KR100283066B1

KR100283066B1 - 비페닐 유도체를 제조하는 방법

Info

Publication number: KR100283066B1
Application number: KR1019930006037A
Authority: KR
Inventors: 뷰이셰트 미셸; 뷰댕 알랭
Original assignee: 디. 꼬쉬; 사노피
Priority date: 1992-04-13
Filing date: 1993-04-12
Publication date: 2001-04-02
Also published as: CA2093723A1; NO177637B; IL105337A0; DE69307577D1; EP0566468A2; DE69307577T2; MX9302123A; CZ282559B6; ATE148101T1; SK280581B6; AU3676393A; NO931346L; HUT64005A; US5288895A; NZ247372A; CA2093723C; DK0566468T3; ES2097466T3; AR248010A1; UA27104C2

Abstract

본 발명은 비페닐 유도체를 제조하는 방법에 관한 것으로 하기 일반식 II의 벤조니트릴 할라이드

(상기식에서, Hal은 할로겐임.)를 망간염존재하에 하기 일반식 III의 유기금속 화합물과 반응시키고 나서

얻어진 착화합물을 가수분해하여 원하는 화합물인 하기 일반식 I 의

4-메틸-2′-시아노비페닐을 제조하는 방법인 것을 특징으로 한다.

Description

비페닐 유도체를 제조하는 방법

본 발명은 비페닐 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.

보다 상세하게는, 본 발명은 하기 일반식 I의 4-메틸-2′-시아노-비페닐을 제조하는 방법에 관한 것이다.

[일반식 I]

4-메틸-2′-시아노비페닐은 중간체로서 특히, 특허출원 EP-A-0,253,310 및 EP-A-0,454,511에서 기술된 비페닐메틸이미다졸린 유도체의 최종합성에 있어서의 중간체로 광범위하게 사용될 수 있다.

상기 이미다졸린 유도체는 약물학적성질, 특히 안지오텐신 II 길항근성질 때문에 유용하다는 것이 입증되었다.

이러한 성질들 때문에 고혈압증 또는 심기능부전과 같은 심장혈관계의 증후군치료, 중앙신경계질병의 치료 및 녹내장과 당뇨병성망막증 치료시 당해 화합물은 매우 적합하다.

4-메틸-2′-시아노비페닐을 제조할 수 있는 여러 가지 방법들이 화학문헌에 제시되어 있다.

상기와 같은 견지에서 J. Med. Chem., 34, pp. 2525-2547(1991)에 기술된 공정이 하기와 같이 언급될 수 있다 :

a) 2-메톡시벤조산을 티오닐클로라이드와 반응시킨다 ;

b) 형성된 아실클로라이드를 2-아미노-2-메틸-1-프로판올로 처리하여 조야한 형태의 아미드를 만든다 ;

c) 상기 아미드를 티오닐클로라이드로 처리하여 4,4-메틸-2-(2-메톡시페닐)-옥사졸린(수득율 : 아실클로라이드를 사용하여 88%)이 그결과 형성된다 ;

d) 상기 옥사졸린 유도체를 p-톨릴마그네슘 브로마이드와 반응시키며 형성된 착화합물을 가수분해하여 4,4-디메틸-2-(4′-메틸-비페닐-2-일)옥사졸린(수득율 91%)을 만든다 ;

e) 형성된 옥사졸린 유도체는 그후 포스포러스 옥시클로라이드로 처리되어 최종적으로 4-메틸-2′-시아노비페닐(수득율 96%)을 만든다 ;

그결과, 일반식 I의 화합물을 상기 방법에 따라 총수득율 77%로 합성할 수 있다. 그럼에도 불구하고, 상기 방법은 디메틸옥사졸리닐기가 먼저 형성되고 이후에 시아노기로 전환되기 때문에 상업적으로 이용가능한 제품으로부터 출발해서 5단계를 필요로 한다는 불리한 점이 있다.

부가적으로, 2-메톡시-벤조일 클로라이드형성은 티오닐 클로라이드를 사용하는 연장처리(18시간)를 필요로 한다.

더우기, 특허출원 EP-A-0,470,794는 시아노비페닐 유도체 특히, 4-메틸시아노비페닐 유도체를 제조할 수 있는 방법으로 금속 또는 유기금속 4-메틸페닐 유도체를 Pd(0), Pd(II), Ni(0) 및 Ni(II)계 촉매로부터 선택된 금속촉매 존재하에서 브로모벤조니트릴과 반응시키는 방법을 개시하고 있다.

상기 특허출원의 실시예 2에 따르면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재하에 63%의 수득율로 P-톨릴트리부틸틴 및 2-브로모벤조니트릴을 반응시켜서 4-메틸-2′-시아노비페닐을 얻는다. 그러나, 상기 방법은 특히 매우 장시간의 반응시간(36시간)이 필요하고 P-톨릴마그네슘 브로마이드로부터 P-톨릴-트리부틸틴을 부가적으로 생성하는 것이 필요하다는 불리한 점이 있다.

최소한의 단계를 사용하고 쉽게 구할 수 있으며 값싼 중간체를 사용하여 우수한 수득율의 최종 생성물을 제조하는 4-메틸-2-시아노페닐을 제조하는 산업상의 방법에 대한 연구가 많은 관심을 불러일으키고 있다.

놀랍게도, 또한 P-톨릴마그네슘 할라이드로부터 출발해서 4-메틸-2′-시아노비페닐을 제조하지만 산업상의 방법에 따라서는 한 단계로 주요한 수득율의 원하는 화합물을 제조할 수 있다는 것이 알려졌다.

그결과, 일반식 I의 화합물을 제조하는 본 발명의 방법은 망간염존재하에 하기 일반식 II의 벤조니트릴 할라이드를 유기금속유도체, 즉 하기 일반식 III의 마그네슘 유도체와 반응시키는 단계, 및 얻어진 착화합물을 가수분해시켜 소망하는 화합물을 얻는 단계로 구성된다;

[일반식 II]

(상기 일반식 II에서, Hal은 할로겐 원자, 바람직스럽기로는 염소를 나타낸다.)

[일반식 III]

(상기 일반식 III에서, X는 할로겐 원자, 바람직스럽기로는 브롬을 나타낸다.)

테트라하이드로푸란, 디부틸 에테르 또는 디옥산과 같은 무수 에테르내에서 예컨대, -10℃ 내지 실온 사이의 온도에서 유기금속 유도체를 채택하는 일반적인 방법에 따라 반응을 수행할 수 있다. 마찬가지로, 착화합물의 가수분해를 수용액내에서 예컨대, 염산과 같은 산에 의한 공지된 절차에 따라 수행할 수 있다. 일반적으로, 일반식 III의 유기금속 유도체는 일반식 II의 벤조니트릴 유도체 몰당 1.5-2.5mol의 농도, 바람직스럽기로는 2mol의 농도가 사용된다.

망간염으로는 특히 망간 할라이드 가령 클로라이드, 브로마이드 또는 이오다이드를 예로 들 수 있다.

바람직스럽기로는, 상업적으로 입수가능하고 값싼 망간 클로라이드가 사용된다. 상기 망간염은 일반식 II의 벤조니트릴 할라이드 몰당 0.05-1mol의 농도로 사용될 수 있다.

실제로, 5 내지 10mo1%와 같은 저농도, 즉 실질적인 촉매 농도의 망간염이 본 발명의 방법에 사용된다.

매우 소량의 망간염을 사용하면 특히, 일반식 I의 화합물을 정제할 때 적합하다. 실제로, 반응혼합물내 잔류 망간염의 용해도가 낮은 경우, 잔류 망간염이 상기 매재내에 매우 소량으로 존재하는 것은 침전에 의한 분리를 보다 용이하게 한다.

본 발명의 방법에 따라, 일반식 III의 유기금속 유도체를 일반식 II의 화합물 및 에테르내 망간염의 혼합물에 첨가한다.

그러나, 망간염 용액에 일반식 II의 벤조니트릴 유도체 및 에테르내 일반식 III의 유기금속 유도체를 첨가할 수도 있다.

본 발명의 맥락내에서 실행된 예비실험은 2-클로로벤조니트릴은 존재하지만 망간은 존재하지 않는 조건하에서 P-톨릴마그네슘브로마이드가 4-메틸-2′-시아노비페닐을 만들 수 없다는 것을 나타내었다.

예컨대, 10±2℃의 온도에서 1시간 20분동안 테트라하이드로푸란내 P-톨릴마그네슘 브로마이드(0.085mo1; 1.22당량)용액 70㎖를 20㎖의 테트라하이드로푸란내 9.6g(0.07mo1)의 2-클로로벤조니트릴 용액에 첨가하고, 상기 혼합물을 3시간 10분동안 상기 온도로 유지하면서 실험을 수행하였다. 3.7% 염산으로 가수분해하고 에틸아세테이트로 추출한후, 고압액체 크로마토그래피(HPLC)에 의한 분석은 니트릴, 즉 (2-클로로-1-페닐) (4-톨릴)케톤에 대한 마그네슘유도체의 부가생성물 뿐만 아니라, 혼합물내 2-클로로벤조니트릴이 우세함을 나타내었다.

그러나, 어떠한 미량의 4-메틸-2′-시아노비페닐도 관찰되지 않았다.

또한, 비교실험을 특허출원 EP-A-0,470,794의 공정조건 및 특히 본 출원의 실시예 2의 공정 조건에 따라 실시하였다.

상기 목적을 위해, 하기의 공정이 사용되었다 :

세 개의 가지달린 둥근바닥 플라스크내에서 테트라하이드로푸란내 1 당량의 2-브로모벤조니트릴 및 Y 당량의 촉매 용액을 불활성 대기하에서 제조했다.

P-톨릴마그네슘 브로마이드 X 당량 (이후, A-MgBr 이라함) 또는 P-톨릴트리부틸틴(이후, A-SnBu₃이라함)을 그후 온도 T에서 행하였다. 첨가가 끝낼때쯤, 반응혼합물을 시간 t 동안 동일온도로 유지시켰다. 5% 염산용액으로 그후 가수분해시키고 최종적으로 물로 가수분해시켰다. 수상은 톨루엔으로 추출하고 유기상은 결합되어 물, 5% 탄산 칼륨수용액 및 최종적으로 물로 세척하였다.

4-메틸-2′-시아노비페닐의 수득율은 그후 유기상의 증발로부터 잔류물내 이 화합물을 분석함에 의해 결정되었다.

촉매로서 PdCl₂, NiCl₂, 또는 Pd(PPh₃)₄(여기에서, Ph는 페닐 라디칼임)를 사용하여 다음 결과를 얻는다.

[표 1]

본 발명에 따른 촉매 즉 MnCl₂를 사용하는 것을 제외하고는 당기술분야와 동일한 조건에 따라 부가적인 실험을 실시하여 다음의 결과가 제시되었다:

[표 2]

마찬가지로, 본 발명에 따른 공정조건하에서 1 당량의 2-클로로-벤조니트릴로부터 출발하고, 유기금속 유도체로서 본 발명에 따른 P-톨릴마그네슘 브로마이드 또는 당 기술분야에 따른 P-톨릴리듐 (이후 A-Li 이라 함) 중 하나를 사용하여 다른 비교 실험을 실시하였다. 다음 결과가 제시되었다:

[표 3]

상기 결과들은 선행의 방법에 대해 본 발명의 우수성을 나타낸다.

상기 언급된 바와같이, 일반식 I의 화합물은 특허출원 EP-A-0,253,310 및 EP-A-0,454,511에 기술된 비페닐메틸이미다졸린 유도체일 수 있다.

상기 조건에 따라, 하기의 개략적인 반응순서가 순서대로 사용되거나 역으로 사용될 것이다:

a) 예컨대, 적합한 화합물에 의하여 염기 매재내 커플링반응 및 메틸기의 할로겐화후 공지된 방법에 따라 일반식 I 화합물의 메틸기의 치환,

b) 테트라졸릴기를 형성하기 위해 가령 예컨대, 트리부틸틴 아지드 또는 나트륨 아지드에 의하여 통상적인 방법에 따라 일반식 I 화합물의 시아노기의 전환.

다음 제한되지 않는 실시예는 본 발명의 방법을 설명한다.

[실시예 1]

[4-메틸-2′-시아노비페닐의 제법]

2-클로로벤조니트릴 9.6g(0.07mo1), 무수망간 클로라이드 0.44g 또는 5mol% 및 건조테트라하이드로푸란 20㎖를 세 개의 가지달린 등근 바닥 플라스크내 넣는다. 10℃±2℃의 온도로 유지하면서, 테트라하이드로푸란내 P-톨릴마그네슘 브로마이드(0.135mo1 ; 1.93 당량) 용액 110㎖를 적하한다. 상기 첨가는 대략 1.5시간이 필요하다. 혼합물을 그후상기 온도에서 15분동안 유지시키고, 동일온도에서 3.7% 염산 100㎖로 가수분해한다. 혼합물을 침전시키고 에틸 아세테이트 100m1로 추출한다. 유기상을 농축한후, 19.4g의 갈색 점성액체가 얻어지는데, 이 액체는 HPLC에 의해 41%의 소망하는 생성물로 분석되는데 이는 60%의 화학수득율에 상당한다. 이러한 방법으로 에탄올로부터 재결정후 4-메틸-2′-시아노비페닐은 베이지색 고정형 태로 얻어진다.

M.P. : 47∼49℃

[실시예 2]

[4-메틸-2′-시아노비페닐의 제법]

테트라하이드로푸란내 망간 클로라이드 0.88g 또는 10mol% 및 P-톨릴마그네슘 브로마이드(0.122mol ; 1.74당량) 100㎖로부터 출발해서, 실시예 1의 방법과 동일한 방법을 이용하였다. 유기상의 농축후, 18.3g의 갈색 점성액체가 얻어지는데, 이 액체는 HPLC에 의해 51%의 소망하는 생성물로 분석되는데, 이는 70%의 화학수득율에 상당한다.

에탄올 재결정후, 4-메틸-2′-시아노비페닐은 베이지색 고체형태로 분리될 수 있다.

[실시예 3]

[4-메틸-2′-시아노비페닐의 제법]

테트라하이드로푸란내 망간 클로라이드 8.8g 또는 100mo1% 및 P-톨릴마그네슘 브로마이드(0.123mol ; 1.76당량) 110㎖로부터 출발해서, 실시예 1과 동일한 방법을 이용하였다. 유기상을 농축시킨후, 17.4g의 갈색 점성 액체가 얻어지는데, 이 액체는 HPLC에 의해 58.5%의 소망하는 생성물로 분석되는데 이는 75%의 화학수득율에 상당한다.

Claims

하기 일반식 II의 벤조니트릴 할라이드를 망간염 존재하에서 하기 일반식 III의 유기금속 화합물과 반응시키고,

[일반식 II]

(상기 일반식 II에서, Hal은 할로겐을 나타낸다.)

[일반식 III]

(상기 일반식 III에서, X는 할로겐을 나타낸다.) 그후, 얻어진 착화합물을 가수분해하여 소망하는 화합물인 하기 일반식 I의 4-메틸-2′-시아노비페닐을 제조하는 방법.

[일반식 I]
제1항에 있어서, Hal이 염소인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 브롬인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 망간염이 망간 클로라이드인 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 일반식 III의 유기금속화합물은 일반식 II의 벤조니트릴 할라이드 몰당 1.5-2.5mol로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 망간염은 일반식 II의 벤조니트릴 할라이드 몰당 0.05-1mol로 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 착화합물이 산에 의하여 가수분해되는 것을 특징으로 하는 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 반응은 -10℃ 내지 실온 사이의 온도에서 실시되는 것을 특징으로 하는 방법.