KR100272922B1 - 안지오텐신 ii 수용체 길항근인 트리아졸로피리미딘 유도체 - Google Patents

Abstract

본 발명은 하기 식(I)의 유도체 및 그들의 부가염 뿐만아니라 그들의 호변 이성질체 및 심장맥관의 질병, 특히 고혈압, 심장 부전증 및 동맥의 질병, 특히 아테롬성 고혈압을 치료 및 예방하는 그것의 치료학적 용도에 관한 것이다.

Description

안지오텐신 II 수용체 길항근인 트리아졸로피리미딘 유도체

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 신규의 화합물인 하기 일반식(I)의 트리아졸로피리미딘 유도체 및 그들의 호변 이성질체(tautomeric forms)에 관한 것으로, 특히 약학적으로 수용가능한 그들의 부가염(addition salts)에 관한 것이다.

상기 화합물은 안지오텐신 II 수용체에 대해 억제적 특성 및 항생적 특성을 가지므로써 약학적인 면에서 매우 가치가 있다. 따라서 그들은 심장 맥관의 질병에 대한 치료 및 예방에 효과가 있고, 특히 고혈압의 치료, 심장 부전증의 치료 및 동맥의 질명, 특히 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방에 효과가 있다.

본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 치료학적인 그들의 용도에 관한 것이다.

상기 트리아졸로피리미딘 유도체 및 그들의 호변 이성질체는 하기 일반식(I)로 표현된다.

상기 식(I)에서 :

- 작용기 R1과 R2중 하나는

- 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 또는

- 식 -(CH2)pOR의 에테르기, 여기서 p는 1 내지 6인 정수이고 R은 1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 벤질(benzyl)기이며;

- 식 -(CH2)pOH의 알콜기, 여기서 p는 상술한 바와 같고; 그리고

- 작용기 R1 또는 R2중 다른 하나는

- 수소원자;

- 할로겐 원자;

- 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 또는

- 작용기 N3, OR4, SR4, NR5R6 및 NH(CH2)n-NR5R6로 구성된 군으로부터 선택된 작용기이고;

여기서 :

R4 는

- 수소원자

- 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 C3-C7-싸이클로알킬기;

- 작용기 (CH2)m-COOR′, 여기서 m은 1 내지 4인 정수 및 R′는 수소원자 또는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 또는

- 작용기 (CH2)m-O-R′, 여기서 m 및 R′는 상술한 바와 같다;

R5 및 R6는 같거나 다르게

- 수소원자; 또는

- 1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 C3-C7-싸이클로알킬기; 또는 R5 및 R6는 질소원자와 함께 결합되어 모르포린(morpholine), 피롤리딘(pyrrolidine) 또는 피페리딘(poperidine)으로부터 선택된 헤테로싸이클(heterocycle)을 형성하고; 그리고

n은 1 내지 4인 정수이다;

- X 및 Y는 서로 다르게,

- 하나가 질소원자인 경우에는

- 다른 하나는 C-R7이고, 여기서 R7은

-수소원자;

-1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 C3-C7-싸이클로알킬기;

-작용기 (CH2)n′OH, 여기서 n′는 0 내지 4인 정수;

-작용기 SR′, R′는 상술한 바와 같고;

-작용기 NR5R6, 여기서 R5 및 R6는 같거나 다른게 수소원자, 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 C3-C7-싸이클로알킬기; 및

- R3는 하기 식의 작용기이다.

여기서,

- Z는 CH 또는 N이고 Z′는 S 또는 O이다;

-R11은 수소원자 또는 할로겐원자; 및

-R12은 테트라졸기, CN, COOH 또는 CONH2이다.

상기 유도체의 호변 이성질체 또한 반드시 고려된다.

R2가 아자이드(azide)기인 경우에 있어서, 상기 화합물은 문헌(Temple 및 Montgomery, J. Org. Chem., 30, 826 (1965) 참조)에 공지된 평형에 따른 트리싸이클릭 테트라졸로-[1,5-C]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 형태를 포함할 수 있다.

상기 유도체는 부가염, 특히 약학적으로 슈용가능한 부가염 형태일 수 있다.

바람직하게는, 본 발명의 유도체는 상기 일반식(I)이고, 여기서:

- 작용기 R1과 R2중 하나는

- 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기;

- 식 -(CH2)pOR의 에테르기, 여기서 p는 1 내지 6인 정수이고 R은 1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 벤질(benzyl)기; 또는

- 식 -(CH2)pOH의 알콜기, 여기서 p는 상술한 바와 같고; 그리고

- 작용기 R1 또는 R2중 다른 하나는

- 수소원자;

- 할로겐 원자;

- 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 또는

- 작용기 N3, OR4, SR4, NR5R6 및 NH(CH2)n-NR5R6로 구성된 군으로부터 선택된 작용기이고;

여기서 :

R4 는

- 수소원자; 또는

- 작용기 (CH2)m-O-R′, 여기서 m은 1 내지 4인 정수 및 R′는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이다.

R5 및 R6는 같거나 다르게

- 수소원자; 또는

- 1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 또는

R5 및 R6는 질소원자와 함께 결합되어 모르포린, 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택된 헤테로싸이클을 형성하고; 그리고

n은 1 내지 4인 정수이다;

- X 및 Y는 서로 다르게,

- 하나가 질소원자인 경우에는

- 다른 하나는 C-R7이고, 여기서 R7은

-수소원자;

-1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 C3-C7-싸이클로알킬기;

-작용기 (CH2)n′OH, 여기서 n′는 0 내지 4인 정수;

-작용기 SR′, R′는 상술한 바와 같고; 또는

-작용기 NR5R6, 여기서 R5 및 R6는 같거나 다른게 수소원자 또는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 및

- R3는 하기 식의 작용기이다.

발명의 상세한 설명 및 청구범위에 있어서, 저급 알킬기는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 기지형의 탄화수소 사슬을 의미한다. 저급 알킬기는 예를 들어 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 터트(tert)-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실 또는 이소 헥실기이다.

C3-C7-싸이클로알킬기는 포화된 고리형 탄화수소기, 바람직하게는 싸이클로프로필, 싸이클로부틸, 싸이클로헥실 또는 싸이클로헵틸기를 의미한다.

할로겐은 염소, 브롬, 요오드 또는 불소원자를 의미한다.

일 실시예에 있어서, R1은 n-프로필기이고, 다른 실시예에 있어서, R1은 N-디에틸아미노기이며, 다른 실시예에 있어서, R1은 n-부틸기이다.

일 실시예에 있어서, R2는 하이드록실기이고, 다른 실시예에 있어서, R2는 N-디에틸아미노기이고, 일 실시예에 있어서, R3는 2-(1H-테트라졸-5-닐)페닐기이다.

일 실시예에 있어서, X는 질소원자이고, 일 실시예에 있어서, Y는 CH기이며, 다른 실시예에 있어서, Y는 C-CH3이고, 다른 실시예에 있어서, Y는 C-NH2기이다.

본 발명의 특히 바람직한 화합물은 하기 구조식의 생성물로 부터 선택된다.

일반적인 조건에서 구조식(I)의 화합물을 제조하는 방법은 하기의 단계로 이루어진다.

a) 50℃와 200℃사이의 온도에서 디클로로-또는 트리클로로-벤젠과 같은 아프로틱(aprotic)용매 또는 아세트산과 같은 산성용매, 그렇지 않으면 대응 나트륨 또는 칼륨 알코올화합물의 존재하의 알코올 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 또는 부재하에서 피리딘 또는 2-메틸-5-에틸피리딘에서, 하기 식(II)의 3-아미노-1,2,4-트리아졸을 하기 식(β)의 유도체와 축합반응시켜 하기 식(α)의 화합물을 제조하는 단계:

여기서

- X, Y 및 R3는 상술한 바와 같고; 그리고

- A 및 B는 하나가 하이드록실기 또는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이고 다른 하나는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 구조식 -(CH2)p-OR의 에테르기이며, 여기서 p는 1 내지 6인 정수이고, R 은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 벤질기 이다.

여기서 R7은 상술한 바와 같다:

여기서 R′1은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 식 -(CH2)p-OR의 에테르기이고, 여기서 p는 1 내지 6인 정수이고, R은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 벤질기이며, R8은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 O-알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, R3는 상술한 바와 같다.

b) 필요하다면, 공지의 방법을 사용하여 R3에 의해 이동된 기를 보호하는 단계;

c) 식(β)의 유도체, 이것이 케토에스터(ketoester)일때, 이로부터 얻어진 유도체를 A 또는 B에 의해 치환된 하이드록실기를 염소원자로 전환시키기 위해 예를 들어 POCl3와 같은 적절한 시약에서 가열시키는 단계;

d) 예를 들어 Na2CO3와 같은 염(base)의 존재 또는 부재하에서 식(α)의 유도체 (여기서 A와 B는 각각 R1과 R2와 같다)를 형성시키기 위해 알코올 또는 100℃의 오토클레이브내의 역류(reflux) 분위기에서, 질소, 산소 또는 황을 함유하는 친핵체(nucleophile)의 존재하에 상기 염소화된 유도체를 가열시키는 단계;

e) 필요하다면, R3에 의해 이동된 기를 보호하지 않는 단계;

e1) 예를 들어, 상기 기가 니트릴인 경우 가수분해에 의해 상기 기를 산기로 전환시키는 단계; 또는

e2) 예를 들어, 상기 기가 니트릴인 경우, 테트라하이드로푸란에서 기체 염산으로 처리시킨후, 톨루엔 또는 크실렌에서 가열하면서 트리알킬틴(trialkyltin) 아자이드와 반응시켜 상기 기를 테트라졸기로 전환시키는 단계; 또는

e3) 예를 들어, 상기 기가 니트릴인 경우, 황산 또는 과산화수소와 반응 또는 그렇지 않으면 폴리포스로릭산과의 반응에 의해 상기 기를 아미드(amide)기로 전환시키는 단계; 및

f) 필요하다면, 최종 유도체를 부가염, 바람직하게는 약학적으로 수용가능한 부가염으로 전환시키는 단계.

본 발명에 따르면, 하기의 반응순서에 따라 상기 식(I)의 화합물을 합성하는 것이 가능할 것이다.

하기의 참고 문헌들에서 쉽게 발견할 수 있는 예를 들어 클라이슨 반응(Claisen reaction) 또는 멜드럼산(Meldrum′s acid)을 사용하는 방법과 같은 공지의 방법이 하기 식(III)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.

- HAUSER C.R.; SWAMER F.W.; ADAMS J.T.; Org. Reaction, vol. VⅢ, 1954, 59-196,

- HENNE A.L.; TEDDER J.M.; J.Chem. Soc., 1953, 3628,

- BRESLOW D.S.; BAUMGARTEN E.; HAUSER C.R.; J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 1286,

- OIKAWA Y.; SUGANO K.; YONEMITSU O.; J. Org. Chem., 1978, 43 (10), 2087-88,

- WIERENGA Y.; SKULNICK H.I.; J. Org. Chem., 1979, 44, 310,

- HOUGHTON R.; LAPHAM D.; SYNTHESIS, 1982, 6, 451-2,

- BRAM G.; VILKAS M.;Bull. Soc. Chim. France, 1964(5), 945-51,

- BALYAKINA M.V.; ZHDANOVICH E.S.; PREOBRAZHENSKII N.A.; Tr. Vses. Nauchn. Issled. Vitam in. Inst., 1961, 7, 8-16,

- RENARD M.; MAQUINAY A.; Bull. Soc. Chim. Belg., 1946, 55, 98-105,

- BRUCE F. W.; COOVER H.W.; J. Am. Chem. Soc., 1944, 66, 2092-94, 및

- EBY CH.J. 및 HAUSER C.R.; J. Am. Chem. Soc., 1967, 79, 723-5,

여기서 R′1은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 식 -(CH2)p-OR의 에테르기이고, 여기서 p는 1 내지 6인 정수이고, R은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 벤질기이며, R8은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 O-알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이다.

아세톤에서 나트륨 또느 칼륨 탄산염, 알코올에서 나트륨 또는 칼륨 알코올 화합물 또는 예를 들어 오도가 50℃ 내지 100℃사이에서 테트라하이드로푸란, 다이옥산 또는 디메킬포름아마이드와 같은 용매에서 나트륨 또는 리튬 화합물과 같은 염의 존재하에서, 또는 그렇지 않으면 하기의 문헌에 따라 환류반응시키면서 1당량의 염화리튬 또는 브롬화합물 및 테트라하이드로푸란에서 2당량의 디이소프로필에틸아민 존재하에서 하기 식(V)의 화합물은 구조식(IV)의 화합물과 구조식(III)의 화합물을 벤질화시켜 얻을 수 있다:

- SUNG-EUN YOO; KYU YANG YI; Bull. Korean Chem. Soc., 1989, 10(1), 112.

상기 구조식(V)의 화합물들은 치환제가 압력하 또는 상압에서 존재한다면 알코올 또는 테트라하이드로푸란과 같은 용매에서 라니(Raney)니켈, 목탄상의 팔라듐 또는 팔라티늄 옥사이드와 같은 촉매의 존재하에 수소첨가반응에 따른 구조식(III)의 화합물과 구조식(VI)의 알데히드와의 축합반응에 의해 얻어질 수 있다.

일반적으로는, 구조식(V)의 화합물을 제조하는 방법은 하기의 참고문헌에서 발견할 수 있다:

-DURGESHWARI P.; CHAUDHURY N.D.; J. Ind. Chem. sOC., 1962, 39, 753-6,

-HEINZ P.; KREGEWSKI A.; J. Prakt. Chem., 1963, 21(3-4), 186-197,

-ZAUGG H.E.; DUNNIGAN D.A.; MICHAELS R.J.; SWETT L.R.; J. Org. Chem., 1961, 26, 644-21,

-KAGAN H.B.; HENG SUEN Y.; Bull. Soc. Chim. France, 1966(6), 1819-22,

-RATHKE M.W.; DEITCH J.; Tetrahedron Lett., 1971(31), 2953-6,

-BORRIES KUBEL; Liebigs Ann. Chem., 1980, 1392-1401,

-MARQUET J.; MORENO-MANAS M.; Chem. Lett., 1981, 2, 173-6,

-IOFFE T.; POPOV E.M.; VATSURO K.V.; TULIKOVA E.K.; KABACHNIK M.I.; Tetrahedron, 1962, 18, 923-940, 및

-SHEPHERD T.M.; Chem. Ind. (London), 1970, 17, 567.

구조식(IV)에서, W는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬이다.

상기 구조식에 있어서:

V는 하기의 기이고

R9는 저급 알킬 또는 벤질기이고, 이경우에 구조식(IV)의 화합물은 하기 구조식의 화합물과 p-브로모톨루엔의 마그네슘 화합물과 반응시켜

하기 구조식의 화합물을 제공하고

하기 구조식의 화합물을 형성시키기 위해 그 다음 가수분해된다.

상기 언급한 세단계의 공정은 다음의 참고문헌에 기재되어 있다.

- MEYERS A.I.; MIHELICH E. D.; J.Am.Chem. Soc., 1975, 97, 7383.

상기 산은 그후 구조식 R9OH의 알코올과 에스터화 되는데, 이때 R9는 상술한 바와 같다.

이들유도체는 그 다음 카본 테트라알콜라이드, 디브로모에탄 또는 디클로로에탄과 같은 용매에서 에를 들어, N-브로모썩시니마이드, N-클로로썩시니마이드 또는 브롬 화합물로 브롬화 또는 염소화되어 상기 구조식(IV)의 화합물을 제공하는데, 여기서 V는 하기의 기이고,

V는 하기의 기이며,

이렇게 제조된 하기의 화합물은

액상 암모니아와 치오닐 클로라이드 또는 포스포러스 옥시클로라이드로 얻어진 엑시드 클로라이드을 반응시켜 일치 아마이드로 전환될 수 있고, 상기 아마이드는 디메틸포름아마이드에서 포스포러스 옥시클로라이드 또는 치오닐 클로라이드와 반응시켜 니트릴로 전환될 수 있다. 그 밖에, 이렇게 제조된 하기의 화합물은 POCl3의 존재하에 피리미딘으로 처리시켜 카보니트릴 유도체로 직접 전환될 수 있다.

하기 식의 최종 니트릴 유도체는

그 다음 상기 에스터에서와 같은 반응조건하에서 브롬화 또는 염소화시켜 구조식(IV)의 화합물을 제공하며, 여기서 V는 하기의 기이고,

V는 하기의 기이며,

이 경우에서 구조식(IV)에 상응하는 화합물은 다음의 방법으로 합성된다.

종래의 그리냐드 반응(Grignard reation)에 의해 제조된 하기 마그네슘 화합물은

염화아연과 반응하여 아연 유도체로 전환된다. 상기 아연 유도체는 [Ni(PΦ3)]2Cl2의 존재하에 2-클로로니코티노니트릴과 축합되어 하기 구조식의 유도체를 제공한다.

클로로포름에서 보론 트리브로마이드로 처리시킨 상기 화합물은 구조식(IV)의 화합물을 제공할 수 있으며, 여기서 W는 브롬원자이고, V는 하기의 기이며,

V는 하기 기일 수 있고

R9는 상술한 바와 같고, 이 경우에 식(IV)에 상응하는 화합물은 획득한 산의 에스테르화에의해 형성된 니트릴기의 통상적인 가수분해에 의해, 또는 클로로포름에서 보론 트리브로마이드로 처리하므로써 관련 분야에서 알려진 방법에 의해 니트릴기가 에스테르기로 직접 전환함에 의해 하기 식의 니트릴로부터 제공될 수 있고,

식(IV)의 화합물을 제공하는데, 여기서 W는 브롬원자이고, V는 하기 기이고,

V는 하기 기일 수 있으며,

이 경우에 식(IV)에 상응하는 화합물은 하기의 방법으로 합성된다;

하기 식의 화합물은

하기 식의 4-클로로-4′-메틸부티로페논으로부터 얻어질 수 있고,

상기 방법은 벨기에 특허 제577,977호 1959년 5월 15일, CA : 54,4629c에 기술되어 있고, 하기의 참고문헌에서 기술된 조건하에 포스포러스 옥시클로라이드 및 디메틸 포름아미드로 처리하여 제조된다.:

- VOLODINA M.A.; TENENT′EV A.P; KURYASHOVA V.A.; KABOSHINA L.N.; Khim.Geterosikl. Soedim; 1967,5-8.

상기 화합물은 그 다음에 환류하에 테트라하이드로퓨란과 같은 용매에서 황화나트륨으로 처리시켜 하기 유도체를 제공하는데,

상기 유도체는 그 다음 알데히드 및 하이드록실아민으로부터 형성된 옥심(oxime)의 탈수반응에 의해 니트릴 유도체로 두단계를 거쳐 전환된다. 상기 탈수반응은 예를 들어 아세틱 무수물과 반응시켜 하기 니트릴화합물을 제공하고,

그 다음에 카본 테트라클로라이드에서 브롬과 처리하므로 방향족화되어 하기 화합물을 제공한다.

상기 화합물은 그 다음에 카본 테트라클로라이드 또는 디브롬에탄과 같은 용매에서, N-클로로썩시니마이드 또는 N-브로모썩시니마이드와 같은 할로겐화 시약으로 염소화 또는 브롬화되어 식(IV)의 화합물을 제공하는데, 여기서 V는 하기 기이고,

V는 하기 기일 수 있으며,

R9는 상술한 바와 같고, 이 경우에 식(IV)에 상응하는 화합물은 얻어진 산의 에스테르화에 의한 니트릴기의 통상적인 가수분해에 의해, 또는 예를 들어, 카본 테트라클로라이드 또는 디브로모에탄에서 N-클로로썩시니마이드 또는 N-브로모썩시니마이드로 에스테르의 염소화 또는 브롬화에 의한 통상적인 방법에 의해 니트릴기가 에스테르기로 직접 전환함에 의해 하기식의 니틀리로 부터 제공될 수 있고,

식(IV)의 화합물을 형성하는데, 여기서 W는 브롬원자 또는 염소원자이고, V는 하기 기이고,

V는 하기 기일 수 있으며,

R9는 상술한 바와 같고, 이 경우에 식(IV)의 상응하는 화합물은 3-퓨로의 엑시드와 P-톨루딘의 디아조화된 유도체와 반응시켜 제조되고 하기의 참고문헌에서 언급한 방법에 의해 하기식의 화합물을 제공한다:

- A. JURASEK et al., Collect. Czech. Chem. Commun., 1989, 54, 215.

상기 화합물은 그 다음 통상적인 방법에 의해 에스테르화되어 하기화합물이 제공되는데,

여기서 R9는 상술한 바와 같고, 상기 유도체는 그 다음에 예를 들어 카본 테트라클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄에서 N-브로모썩시니마이드 또는 N-클로로썩시니마이드와 반응하므로 브롬화 또는 염소화되어 식(IV)의 유도체를 형성하는데, 여기서 W는 브롬원자 또는 염소원자이고 V는 하기 기이고

V는 하기 기일 수 있다.

이 경우에 상기에서 제조된 하기 산은

치오닐 클로라이드와 반응하므로써 산염화물로 전환될 수 있고, 그후 암모니아와 반응하여 아미드로 전환될 수 있다. 상기 얻어진 아미드는 디메틸포르아미드에서 포스포러스 옥시콜라이드와 반응하므로써 니트릴로 전환하여 하기 화합물을 형성한다.

상기 유도체는 그 다음 탄소 테트라클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄에서 N-브로모썩시니아미드 또는 N-클로로썩시니아미드와 반응하므로써 브롬화 또는 염소화되어 식(IV)의 유도체를 형성시키는데, 여기서 W는 브롬원자 또는 염소원자이고 V는 하기 기이다.

식(V)에서 R′1 및 R′8은 상술한 바와 같고, V는 식(IV)에서 정의된 바와 같다.

그러나, V가 하기 기인 식(V)의 화합물은

암모늄 클로라이드과같은 암모늄염 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 나트륨 아지드의 일당량과 반응, 또는 트리알킬틴 아지드와 톨루엔 또는 크실렌에서 가열하는 단계를 거쳐 식(V)의 화합물을 제공하는데, 여기서 V는 하기 기이다.

식(VI)에서, V는 식(VI)에서 정의된 바와 같지만, 상기 축합방법은 V가 수소첨가 반응에 영향받지 않는 기를 갖고 있을 때만 사용할 수 있다.

따라서 식(V)의 화합물과 함께 하기 식(II)의 3-아미노-1,2,4-트리아졸의 반응은:

식(II)에서 R7은 상술한 바와 같고(이들 생성물들은 하기의 참고문헌에서 언급한 방법에 의해 상업적으로 유용한 또는 제조되기 용이하다:

- HUFFMANN 및 SCHAFFER, J. of Org.Chem., 1963, 28, p.1812-1816 및 p.1816-1821,

- ALLEN et al., J. of Org. Chem., 1959, 24, p. 793-796, 및

-Organic Synthesis Collective, volume 3, p. 95),

식(V)에서 R′1 및 R′8은 상술한 바와 같고, V는 하기의 기들중 하나이며;

여기서 R9는 상술한 바와 같고, 하기 식(VIIa) 및/또는 (VIIb)의 화합물 및 그들의 호변 이성질체를 형성하는데:

여기서 R′1. X, Y 및 V 는 상술한 바와 같고 R10은 식(V)의 화합물이 β-케토에스터 및 1 내지 6인 탄소원자를 갖는 저급 알킬기일때 하이드록실기이며, 이 경우에 식(V)의 상기 같은 화합물은 온도가 50℃ 및 200℃ 사이에서 디클로로-또는 트리클로로-벤젠과 같은 비양성자성(aprotic) 용매에서, 또는 아세트산과 같은 산성 용매에서, 그렇지 않으면 나트륨 또는 칼륨 알코올 화합물 형태의 알코올에서, 그렇지 않으면 4-디메틸아미노피리딘의 존재 또는 부재하에 피리딘 또는 2-메틸-5-에틸피리딘에서 축합 반응에 의한 β-디케톤이다.

이 경우의 V는 테트라졸기를 갖고 있는데, 반응 온도가 테트라졸을 분해하지 않게 140℃를 초과해서는 않된다.

β-케토에스터 및 β-디케톤 유도체와 아미노트리아졸 또는 유사한 헤테로 아로마틱 아민과의 반응은 상기 문헌에 잘 언급되어져 있고, 조작 조건에 따라 얻어진 생성물은 정제된다. 인용할 수 있는 예로는 하기의 문헌이 있다.

- J.A. VAN ALLAN et al., J. Org. Chem., p.779 to p.801 (1959)

- L.A. WILLIAMS, J. Chem. Soc., p.1829 (1960) 및

- L.A. WILLIAMS, J. Chem. Soc,, p.3046 (1961).

식(VIIa) 및 식(VIIb)의 화합물은 개별적으로 처리하여 정제할 수 있다.

그러나 본 출원인은 4-디메틸아미노피리딘의 존재 또는 부재에서, 상기 2-메틸-5-에틸피리딘이 식(VIIb)의 유도체를 형성시키는 반응을 개시하는 바람직한 용매임을 발견하였다. ; 실제로, 상기 반응에 필요한 온도(170∼180℃)와 pH는 상기 용매를 이용하므로 얻을 수 있다.

만약 R10이 하이드록실기인 식(VIIa) 및 식(VIIb)의 유도체를 P2S5 또는 라우젠 시약(Lawesson′s reagent)과 같은 시약으로 처리시켜 R10이 치올인 식(VIIa) 및 식(VIIb)의 유도체를 얻을 수 있다.

예를 들어, 만약 R10이 하이드록실기인 식(VIIa) 및 식(VIIb)의 유도체를 POCl3에서 가열했다면, 하기 식(VIIIa) 및 식(VIIIb)의 유도체를 얻을 수 있는데:

여기서 R′1. X, Y 및 V 는 상술한 바와 같다.

목탄상의 팔라듐과 같은 촉매의 존재하에 식(VIIIa) 및 식(VIIIb)의 유도체의 수소 첨가반응은 수소원자와 염소의 치환은 가능하게 하고, 하기 식(IX)의 유도체는:

여기서 R1, R2, X, Y 및 V 는 상술한 바와 같고, Na2CO3와 같은 염의 존재 또는 부재하에, 또는 100℃ 오토클레이브에서, 알코올의 환류하에 질소, 산소, 또는 황을 함유하는 친핵시약(nucleophile)의 존재시 식(VIIIa) 및 식(VIIIb)의 유도체를 가열시켜 얻을 수 있다.

R′1이 (CH2)pO-벤질이고 p가 상술한 바와 같은 식(VIIa) 및 식(VIIb)의 유도체는 아세트산에서 목탄상의 팔라듐의 존재하에서 수소첨가시키면 R′1이 알코올기인 식 (VIIa) 및 (VIIb)의 화합물을 제공할 수 있다.

식(VIIa) 및 (VIIb)의 상기 트리아졸로피리미딘은 또한 트리에틸아민, 피리딘, 또는 2-메틸-5-에틸피리딘과 같은 염기의 존재 또는 부재시, N-메틸피클리돈 또는 에탄올 또는 메톡시에탄올과 같은 알코올과 같은 용매에서 또는 용매없이 가열함으로

- 산, 산염화물, 또는 카르복실산 에스테르,

- 이소시아네이트 또는 이소치오시아네이트

- 오르쏘에스테르,

- 카보닐디이미다졸 또는

- 요소, 포타슘 크산토게네이트, 이황화탄소 또는 동족체 시약과 함께

식(V)의 유도체와 반응시키므로 얻을 수 있는데,

여기서 Rl, R2 및 V는 상술한 바와 같다.

적용조건, 특히 반응온도 및 pH에 따라 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘 유도체 또는 1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 재배열 생성물을 얻을 수 있다.

식(X)의 상기 화합물은 특히 하기 식(XI)의 유도체를 하이드라진하이드레이트로 치환시켜 2-하이드라지노피리미딘을 (cf. :The Pyrimidine; The Chemistry of Heterocyclic Compounds; D. J. BROWN; Wiley Interscience 1970) 을 합성시키는 공지의 방법 중 하나에 의해 얻을 수 있는데:

여기서 Rl, R2 및 V는 상술한 바와 같다.

식(XI)의 상기 화합물을 예를 들어 식(V)의 유도체와 S-메틸치오우례아를 축합시켜, 또는 문헌 (cf. : The Pyrimidines, op. cit.)에서 알러진 방법으로 2-치오메틸피리미딘을 합성시켜 얻어진다.

V가 COOR9 에스터기인 식(IX)의 화합물은 산 또는 염기성 매질에서 가수분해될 수 있고, 또는 R9가 벤질인 경우에는 수소첨가반응이 일어나 R3가 산기(acid group)를 갖는 식(I)의 화합물을 제공할 수 있다.

V가 니트릴기인 식(IX)의 화합물은 암모늄 클로라이드와 같은 암모늄염의 존재하에 디메틸포름아미드와 같은 용매에서 또는 산처리 예를 들어, 테트라하이드로퓨란에서 염산으로 산처리하므로 예를 들어 트리멀틸틴 또는 트리부틸틴 아지드와 같은 트리알킬틴 아지드로 톨루엔 또는 크실렌을 가열시켜 나트륨 아지드의 일당량과 반응하여 R3가 테트라졸-5-닐기를 갖는 일반식(I)의 화합물을 제공한다.

V가 니트릴기를 갖는 상기 화합물은 황산과 반응시켜, 또는 과산화수소와 반응시켜, 그렇지않으면 폴리포스로릭산과 반응시켜 R3가 아미드기를 갖는 일반식(I)로 전환될 수 있다.

V가 니트릴기 또는 아미드기를 포함하고 있는 유도체들은 염기 또는 산의 가수분해에 의해 일반식(I)의 유도체로 전환될 수 있다.

식(I)의 화합물의 몇몇 부가염, 특히 약학적으로 수용가능한 부가염을 얻을 수 있다. 특히, 식(I)의 화합물이 산 또는 테트라졸기를 함유하는데, 이들은 나트륨, 칼륨, 칼슘, 디싸이클로헥실아민과 같은 아민 또는 리신과 같은 아미노산염일 수 있다. 그들이 아민기를 포함할때, 그들은 예를 들어 하이드로클로라이드, 메탄썰퍼네이트, 아세테이트, 말레이트, 썩시네이트, 퓨마레이트, 황산염, 젖산염 또는 시트레이트와 같은 무기 또는 유기염일 수 있다.

본 발명의 신규의 화합물은 안지오텐신II 수용체 길항근 및 항증식의 두드러진 약학적 특성을 가지고, 심장 맥관의 질병, 특히 고혈압의 치료, 심장 부전증 및 동맥 벽의 질병, 특히 아테롬성 동맥경화증의 치료 및 예방에 치료학적으로 효과를 나타낼 수 있다.

따라서 본 발명은 약학적으로 효과적인 양의 상기 식(I)의 적어도 하나의 화합물뿐만 아니라 그것의 약학적으로 수용가능한 부가염 중 적어도 하나로 이루어지는 약제를 활성인자로 함유하는 약학적 조성물을 포함한다.

상기 조성물들은 구강, 직장, 비경구, 피부, 또는 눈을 통하여 투여시킬 수 있다.

상기 조성물들은 고체 또는 액체일 수 있고, 예를 들어, 단순한 또는 코팅된 정제, 젤라틴 캡슐, 환약, 좌약, 주사약, 피부 및 안구 세정제와 같은 의학에서 일반적으로 사용되는 약학적인 형태일 수 있다. 그들은 통상적인 방법에 의해 제조된다.

약학적으로 효과적인 양의 상기 식(I)의 적어도 하나의 회합물 또는 이것의 약학적으로 수용가능한 부가염의 하나로 구성되는 활성인자인 상기 조성물은 이들 약학적 조성에 통상적으로 사용되는 탈크(talc), 아리비아검, 락토오즈, 녹말, 마그네슘 스테아레트, 폴리비돈, 셀룰로이드 유도체, 카카오지, 반합성 글리세라이드, 수용성 또는 비수용성 부형약, 동물의 지방 또는 식물 기관, 글리콜, 다양한 습윤시약, 분산제 또는 유화제, 실리콘제, 특정한 중합체 또는 공중합체, 방부제, 항료 및 색소와 같은 부형제와 함께 혼합될 수 있다.

본 발명은 또한 심장 맥관의 질병, 특히 고혈압, 심장 부전증 및 동맥 벽의 질병 특히 아테롬성 동맥경화증의 효과적인 치료 또는 예방을 가능하게 하는 안지오텐신II 수용체에 대한 길항적 활성 및 항증식적 활성을 갖는 약학적 조성물을 포함하는데, 약학적으로 효과적인 양의 상기 식(I)의 적어도 하나의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 부형제, 부형약 또는 운반자와 결합할 수 있는 그것의 약학적으로 수용가능한 부가염중 적어도 하나를 포함한다.

상기 투약량은 특히 투약의 경로,치료상태 및 미지의 조건에 따라 변화한다.

예를 들어 평균 체중이 60 내지 70Kg인 성인의 경우 경구투여시 일일 일회 또는 그 이상의 횟수로 1에서 400 mg사이, 또는 비경구 투약시 일일 일회 또는 그 이상의 횟수로 0.01어서 50mg사이로 변화시킬 수 있다.

본 발명은 또한 약학적으로 효과적인 양의 상기 식(I)의 적어도 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 수용가능한 부가염의 하나로 특성을 나타내는 약학적 조성물을 제조하는 방법을 포함하고, 약학적으로 수용가능한 부형제, 부형약 또는 운반자와 결합한다. 상기 약학적 조성물은 활성인자 1 내지 400mg을 함유하는 젤라틴 캡슐 또는 정제, 또는 활성인자 0.01 내지 50 mg을 함유하는 주사약으로서 사용될 수 있다.

본 발명은 또한 약학적으로 효과적인 양의 상기 식(I)의 적어도 하나의 화합물, 또는 이것의 약학적으로 수용가능한 부가염의 하나로 특성을 나타내는 포유동물에 대한 치료적 처치방법을 포함하고, 상기 포유동물에 주사할 수 있다.

상기 동물의 치료법에서 일일 투약량은 일반적으로 Kg당 1 및 100 mg사이로 사용될 수 있다.

이하 실시예를 통하여 본 발명의 효과를 좀 더 구체적으로 살펴보았지만, 하기 예에 본 발명의 범주가 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

[에틸 3-옥소헥사노에이트]

식(III) : R′1 = n-프로필, R8 = o-에틸

2,2-디메틸-4,6-디옥소-1,3-디옥산(멜드럼 산) 176 g을 디클로로메탄 550 ml 및 피리딘 188 ml에 용해시키고; 상기 혼합물을 물 및 얼음이 혼합된 용기에서 5℃까지 냉각시킨 후, 133 ml의 염화부틸을 한방울씩 첨가시킨다. 첨가가 끝난뒤 상기 혼합물을 상온에서 세시간동안 교반시킨다. 상기 용액을 묽은 염산으로 세척하고, 마그네슘 황산염으로 건조시키고 진공상태에서 증발시켜 오일을 얻는다. 상기 오일을 에탄올 700 ml에 용해시키고 상기 혼합물을 5시간동안 환류시킨다. 상기 에탄올은 진공 상태하에서 증발시켜 제거하고 상기 얻어진 잔유물을 증류시키면 오일의 형태인 에틸 3-옥소헥사노에이트 145.4 g을 얻는다.

끊는점(수은 20 mm) : 98-100 ℃

실시예 2의 화합물은 실시예 1의 방법에 의해 제조된다.

[실시예 2]

[에틸 3-옥소헵티노에이트]

식(III) : R′1 = n-부틸, R8 = o-에틸

끊는점(수은 20 mm) : 115-120 ℃

[실시예 3]

[에틸 4-벤질옥시-3-옥소부타노에이트]

식(III) : R′1 =

R8 = o-에틸

60% NaH 80g을 무수 THF 800 ml에 나누어 첨가한다. 상기 메디움은 10℃에서 냉각시키고, 상기 온도를 유지한 다음, 벤질 알코올 500 ml을 한방울씩 첨가시킨다.

그 다음 벤질 알코올 200 ml에 에틸 4-클로로아세토아세테이트 65.8g 용해시킨 용액을 첨가시킨다. 상기 혼합물을 20시간동안 상온에서 교반시키고, 얼음용기에서 냉각시키면서 아세트산(120 ml)를 천천히 첨가시켜 중화시킨다. 상기 혼합물은 물 및 얼음의 혼합물 안에 붓고 에테르로 추출된다. 상기 유기상(phase)을 소둠비카보네이트 용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조한 후 농축시켜 오렌지색 오일을 얻는다. 상기 생성물을 두단계의 연속적인 증류법으로 노란색 오일을 얻는다.

끊는점(수은 0.05 mm이하) : 126 - 132 ℃.

[실시예 4]

[4′-브로모메틸-2-시아노비페닐]

식(IV) : W = Br, V=

a) 2-시아노-4′-메틸비페닐의 제법

MEYERS A.I.; MIHELICH E.D.; J. Am. Chem. Soc., 1975, 97 (25), 7383에 따라 제조된 (4′-메틸비페닐-2-닐)카복실산 563.8g을 치오닐 클로라이드 800 ml에 조금씩 나누어 첨가한다. 상기 혼합물을 두시간 동안 환류시킨다. 상기 치오닐 클로라이드는 진공하에서 농축시키고, 상기 잔유물은 물과 얼음의 용기안에서 미리 냉각시킨 28%의 암모늄하이드록사이드 용액에 붓는다. 상기 혼합물은 30분간 교반시켜 얻어진 결정은 여과하고, 에테르에 의해 세척하고 물로 세척한 후 건조시켜 128-132℃에서 용융되는 결정의 형태로 (4′-메틸비페닐-2-닐)-카르복시아미드 554.8 g을 얻는다. 상기 결정은 치오닐 클로라이드 1300 ml 에 혼합하고 상기 혼합물은 세시간 동안 환류시키고, 그 다음 진공하에서 농축시키면 오렌지색 오일을 얻는다. 상기 오일에 2 리터의 클로로포름을 섞은 후, 물로 세척하고 상기 유기상을 건조한 후 농축시켜 509.8 g의 오일을 얻고, 이것을 펜탄으로 결정화시켜 2-시아노-4′-메틸비페닐 467.3 g을 얻는다.

용융점: 46 - 48 ℃.

b) 4′-브로모메틸-2-시아노비페닐

상기 제조된 2-시아노-4′-메틸비페닐 457.3 g을 N-브로모썩시니마이드 467.3 g 및 벤조일 퍼옥사이드 9.3 g의 존재하에 1,2-디클로로에탄 4.7 리터에 용해시킨다. 상기 혼합물은 발열효과를 조절하기 위해 매우 천천히 가열한다. 그런 다음 네시간동안 환류시켜고, 50℃로 냉각시켜 뜨거운 물로 세번 세척한 후 건조시켜 유기상을 얻고, 이를 농축시켜 크림색의 결정을 얻었다.

이소프로판올로 재결정화시켜 흰섹의 4′-브로모메틸-2-시아노비페닐 결정 451 g을 얻었다.

용융점: 128 ℃

[실시예 5]

[에틸 2-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3-옥소헥사노에이트]

식(V) : R′1 = n-프로필, R8 = o-에틸,

실시예 1에서 제조한 에틸 3-옥소헥사노에이트 23 g을 테트라하이드로퓨란 120 ml에 용해시킨다. 실시예 4에서 제조된 4′-브로모메틸-2-시아노비페닐 30.3 g 및 염화 리튬 4.7 g을 혼합한 상기 혼합물을 상온에서 교반시킨다. 그다음 발열효과를 줄이기 위해 디이소프로필에틸아민 39 ml를 한방울씩 첨가시킨다. 상기 혼합물은 상온에서 세시간동안 교반시키고 그런 다음 환류상태로 10시간동안 방치한다. 상기 용매는 진공하에서 증발시켜 제거하고 상기 잔여물을 물에 첨가한 후, 클로로포름으로 추출한다. 상기 유기상을 따라내어 묽은 염산 용액으로 세척한 후, 마그네슘 셀페이트로 건조시키고 진공하에서 증발시켜 오런지섹 오일 38 g을 얻는다.

실리카겔(용출액 : CHCl3)을 이용한 크로마토그래피를 통해 정제하여 에틸 2-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3-옥소헥사노에이트 32.3 g을 얻는다.

실시예 6에서 10의 화합물은 적절한 β-케토에스터를 사용하여 실시예 5의 방법에 의해 얻는다.

[실시예 6]

[에틸 2-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3-옥소헵타노에이트]

식(V) : R′1 = n-부틸, R8 = o-에틸,

오일은 다음 단계에서와 같이 사용된다.

[실시예 7]

[에틸 2-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3-옥소부타노에이트]

식(V) : R′1 = n-메틸, R8 = o-에틸,

노란색 오일은 실리카겔(용출액 : 클로로포름 95% / 에테르 5%)을 이용한 크로마토그래피를 통해 정제한다.

[실시예 8]

[에틸 2-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3-옥소펜타노에이트]

식(V) : R′1 = n-에틸, R8 = o-에틸,

오일은 실리카겔(용출액 : 클로로포름 95% / 에테르 5%)을 이용한 크로마토그래피를 통해 정제한다.

[실시예 9]

[에틸 2-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-4-메톡시-3-옥소부타노에이트]

식(V) : R′1 = n-메톡시메틸, R8 = o-에틸,

노란색 오일은 실리카겔(용출액 : 클로로포름 95% / 에테르 5%)을 이용한 크로마토그래피를 통해 정제한다.

[실시예 10]

[에틸 4-벤질옥시-2-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3-옥소부타노에이트]

식(V) : R′1 =

V=, R8=o-에틸,

오일은 연속적인 두단계의 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름, 그다음 사이크로헥산 80% / 에틸 아세테이트 20%)를 통해 정제한다.

[실시예 11]

[에틸 2-[4-3-시아노-2-피리딜)벤질]-3-옥소헥사노에이트]

식(V) : R′1 = CH2-CH2-CH3, V=

R8 = o-에틸.

a) 4-브로모벤질 메틸 에테르의 제법

나트륨 11.8 g 및 메탄올 350 ml로부터 제조된 소듐 메틸레이트 용액을 메탄올 350 ml내의 4-브로모벤질 브로마이드 117.7 g의 현탁액에 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물은 상온에서 2 시간동안 교반시키고 밤새도록 방치한다. 상기 메탄올은 증발시켜 저조하고, 상기 잔여물을 에테르에 첨가하고 상기 유기상은 물로 세척한 수, 건조시켜 농축하여 노란색 오일을 얻고, 증류법에 의해 정제시켜 무색의 액체인 브로모벨질 메틸 에테르 102 g 을 얻었다.

수은 17 mm 하의 끊는점: 112 - 114℃

b) 3-시아노-2-(4-메톡시메틸페닐)피리딘의 합성

상기 제조된 4-브로모벤질 메틸 에테르 2 g1ite 545 로 거른다. 상기 유기 상을 가만히 따라내어 물로 세척하고, 건조시켜 농축하여 133.6 g 의 오렌지색 오일을 얻고, 이것을 두단계의 연속적인 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름 95% / 에스터 5 %)로 정제한다. 69.4 g 의 3-시아노-2-(4-메톡시메틸페닐)피리딘은 오렌지색 오일로부터 분리시키고, 이것을 결정화한다. 을 무수 THF 50 ml내의 마그네슘 l8g을 가한 현탁액에 첨가한다. 상기 마그네슘 화합물의 제조는 소량의 요오드 결정과 함께 개시되는데, 만약 필요하다면, 항온조로 열을 주면서 개시한다. 무수 THF 200 m1내의 4-브로모벤질 메틸 에테르 121.8 g 용액을 온도가 40℃를 초과하지 않게 한방울씩 첨가한다. 상기 화합물은 상온에서 한시간동안 반응시킨 후 에테르와 염화 아연 용액 800 m1 을 초과 질소 압력 하에서 첨가시킨다. 흰 침전이 형성된다. 상기 화합물은 상온에서 1시간 30분동안 반응시킨다. 결합 촉매제 비스(트리페닐포스핀)니켈(II)클로라이드, [NiP(페닐)3]2Cl2 800 g을 부가하고 그 다음 THF 300 ml에 2-클로로니코티노니트릴 76.9 g을 넣은 용액을 첨가한다. 상기 혼합물은 상온에서 밤새도록 교반시키고, 진공하에서 농축시킨 다. 상기 농축물을 디클로로메탄 1 L, 물 1 L및 EDTA의 디소듐염 1L의 혼합물에 첨가한다. 상기 에멀션(유탁액)을 C

용융점 : 74℃

C) 3-시아노-2-(4-브로모메틸페닐)피리딘의 제조

식(IV) : W - Br, V=

전단계에서 제조된 3-시아노-2-(4-메톡시메틸페닐)피리딘 69.4 g 을 아밀렌(amylene)으로 안정화된 클로로포름 700 ml에 용해시킨다. 상기 용액을 -10℃로 냉각시킨다. 아밀렌으로 안정화된 클로로포름 200 ml에 BBr3 66 ml을 섞은 용액을 온도가 5℃를 초과하지 않게 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물을 얼음 용기안에서 1시간 30분간 방치한다. 이것을 얼음으로 가수분해시키고 그 다음 물에서 가수분해 시킨다. 이것을 여과하고 현탁액을 물과 클로로포름의 혼합물일 첨가한다. 상층액을 따라 받은뒤, 상기 유기상과 혼합하고 건조한 후, 농축시켜 크림색 결정의 3-시아노-2-(4-브로모메틸페닐)피리딘 78.2 g을 얻었다.

용융점 : 118℃

d) 에틸 2-[4-(3-시아노-2-피리딜)-벤질]-3-옥소헥사노에이트의 제법

식(V) : R′1 = CH2-CH2-CH3, V=

R8 = o-에틸.

상기 원하는 유도체는 실시예 5의 방법에 따라 오렌지색 오일의 형태로 얻어지는데, 이것을 하기의 단계에서와 같이 이용한다.

[실시예 12]

[에틸 2-[4-(3-시아노-2-치에닐)-벤질]-3-옥소헥사노에이트]

식(V) : R′1 = CH2-CH2-CH3, V=

R8 = o-에틸.

a) 4-클로로-1-(4-메틸페닐)부타논의 제조

4-클로로부티릴 클로라이드 560 ml 및 톨루엔 550 ml의 혼합물을 온도가 10℃ 및 15℃사이로 유지될 수 있도록 디클로로메탄 2 L에 AlCl3 740 g을 넣은 현탁액에 한방울식 첨가한다. 상기 반응 혼합물을 상온에서 30분간 교반시키고 얼음에 붓는다.

상층액을 따른 후, 상기 유기상을 분리시키고, 수성상은 디클로로메탄으로 추출된다. 상기 유기상들은 결합하고, 물로 세척한 후, 건조시키고 진공하에서 농축시켜 오일 형태의 4-클로로-1-(4-메틸페닐)부타논 994. 5 g을 얻었고, 이것은 더이상 정제하지 않고 다음 단계에 이용된다.

b) 3-클로로-2-(2-클로로에틸)-3-(4-메틸페닐)프로프-2-엔-1-알의 제조

POCl3 390 ml을 DMF 450 ml에 실시예 12 a)에 따라 제조된 4-클로로-1-(4-메틸페닐)부타논 352.5 g 의 용액에 온도가 7℃ 및 12℃ 사이를 유지시키도록 한방울씩 첨가한다. 온도를 서서히 높여 먼저 50℃에서 2 시간에 걸쳐, 그 다음 75℃에서 14분 이상 방치한다. 상기 혼합물을 얼음에 붓고, 에테르로 세번 추출한 후, 상기 유기상과 합해서, 물로 세척한 후, 건조시키고 증발시켜 오일 형태인 3-클로로-2)[2-클로로에틸)-3-(4-메틸페닐)프로프-2-엔-1-알 387.8 g을 얻었고, 이것은 다음 단계에서 이용된다.

c) 4,5-디하이드로-3-포밀-2-(4-메틸페닐)치오펜의 제조

실시예 12 b)에서 제조된 3-클로로-2-(2-클로로에틸)-3-(4-메틸페닐)프로프-2-엔-1-알 200 g, THF 2.2 L, Na2S좝9H2O 276.5 g 및 물 373 ml 를 혼합한 혼합물을 6 시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 상기 농축물은 물과 혼합하여, 에테르로 세번 추출한다. 상기 유기상과 합해서, 물로 세척한 후, 건조하고 농축시켜 오일 170.3 g을 얻고, 이것을 결정화한다.

용융점 : 50℃ 이하

d) 4,5-디하이드로-3-포밀-2-(4-메틸페닐)치오펜 옥심의 제조

하이드록시아민 하이드로클로라이드 132.1 g 을 에탄올 800 ml에 실시예 12 c)에 따라 제조된 알데히드 323.5 g 을 용해시킨 용액에 첨가한다. Na2CO3 100.5 g 및 물 700 ml로 제조된 나트륨 카보네이트 용액을 한방울 씩 부가한다. 상기 혼합물은 40℃에서 5 분간 가열하고, 상기 반응을 상온에서 1 시간동안 방치한다. 상기 혼합물은 15℃로 냉각하고, 상기 고체는 여과하고, 물로 세척한 후 이소프로필 에스터 50% / 페트롤륨 에테르 50%의 혼합물로 세척하여 옥심 252 g을 얻는다. 디클로로메탄으로 여과 추출시켜 99 g 의 원하는 옥심을 얻는다.

e) 3-시아노-4,5-디하이드로-2-(4-메틸페닐)치오펜의 제조

아세틱 안하이드라이드 680 ml에 실시예 12 d)에서 제조한 옥심 171.8 g 을 용해한 용액을 3 시간동안 환류시킨다. 과잉의 무수물을 제거하기 위해 농축하고 증류시키면 115.3 g의 니트릴 유도체를 얻는다.

수은 0.05 mm 하에서 끊는점 : 140 - 150℃

f) 3-시아노-2-(4-메틸페닐)치오펜의 제조

62 ml의 브롬을 CCl4 1.85 L에 실시예 12 e)에 따라 제조된 니트릴 191.3 g을 용해시켜 미리 50℃로 가열해 놓은 용액에 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물은 HBr의 방출이 중지될 때까지 환류시킨다. 상기 CCl4는 증발시켜 제거하고, 상기 잔여물을 증류시키면 115.3 g의 3-시아노-2(4-메틸페닐)치오펜을 얻는다.

수은 0.05-0.1 mm 하에서 끊는점 : 130 - 150℃

g) 2-(4-브로모메틸페닐)-3-시아노치오펜

식(IV) : W = Br, V=

실시예 12 f)에서 얻어진 화합물 182.2 g을 실시예 4에 따라 브롬화시켜 2-(4-브로모메틸페닐)-3-시아노치오펜 133.7 g을 얻는다.

용융점 : 80 - 84℃

h) 에틸 2-[4-(3-시아노-2-치에닐)-벤질]-3-옥소헥사노에이트

식(V) : R′1 = CH2-CH2-CH3, V=

R8 = o-에틸.

상기 제조된 2-(4-브로모메틸펜닐)-3-시아노치오펜 50 g, 실시예 1에서 제조된 에틸 3-옥소-헥사노에이트 40 g, THF 300ml, 디이소프로필에틸아민 62 ml 및 LiBr 15.6 g 을 첨가한 혼합물을 15시간동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축시키고, 묽은 염산용액을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 유기상과 합해서, 물로 세척한 후 건조시키고 증발시켜 오일 형태인 에틸 2-[4-(3-시아노-2-치에닐)-벤질]-3-옥소헥사네이트 62.4 g을 얻었고, 이것은 더 이상의 정제없이 사용된다.

[실시예 13]

[에틸 2-[4-(3-시아노-2-푸릴)-벤질]-3-옥소헥사노에이트]

식(V) : R′1 = CH2-CH2-CH3, V=

R8 = o-에틸.

a) 2-(4-메틸페닐)-3-후라노익 산의 제조

물과 얼음의 용기안에서 냉각된 70.7 g의 p-톨루딘을 36% HCl 205 ml로 처리한다.

상기 혼합물은 다시 0℃로 냉각되기 전에 55-60℃에서 30 분간 교반시키다. 그 후 물 220 ml 에 45 g의 NaNO2를 용해한 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 0℃에서 1 시간 동안 교반시킨다. 상기 냉각된 용액은 3-후라노익산 49.3 g, 아세톤 220 ml, CuCl2 23.4 g 및 물 6.3 g의 혼합물에 첨가하고, -5℃ 로 냉각시킨다. 상기 혼합물을 0 ℃에서 2시간 동안 교반시킨 후, 48 시간동안 상온에서 방치한다. 상기 혼합물을 에테르로 두번 추출하고, 유기상을 가만히 따라낸 후 건조시키고 농축시켜 오일을 얻고, 이것을 물로 처리할 때 결정화 된다. 상기 결정은 여과해서 제거하고 50% 메탄올 / 물의 혼합물 50 ml로 세척하여, 13.4 g의 2-(4-메틸페닐)-3-후라노익 산을 얻는다.

용융점 : 166℃

b) 2-(4-메틸페닐)퓨란-3-카르복사미드의 제조

SOCl2 20 ml을 톨루엔 70 ml에 상기 제조한 후라노익산 13.4 g 을 용해시킨 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 3시간동안 환류시키고 과잉의 SOCl2 및 톨루엔을 증류시켜 오일을 얻고, 이것을 암모니아로 포화된 1,2-디메톡시에탄 용액 100 ml과 5℃에서 반응시킨다. 상기 침전물은 여과해서 제거하고 물을 세척한 후 이소프로필 알코올로 세척하여 아미드의 백색 결정 7 g을 얻는다.

용융점 : 174℃

c) 3-시아노-2-(4-메틸페닐)퓨란의 제조

상기 제조된 아미드 12.2 g 및 SOCl2 65ml의 혼합물을 3시간 동안 환류시키고 진공하에서 농축시킨다. 얻어질 오일은 클로로포름에 첨가함 후 물 및 얼음을 첨가한다. 상층액을 따라낸 후, 수성상은 클로로포름으로 추출해서 유기상은 결합시키고, 건조한 후 증발시키면 오일을 얻는다. 실리카겔을 이용한 크로마토그래피(용출액 : 톨루엔)에 의해 정제하여 7.5 g의 오일을 얻었고, 이것을 결정화한다.

용융점 : 66℃

d) 2-(4-브로모메틸페닐-3-시아노퓨란

식(IV) : W = Br, V=

실시예 13 c)에서 얻어진 화합물 7.5 g을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피(용출액 : 펜탄 50 % / 톨루엔 50 %)에 의해 정제한 후 실시예 4의 방법에 따라 브롬화시켜 4.6 g의 5-브로모-3-시아노-2-(4-메틸페닐)퓨란(용융점: 88℃), 2.2 g의 5-브로모-3-시아노-2-(4-브로모메틸페닐)퓨란(용융점: 114℃) 및 2g의 2-(4-브로모메틸페닐)-3-시아노 퓨란을 얻는다.

용융점 : 108℃

화합물 5-브로모-3-시아노-2-(4-메틸페닐)퓨란은 실시예 4에 따라 브롬화 반응시켜 5-브로모-2-(4-브로모메틸페닐)-3-시아노퓨란을 얻었고, 이것은 실시예 13 d) 비스화합물로 치환된다.

e) 에틸 2-[4-(3-시아노-2-푸릴)-벤질]-3-옥소헥사노에이트

식(V) : R′1 = CH2-CH2-CH3, V=

R8 = o-에틸.

최종 유도체 2-(4-브로모메틸페닐)-3-시아노퓨란을 실시예 5와 같이 처리하여 오일 형태인 에틸 2-[4-(3-시아노-2-푸릴)-벤질]-3-옥소헥사노에이트를 얻었고, 이것은 다음 단계에서 원액 상태로 사용된다.

마찬가지로, 실시예 13 d) 비스의 유도체 5-브로모-2-(4-브로모메틸페닐)-3-시아노퓨란은 실시예 5의 방법에 따라 처리하여 오일 형태인 2-[4-(5-브로모-3-시아노-2-푸릴)-벤질]-3-옥소헥사노에이트를 얻었고, 이것은 실시예 13 비스의 유도체로 치환된다.

[실시예 14]

[3-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2,4-디옥시펜탄]

식(V) : R′1 = CH3, R8 = CH3, V=

2,4-디옥소펜탄 32.8 g, 실시예 4에서 제조된 4′-브로모메틸-2-시아노비페닐 68 g, 디이소프로필아민 88 ml 및 테트라하이드로퓨란 300 ml에 무수물 염화 리튬 10.6 g을 27시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 냉각시키고 침전물은 여과해서 제거한다. 상기 유기상은 드라이니스(dryness)에서 농축시켜 결정 88.5 g을 얻는다. 이들은 이소프로판올에 섞고, 상기 혼합물은 미반응된 4′-브로모메틸-2-시아노비페닐 38.8 g을 분리시키기 위해 여과한다. 실리카겔(용출액 : 클로로포름)로 정제했을 때 농축된 원액은 오일 26.5 g을 생성하고, 노란색 오일 형태인 4′-브로모메틸-2-시아노비페닐 5.3 g 및 3-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2,4-디옥시펜탄 12.2 g을 얻는다.

[실시예 15]

[5-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-4,6-디옥소노난]

식(V) : R′1 = CH2-CH2-CH3, V=

R8 = CH2-CH2-CH3.

리튬 아미드( CA42:4129f에 따른 )존재하에 메틸 프로필 케톤 및 에틸부틸레이트로 부터 제조된 4.6-디옥소노난 15.6 g을 무수물 DMF 160 ml에 용해시킨다. 60% NaH 4 g을 나누어 첨가시킨다. 발열효과가 정지했을 때 상온에서 냉각시키고, DNF 90 ml에 실시예 4에서 제조된 4′-브로모메틸-2-시아노비페닐 27.2 g을 용해한 용액에 한방울씩 첨가한다. 상기 혼합물은 상온에서 30분간 환류시키고 60℃에서 6 시간동안 가열한다. 이것을 진공하에서 농축시키고 농축물은 물/디클로로메탄 혼합물에 넣은 후 묽은 용액으로 산성화시킨다. 상층액을 따른 후, 수성상을 디클로로메탄으로 두번 추출한다. 상기 유기상은 물로 세척하고 건조시키고 농축하여 오일 36.3 g을 얻고, 이것은 연속적인 두단계의 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름, 그 다음 사이 크로헥산 90 % / 에틸 아세테이트 10 %)를 통해 정제하여 용융점이 105℃인 에놀 이성질체로써 NMR에 의해 검증된 고체를 얻고, 디케톤 호변이성질체와 대응되는 오일을 얻는다.

[실시예 16]

[2,4-디옥소-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]펜탄]

식(V) : R′1 = CH3, R8 = CH3, V=

실시예 14에서 제조된 3-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2,4-디옥시펜탄 11.8 g, 크실렌 200ml 및 트라메틸틴 아지드 9.3 g의 혼합물을 50시간동안 환류시킨다. 24시간 후에 동량의 트리메틸틴 아지드를 더첨가한다.

상기 혼합물을 냉각시키고 농축시키면 점성을 갖는 오일을 얻는데, 실리카겔을 이용한 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름 90% / 메탄올 10 %)로 정제하면 결정 9.3 g을 얻는다.

아세토니트릴로 부가적으로 처리하여 분석적으로 순수한 2,4-디옥소-3-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]펜탄 6.2 g을 얻는다.

실험식 : C19H18N4O2

용융점: 166℃

[실시예 17]

[에틸 2-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-3-옥소헥사노에이트]

식(V) : R′1 = n-프로필, R8 = o-에틸,

V=

실시예 5에 따라 제조된 에틸 2-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3-옥소헥사노에이트 69.9 g, 무수물 톨루엔 700 ml 및 나트륨 아지드 및 트리메틸틴 클로라이드로부터 제조된 트리메틸틴 아지드 47.5 g의 혼합물은 24시간 동안 환류시킨다. 트리메틸틴 아지드 47.5 g을 더 첨가하고, 16시간동안 환류시킨다. 상기 혼합물은 50%로 농축시킨다. 얻어진 오렌지색 용액은 연속적인 두단계의 크로마토그래피(용출액 : 클로로포름 90% / 메탄올 10 %, 그 다음 클로로포름 96% / 메탄올 5%)를 통해 정제하여 오렌지색 오일 58 g을 얻었고, 이것을 결정화한다.

용융점: 65℃

[실시예 18]

[방법 A]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V=

3-아미노-1,2,4-트리졸 1.7 g, 실시예 5에서 제조된 β-케토에스터 7 g 및 아세트산 30 ml을 6시간 동안 환류시킨다. 상기 아세트산은 증발시켜 제거한다. 얻어진 오일은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피(용출액 : CHCl3 90% / MeOH 10%)로 정제하여 상기 개시 β-케토에스터 5.2 g 및 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 1.2 g을 얻는다.

용융점: 200-205℃

1H NMR (200Hz; DMSO-d6) : 2.65 (t, 2H, n-프로필 CH2); 8.2 (s, 1H, H2).

UV ( 10 ㎍/ml, MeOH ): λa = 209.1 nm

λb = 257.7 nm

λc = 286.8 nm

[실시예 19]

[방법 B]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V=

실시예 5에서 제조된 β-케토에스터 7.1 g, 3-아미노-1,2,4-트리졸 1.7 g 및 1,2,4-트리클로로벤젠 70 ml을 7시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축시킨다. 얻어진 두터운 오일층은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피(용출액: CHCl3 95% / MeOH 5%)로 정제하여 실시예 18에서 얻어진 이성체 0.8 g 및 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 2.2 g을 얻는다.

용융점: 212℃

1H NMR (200Hz; DMSO-d6) : 2.98 (t, 2H, n-프로필 CH2); 8.1 (s, 1H, H2).

UV ( 10 ㎍/ml, MeOH ): λa = 207.5 nm

λb = 258.2 nm

[실시예 20]

[방법 C]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = CH,

Y = CH, R10 = OH, V=

a) 5-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-4-하이드록시-6-프로필-2-머캅토피리미딘

치오유리아 11g을 나트륨 4.6 g 및 메탄올 150 ml으로 부터 제조된 소듐메틸레이트의 용액에 스파툴라(spatula)로 부가한다. 실시예 5에서 제조한 β-케토에스터 34.9 g을 메탄올 50 ml에 용해시켜 한방울 씩 첨가한다. 상기 혼합물은 밤새도록 방치하고 그 다음 7시간동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 진공하에서 농축시켜 농출물은 물 500 ml에 첨가하고 진한 HCl로 pH1까지 산성화시킨다. 검상의(gummy)침전물을 분리하고 메탄올에 첨가하여 백색 결정인 5-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-4-하이드록시-6-프로필-2-머캅토피리미딘 17.3 g을 얻는다.

용융점: 196℃

b) 5-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-4-하이드록시-2-메틸머캅토-6-프로필피리미딘

식(VIIb) : R′1 = n-프로필,

R2 = OH. V =

상기 얻어진 화합물 17.3 g을 메탄올 340 ml 및 KOH 2.9 g의 혼합물에 나누어 첨가한다. 투명한 용액이 형성된 후에, 이것을 냉각하고 그 다음 ICH3 3.4 ml을 한방울 씩 첨가한다.

상기 혼합물은 상온에서 2 시간동안 반응을 위해 방치한다.

상기 침전물을 여과하여 제거하여 5-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-4-하이드록시-2-메틸머캅토-6-프로필피리미딘 17.2 g 을 얻는다.

용융점: 220℃

c) 5-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2-하이드라진-4-하이드록시-6-프로필피리미딘

식(IXb) : R1 = n-프로필,

R2 = OH. V =

상기 제조된 5-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-4-하이드록시-2-메틸머캅토-6-프로필피리미딘 12.4 g을 2-메톡시에탄올 370 ml에 용해시킨다. 하이드라진 하이드라이트 33ml을 첨가한 후 상기 혼합물은 3시간 동안 환류시킨다. 진공하에서 농축 하고 상기 농축물은 아세토니트릴에 첨가하고 분쇄한다. 얻어진 고형물은 여과하여 제거하고 에테르 및 이소프로필 에테르로 세척하여 5-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2-하이드라진-4-하이드록시-6-프로필피리미딘 9.9 g을 얻는다.

용융점: 191℃

d) 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = CH,

Y = N, R10 = OH, V =

상기에서 제조된 5-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2-하이드라지노-4-하이드록시-6-프로필피리미딘 10 g을 퍼믹 엑시드 100 ml에 첨가한다. 상기 혼합물은 4시간동안 환류시킨다. 압력을 감소시키면서 농축시키고 상기 얻어진 두터운 오일층을 물에 첨가하여 결정화될 때까지 분쇄한다.

상기 화합물은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피(용출액 : CHCl3 95% / MeOH 5%)로 정제한다.

상기의 결과로 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트라아졸로[4,3-a]피리미딘 8.3 g을 얻는다.

용융점: 217℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.6 (t, 2H, n-프로필 CH2); 9 (s, 1H, H2).

UV ( 10 ㎍/ml, MeOH ): λa = 210.2 nm

λb = 257.5 nm

λc = 303.4 nm

[실시예 21]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = CH,

Y = N, R10 = OH, V =

실시예 20. 단계 d)의 방법에 따라 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘 1.1 g 은 상술한 화합물과 같은 방법으로 얻는다.

용융점: 204-206℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.9 (t, 2H, n-프로필 CH2); 9 (s, 1H, H2).

UV ( 10 ㎍/ml, MeOH ): λa = 211.5 nm

λb = 260 nm

실시예 20 및 21의 화합물은 5시간 동안 환류하에 트리에틸오터포메이트와 실시예 20의 c)화합물과의 반응에 의해 얻어질 수있다. 상기 경우에는 실시예21의 화합물의 비율이 다소 개선되었다.

[실시예 22]

[방법 D]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

실시예 20 d)에서 제조된 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트라아졸로[4,3-a]피리미딘 500 mg을 금속 용기에서 225℃로 2시간 30분 동안 가열한다. 냉각되도록 방치한 후 메탄올에 첨가하고 그 다음 이소프로필 아세테이트에 첨가하여 실시예 18의 화합물과 동일한 크림색의 결정 300 mg 을 얻는다.

용융점 : 200℃

[실시예 23]

[방법 E]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

3-아미노-1,2,4-트리아졸 24 g 및 5-에틸-2-메틸피리미딘 200 g 의 혼합물을 175℃로 가열한다. 5-에틸-2-메틸피리미딘 100 ml에 용해시킨 실시예 5 에서 제조한 β-케토에스터 100 g을 한 방울씩 첨가한다. 상기 반응을 165℃에서 6시간 동안 진행되도록 방치한다. 상기 에틸메틸피리미딘은 진공하에서 증류하여 제거하고 상기 잔여물은 물 및 클로로포름의 혼합물에 첨가한다. 상층액을 따라낸 후, 수성상은 클로로포름으로 추출한다. 합해진 유기상은 묽은 HCl 용액으로 세척한 후 물로 세척하고 건조시켜 농축하여 오일을 얻고, 메탄올에서 분쇄시킬 때 결정화된다. n-부탄올로 재결정화하여 크림색 결정 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 35.2 g을 얻는다.

용융점 : 210℃

실리카겔을 이용한 크로마토그래피에 의한 원액의 정제는 실시예 18에서 얻어진 유도체 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 13.9 g과 함께 원하는 화합물 6.9 g을 얻는다.

용융점 : 196℃

반응의 수득율은 개시 혼합물에 4-디메틸아미노피리딘 10.5g을 부가함에 따라 약 10%가량을 향상시킬 수 있다.

[실시예 24]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-2-메틸-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드 헤미하이레이트]

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = C-CH3, R10 = OH, V =

페닐 아세테이트 100 ml에 실시예 20 c)의 화합물 10 g을 혼합한 현탁액을 4시간 동안 환류시킨다. 압력을 감소시키면서 농축시킨다. 상기 농축물은 물에 첨가하고 클로로포름으로 추출한 후 상기 추출물을 건조하고 증발시켜 205℃에서 용융되는 백색 결정 9.8 g 을 얻는다. 상기 결정은 아세토니트릴 50 ml 및 에테르 용매에 10% 염산 용액 40 ml 에 첨가하면 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-2-메틸-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 하이드로클로라이드 7.5 g 얻는다.

실험식 : C23H21N5O좝HCl좝1/2H2O

용융점: 190℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.65 (t, 2H, n-프로필 CH2);

UV (MeOH ): λa = 213.7 nm

λb = 257.7 nm

λc = 285 nm

[실시예 25]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-3-머캅토-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘]

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = C-SH,

Y = N, R10 = OH, V =

카본 디설파이드 5.3 ml을 부탄올 300 ml의 용매에 실시예 20 c) 에서 제조된 화합물 10 g 의 현탁액에 첨가한다. 상기 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. CS2 5.3 ml을 더 부가하고 5시간동안 계속적으로 환류시킨다. 상기 혼합물은 진공상태로 농축한다. 상기 농축물은 물에 첨가하고 클로로포름으로 세번 추출한다. 상기 용매는 증발시켜 제거하고 무정형 결정 10.8 g을 얻는데, 이것은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액: CHCl3 90% / MeOH 10%)로 정제한다.

칭량이 1.9 g 인 첫번째 화합물을 분리하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-프로필-3-머캅토-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 25 비스의 생성물로 치환된다.

용융점 : 240℃

1H NMR (DMSO-d6) : 3.5 (t, 2H, n-프로필 CH2);

칭량이 1 g인 두번재 화합물이 원하는 화합물, 즉 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-3-머캅토-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘이다.

용융점 : 180℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.5 (m, 프로필 CH2 + DMSO-d6).

칭량이 6.2 g인 세번째 생성물은 실시예 20 c) 화합물의 개시 하이드라지노 화합물이다.

[실시예 26]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3,5-디하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘]

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = C-OH,

Y = N, R10 = OH, V =

카보닐디이미다졸 4.6 g 을 실시예 20 c)에서 제조되 화합물 10 g 및 50℃ 로 가열한 THF 500 ml 의 혼합물에 첨가한다. 상기 혼합물을 7 시간 동안 환류시키고 진공하에서 농축시킨다. 상기 농축물을 물에 첨가한 후 클로로포름으로 세번 추출한다. 용매를 증발시키면 무정형 결정 12.4 g 을 얻는데, 이것을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액: CHCl3 95% / MeOH 5%)로 정제한다.

칭량이 3.1 g 인 첫번째 화합물을 분리하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3,5-디하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 26 비스의 생성물로 치환된다.

용유점 : 228℃

1H NMR (DMSO-d6) : 3 (t, 2H, 프로필 CH2);

칭량이 3.8 g인 두번째 화합물이 원하는 화합물, 즉 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-3,5-디하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘이다.

용융점 : 210℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.4 (t, 2H, 프로필 CH2).

실시예 19 또는 23(방법 B 또는 방법 E)에서 상술한 방법중 하나를 사용하여 상기의 적절한 아미노트리아졸을 실시예 5 내지 15에서 제조된 β-케토에스터와 반응시켜 실시예 27에서 43의 하기의 화합물을 얻는다.

[실시예 27]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-2-메틸-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = C-CH3, R10 = OH, V =

메탄올로 결정화한다. 상기 원액은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액: CHCl3 95% / MeOH 5%)로 정제한다.

용융점 : 218-220℃

두번째 화합물을 분리하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-2-메틸-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 27의 비스의 생성물로 치환된다.

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = C-CH3, R10 = OH, V =

용융점 : 204-206℃

[실시예 28]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2-에틸-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = C-CH2CH3, R10 = OH, V =

메탄올로 결정화한다. 상기 원액은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액: CHCl3 95% / MeOH 5%)로 정제한다.

용융점 : 216℃

두번째 화합물을 분리하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2-에틸-7-하이드록시-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 28 비스의 생성물로 치환된다.

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = C-CH2CH3, R10 = OH, V =

용융점 : 186℃

[실시예 29]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-n-부틸-5-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-부틸, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

n-부탄올로 재결정화됨으로써 정제된다.

용융점 : 210℃

[실시예 30]

[2-아미노-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = C-NH2, R10 = OH,V =

메탄올/클로로포름의 혼합물로 결정화된다.

상기 원액은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : CHCl3 90% / MeOH 10%)로 정제한다.

용융점 : 260℃

두번째 화합물을 분리하여 2-아미노-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 30 비스의 생성물로 치환된다.

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = NH2, R10 = OH, V =

용융점 : 325-330℃

[실시예 31]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-2-메틸치오-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = C-SCH3, R10 = OH, V =

실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액: CHCl3 95% / MeOH 5%)로 정제한다.

이소프로필 아세테이트로 결정화한다.

용융점: 182℃

[실시예 32]

[6-[4-(3-시아노-2-치에닐)벤질]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

클로로포름/물의 혼합물로 결정화한다. 2-메톡시에탄올로 재결정화하므로 정제한다.

용융점: 246℃

[실시예 33]

[6-[4-(3-시아노-2-피리딜)벤질]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

메탄올로 결정화한다. 상기 원액은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액: CHCl3 97.5% / MeOH 2.5%)로 정제한다. 상기 정제액은 메탄올로 재결정화하므로 정제된다.

용융점 : 212℃

[실시예 34]

[6-[4-(3-시아노-2-치에닐)벤질]-5-하이드록시-2-메틸-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = C-CH3, R10 = OH, V =

물/클로로포름의 혼합물로 결정화한다. 2-메톡시에탄올로 재결정화하므로 정제된다.

용융점 : 277℃

[실시예 35]

[6-[4-(3-시아노-2-푸릴)벤질]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

용융점 : 256℃

[실시예 36]

[7-부틸-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-2-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-부틸, X = N,

Y = C-CH3, R10 = OH, V =

n-부탄올로 재결정화하므로 정제된다.

용융점 : 230℃

[실시예 37]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-2-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = C-CH2OH, R10 = OH, V =

실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : CHCl3 95% / MeOH 5%)로 정제한다.

용융점 : 214℃

[실시예 38]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-메톡시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = -CH2-OCH3, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 95%/메탄올5%)로 정제한다.

용융점 : 188℃

두번째 화합물을 분리하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-메톡시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 38 비스의 생성물로 치환된다.

식(VIIa) : R′1 = -CH2-OCH3, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

용유점 : 240℃

[실시예 39]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = CH3, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

상기 생성물은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : CHCl3 95% / MeOH 5%)로 정제하고, 메탄올로 결정화한다.

용융점 : 212℃

두번째 화합물을 분리하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-5-메톡시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 39 비스의 생성물로 치환된다.

식(VIIa) : R′1 = CH3, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

용융점 : 252℃

[실시예 40]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-에틸-5-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = 에틸, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : CHCl3 95% / MeOH 5%)에 의해 분리하고, n-부탄올로 재결정화하므로 정제된다.

용융점 : 224℃

두번째 화합물을 분리하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-에틸-7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 40 비스의 생성물로 치환된다.

식(VIIa) : R′1 = -CH2-CH3, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

용융점 : 234℃

[실시예 41]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2-N,N-디에틸아미노-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y =,R10 = OH, V =

상기 생성물은 메탄올로 결정화한다.

용융점 : 220℃

두번째 화합물은 상기 원액을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : CHCl3 80% / MeOH 20%)를 수행한 후에 무정형 결정의 형태로 분리한다. 상기 결정은 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-2-N,N-디에틸아미노-5-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 41 비스의 화합물로 치환된다.

식(VIIa) : R′1 = -CH2-CH3,, X = N,

Y =,R10 = OH, V =

[실시예 42]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5,7-디프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIa) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R10 =n-프로필, V =

생성물은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 95% / 메탄올 5%)에 의해 정제된다.

용융점 : 160℃

[실시예 43]

[7-벤질옥시메틸-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 =, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : CHCl3 95% / MeOH 5%)에 따르는 부탄올로 재결정화하므로 정제된다.

용융점 : 218℃

두번째 화합물을 분리하여 5-벤질옥시메틸-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-하이드록시-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘으로 확인된다. 상기 화합물은 실시예 43 비스의 생성물로 치환된다.

식(VIIa) : R′1 =, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

용융점 : 260℃

[실시예 44]

[5-클로로-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, V =

실시예 19 또는 23에서 제조된 화합물 25.9 g을 POCl3 260 ml에 나누어 첨가한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 진공하에서 농축하고 상기 농축물은 아밀렌에 안정화된 클로로포름 200 ml에 첨가시켜 그 다음 물과 얼음의 용액을 첨가한다. 상층액을 따라낸 후 수성상은 클로로포름으로 추출하고 상기 유기상을 합한다. 물로 세척한 후 건조하고, 진공하에서 농축시켜 두터운 오일을 얻는다. 상기 생성물은 이소프로필 아세테이트로 결정화하여 5-클로로-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 21 g을 얻는다.

용융점 : 138℃

실시예 45의 유도체는 실시예 18에서 제조된 유도체를 사용하여 실시예 44의 방법에 의해 얻는다.

[실시예 45]

[7-클로로-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIa) = n-프로필, X = N,

Y = CH, V =

용융점 : 132℃

[실시예 46]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-머캅토-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R2 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R1 = SH, V =

실시예 45에서 얻어진 염화 화합물 5 g, 치오유리아 2 g 및 에탄올 150 ml의 혼합물을 7시간동안 환류시키고 진공하에서 농축한다. 상기 노란색 고형물을 0.5N NaOH 용액 60 ml 에 첨가한다. 불용성 물질의 소량은 여과하여 제거한다. 상기 여과물은 아세트산으로 산성화한다. 상기 노란색 침전물은 여과하여 제거하고 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : CHCl3 90% / MeOH 10%)에 의해 정제하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-머캅토-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 4.3 g을 얻는다.

용융점 : 200-205℃

[실시예 47]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-머캅토-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 = SH, V =

실시예 19 또는 실시예 23에서 제조된 유도체 11.1 g, 톨루엔 350 ml 및 라우엔슨 시약(Lawesson′s reagent) 13.4 g의 혼합물을 2시간 동안 환류시킨다. 얻어진 상기 노란색 고형물은 여과하여 제거한다. 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : CHCl3 90% / MeOH 10%)로 정제하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-머캅토-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 10 g을 얻는다.

용융점 : 226℃

[실시예 48]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 = H, V =

무수물 소듐 아세테이트 1.2 g을 함유하는 2-메톡시에탄올 110 ml에 실시예 44에서 제조된 화합물 5.4 g을 용해시킨 용액을 5%의 목탄상의 팔라듐 1.4 g의 존재하에 대기압 및 상온에서 균질화시킨다. 상기 시스템을 질소와 함께 정화시킨다. 상기 촉매제는 Clite 545를 통해 여과하여 제거하고 뜨거운 2-메톡시에탄올로 세척시킨다. 상기 여과물을 농축시켜 얻어진 결정은 에테르에 첨가시켜 원료 생성물 3.7 g을 얻는다. 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : 디클로로메탄 90% / 아세톤 10%)로 정제하여 백색 결정인 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 2.5 g을 얻는다.

용융점 : 180℃

[실시예 49]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-메톡시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 = OCH3, V =

나트륨 0.8 g 및 메탄올 25 ml로부터 제조된 소듐 메틸레이트 용액을 1,2-디메톡시에탄 120 ml에 실시예 44의 화합물 11.6 g을 혼합한 용액에 첨가한다. 상기 혼합물은 3시간동안 상온에서 교반시킨다. 상기 불용성 물질은 여과하여 제거하고 상기 여과물은 농축시킨다. 상기 얻어진 결정은 물에 첨가하여 여과하여 제거하고 먼저 물로 세척하고 그 다음 이소프로필 알코올 및 에테르로 세척하여 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-매톡시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 9.5 g을 얻는다.

용융점 : 166℃

[실시예 50]

[에틸 [6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-닐]머캅토아세테이트]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 = -S-CH2-COOCH2-CH3, V =

60 % NaH 0.6 g을 톨루엔 50 ml 에틸 머캅토아세테이트 1.8 g을 용해한 용액에 나투어 첨가한다. 상기 혼합물을 40℃ 온도에서 1/2시간 동안 유지시킨 후 상온으로 냉각한다. 그 다음 무수물 톨루엔 50 ml에 실시예 44에서 제조된 화합물 5 g을 용해시킨 용액을 첨가한다. 상기 반응을 상온에서 3시간 동안 방치한 후 50℃에서 4시간 동안 방치한다. 상술한 바와같이 제조된 에틸 머캅토아세테이트의 나트륨 염의 동량을 반응 종결을 위해 첨가한다. 가수분해 및 상층액을 따라낸 후 상기 유기상은 물로 세척하고 그 다음 묽은 아세트산 용액으로 세척한 후 건조하고 농축시킨다. 상기 얻어진 오일은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : 디클로로메탄 90% / 아세톤 10%)로 정제하여 에틸 [6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-닐]머캅토아세테이트 5.4 g을 얻는다.

용융점 : 76℃

실시예 51의 화합물은 에틸 머캅토아세테이트 대신 2-메톡시에탄올을 사용하여 실시예 50의 방법에 의해 얻는다.

[실시예 51]

[[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-닐] 2-메톡시에틸에테르]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 = -S-CH2-CH2-OCH3, V =

상기 생성물은 이소프로필 에스터로 결정화한다.

용융점 : 102℃

[실시예 52]

[5-아미노-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 = NH2, V =

실시예 44에서 제조한 유도체 10 g 및 암모니아에 포화된 1,2-디메톡시에탄 용액 200 ml의 혼합물을 오토클레이브하에서 방치한다. 상기 혼합물을 125℃ 에서 24 시간 가열한 후 클로로포름/물의 혼합물에 첨가한다. 상층액을 따라낸 후 상기 수성상을 추출한다. 상기 유기상을 합하여 건조하고 농축하여 5-아미노-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 8.1 g을 얻는다.

용융점 : 206℃

[실시예 53]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-N,N-디에틸아미노-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R2 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R1 =,V =

실시예 45의 염화된 유도체 5 g, 에탄올 100ml, 디에틸아민 16ml 및 소듐 카보네이트 1.5 g의 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물은 진공하에서 농축하고 상기 두터운 오일을 물에 첨가한다. 이것을 디클로로메탄으로 세번 추출하고 상기 추출물은 건조하고 농축한다. 상기 얻어진 화합물은 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 95% / 메탄올 5%)로 정제하여 오렌지 색 오일의 형태인 6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-N,N-디에틸아미노-5-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 5 g을 얻는다.

실시예 54에서 58의 하기의 화합물은 실시예 52 및 53에서 상술한 두가지 방법중의 하나에 의해 얻어진 적절한 아민과 실시예 44 또는 45에서 상술한 유도체중 하나와 반응하므로 얻는다.

[실시예 54]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-N,N-디에틸아미노-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 =,V =

상기 생성물은 뜨거운 이소프로필 에테르로 결정화한다.

용융점 : 133℃

[실시예 55]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-5-(피롤리딘-1-닐)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 = , V =

상기 생성물은 뜨거운 이소프로필 에테르로 결정화한다.

용융점 : 166℃

[실시예 56]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-5-(모르포린-4-닐에틸아미노)-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 =,V =

오일형태의 생성물을 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 95% / 메탄올 5%)로 정제한다.

[실시예 57]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-(피페리딘-1-닐)-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 =,V =

상기 화합물은 2-메톡시에탄올로 결정화한다.

용융점 : 266℃

[실시예 58]

[6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드라지노-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 = NH-NH2, V=

상기 생성물은 에테르로 결정화한다.

용융점 : 161℃

[실시예 59]

[5-아지도-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(IX) : R1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R2 = N3, V =

실시예 58에서 제조된 화합물 10.3 g, 진한 HCI 2.3 ml 및 아세트산 300 ml을 혼합한다. 물 20 ml에 NaNO2 1.9 g을 용해시킨 용액을 첨가한다. 상기 혼합물을 상온에서 밤새도록 방치한다. 물을 첨가한 후 상기 혼합물을 상층액을 따라내어 에틸 아세테이트로 추출한다. 상기 유기상을 합아여 물로 세척하고 건조하고 증발시킨다.

연속적인 두번의 크로마토그래피 (용출액 : 디클로로메탄 95% / 메탄올 5% 및 디클로로메탄 90% / 메탄올 10%)로 정제하여 5-아지도-6-[(2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 4.3g을 얻는다.

용융점 : 134℃

상기와 같은 화합물은 질소 함유 링의 2 위치에 아지드의 공지의 평형에 다라 트리싸이크릭(tricyclic) 유도체로 고려되어질 수 있다(cf. Temple and Montgomery, J. Org. Chem., 30, 826 (1965)).

[실시예 60]

[3-아미노-5-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸로]

식(II) : R7 = -CH2OH

아미노구아니딘 비카보네이트 136 g 및 글리코릭 엑시드 80 g의 혼합물을 120℃까지 점차로 가열한다. 상기 반응을 상기 온도에서 5시간동안 지속한다. 상기 혼합물을 에탄올 100 ml에 첨가하고 상기 고형물을 여과시켜 제거하여 3-아미노-5-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸로 45.7 g을 얻는다.

용융점 : 192-194℃

[실시예 61]

[3-아미노-5-N,N-디에틸아미노-1,2,4-트리아졸]

식(II) : R7 =

디에틸아미노 10.3 ml을 아세토니트릴 160 ml에 디에틸 N-시아노디치오이미노카보네이트 16.1 g을 용해시킨 용액에 첨가한다. 상기 혼합물을 상온에서 1시간동안 교반시키고 메틸머캅토가 더이상 방출되지 않을 때까지 환류시킨다. 상기 용액을 얼음 용기에 냉각하고 하이드라진 하이드레이트 5 ml을 첨가한다. 상기 혼합물을 4시간 동안 환류시킨다. 상기 용매를 증류시킨 후 얻어진 생성물을 아세토니트릴에 첨가하여 백색의 결정인 3-아미노-5-N,N-디에틸아미노-1,2,4-트리아졸로 8.9 g을 얻는다.

용융점 : 134℃

[실시예 62]

[7-하이드록시-5-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = OH, R2 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R3 =

실시예 17의 β-케토에스터 7.8 g, 3-아미노-1,2,4-트리아졸 1.7 g, 및 1,2,4-트리클로로벤젠 70 ml의 혼합물을 7시간동안 120℃에서 가열한다. 얻어진 상기 침전물은 실리카겔을 이용한 (용출액 : CH2Cl2 80% / 메탄올 20 %)크로마토그래피로 정제한다. 상기 얻어진 화합물은 1 N NaOH용액에 용해하고 상기 불용성 물질은 여과하여 제거하고 얻어진 투명한 용액을 포말 SO2를 이용하여 산성화하여 백색 침전물인 7-하이드록시-5-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 2.4 g을 얻는다.

실험식 : C22H21N8O좝0.5H2O

용융점 : 260-265℃에서 분해

1H NMR (DMSO-d6) : 2.6 (t, 2H, 프로필 CH2); 8.2 (s, 1H, H2).

UV ( MeOH ): λa = 210 nm

λb = 250 nm

[실시예 63]

[5-하이드록시-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실시예 19 또는 23에 따라 제조된 화합물 25 g, 크실렌 750 ml 및 트리메틸틴 아지드 34.5 g을 혼합한 혼합물을 50시간동안 환류시킨다. 상기 얻어진 백색 침전물은 여과하여 제거한다. 이것은 290℃에서 분해하여 용융된다. 상기 화합물은 THF 500 ml에 현탁한다. 기체상태의 염산을 30 분동안 버블시켜 전체 용액을 얻고 상기 용액을 진공하에서 농축한다. 상기 농축물을 물에 첨가하고 분쇄한다. 상기 얻어진 검(gum)은 아세토아세테이트로 결정화한다. 이소프로판올로 재결정화 하여 원하는 유도체 15.2g을 얻는다.

용융점 : 242℃

상기 원액을 농축하고, 상기 농축물은 1N KOH 용액으로 염기화하고 추출은 클로로포름으로 수행하며 아세트산으로 중성화한다. 상기 침전물은 이소프로판올로 두번 재결정화하여 화합물 5-하이드록시-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 4.5 g을 얻는다.

실험식 : C22H21N8O

용융점 : 242-244℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.91 (t, 2H, 프로필 CH2); 8.11 (s, 1H, H2).

실시예 64에서 95가지의 하기의 화합물은 실시예 62 및 63에서 상술한 방법의 하나 또는 다른 하나에 의해 제조되어진다.

[실시예 64]

[7-하이드록시-2-메틸-5-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 헤미설페이트]

식(I) : R1 = OH, R2 = n-프로필, X = N,

Y = C-CH3, R3 =

실험식 : C23H22N8O좝HCl좝0.5H2SO4

용융점 : 236-238℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.6 (t, 2H, 프로필 CH2);

UV ( MeOH ): λa = 212.1 nm

λb = 250 nm

[실시예 65]

[5-하이드록시-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = OH, R2 = n-프로필, X = CH,

Y = N, R3 =

실험식 : C22H20N8O

용융점 : 251℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.55 (t, 2H, 프로필 CH2); 9 (s, 1H, H3).

[실시예 66]

[5-프로필-7-머캅토-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = SH, R2 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C22H20N8S

용융점 : 288℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.59 (t, 2H, n-프로필 CH2); 8.6 (S, 1H, H2).

[실시예 67]

[5,7-디메틸-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = CH3, R2 = CH3, X = N,

Y = CH, R3 =

상기 화합물은 실시예 16에서 제조된 2,4-디옥소-3-[2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]펜탄을 사용하여 실시예 62의 방법에 따라 얻어진다.

실험식 : C21H18N8

용융점 : 264℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.48 (s, 3H, CH3); 2.81 (s, 3H, CH3); 8.56 (S, 1H, H2).

[실시예 68]

[2-에틸-7-하이드록시-5-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = OH, R2 = n-프로필, X = N,

Y = C-CH2-CH3, R3 =

실험식 : C24H24N8O

용융점 : 246℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.57 (m, 2H, 프로필 CH2 + DMSO-d6).

[실시예 69]

[7-N,N-디에틸아미노-5-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 =, R2 = n-프로필, X = N, Y = CH,

R3 =

실험식 : C25H29N5

용융점 : 192℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.65 (t, 2H, n=프로필 CH2); 8.5 (S, 1H, H2).

[실시예 70]

[5-아지드-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = N3, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C22H19N11.

용융점 : 212-213℃

1H NMR (DMSO-d6) : 3.17 (t, 2H, n-프로필 CH2); 4.06 (s, 2H, 벤질 CH2, 아지도 / 테트라졸 평형~10%); 4.47 (s, 2H, 벨질 CH2); 8.56 (s, 1H, H2, 아지도 / 테트라졸 평형~10%); 8.7 (s, 1H, H2).

[실시예 71]

[3,5-디하이드록시-5-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = COH,

Y = N, R3 =

실험식 : C22H20N8O2.

용융점 : 252℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.93 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.7. (s, 2H, 벤질 CH2).

[실시예 72]

[2-하이드록시-2-메틸-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y = C-CH3, R3 =

실험식 : C23H22N8O.

용융점 : 286℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.85 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.84 (s, 2H, 벤질 CH2).

[실시예 73]

[2-에틸-5-하이드록시-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y = C-CH2-CH3, R3 =

실험식 : C24H24N8O.

용융점 : 260℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.86 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.85 (s, 2H, 벤질 CH2).

[실시예 74]

[7-부틸-5-하이드록시-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-부틸, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C23H22N8O.

용융점 : 255℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.92 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.86 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.11 (s, 1H, H2).

[실시예 75]

[2-아미노-5-하이드록시-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-부틸, R2 = OH, X = N,

Y = C-NH, R3 =

실험식 : C22H21N9O.

용융점 : 282℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.76 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.8 (s, 2H, 벤질 CH2).

[실시예 76]

[5-N,N-디에틸아미노-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 =, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C26H29N9

용융점 : 140℃, 그다음 205℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.91 (t, 2H, n-프로필 CH2); 4.07 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.32 (s, 1H, H2).

[실시예 77]

[5-아미도-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = -NH2, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C22H21N9

용융점 : 276℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.98 (t, 2H, n-프로필 CH2); 4.03 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.1 (s, 1H, H2).

[실시예 78]

[5-하이드록시-2-머캅토메틸-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-부틸, R2 = OH, X = N,

Y = C-SCH3, R3 =

실험식 : C23H22N9OS

용융점 : 260℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.85 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.84 (s, 2H, 벤질 CH2).

[실시예 79]

[5-하이드록시-7-프로필-6-[4-[3-(1H-테트라졸-5-닐)-2-치에닐]벤질]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C20H18N8OS.

용융점 : 275℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.95 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.91 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.12 (s, 1H, H2).

[실시예 80]

[5-하이드록시-7-프로필-6-[4-[3-(1H-테트라졸-5-닐)-2-피리딜]벤질]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C21H19N9O.

용융점 : 244℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.91 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.89 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.11 (s, 1H, H2 피라딘 H4로).

[실시예 81]

[5-하이드록시-2-메틸-7-프로필-6-[4-[3-(1H-테트라졸-5-닐)-2-치에닐]벤질]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y = C-CH3, R3 =

실험식 : C21H20N8OS.

용융점 : 287℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.9 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.89 (s, 2H, 벤질 CH2).

[실시예 82]

[7-부틸-5-하이드록시-2-메틸-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-부틸, R2 = OH, X = N,

Y = C-CH3, R3 =

실험식 : C24H24N8O.

용융점 : 275℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.87 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.84 (s, 2H, 벤질 CH2).

[실시예 83]

[5-하이드록시-2-하이드록시메틸-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y = C-CH2OH, R3 =

실험식 : C23H22N8O2.

용융점 : 274℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.88 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.86 (s, 2H, 벤질 CH2).

[실시예 84]

[5-머캅토-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = SH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C22H20N8S.

용융점 : 278℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.87 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.37 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.29 (S, 1H, H2).

[실시예 85]

[5-하이드록시-7-메톡시메틸-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = -CH2-O-CH3; R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C21H18N8O2.

용융점 : 264℃

1H NMR (DMSO-d6) : 3.91 (t, 2H, n-벤질 CH2); 4.79 (s, 2H, O-CH2); 8.12 (S, 1H, H2).

[실시예 86]

[7-프로필-5-(피롤리딘-1-닐)-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 =, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C26H27N9

용융점 : 280℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.94 (t, 2H, n-프로필 CH2); 4.22 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.18 (S, 1H, H2).

[실시예 87]

[5-하이드록시-7-메틸-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = -CH3, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C20H16N8O.

용융점 : 248℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.56 (s, 3H, CH3); 3.86 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.11 (S, 1H, H2).

[실시예 88]

[7-에틸-5-하이드록시-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = -CH2-CH3, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C21H18N8O

용융점 : 245℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.94 (q, 2H, 에틸 CH2); 3.87 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.12 (S, 1H, H2).

[실시예 89]

[2-N,N-디에틸아미노-5-하이드록시-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y =,R3 =

실험식 : C26H29N9O

용융점 : 207℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.79 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.80 (s, 2H, 벤질 CH2).

[실시예 90]

[5-(모르포린-4-닐에틸아미노)-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2, X = N, =

Y = CH, R3 =

실험식 : C28H32N10O.

용융점 : 236℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.99 (t, 2H, n-프로필 CH2); 4.02 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.13 (S, 1H, H2).

[실시예 91]

[5,7-디프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C25H26N8

용융점 : 226℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.66 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.15 (t, 2H, n-프로필 CH2); 4.14 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.26 (S, 1H, H2).

[실시예 92]

[7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = H, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C22H20N8

용융점 : 238℃

1H NMR (DMSO-d6) : 3.16 (t, 2H, n-프로필 CH2); 4.21 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.26 (S, 1H); 8.82 (S, 1H).

[실시예 93]

[7-벤질옥시메틸-5-하이드록시-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 =, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C27H22N8O2

용융점 : 270-5℃(분해)

1H NMR (DMSO-d6) : 3.86 (t, 2H, 벤질 CH2); 4.62 (t, 2H, O-CH2); 4.88 (s, 2H, O-CH2); 8.11 (s, 1H, H2).

[실시예 94]

[5-(피페리딘-1-닐)-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2, X = N, =

Y = CH, R3 =

실험식 : C27H29N9

용융점 : 266℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.88 (t, 2H, n-프로필 CH2); 4.09 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.35 (S, 1H, H2).

[실시예 95]

[[7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘-5-닐] 2-메톡시에틸 에테르]]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = O-CH2-CH2-O-CH3, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C25H26N8O2

용융점 : 224℃

1H NMR (DMSO-d6) : 3.14 (t, 2H, n-프로필 CH2); 4.04 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.41 (S, 1H, H2).

[실시예 96]

[5-클로로-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = Cl, X = N,

Y = CH, R3 =

실시예 77의 유도체의 디아조화 및 통상적인 샌드메이어 반응(Sandmeyer reation)에 따라 염화 구리로 디아조늄 염의 처리에 의해 얻어진다.

[실시예 97]

[6-[(2′-아미노카보닐비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = CH,

Y = N, R3 =

1N NaOH 200 ml에 실시예 20 d)의 화합물 2 g을 4시간 동안 환류시킨다. 상기 혼합물을 진공하에 농축하고 상기 농축물은 1N HCl 200 ml로 산성화한다. 상기 얻어진 결정은 2-메톡시에탄올로 재결정화하므로 정제하여 6-[(2′-아미노카보닐비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리미딘 1.6 g을 얻는다.

실험식 : C22H21N5O2

용융점 : 258℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.61 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.9 (s, 2H, 벤질 CH2); 9 (S, 1H, H2).

[실시예 98]

[6-[(2′-카복시비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실시예 97에서 얻어진 생성물 9.4g, 에틸렌 글리콜 200 ml 및 진한 NaOH 20 ml의 혼합물을 10시간동안 환류시킨다. 상기 에틸렌 글리콜을 증류시키고, 물 200 ml을 첨가한 후 상기 혼합물을 HCl 용액으로 산성화한다. 상기 얻어진 결정은 2-메톡시에탄로 재결정화하므로 정제하여 6-[(2′-카복시비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 5.8 g을 얻는다.

실험식 : C22H20N4O3

용융점 : 265℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.96 (t, 2H, n-프로필 CH2); 3.92 (s, 2H, 벤질 CH2); 8.12 (S, 1H, H2).

실시예 99의 화합물은 실시예 23의 방법에 따라 제조되어진다.

[실시예 99]

[6-[4-(5-브로모-3-시아노-2-푸릴)벤질]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = n-프로필, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

용융점 : 262℃

[실시예 100]

[6-[2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(VIIb) : R′1 = CH2OH, X = N,

Y = CH, R10 = OH, V =

아세트산 360 ml에 실시예 43에서 제조된 화합물 9 g을 용해시킨 용액을 5% 목탄상의 팔라듐 1.8 g의 존재하에서 촉매적 수소첨가반응에 의해 환원시킨다. 상기 반응은 대기압 및 50℃ 에서 수행한다. 상기 촉매제는 Clite 545로 여과하여 제거한 후 아세트산으로 세척하고 상기 여과물은 농축하고 실리카겔을 이용한 크로마토그래피 (용출액 : 클로로포름 95% / 메탄올 5%)로 정제하여 6-[2′-시아노비페닐-4-닐)메틸]-5-하이드록시-7-하이드록시메틸-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 4.5 g을 얻는다.

용융점 : 262℃

상기 같은 화합물은 또한 클로로포름에서 BBr3와 반응함으로 얻을 수 있다.

실시예 101 및 102의 하기 유도체는 실시예 63의 방법에 따라 제조되어진다.

[실시예 101]

[5-하이드록시-7-하이드록시메틸-6-[2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = CH2OH, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C20H15N5O2

용융점 : ＞ 360℃ (분해)

1H NMR (DMSO-d6) : 3.93 (s, 2H, 벤질 CH2); 4.82 (s, 2H, CH2-O); 8.06 (S, 1H, H2).

[실시예 102]

[6-[4-[5-브로모-3-(1H-테트라졸-5-닐)-2-푸릴]벤질]-5-하이드록시-7-프로필-1,2,4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘]

식(I) : R1 = n-프로필, R2 = OH, X = N,

Y = CH, R3 =

실험식 : C20H17BrN8O2

용융점 : ＞ 360℃

1H NMR (DMSO-d6) : 2.93 (s, 2H, n-프로필 CH2); 3.92 (s, 2H, 벤질 CH2); 6.9 (s, 1H, 푸란 양자); 8.03 (S, 1H, H2).

[약학]

A. 부신 안지오텐신 II 수용체의 연구

I. 원리

안지오텐신 II 수용체에 관한 실시예들의 생성물에 대한 친화도는 렛트의 부신 안지오텐신 II 슈용체에 특이적으로 결합된 방사선리간드(radioligand)를 치환시키는 방법에 의해 평가된다.

II. 제조공정

랫트 부신 호모지네이트의 알리퀴트는 안지오텐신 II 수용체 길항근인 [I125]-SIA II (Sar1좝Tyr4, Ile8-안지오텐신 II)의 단일 농도 및 25℃에서 60분동안 경쟁시약의 두개의 농도 (10-5M, 10-7M)의 존재하에서 반응시킨다.

상기 반응은 유리종이 필터를 통하여 빠른 여과에 의해 완충용액을 첨가시켜 종결된다. 비특이적결합(non-specific binding)은 안지오텐신 II의 존재하에서 결정된다.

III. 결과의 표현

결과는 부신 안지오텐신 II 수용체에 특이적으로 결합하는 방사선리간드의 치환 퍼센트로써 농도실험에 대하여 표현된다.

IV. 결과

B. 랫트 대동맥 평활근 세포에서 성장인자(예를들어:유도된 혈소판 성장인자 또는 PDGF)에 의해 유도된 세포증식 억제정도의 측정

I. 원리

성장인자(예를 들어 : PDGF)에 의해 유도된 세포증식의 억제정도는 랫트 대동맥 평활근 세포(VSMC)에서 3H-티미딘의 결합을 측정하여 평가한다.

II. 제조공정

상기 VSMC는 혼합될 때까지 37℃의 5% CO2 용액에서 배양시키고, 그 다음 혈청-결핍 배지에서 24시간 동안 방치시킨다. 그들은 그 후 시험분자(10-4M)와 함께 1시간 동안 미리 처리한 후 성장인자 (예를 들어 : PDGF)와 함게 22시간 동안 자극받는다. 3H-티미딘은 마지막 4시간동안 혼합시킨다. 상기 모든 단계는 37℃의 5% CO2에서 수행되어 진다.

상기 반응은 세포를 분리시키고, 그 다음 유리섬유필터를 통하여 용해된 세포를 여과시키는 상기 반응배지를 흡수하여 종료된다.

III. 결과의 표현

상기 결과는 성장인자의 활성에 기인한 3H-티미딘의 결합에 대한 자극의 억제 퍼센트에 따라 표현된다.

IV. 결과

[독물학]

상술한 실시예들의 생성물은 경구 투약 이후에 우수한 내성을 갖는다.

랫트에게 50% 치사량은 300mg/Kg이상임을 알 수 있었다.

[결론]

상술한 실시예들의 생성물은 안지오텐신 II 수용체에 대한 우수한 친화성을 갖는다. 이러한 관점에서, 그들은 안지오텐신 II에 포함된 여러 병리학적인 조건에 유용하게 사용될 수 있는데, 특히 하루에 한번 이상으로, 경구투여시 1 내지 400mg 및 정맥주사의 투여시 0.01 내지 50mg을 투약시켜 아테롬성 고혈압 및 심장 부전증의 치료에 유용하게 사용될 수 있다. 더우기, 몇몇의 화합물들은 또한 항증식성 활성을 갖고, 이러한 관점에서 아테롬성 동맥경화증과 같은 증식성 질병의 치료에 잠재적인 가치를 갖는다.

Claims (13)

1. 하기 일반식(I)로 표현되는 것을 특징으로 하는 트리아졸로피리미딘 유도체 및 그것의 호변 이성질체 및 약학적으로 수용가능한 그것의 부가염.

   상기 식(I)에서: - 작용기 R1과 R2중 하나는 - 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 또는 - 식 -(CH2)pOR의 에테르기, 여기서 p는 1 내지 6인 정수이고 R은 1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 벤질기이며; - 식 -(CH2)pOH의 알콜기, 여기서 p는 상술한 바와 같고; - 작용기 R1 또는 R2중 다른 하나는 - 수소원자; - 할로겐 원자; - 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 또는 - 작용기 N3, OR4, SR4, NR5R6 및 NH(CH2)n-NR5R6로 구성된 군으로부터 선택된 작용기이고; 여기서 : R4 는 - 수소원자 - 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 C3-C7-싸이클로알킬기; - 작용기 (CH2)m-COOR′, 여기서 m은 1 내지 4인 정수 및 R′는 수소원자 또는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 또는 - 작용기 (CH2)m-O-R′, 여기서 m 및 R′는 상술한 바와 같다; R5 및 R6는 같거나 다르게 - 수소원자; 또는 - 1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 C3-C7-싸이클로알킬기; 또는 R5 및 R6는 질소원자와 함께 결합되어 모르포린, 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택된 헤테로싸이클을 형성하고; 그리고 n은 1 내지 4인 정수이다; - X 및 Y는 서로 다르게, - 하나가 질소원자인 경우에는 - 다른 하나는 C-R7이고, 여기서 R7은 -수소원자; -1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 C3-C7-싸이클로알킬기; -작용기 (CH2)n′OH, 여기서 n′는 0 내지 4인 정수; -작용기 SR′, R′는 상술한 바와 같고; -작용기 NR5R6, 여기서 R5 및 R6는 같거나 다른게 수소원자, 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 C3-C7-싸이클로알킬기; 및 - R3는 하기 식의 작용기이다.

   여기서, - Z는 CH 또는 N이고 Z′는 S 또는 O이고; -R11은 수소원자 또는 할로겐원자; 및 -R12은 테트라졸기, CN, COOH 또는 CONH2이다.
2. 제1항에 있어서, 상기 식(I)이 하기와 같이 표현됨을 특징으로 하는 유도체. - 작용기 R1과 R2중 하나는 - 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; - 식 -(CH2)pOR의 에테르기, 여기서 p는 1 내지 6인 정수이고 R은 1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 벤질기; 또는 - 식 -(CH2)pOH의 알콜기, 여기서 p는 상술한 바와 같고; 그리고 - 작용기 R1 또는 R2중 다른 하나는 - 수소원자; - 할로겐 원자; - 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 또는 - 작용기 N3, OR4, SR4, NR5R6 및 NH(CH2)n-NR5R6로 구성된 군으로부터 선택된 작용기, 여기서에서 R4는 - 수소원자; -(CH2)m-O-R′기, 여기서 m은 1 내지 4인 정수이고 R′는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; R5, R6는 같거나 다르고, - 수소원자; - 1내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 R5, R6는 질소원자와 함께 결합되어 모르포린, 피롤리딘 또는 피페리딘으로부터 선택된 헤테로싸이클을 형성하고 n은 1 내지 4인 정수 - X 및 Y는 서로 다르게, - 하나가 질소원자이며 - 다른 하나는 C-R7이고, 여기서 R7은 -수소원자 -탄소원자 1내지 6인 저급 알킬기 -작용기 (CH2)n′OH, 여기서 n′는 0 내지 4인 정수; -작용기 SR′, R′는 상술한 바와 같고; 또는 -작용기 NR5R6, 여기서 R5 및 R6는 같거나 다른게 수소원자 또는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기; 및 - R3는 하기 식의 작용기이다.
3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1이 n-프로필, n-부틸 또는 N-디에틸아미노기임을 특징으로 하는 유도체.
4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R2이 하이드록실, n-프로필 또는 N-디에틸아미노기임을 특징으로 하는 유도체.
5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R3가 2-(1H-테트라졸-5-닐)페닐기임을 특징으로 하는 유도체.
6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 X가 질소원자임을 특징으로 하는 유도체.
7. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 Y가 CH, C-CH3 또는 C-NH2임을 특징으로 하는 유도체.
8. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 R1이 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기, R2가 하이드록실기. R3가2-(1H-테트라졸-5-닐)페닐기. X가 질소원자 및 Y가 CH, C-CH3임을 특징으로 하는 유도체.
9. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유도체가 하기 식으로 표현되는 5-하이드록시-7-프로필-6-[(2′-(1H-테트라졸-5-닐)비페닐-4-닐)메틸]-1, 2, 4-트리아졸로[1,5-a]피리미딘 유도체임을 특징으로 하는 유도체.
10. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 유도체가 하기의 식들로부터 선택됨을 특징으로 하는 유도체.
11. 하기의 단계로 이루어짐을 특징으로 하는 제1항 내지 10항 중 어느 한 항에 따른 상기 식(I)의 화합물을 제조하는 방법. a) 50℃와 200℃사이의 온도에서 디클로로-또는 트리클로로-벤젠과 같은 아프로틱(aprotic)용매 또는 아세트산과 같은 산성용매, 그렇지 않으면 대응 나트륨 또는 칼륨 알코올화합물의 존재하의 알코올 또는 4-디메틸아미노피리딘의 존재 또는 부재하에서 피리딘 또는 2-메틸-5-에틸피리딘에서, 하기 식(II)의 3-아미노-1,2,4-트리아졸을 하기 식(β)의 유도체와 축합반응시켜 하기 식(??)의 화하물을 제조하는 단계:

    여기서 - X, Y 및 R3는 상술한 바와 같고; 그리고 - A 및 B는 하나가 하이드록실기 또는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기이고 다른 하나는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 구조식 -(CH2)p-OR의 에테르기이며, 여기서 p는 1 내지 6인 정수이고, R 은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 벤질기 이다.

    여기서 R7은 상술한 바와 같다:

    여기서 R′1은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 식 -(CH2)p-OR의 에테르기이고, 여기서 p는 1 내지 6인 정수이고, R은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급알킬기 또는 벤질기이며, R8은 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 알킬기 또는 1 내지 6의 탄소원자를 갖는 저급 O-알킬기, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, R3는 상술한 바와 같다. b) 필요하다면, 공지의 방법을 사용하여 R3에 의해 이동된 기를 보호하는 단계; c) 식(β)의 유도체, 이것이 케토에스터(ketoester)일때, 이로부터 얻어진 유도체를 A 또는 B에 의해 치환된 하이드록실기를 염소원자로 전환시키기 위해 예를 들어 POCl3와 같은 적절한 시약에서 가열시키는 단계; d) 예를 들어 Na2CO3와 같은 염(base)의 존재 또는 부재하에서 식(α)의 유도체 (여기서 A와 B는 각각 R1과 R2와 같다)를 형성시키기 위해 알코올 또는 100℃의 오토클레이브내의 역류(reflux) 분위기에서, 질소, 산소 또는 황을 함유하는 친핵체(nucleophile)의 존재하에 상기 염소화된 유도체를 가열시키는 단계; e) 필요하다면, R3에 의해 이동된 기를 보호하지 않는 단계; e1) 예를 들어, 상기 기가 니트릴인 경우 가수분해에 의해 상기 기를 산기로 전환시키는 단계; 또는 e2) 예를 들어, 상기 기가 니트릴인 경우, 테트라하이드로푸란에서 기체 염산으로 처리시킨후, 톨루엔 또는 크실렌에서 가열하면서 트리알킬틴(trialkyltin) 아자이드와 반응시켜 상기 기를 테트라졸기로 전환시키는 단계; 또는 e3) 예를 들어, 상기 기가 니트릴인 경우, 황산 또는 과산화수소와 반응 또는 그렇지 않으면 폴리포스로릭산과의 반응에 의해 상기 기를 아미드(amide)기로 전환시키는 단계; 및 f) 필요하다면, 최종 유도체를 부가염, 바람직하게는 약학적으로 수용가능한 부가염으로 전환시키는 단계.
12. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 적어도 하나의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그것의 부가염 하나의 약학적 유효량을 약학적으로 수용가능한 부형제, 담체 또는 운반제와 혼합되거나 혼합되지 않게 함유하고, 심장 맥관의 질병 특히 고혈압, 심장 부전증 및 동맥의 질병에 대해 치료 및 예방이 가능한 안지오텐신 II 수용체에 대해 길항적 활성을 갖는 약학적 조성물.
13. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에서 정의된 식(I)의 적어도 하나의 화합물 또는 약학적으로 수용가능한 그것의 부가염 하나의 약학적 유효량을 약학적으로 수용가능한 부형제, 담체 또는 운반제와 혼합되거나 혼합되지 않게 함유하고, 동맥의 질병, 특히 아테롬성 고혈압에 대해 치료 및 예방이 가능한 항증식성 활성을 갖는 약학적 조성물.