매의 특정 예 및 바람직한 예, 뿐만 아니라 양은 본 발명의 첫번째 국면의 경우에서와 동일할 수 있거나 또는 실질적으로 동일하다.

QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물의 축합 반응을 수행할 때, 예를 들면 출발 물질 QHT 또는 그의 염, 카르보닐 화합물, 용매, 촉매 및 탈수제의 혼합 및 이들의 첨가 순서는 이러한 물질의 취급 효율, 반응 조작, 반응기 등을 고려하여 적당히 선택할 수 있다. 통상, 카르보닐 화합물 소정량을 용매에 용해 또는 분산시킨 QHT 또는 그의 염을 포함하는 용액에 첨가하고, 이어서, 촉매 소정량을 첨가하거나, 또는 탈수제를 첨가한 후 상기 촉매를 첨가하고, 반응은 통상적으로 -15 내지 +50 ℃, 바람직하게는 0 내지 30 ℃에서 1 내지 48시간 동안 수행한다. 염화수소 기체가 촉매로서 사용될 경우, 출발 물질은 용매에 용해시키고, 필요시 탈수제를 용액에 첨가한 후, 염화수소 기체를 용액으로 불어 넣으면서 반응을 직접 수행한다. 또한, 반응 동안 질소 기체를 공급하면서 질소 분위기에서 반응을 수행함으로써 부반응을 방지하는 것이 가능하다. 이렇게 얻어진 MSOQ를 함유하는 반응 혼합물을 예를 들면 수산화나트륨 수용액, 클로로포름 또는 황산으로 추출 또는 역 추출하여 정제할 수 있다. 통상, MSOQ는 오일상 물질 형태의 n-헥산과 같은 용매로 최종적으로 추출하며, 이러한 추출 용액에 염화수소 기체를 공급하거나 또는 염화수소를 함유하는 이소프로필 알콜 용액을 첨가함으로써 MSOQ 염산염과 같은 산부가염으로 전환시키고, 이것을 안정한 결정 형태로 얻는 것이 가능하다. 이렇게 얻어진 MSOQ는 통상 T-MSOQ 및 C-MSOQ 또는 이들의 염의 혼합물의 형태이다.

본 발명 중 QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물의 축합 반응 과정에서는, 예를 들면 상기 언급한 유럽 특허 출원 공고 제0205248호에 개시된 종래 방법에 비해 다루기 쉽고, 공업 등급으로 쉽게 이용가능한 촉매가 사용된다. 즉, 종래 방법에 사용되는 삼염화붕소·에틸 에테르 착물 촉매는 매우 휘발성이며, 반응기의 부식을 방지하기 위한 특별 처리 조작 뿐만 아니라 폐수 처리가 필요하다는 점에서 다루기 쉽지 않다. 이외에, 이러한 촉매는 비싸며, 언제나 이용가능한 것이 아니다. 반면에, 본 발명의 축합 반응 방법에 사용되는 상기 언급한 촉매는 이러한 문제점들을 갖지 않는다.

또한, T-MSOQ 및 C-MSOQ 또는 이들의 염의 혼합물을 할로겐화주석 촉매의 존재하에 T-MSOQ 또는 그의 산부가염을 C-MSOQ로 이성질화시키는 반응을 수행하여 C-MSOQ 또는 그의 염이 풍부한 반응 생성물을 얻었다. T-MSOQ의 산부가염으로서 T-MSOQ와 각종 무기산 또는 유기산의 부가염이 사용될 수 있다. 이들을 구성하는 산의 특정 예로는 무기산(예, 염산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 요오드화수소산 및 술품산) 및 유기산(예, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 아세트산, 락트산, 숙신산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 글루콘산, 아스코르브산, 벤조산 및 신남산)이 있다.

본 발명에 사용된 할로겐화주석 촉매는 본 발명의 첫번째 국면에 따른 방법에 사용된 할로겐화주석의 형태 및 바람직한 실시태양과 동일할 수 있거나 또는 실질적으로 동일하다. 그러나, 특정 예로서 염화제2주석, 브롬화제2주석과 같은 할로겐화제2주석 또는 이들의 혼합물을 들 수 있다.

또한, 무기산, 유기산, 알콜 또는 이들의 혼합물이 상기 할로겐화주석 촉매와 함께 조촉매로서 사용될 경우, 이성질화 반응은 더욱 촉진될 수 있다. 다양한 형태의 무기산 및 유기산이 조촉매로 사용될 수 있다. 특정 예로는 무기산(예, 염화수소, 황산 및 인산) 및 유기산(예, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 비닐술폰산, 아세틸렌술폰산, 트리플루오로메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 도데실벤젠술폰산 및 나프탈렌술폰산)이 있다. 또한, 알콜로서 다양한 형태가 마찬가지로 사용될 수 있다. 특정 예로서 저급 알킬 알콜을 들 수 있다. 바람직하게는, 메틸 알콜, 에틸 알콜 또는 n- 또는 이소프로필 알콜을 사용할 수 있다.

이러한 촉매와 관련하여, 예를 들면 이성질화 및 반응 수율에 대한 반응성의 관점에서 할로겐화주석으로서 할로겐화제2주석이 바람직하다. 염화제2주석이 특히 바람직하다. 또한, 상기 언급한 조촉매로서 바람직한 것은 염화수소, 황산, 인산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 메틸 알콜, 에틸 알콜 및 n- 및 이소프로필 알콜로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분이다. 이들 중, 염화수소 또는 에틸 알콜이 특히 바람직하다. 더욱 바람직하게는 염화제2주석이 상기 할로겐화주석 촉매로서 사용되고, 염화수소 및 에틸 알콜이 조촉매로서 함께 사용된다. 상기 염화수소는 함수량이 특정 수준 미만으로 함유된 것이 바람직하며, 무수 염화수소가 더욱 바람직하다.

상기 할로겐화주석 촉매 성분의 양은 T-MSOQ의 산부가염, 촉매, 조촉매 및 용매의 형태, 반응 조건, 반응기 등에 따라 변하기 때문에 일반적으로 정의할 수는 없다. 그러나, 할로겐화주석 촉매는 통상적으로 T-MSOQ 또는 그의 산부가염 1몰 당 1 내지 5몰, 바람직하게는 1 내지 3몰의 양으로 사용된다. 마찬가지로, 조촉매의 양도 일반적으로 정의할 수는 없다. 그러나, 알콜의 경우, 그 양은 통상 T-MSOQ 또는 그의 산부가염 1몰 당 0.1 내지 2몰, 바람직하게는 0.3 내지 1.2몰이다. 또한, 무기산 또는 유기산의 경우, 그 양은 통상적으로 0.1 내지 5몰, 바람직하게는 0.1 내지 1몰이다. 또한, 조촉매로서의 무기산 또는 유기산의 산 농도는 산의 형태 및 다른 반응 조건에 따라 변화하기 때문에 일반적으로 정의할 수는 없다. 그러나, 상기 산은 다양한 농도로 사용할 수 있다. 산 촉매가 촉매 성분으로서 효과적일 뿐만 아니라 T-MSOQ와 산부가염을 형성할 경우, 용매로서의 양 이외에 염을형성하는데 요구되는 양을 추가적으로 혼입할 필요가 있을 것이다.

상기 이성질화 반응 단계에서는 용매가 통상적으로 사용된다. 이러한 용매의 특정 예 및 바람직한 예는 본 발명의 첫번째 국면에 따른 방법과 동일할 수 있거나, 또는 실질적으로 동일하다. 그러나, 그것이 반응에 대해 불활성인 한, 어떠한 용매를 사용해도 무방하다. 용매의 양은 일반적으로 정의할 수는 없지만, 용매는 통상적으로 출발 물질 T-MSOQ 1 중량부 당 20 내지 60 중량부의 양으로 사용된다. 또한, 상기 용매와 관련하여, 알콜(예, 에틸 알콜)이 클로로포름의 경우에서와 같이 안정화제로서 함유될 경우, 용매로 사용된 양 이외에 상기 이성질화 반응을 위한 조촉매로서 요구되는 양을 추가적으로 혼입할 필요가 있다.

상기 이성질화 반응 단계에서, T-MSOQ 또는 그의 산부가염, 용매, 촉매 및 조촉매와 같은 출발 물질의 혼합, 및 이들의 첨가 순서는 이러한 물질들의 취급 효율, 반응 조작, 반응기 등을 고려하여 적당히 선택할 수 있다. 통상, 소정량의 할로겐화주석 촉매, 또는 이러한 할로겐화주석 촉매와 조촉매로서의 무기산 또는 유기산을, 이성질화 반응을 위한 조촉매로서 알콜을 함유하는 용매 중에 용해 또는 분산시킨 T-MSOQ 또는 그의 산부가염을 포함하는 용액에 첨가한 후, 이성질화 반응을 통상적으로 -15 내지 +50 ℃, 바람직하게는 0 내지 +20 ℃에서 1 내지 48시간 동안 수행한다. 이성질화 반응을 수행할 때, 할로겐화주석 또는 조촉매를 동시에 도입할 수 있거나, 또는 따로 도입할 수 있다. 또한, T-MSOQ의 산부가염은 미리 제조한 산부가염일 수 있다. 또한, 염화수소가 조촉매로 사용될 경우, 염화수소 기체를 반응 용액 내로 흘려 넣을 수 있다. 또한, 반응계에서, T-MSOQ 및 산 성분, 또는 조촉매로서의 산 성분을 반응시켜 T-MSOQ의 산부가염을 형성한 후, 이성질화 반응을 수행할 수 있다. 또한, 이 이성질화 반응을 질소 기체를 공급하면서 질소 분위기하에서 수행할 수 있다.

이성질화 반응을 완결시킨 후, 얻어진 반응 생성물을 종래 방법에 따라 후처리한다. 예를 들면, 반응 생성물을 적합한 세척, 추출에 의해 또는 물, 수산화나트륨 수용액, 클로로포름 또는 황산으로 처리하여 정제한다. 정제시킨 MSOQ는 n-헥산과 같은 용매로 추출하고, 오일상 물질로 얻는다. 더욱 안정한 결정을 얻기 위하여, 상기 물질을 MSOQ의 산부가염의 형태로 전환시켜 얻을 수 있다. MSOQ의 산부가염으로서, 무기산 또는 유기산의 다양한 염들이 상기 언급한 바와 같이 언급될 수 있다. 예를 들면, MSOQ를 MSOQ 염산염으로 전환시킬 경우, 염화수소 기체를 공급할 수 있거나, 또는 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 용액을 상기한 오일상 물질로서의 MSOQ 추출 용액에 첨가하여 MSOQ의 염산염으로 전환시킬 수 있다. 또한, MSOQ 인산염으로 전환시킬 경우, 인산 수용액 및 메틸 알콜 또는 에틸 알콜과 같은 알콜을 함유하는 용액을 상기한 오일상 물질로서의 MSOQ의 추출 용액에 첨가하여 MSOQ 인산염으로 전환시킬 수 있다.

상기 이성질화 단계에 사용되는 T-MSOQ 또는 그의 산부가염은 T-MSOQ의 임의의 특정 농도에 제한되지 않으며, 어떠한 농도를 갖는 것도 사용할 수 있다. 예를 들면, T-MSOQ 또는 그의 산부가염을 단독으로 포함할 수 있거나, 또는 T-MSOQ 이외에 C-MSOQ를 소량 또는 다량으로 함유하는 것일 수 있다. T-MSOQ 또는 그의 산부가염 단독 또는 C-MSOQ 또는 그의 염과의 혼합물을 이성질화 반응시킴으로써, 40％이상, 바람직하게는 50％ 이상의 T-MSOQ 또는 그의 산부가염을 C-MSOQ로 이성질화시켜, C-MSOQ가 풍부한 생성물을 얻을 수 있다. 상기한 바와 같이 정제하여 얻은 C-MSOQ 또는 그의 산부가염은 컬럼 크로마토그래피, 분별 결정화 또는 이들의 조합, 또는 다양한 다른 방법에 의해 쉽게 단리시킬 수 있다.

본 발명의 상기한 이성질화 단계에 의해, T-MSOQ 또는 그의 산부가염을 이성질화 반응시킴으로써 상기한 유럽 특허 출원 공고 제0205247호 및 미합중국 특허 제4,861,886호에 개시된 종래 방법에 비해 다량의 C-MSOQ를 제조할 수 있었다. 구체적으로는, 가장 최근의 선행 기술 문헌에는 이성질화 반응 촉매로서 금속 할로겐화물의 루이스산, 황산 또는 유기 술폰산을 사용하는 것이 개시되어 있지만, 본 발명에 사용된 할로겐화주석 촉매에 관한 특정 설명은 없다. 게다가, 본 발명에 따라서 선행 기술 문헌에 개시된 촉매를 사용했을 때보다 더 많은 C-MSOQ 또는 그의 염을 제조할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라, C-MSOQ의 수율을 이성질화 단계에서 향상시킬 수 있을 뿐만 아니라, 반응 생성물로부터 C-MSOQ를 정제하고 분리하는 단계의 비중을 감소시키는 것이 가능하다.

이하, 본 발명을 실시예와 관련하여 더욱 상세히 설명할 것이다. 그러나, 본 발명은 이러한 특정 실시예에 제한되는 것이 아님을 이해해야만 한다.

실시예 1

교반기, 온도계 및 염화칼슘 튜브가 구비된 200 ml 4구 플라스크에 3-히드록시-3-메르캅토메틸퀴누클리딘(QHT) 3.46 g 및 클로로포름 149.2 g을 충전하고, 얼음 물을 사용하여 4 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세트알데히드 3.96 g을 첨가하였다. 온도를 5 내지 10 ℃의 수준으로 유지하면서, 염화제2주석 15.63 g을 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온에 24시간 동안 방치하였다.

백색 슬러리형 반응 생성물에 물 50 g을 도입하고, 생성물을 용해시켰다. 이어서, 48％ 수산화나트륨 수용액 27 g을 적가하여 용액을 강알칼리성으로 전환시켰다. 낮은 클로로포름층을 분리하고, 클로로포름 10 g을 잔류 수성층에 첨가하여 재추출하였다. 이 클로로포름층에 5％ 황산 23.4 g을 첨가하여 황산염으로 전환시킨 후, 물로 추출하였다. 이어서, 용액을 10％ 수산화나트륨 수용액 12.7 g으로 다시 알칼리화하여 목적 생성물을 얻은 후, 이것을 n-헥산 8 g으로 4회 추출하였다. 추출 n-헥산층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 황산나트륨을 여과시켜 제거하여 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘(MSOQ)의 헥산 용액을 얻었다.

이 헥산 용액에 15％ 염산/이소프로필 알콜 용액 3.6 g을 적가하여 MSOQ 염산염을 얻었다. 침전된 백색 결정을 여과시켜 모아 시스형 및 트랜스형 MSOQ 염산염의 혼합물 3.67 g(QHT에 대한 수율: 78％)을 얻었다. 이 혼합물 중의 시스형 대 트랜스형의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ는 91/9(중량비)이었다.

실시예 2

실시예 1에 사용된 것과 동일한 200 ml 4구 플라스크에 QHT 3.46 g 및 클로로포름 74.5 g을 충전하고, 얼음 물을 사용하여 4 ℃로 냉각시켰다. 이어서, 아세트알데히드 2.64 g을 첨가하였다. 혼합물의 온도를 5 내지 10 ℃로 유지하면서, 옥시염화인 13.8 g을 약 30분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 교반하면서 실온에 24시간 동안 방치하였다.

실시예 1과 동일한 방식으로 후처리를 수행하여 MSOQ 염산염 2.0 g(QHT에 대한 수율: 42.5％)을 얻었다. 이 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 65/35(중량비)이었다.

실시예 3

실시예 1에 사용된 것과 동일한 200 ml 4구 플라스크에 QHT 3.46 g 및 클로로포름 74.5 g을 충전하고, 얼음 물을 사용하여 10 내지 15 ℃의 온도로 냉각시켰다. 이어서, 아세트알데히드 2.64 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, 99％ 인산 4.41 g을 도입한 후, 혼합물을 교반하면서 실온에 24시간 동안 방치하였다.

실시예 1과 동일한 방식으로 후처리를 수행하여 MSOQ 염산염 1.4 g(QHT에 대한 수율: 29.7％)을 얻었다. 이 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 72/28(중량비)이었다.

실시예 4

실시예 1에 사용된 것과 동일한 200 ml 4구 플라스크에 QHT 3.46 g 및 클로로포름 74.5 g을 충전하고, 얼음 물을 사용하여 10 내지 15 ℃의 온도로 냉각시켰다. 이어서, 아세트알데히드 2.64 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, p-톨루엔술폰산 무수물 7.74 g을 도입한 후, 혼합물을 교반하면서 실온에24시간 동안 방치하였다.

실시예 1과 동일한 방식으로 후처리를 수행하여 MSOQ 염산염 3.1 g(QHT에 대한 수율: 65.8％)을 얻었다. 이 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 67/33(중량비)이었다.

비교예 1

실시예 1에 사용된 것과 동일한 200 ml 4구 플라스크에 QHT 3.46 g 및 클로로포름 74.5 g을 충전하고, 얼음 물을 사용하여 0 내지 5 ℃의 온도로 냉각시켰다. 이어서, 아세트알데히드 2.64 g을 첨가하였다. 온도를 5 내지 10 ℃의 수준으로 유지하면서, 삼불화붕소·에틸 에테르 착화합물 12.8 g을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온에 2시간 동안 방치하였다.

실시예 1과 동일한 방식으로 후처리를 수행하여 MSOQ 염산염 1.75 g(QHT에 대한 수율: 37.1％)을 얻었다. 이 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 58/42(중량비)이었다.

실시예 5

(1) 교반기, 온도계 및 염화칼슘 튜브가 구비된 500 ml 4구 플라스크에 QHT(순도: 98.3％) 10.6 g, 클로로포름 222.8 g, 톨루엔 31.7 g 및 디메틸술폭시드 2.2 g을 충전하고, 얼음 물을 사용하여 냉각시키면서 10 내지 15 ℃의 온도에서 아세트알데히드 17.3 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, 무수 황산나트륨 12.2 g을 첨가하였다. 이어서, 염화수소 기체 9.8 g을 2시간에 걸쳐 불어 넣은 후, 혼합물을 교반하면서 실온에 6시간 동안 방치하였다.

반응 혼합물에 15％ 수산화나트륨 수용액 125.7 g을 적가하여 반응 혼합물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 미용해 무기염을 여과시켜 분리하고, 무기염을 클로로포름 18.9 g으로 세척하였다. 여액을 액체 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 여기에 5％ 황산 100.5 g을 첨가하여 목적 MSOQ 황산염을 얻었다. 이어서, 10％ 수산화나트륨 수용액 54.6 g으로 다시 알칼리성이 되게 하여 목적 MSOQ를 분리한 후, 이것을 n-헥산 33 g으로 4회 추출하였다. n-헥산층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 황산나트륨을 여과시켜 제거하여 MSOQ의 n-헥산 용액을 얻었다. 이 n-헥산 용액에 20％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 18.0 g을 적가하여 MSOQ 염산염을 얻었다. 3시간 동안 교반시킨 후, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모아 T-MSOQ 및 C-MSOQ 염산염의 혼합물 10.1 g을 얻었다(순도: 95.8％, QHT에 대한 순수 생성물의 수율: 68.5％).

(2) 교반기 및 온도계가 구비된 500 ml 4구 플라스크에 상기 단계 (1)에서 얻은 T-MSOQ 및 C-MSOQ 염산염의 혼합물 4.9 g(0.02몰, C-MSOQ/T-MSOQ의 중량비는 50.5/49.5임) 및 클로로포름(이 클로로포름은 에틸 알콜을 0.5 중량％ 함유함) 34 ml를 충전하고, 염화수소 0.2 g을 함유하는 클로로포름 수용액(이 클로로포름 또한 에틸 알콜을 0.5 중량％ 함유함) 17 ml를 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 염화제2주석 7.8 g을 30분에 걸쳐 적가하고, 교반하면서 이성질화 반응을 실온에서 24시간 동안 수행하였다.

이 반응 생성물에 물 50 ml를 첨가하고, 48％ 수산화나트륨 수용액을 교반하면서 첨가하여 반응 혼합물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 클로로포름층을분리하였다. 수용액에 클로로포름 10 ml를 첨가하여 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 여기에 5％ 황산 24.0 g을 첨가하여 반응 혼합물 중의 MSOQ를 황산염으로 전환시킨 후, 물에 용해시켰다. 이 수성층에 10％ 수산화나트륨 수용액을 다시 첨가하여 강알칼리성이 되게 하고, 반응 혼합물 중의 MSOQ를 분리하였다. 이어서, 이것을 n-헥산 15 ml로 4회 추출하였다. 추출시킨 n-헥산층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 20％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 용액을 적가하여 반응 혼합물 중의 MSOQ를 염산염으로 전환시키고, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모으고, 건조시켜 C-MSOQ 및 T-MSOQ 염산염을 함유하는 혼합물 4.4 g을 얻었다(MSOQ 염산염의 출발 물질 혼합물에 대한 수율: 92.1％). 이 혼합물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ는 98.6/1.4(중량비)이었다.

실시예 6

실시예 5(1)에 사용된 것과 동일한 500 ml 4구 플라스크에 QHT(순도: 93.3％) 18.5 g, 클로로포름 260.0 g, 톨루엔 37.0 g 및 디메틸술폭시드 2.6 g을 충전하고, 얼음 물로 냉각시키면서 10 내지 15 ℃의 온도에서 아세트알데히드 19.8 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, 분자체 3A 18.0 g을 첨가한 후, 염화수소 기체 9.4 g을 2시간에 걸쳐 불어 넣었다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온에 17.5시간 동안 방치하였다.

이 반응 혼합물에 15％ 수산화나트륨 수용액 209.5 g을 적가하여 반응 혼합물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 분자체 3A를 여과시켜 제거하고, 분자체3A를 클로로포름 31.5 g으로 세척하였다. 여액을 액체 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 여기에 5％ 황산 165.5 g을 첨가하여 목적 MSOQ를 황산염으로 전환시켰다. 이어서, 10％ 수산화나트륨 수용액 91.0 g을 사용하여 다시 알칼리성이 되게 하여 목적 MSOQ를 유리시킨 후, n-헥산 55 g으로 4회 추출하였다. n-헥산층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 황산나트륨을 여과시켜 제거하여 MSOQ의 n-헥산 용액을 얻었다. 이 n-헥산 용액에 20％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 용액 23.2 g을 적가하여 MSOQ 염산염을 얻고, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모아 T-MSOQ 및 C-MSOQ 염산염의 혼합물 16.0 g을 얻었다(순도: 95.1％, QHT에 대한 순수 생성물의 수율: 64.6％). 이 혼합물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ가 50.0/50.0(중량비)이었다.

실시예 7

실시예 5(1)에 사용된 것과 동일한 500 ml 4구 플라스크에 QHT(순도: 98.3％) 10.6 g, 클로로포름 222.8 g, 톨루엔 31.7 g 및 디메틸술폭시드 2.2 g을 충전하고, 얼음 물로 냉각시키면서 10 내지 15 ℃의 온도에서 아세트알데히드 17.3 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, 염화수소 기체 9.8 g을 2시간에 걸쳐 불어 넣었다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온에 18시간 동안 방치하였다.

이 반응 혼합물에 15％ 수산화나트륨 수용액 125.7 g을 적가하여 반응 혼합물을 강알칼리성이 되게 하고, 용액을 액체 분리하여 클로로포름층을 얻었다. 수성층을 클로로포름 57.2 g으로 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 여기에5％ 황산 100.5 g을 첨가하여 목적 MSOQ 황산염을 얻었다. 이어서, 10％ 수산화나트륨 수용액 54.6 g을 사용하여 다시 알칼리성이 되게 하여 목적 MSOQ를 유리시킨 후, n-헥산 33.0 g으로 4회 추출하였다. n-헥산층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 황산나트륨을 여과시켜 MSOQ의 n-헥산 용액을 얻었다. 이 n-헥산 용액에 20％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 용액 17.0 g을 적가하여 MSOQ의 염산염을 얻고, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모아 T-MSOQ 및 C-MSOQ 염산염의 혼합물 9.3 g을 얻었다(순도: 94.7％, QHT에 대한 순수 생성물의 수율: 62.3％). 이 혼합물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ가 50.0/50.0(중량비)이었다.

실시예 8

실시예 5(1)에 사용된 바와 같은 500 ml 4구 플라스크에 QHT(순도: 95.7％) 9.0 g, 클로로포름 130.0 g, 톨루엔 18.5 g 및 디메틸술폭시드 1.3 g을 충전하고, 얼음 물로 냉각시키면서 10 내지 15 ℃의 온도에서 아세트알데히드 9.9 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, 98％ 진한 황산 15.0 g을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온에 18시간 동안 방치하였다.

이 반응 혼합물에 15％ 수산화나트륨 수용액 90.0 g을 적가하여 반응 혼합물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 미용해 무기염을 여과시켜 제거하고, 무기염을 클로로포름 33.0 g으로 세척하였다. 여액을 액체 분리하였다. 수성층을 클로로포름으로 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 여기에 5％ 황산 67.0 g을 첨가하여 목적 MSOQ 황산염을 얻었다. 이어서, 10％ 수산화나트륨 수용액38.0 g을 사용하여 다시 알칼리성이 되게 하여 목적 MSOQ를 유리시킨 후, n-헥산 19.0 g으로 4회 추출하였다. n-헥산층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 황산나트륨을 여과시켜 제거하여 MSOQ의 n-헥산 용액을 얻었다. 이 n-헥산 용액에 20％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 용액 17.0 g을 적가하여 MSOQ 염산염을 얻고, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모아 T-MSOQ 및 C-MSOQ 염산염의 혼합물 7.0 g을 얻었다(순도: 93.7％, QHT에 대한 순수 생성물의 수율: 55.7％). 이 혼합물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ가 51.7/48.3(중량비)이었다.

비교예 2

실시예 5(1)에 사용된 바와 같은 500 ml 4구 플라스크에 QHT(순도: 98.3％) 10.6 g, 클로로포름 222.8 g, 톨루엔 31.7 g 및 디메틸술폭시드 2.2 g을 충전하고, 얼음 물을 사용하여 냉각시키면서 10 내지 15 ℃의 온도에서 아세트알데히드 17.3 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, BF₃·에틸 에테르 37.5 g을 2시간에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온에 2시간 동안 방치하였다.

실시예 5(1)과 동일한 방식으로 후처리를 수행하여 T-MSOQ 및 C-MSOQ 염산염의 혼합물 10.5 g(순도: 94.1％, QHT에 대한 순수 생성물의 수율: 70.0％)을 얻었다. 이 생성물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과, C-MSOQ/T-MSOQ가 60.3/39.7(중량비)이었다.

실시예 9

교반기, 온도계 및 염화칼슘 튜브가 구비된 500 ml 4구 플라스크에 QHT의 클로로포름 용액 450 g(0.158몰의 QHT에 대응)을 충전하고, 얼음 물로 냉각시키면서 10 내지 15 ℃의 온도에서 아세트알데히드 31.3 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, 무수 황산나트륨 22.4 g을 첨가하였다. 이어서, 98％ 진한 황산 31.0 g을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온에 20시간 동안 방치하였다.

이 반응 혼합물에 15％ 수산화나트륨 수용액 253 g을 적가하여 반응 혼합물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 침전된 무기염을 여과시켜 모으고, 무기염을 클로로포름 50.0 g으로 세척하였다. 여액을 액체 분리하고, 수성상을 클로로포름으로 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 여기에 5％ 황산 188 g을 첨가하여 목적 MSOQ 황산염을 얻었다. 이어서, 10％ 수산화나트륨 수용액 102 g으로 다시 알칼리성이 되게 하여 목적 MSOQ를 유리시킨 후, n-헥산 61.0 g으로 4회 추출하였다. n-헥산 용액을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 황산나트륨을 여과시켜 제거하여 MSOQ의 n-헥산 용액을 얻었다. 이 n-헥산 용액에 20％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 23.0 g을 적가하여 MSOQ 염산염을 얻고, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모아 T-MSOQ 및 C-MSOQ 염산염의 혼합물 22.3 g을 얻었다(수율: 60.0％). 이 혼합물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ가 50.0/50.0(중량비)이었다.

비교예 3

실시예 9에 사용된 바와 같은 500 ml 4구 플라스크에 QHT의 클로로포름 용액 285 g(0.1몰의 QHT에 대응)을 충전하고, 얼음 물로 냉각시키면서 10 내지 15 ℃의 온도에서 아세트알데히드 19.8 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, BF₃·에틸 에테르 42.5 g을 30분에 걸쳐 적가하였다. 이어서, 혼합물을 교반하면서 실온에 3시간 동안 방치하였다.

이 반응 혼합물에 15％ 수산화나트륨 수용액 147 g을 적가하여 반응 혼합물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 침전된 무기염을 여과시켜 모으고, 무기염을 클로로포름 22.0 g으로 세척하였다. 여액을 액체 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 5％ 황산 117 g을 첨가하여 목적 MSOQ 황산염을 얻었다. 이어서, 10％ 수산화나트륨 수용액 64.0 g으로 다시 알칼리성이 되게 하여 목적 MSOQ를 유리시킨 후, n-헥산 38.0 g으로 4회 추출하였다. n-헥산층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 황산나트륨을 여과시켜 제거하여 MSOQ의 n-헥산 용액을 얻었다. 이 n-헥산 용액에 20％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 14.0 g을 적가하여 MSOQ 염산염을 얻고, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모아 T-MSOQ 및 C-MSOQ 염산염의 혼합물 14.4 g을 얻었다(수율: 61.2％). 이 혼합물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ가 61.5/38.5(중량비)이었다.

실시예 10

교반기 및 온도계가 구비된 300 ml 4구 플라스크에 출발 물질 MSOQ염산염(C-MSOQ/T-MSOQ의 중량비: 0.7/99.3) 4.7 g(0.02몰) 및 클로로포름 100 ml를 충전하고, 교반하면서 염화제2주석 7.8 g(0.03몰)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 또한, 진한 황산 0.15 g을 첨가하고, 이성질화 반응은 혼합물을 교반하면서 실온에서 24시간 동안 수행하였다.

백색 슬러리형 반응 생성물에 물 50 ml를 첨가하고, 48％ 수산화나트륨 수용액을 교반하면서 첨가하여 반응 생성물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 클로로포름층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름 10 ml로 재추출하였다. 클로로포름층을 모으고, 여기에 3.5％ 황산 33 g을 첨가하여 반응 혼합물 중의 MSOQ를 황산염으로 전환시킨 후, 물에 용해시켰다. 이 수성층에 10％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 다시 강알칼리성이 되게 하여 반응 혼합물 중의 MSOQ를 유리시켰다. 이어서, n-헥산 15 ml로 4회 추출하였다, n-헥산 추출물층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 16％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜을 적가하여 반응 혼합물 중의 MSOQ를 염산염으로 전환시키고, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모으고, 건조시켜 C-MSOQ 및 T-MSOQ의 염산염을 포함하는 혼합물 4.03 g을 얻었다(출발 물질 MSOQ에 대한 수율: 85.7％, 이하 동일하게 적용됨). 이 혼합물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ가 97/3(중량비)이었다.

실시예 11

염화제2주석을 15.63 g(0.06몰)으로 변경시키고, 진한 황산을 1 g으로 변경시키고, 반응 시간을 5시간으로 변경시켰다는 것을 제외하고는, 반응을 실시예 10과 동일하게 수행하고, 반응 생성물을 후처리하여 C-MSOQ 및 T-MSOQ를 포함하는 MSOQ 염산염 3.82 g을 얻었다(수율: 81.3％). 이 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 94/6(중량비)이었다.

실시예 12

용매를 염화메틸렌으로 변경시켰다는 것을 제외하고는, 반응을 실시예 10과 동일하게 수행하고, 반응 생성물을 후처리하여 C-MSOQ 및 T-MSOQ를 포함하는 MSOQ 염산염 4.06 g을 얻었다(수율: 86.4％). 이 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 95/5(중량비)이었다.

실시예 13

실시예 10에 사용된 것과 동일한 300 ml 4구 플라스크에 출발 물질 MSOQ 인산염(C-MSOQ/T-MSOQ 중량비: 9/91) 3.4 g(0.012몰) 및 클로로포름 100 ml를 충전하고, 교반하면서 염화제2주석 4.2 g(0.016몰)을 5분에 걸쳐 적가하였다. 이성질화 반응은 혼합물을 교반하면서 실온에서 20시간 동안 수행하였다.

이어서, 실시예 10과 동일한 방식으로 반응 생성물을 후처리하여 C-MSOQ 및 T-MSOQ를 포함하는 MSOQ 염산염 2.02 g을 얻었다(수율: 71.3％). 이 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 87/13(중량비)이었다.

실시예 14

출발 물질 MSOQ 인산염(C-MSOQ/T-MSOQ 중량비: 9/91임)을 5.94 g(0.02몰)의 양으로 사용하였다는 것을 제외하고는, 반응을 실시예 10과 동일하게 수행하고, 반응 생성물을 후처리하여 C-MSOQ 및 T-MSOQ를 포함하는 MSOQ 염산염 3.39 g을 얻었다(수율: 72.1％). 이 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 96/4(중량비)이었다.

비교예 4

염화제2주석을 첨가하지는 않지만, 진한 황산은 1 g 첨가하였다는 것을 제외하고는, 반응을 실시예 10과 동일하게 수행하였다. 24시간 후, 반응계 중에 존재하는 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 20/80(중량비)이었다.

실시예 15

교반기 및 온도계가 구비된 1 ℓ 4구 플라스크에 출발 물질 MSOQ 염산염(C-MSOQ/T-MSOQ 중량비: 60.4/39.6) 23.55 g(0.1몰) 및 클로로포름(에틸 알콜을 0.5 중량％ 포함함, 하기 실시예 16 및 17에도 동일하게 적용됨) 250 ml(T-MSOQ 당 1몰)를 충전하였다. 이어서, 염화제2주석 39.08 g(0.15몰)을 교반하면서 30분에 걸쳐 적가하고, 이성질화 반응은 교반하면서 실온에서 24시간 동안 수행하였다. 백색 슬러리형 반응 생성물에 물 250 ml를 첨가하고, 48％ 수산화나트륨 수용액을 교반하면서 첨가하여 반응 생성물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 클로로포름층을 분리하였다. 수성층에 클로로포름 50 ml를 첨가하여 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 여기에 5％ 황산 117 g을 첨가하여 반응 혼합물 중의 MSOQ를 황산염으로 전환시킨 후, 물에 용해시켰다. 이 수성층에 10％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 다시 강알칼리성이 되게 하여 반응 혼합물 중의 MSOQ를 유리시켰다. 이어서, n-헥산 75 ml로 4회 추출하였다, n-헥산 추출물층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 16％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜을 적가하여 반응 혼합물 중의 C-MSOQ를 염산염으로 전환시켰다. 침전된 백색 결정을 여과시켜모으고, 건조시켜 C-MSOQ 및 T-MSOQ 염산염의 혼합물 22.3 g을 얻었다(출발 물질 MSOQ에 대한 수율: 94.8％, 이하 동일하게 적용됨). 이 혼합물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ가 98.2/1.8(중량비)이었다.

실시예 16

교반기 및 온도계가 구비된 3 ℓ 4구 플라스크에 출발 물질 MSOQ 염산염(C-MSOQ/T-MSOQ 중량비: 56.8/43.2) 70.65 g(0.3몰) 및 클로로포름 550 ml를 충전하고, 염산 2.2 g(염화수소로 계산함)을 함유하는 용액 및 클로로포름 200 ml(T-MSOQ 당 총 에틸 알콜 1몰, T-MSOQ 당 HCl 0.2몰)를 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 염화제2주석 117.2 g(0.45몰)을 30분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다.

실시예 15와 동일한 방식으로 반응 생성물을 후처리하여 C-MSOQ 및 T-MSOQ를 포함하는 MSOQ 염산염 66.14 g을 얻었다(수율: 93.6％). 이 생성물의 C-MSOQ/ T-MSOQ 비는 98.7/1.3(중량비)이었다.

실시예 17

100ℓGL 반응기에 출발 물질 MSOQ 염산염(C-MSOQ/T-MSOQ 중량비: 6.6/93.4) 3,768 g(16몰) 및 클로로포름 49.3 kg을 충전하고, 염산 0.12 kg(염화수소로 계산함) 및 클로로포름 10.8 kg(T-MSOQ 당 총 에틸 알콜 0.5몰, T-MSOQ 당 HCl 0.21몰)을 함유하는 용액을 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 염화제2주석 3,908 g을 40분에 걸쳐 적가하고, 반응 혼합물을 25 내지 30 ℃의 온도에서 20시간 동안 반응시켰다. 이 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 98.7/1.3(중량비)이고, 그 양은 3,617 g(수율: 96％)이었다.

실시예 18

교반기 및 온도계가 구비된 100 ml 4구 플라스크에 출발 물질 MSOQ 염산염(C-MSOQ/T-MSOQ 중량비: 56.8/43.2) 4.7 g(0.02몰) 및 염화메틸렌 50 ml를 충전하고, 교반하면서 염화제2주석 7.8 g(0.03몰)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 실온에서 24시간 동안 반응시켰다. 이 반응 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 88.3/11.7(중량비)이었다. 또한, 이 반응 생성물에 염화메틸렌 중의 에틸 알콜 0.3 g(T-MSOQ 당 0.8몰)을 첨가하여 동일 반응을 수행한 결과, 이 반응 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 97.1/2.9(중량비)이고, 그 양은 4.25 g(수율: 90.5％)이었다.

실시예 19

용매를 1,2-디클로로에탄으로 변경시켰다는 것을 제외하고는, 반응을 실시예 18과 동일하게 수행한 결과, 이 반응 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 90.1/9.9(중량비)이었다. 또한, 이 반응 생성물에 에틸 알콜을 첨가하여 동일 반응을 수행한 결과, 이 반응 생성물의 C-MSOQ/T-MSOQ 비는 97.1/2.9(중량비)이고, 그 양은 4.28 g(수율: 91％)이었다.

실시예 20

(1) 교반기, 온도계, 염화칼슘 튜브 및 기체 공급 튜브가 구비된 4구 플라스크에 스피로(옥실란-2,3')퀴누클리딘(이하, 간단하게 QE라 부름) 13.9 g(0.1몰), 클로로포름 260.0 g, 톨루엔 31.7 g 및 p-톨루엔술폰산 무수물 1.72 g을 충전하였다. 이어서, 실온의 교반하에 황화수소 기체를 18.6 ml/분의 속도로 불어 넣으면서, 반응을 6시간 동안 수행한 후 반응을 기체 크로마토그래피로 모니터닝하면, QE의 피크는 사라지고, 클로로포름 및 톨루엔 중의 QHT의 혼합 용액이 얻어졌다.

(2) 교반기, 온도계 및 염화칼슘 튜브가 구비된 500 ml 4구 플라스크에 상기 단계 (1)에서 얻은 혼합 용액을 충전하고, 얼음 물로 냉각시키면서 10 내지 15 ℃의 온도에서 아세트알데히드 19.8 g을 첨가하였다. 온도를 동일한 수준으로 유지하면서, 무수 황산나트륨 14.2 g을 도입하였다. 이어서, 98％ 진한 황산을 30분에 걸쳐 적가한 후, 혼합물을 교반하면서 실온에 5시간 동안 방치하였다.

이 반응 혼합물에, 15％ 수산화나트륨 수용액 209.5 g을 적가하여 반응 혼합물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 미용해 무기염을 여과시켜 분리하고, 무기염을 클로로포름 31.5 g으로 세척하였다. 여액을 액체 분리하고, 수성층을 클로로포름으로 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 여기에 5％ 황산 165.5 g을 첨가하여 목적 MSOQ 황산염을 얻었다. 이어서, 10％ 수산화나트륨 수용액 91.0 g으로 다시 알칼리성이 되게 하여 목적 MSOQ를 유리시킨 후, 이것을 n-헥산 55 g으로 4회 추출하였다. n-헥산층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 이어서, 황산나트륨을 여과시켜 제거하여 MSOQ의 n-헥산 용액을 얻었다. 이 n-헥산 용액에 20％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 32.4 g을 적가하여 MSOQ 염산염을 얻었다. 3시간 동안 교반시킨 후, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모아 T-MSOQ 및 C-MSOQ 염산염의 혼합물 18.3 g을 얻었다(순도: 95.0％, QE에 대한 순수 생성물의 수율: 73.8％, C-MSOQ/T-MSOQ의 중량비: 60.0/40.0).

(3) 교반기 및 온도계가 구비된 500 ml 4구 플라스크에 상기 단계(2)에서 얻은 T-MSOQ 및 C-MSOQ의 혼합물 4.9 g(0.02몰) 및 클로로포름(이 클로로포름은 에틸 알콜을 0.5 중량％ 포함함) 34 ml를 충전하고, 염화수소 0.2 g을 함유하는 클로로포름(이 클로로포름도 또한 에틸 알콜을 0.5 중량％ 포함함) 용액 17 ml를 교반하면서 첨가하였다. 이어서, 염화제2주석 7.8 g을 30분에 걸쳐 적가하고, 이성질화 반응을 교반하면서 실온에서 24시간 동안 수행하였다.

이 반응 생성물에 물 50 ml를 첨가하고, 48％ 수산화나트륨 수용액을 교반하면서 첨가하여 반응 혼합물을 강알칼리성이 되게 하였다. 이어서, 클로로포름층을 분리하였다. 수성층을 클로로포름 10 ml를 첨가하여 재추출하였다. 이 클로로포름층을 모으고, 여기에 5％ 황산 24.0 g을 첨가하여 반응 혼합물 중의 MSOQ를 황산염으로 전환시킨 후, 물에 용해시켰다. 이 수성층에 10％ 수산화나트륨 수용액을 첨가하여 다시 강알칼리성이 되게 하고, 반응 혼합물 중의 MSOQ를 유리시켰다. 이어서, 유리된 MSOQ를 n-헥산 15 ml로 4회 추출하였다. n-헥산 추출물층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시킨 후, 20％ 염산을 함유하는 이소프로필 알콜 용액을 적가하여 반응 혼합물 중의 MSOQ를 염산염으로 전환시키고, 침전된 백색 결정을 여과시켜 모으고, 건조시켜 C-MSOQ 및 T-MSOQ의 염산염을 포함하는 혼합물 4.4 g을 얻었다. 이 혼합물에 대하여 C-MSOQ 대 T-MSOQ의 비를 액체 크로마토그래피로 분석한 결과 C-MSOQ/T-MSOQ의 비는 98.5/1.5(중량비)이었다.

본 발명에서, C-MSOQ 또는 그의 염은 QHT 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물을 특정 특이 촉매의 존재하에 반응시킴으로써 직접 제조할 수 있거나, 또는 이 출발 물질들을 특정 촉매의 존재하에 축합시켜서 T-MSOQ 및 C-MSOQ 또는 이들의 염의 혼합물을 제조한 후, 이 혼합물을 특정 특이 촉매의 존재하에 C-MSOQ로 이성질화시켜 C-MSOQ 또는 그의 염을 얻을 수 있다. 이러한 방법에 의해 반응 생성물은 C-MSOQ를 고비율로 함유한다. 따라서, 다량의 C-MSOQ 또는 그의 염을 얻거나, 또는 반응 생성물로부터 C-MSOQ를 분리하고 정제하는 단계의 비중을 감소시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 따라 포유 동물에 있어서 중추 신경계 질병의 치료, 구체적으로는 중추 콜린성 기능의 장해로 인한 질병 및 소위 쇼그렌(Sjoegren) 증후군인 자가 면역 질병의 치료에 유용한 C-MSOQ를 산업적으로 유리하게 제조할 수 있다.

Claims

3-히드록시-3-메르캅토메틸퀴누클리딘 또는 그의 염 및 카르보닐 화합물을 염화수소, 황산 및 유기 술폰산으로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분의 존재하에 축합시켜 트랜스형 및 시스형 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘 또는 그의 염의 혼합물을 제조하는 것을 포함하는, 2-메틸스피로(1,3-옥사티올란-5,3')퀴누클리딘의 제조 방법.
제1항에 있어서, 축합 반응을 탈수제의 존재하에 수행하는 것인 방법.
제2항에 있어서, 탈수제가 황산나트륨, 황산수소나트륨, 염화칼슘, 황산칼슘, 염화마그네슘, 황산마그네슘, 제올라이트, 알루미나, 실리카 및 이들의 무수물 및 부분 탈수 생성물로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 성분인 것인 방법.
제1항에 있어서, 축합 반응을 3-히드록시-3-메르캅토메틸퀴누클리딘 또는 그의 염 1몰 당 1 내지 8몰의 염화수소, 0.5 내지 4몰의 황산 또는 1 내지 8몰의 유기 술폰산의 존재하, 및 3-히드록시-3-메르캅토메틸퀴누클리딘 또는 그의 염 1 중량부 당 0.01 내지 5 중량부의 탈수제의 존재하에 -15 내지 +50 ℃의 반응 온도에서 수행하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 카르보닐 화합물이 아세트알데히드인 것인 방법.
제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 반응을 용매의 존재하에 수행하는 것인 방법.