JPH07504177A - アンギオテンシン２レセプター拮抗剤としてのピラゾロピリミジン誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗剤としてのピラゾロピリミジン誘導体 本発明は、新規な化合物としての、下記一般式（Ｉ）のピラゾロピリミジン誘導 体及びそれらの互変異性型並びに適切であればそれらの付加塩、特に薬学的に許 容しうる付加塩に関する。

問題の化合物は、これらが、アンギオテンシンＩＩレセプターに対する拮抗性、 及び抗拡散性を有する限りは非常に変化に富んだ薬学的側面を有している。従っ て、これらは、特に循環器疾患の予防及び防止、及び特に高血圧の治療、心不全 の治療、及び動脈壁の疾患、特にアテローム硬化症の治療及び防止のために必要 である。

本発明は、更に前記生成物を製造するための方法、及びこれらの治療における使 用に関する。

これらのピラゾロピリミジン誘導体及びこれらの互変異性型は、一般式（Ｉ）で あることを特徴とする。

−Ｒ及びＲ２基の１つは、 −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は一式一（ＣＨ２）、ＯＲ（ 但し、ｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有する低級アルキ ル基若しくはベンジル基である。）のエーテル基であり； −Ｒ１若しくはＲ２の他の基は 一水素原子； 一ハロゲン原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は、−ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ ５Ｒ６及びＮＨ（ＣＨ２）、−ＮＲ５Ｒ６基から成る群より選択される基であっ て、Ｒ４は、 一水素原子： −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはＣ５−０７−シクロアル キル基；−（ＣＨ２）　ｍ−Ｃ０ＯＲ’　基（但し、ｍは１から４の整数であり 、Ｒ′は水素原子若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基である。

）；又は −（ＣＨ２）、−０−Ｒ’基（ｍ及びＲ′は先に定義したとおりである。）であ り： Ｒ５及びＲ６は、同一であるが、又は異なっており、−水素原子；若しくは −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはＣ５−０７−シクロアル キル基であるか；又は Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と共にモルホリン、ピロリジン若 しくはピペリジンから選択されるペテロ環を形成する；及び ｎは１から４の整数である； 一ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン環の２−若しくは３−のＸは、 一水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は−ヒドロキシル基及びＣ０ ＯＲ’基（ここでＲ′は先に定義したとおりである。）よりなる群から選択され る基であり； −Ｒ３は、以下の基である。

−２はＣＨ若しくはＮであり、Ｚ′はＳ若しくはＯであり； −Ｒ工、は水素原子若しくはハロゲン原子であり；−Ｒ１２はテトラゾール基、 ＣＮ、Ｃ０ＯＨ若しくはＣＯＮＨ２である。

有利には、本発明に従った誘導体は、上記で与えられる式（Ｉ）の誘導体であっ て、 −Ｒ及びＲ２基の１つは、 −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であり；−Ｒ及びＲ２基の他の基 は、 一水素原子； 一ハロゲン原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は、−ＯＨ，ＮＲ５Ｒ６及び ＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６基から成る群より選択される基であって、 Ｒ５及びＲ６は、同一であるか、又は異なっており、−水素原子：若しくは −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であるか；又は Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と共にモルホリン若しくはピロリ ジンから選択されるヘテロ環を形成する；及び ｎは２から４の整数であり； 一ピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン環の２−若しくは３−のＸは、 一水素原子； ＝１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であり； −Ｒ３は、以下の基の１つであるもの。

式（Ｉ）の上記誘導体はまた、これらの互変異性型も考慮されなければならない 。

式（ｒ）の上記誘導体は、付加塩、特に薬学的に許容しうる付加塩の形態をとり うる。

本開示及びクレームにおいて、低級アルキル基とは、１から６の炭素原子を有す る直鎖若しくは分岐の炭化水素鎖を意味すると理解される。低級アルキル基は、 例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒ ｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル若しくはイソヘキシル基である 。

Ｃ５−０７−シクロアルキル基とは、飽和環状炭化水素基、好ましくは、シクロ プロピル、シクロブチル、シクロヘキシル若しくはシクロヘプチル基を意味する と理解される。

ハロゲンは、塩素、臭素、ヨウ素若しくはフッ素原子を意味すると理解される。

一態様においては、Ｒ１はｎ−プロピル基である。

他の態様では、Ｒ１はヒドロキシル基である。

他の態様では、Ｒ１はモルホリノエチルアミノ基である。

他の態様では、Ｒ１はアミノ基である。

他の態様では、Ｒ工はジエチルアミノ基である。

一つの態様では、Ｒ２はヒドロキシル基である。

他の態様では、Ｒ２はｎ−プロピル基である。

一つの態様では、Ｘは水素原子である。

一つの態様では、Ｒ３は２−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）フェニル基で ある。

本発明の特に好ましい化合物は、以下の式の化合物から選択される。

概略的には、式（Ｉ）の化合物を製造するための方法は、以下の工程を具備した ことを特徴とする方法である。

ａ）式（ａ）の化合物を、 −Ｘ及びＲ３は先に定義したとおりであり、−Ａ及びＢは、一つの場合としては 、ヒドロキシル基若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であり、 他の場合としては、１から６の炭素数を有する低級アルキル基若しくは式−（Ｃ Ｈ２）、−ＯＲ（但し、ｐは１から６の整数であり、Ｒは、１から６の炭素原子 を有する低級アルキル基若しくはベンジル基である。）のエーテル基である。

式（ＩＩ）の３−アミノ−１，２，４−トリアゾールと但しＸは先に定義した通 りである。

式（β）の誘導体とを 但し、Ｒ“１は１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくは＝（ＣＨ２ ）、−ＯＲ（ここでｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有す る低級アルキル基若しくはベンジル基である。）であり、Ｒ８は１から６の炭素 原子を有する低級アルキル基若しくは１から６の炭素原子を有する低級Ｏ−アル キル基、好ましくはメチル若しくはエチルであり、Ｒ３は先に定義したとおりで ある。

ジクロロ若シくはトリクロロベンゼンのような非プロトン性溶媒中、若しくは酢 酸のような酸性溶媒中、さもなければ、アルコール中において対応するナトリウ ム若しくはカリウムアルコレートの存在下で、さもなければピリジン若しくは２ −メチル−５−エチルピリジン中において、４−ジメチルアミノピリジンの存在 下若しくは非存在下において、５０から２００℃の温度で縮合することによって 製造すること；ｂ）適切であれば、本質的に公知の方法を用いて、Ｒ３に包含さ れる基を保護すること； Ｃ）式（β）の誘導体からこのようにして得られた誘導体を、後者がケトエステ ルである場合は、例えばＰＯＣｌ３のような適切な試薬中で加熱し、Ａ若しくは Ｂで表されるヒドロキシル基を塩素原子に変換すること； ｄ）この塩素化された誘導体を、窒素、酸素若しくは硫黄を含有する核剤の存在 下で、アルコール中において還流温度下で、又はオートクレーブ中において１０ ０℃で、例えばＮａ２Ｃｏ３のような塩基の存在下若しくは非存在下に加熱し、 式（１）の誘導体（但し、Ａ及びＢはそれぞれＲ及びＲ２と同じ意味である。） を得ること； ｅ）適切であれば、Ｒ３に包含される基を脱保護すること；ｅｌ）例えば、この 基がニトリルである場合は、加水分解によってこの基を酸基に変換すること；若 しくはＣ２）例えば、この基がニトリルである場合には、トルエン若しくはキシ レン中において加熱しながらトリアルキルチンアジドと反応し、次いでテトラヒ ドロフラン中でガス状の塩酸で処理することによって、この基をテトラゾール基 に変換すること；若しくは Ｃ３）例えば、この基がニトリルである場合は、硫酸との反応によって、又は過 酸化水素との反応によって、さもなければポリリン酸との反応によって、この基 をアミド基に変換すること；及び ｆ）適切であれば、得られた誘導体を付加塩、好ましくは薬学的に許容しうる付 加塩に変換すること。

本発明に従えば、以下の反応シーケンスに従って、式（Ｉ）の化合物を合成する ことが可能である：本質的に、例えばクライゼン反応又はメルドラム酸（Ｍｅ・ ｌｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ）を用いる方法のような公知の方法（これらの方法は 、以下の参照文献中に容易に見出すことができる。）が、式（ＩＩＩ）の化合物 を調製するために使用される。

−ＨＡＵＳＥＲＣ，Ｒ，；　ＳＷＡＭＥＲＦ、Ｗ、；　ＡＤＡＭＳ　Ｊ、Ｔ、； 　Ｏｒｇ。

Ｒｅａｃｔｉｏｎ、ｖｏｌ、ＶＩＩＩ、１９５４．　５９−１９６゜−ＨＥＮＮ Ｅ　Ａ、Ｌ、；　ＴＥＤＤＥＲＪ、Ｍ、；　Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

１９５３、　３６２８゜ −ＢＲＥＳＬＯＷ　Ｄ、Ｓ、、ＢＡＵＩＪＧＡＲＴＥＮ　Ｅ、、ＨＡＵＳＥＲＣ ，Ｒ，、Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、１９４４．　並、１２９６゜−０ＩＫＡＷＡ　Ｙ、 ；　５ＵＧＡＮＯＫ、；　ＹＯＮＥＭＩＴＳＵ　Ｏ，；　Ｊ、Ｏｒｇ。

Ｃｈｅｍ、、１９７８．　４３（１０）、　２０８７・８８゜−ＷＩＥＲＥＮＧ Ａ　Ｗ、；　５ＫＵＬＮＩＣＫ　Ｈ，１，；　Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、。

１９７９、４４．　３１０゜ −Ｈ０ＵＧＨＴＯＮ　Ｒ，、ＬＡＰＨＡＭ　Ｄ、；　５ＹＮＴＨＥＳＩＳ、１９ ８２．　６゜４５１、−２゜ −ＢＲＡＭ　Ｇ、　；　ＶＩＬＫＡＳ　Ｍ、　；　Ｂｕｌｌ、Ｓｏｃ、Ｃｈｉｎ 、Ｆｒａｎｃｅ。

（５）、９４５−５１゜ −ＢＡＬＹＡＫＩＮＡ　Ｍ、Ｖ、、　ＺＨＤＡＮＯＶＩＣＨＥ、Ｓ、；ＰＲＥＯ ＢＲＡＺＨＥＮＳＫＩＩ　Ｎ、Ａ、；　Ｔｒ、Ｖｓｅｓ、Ｎａｕｃｈｎ。

ｌ５ｓｌｅｄ、Ｖｉｔａｍ　ｉｎ、Ｉｎ５ｔ、、１９６１．　７．　８−１６゜ −ＲＥＮＡＲＤ　Ｍ、；　ＭＡＱＵＩＮＡＹ　Ａ、；　Ｂｕｌｌ、Ｓａｃ、Ｃｈ ｉｎ。

Ｂｅ１ｇ、、１９４６．　５５．　９１１１０５゜−ＢＲＵＣＨＥ　Ｆ、Ｗ、； 　Ｃ００ＶＥＲＨ，Ｗ、；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、。

１９４４、６．２０９２−９４．　及び−ＥＢＹ　Ｃ，Ｊ、ａ、ｎｄ　ＨＡＵＳ ＥＲＣ，Ｒ，；　Ｊ、Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、。

１９５７．７９．　７２３・５゜ 但し、Ｒ′１は１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくは式−（ＣＨ ２）、−ＯＲのエーテル基（但し、ｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の 炭素原子を有する低級アルキル基若しくはベンジル基である。）であり、Ｒは、 １から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくは１から６の炭素原子を有す る〇−アルキル基、好ましくはメチル若しくはエチルである。

下式の化合物は、 アセトン中での炭酸ナトリウム若しくはカリウム、アルコール中でのナトリウム 若しくはカリウムアルコレート、又はテトラヒドロフラン、ジオキサン若しくは ジメチルホルムアミドのような溶媒中での水素化ナトリウム若しくは水素化リチ ウムのような塩基の存在下において、例えば５０から１００℃の温度で、さもな ければ、１当量の塩化若しくは臭化リチウム及び２当量のジイソプロピルエチル アミンの存在下、テトラヒドロフラン中において還流下に、以下の文献に従って 、式（ＩＩＩ）の化合物を式（ｒｖ）の化合物でベンジル化することによって得 ることができる。

５ＵＮＧ−ＥＵＮ　ＹＯＯ；　ＫＹＵ　ＹＡＮＧ　Ｙｌ；　Ｂｕｌｌ、Ｋｏｒｅ ａｎＣｈｅｗ、Ｓｏｃ、　、１，９８９．　１０（１）、１１２゜これら式（Ｖ ）の化合物はまた、式（ＶＩ）のアルデヒドを、式（ＩＩＩ）の化合物と縮合し 、次いでラネーニッケル、パラジウム−炭若しくは酸化白金のような触媒の存在 下、アルコール若しくはテトラヒドロフランのような溶媒中において、存在する 置換基が許すのであれば加圧下又は常圧下で水素化することによっても得ること ができる。

より概略的には、式（Ｖ）の化合物を調製する方法は、以下の参照文献に見出す ことができるであろう。

−ＤＵＲＧＥＳＨＷＡＲＩ　Ｐ、；　ＣＨＡＵＤＨＵＲＹ　Ｎ、Ｄ、；　Ｊ、Ｉ ｎｄ。

Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、１９６２．　３９．　７３５−６゜−ＨＥＩＮＺ　Ｐ、； ＫＲＥＧＬＥＷＳＫＩ　Ａ、；　Ｊ、Ｐｒａｋｔ、Ｃｈｅｗ、。

１９６３、鉦（３・４）、１８６−１９７　。

−ＺＡＵＧＧ　Ｈ，Ｅ、、ＤＵＮＮＩＧＡＮ　Ｄ、Ａ、；ＭＩＣＨＡＥＬＳ　Ｒ ，Ｊ、；５ＷＥＴＴ　Ｊ、Ｏｒｇ、　Ｃｈｅｍ、、１９６１．　２６．　６４４ −５１゜−ＫＡＧＡＮ　Ｈ，Ｂ、；　ＨＥＮＧ　５ＵＥＮ　Ｙ、；　Ｂｕｌｌ、 Ｓａｃ、Ｃｈｉｍ。

Ｆｒａｎｃｅ、１９６６　（６）　、１８１Ｌ２２゜−ＲＡＴＨＫＥ　Ｍ、Ｗ、 ；　ＤＥＩＴＣＨＪ、；　Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ、。

１９７１　（３１）、２９５３−６゜ −ＢＯＲＲＩＥＳ　ＫＵＢＥＬ；　Ｌｉｅｂｉｑｓ　Ａｎｎ、Ｃｈｅｗ、、１９ ８０゜１３９２−１４０１゜ −ＭＡＲＱυＥＴ　Ｊ　、ＭＯＲＥＮＯ−ＭＡＮＡＳ　Ｍ　、ＣｈｅｍＬｅｔｔ 　１９８１゜２、　１７３−６゜ −ＩＯＦＦＥ　Ｔ、；　ｐｏｐｏｖ　Ｅ、Ｍ、　；ＶＡＴＳＵＲＯｘ、ｖ、；　 ＴＵＩ、ＩＫＯＶＡＥ、に、；　ＫＡＢＡＣＨＮＩＫ　Ｍ、１．；　Ｔｅｔｒａ ｈｅｄｒｏｎ、　１９６２．　１８゜９２３−９４０．及び 一３ＨＥＰＨＥＲＤ　Ｔ、Ｍ、；　Ｃｈｅｍ、Ｉｎｄ、（Ｌｏｎｄｏｎ）、１９ ７０゜１．７．　５６７゜ 式（Ｖｌ）において、Ｗはハロゲン原子、好ましくは塩素若しくは臭素である。

同様の式において： ■は下記の基でありうる。

但し、Ｒ９は低級アルキル基若しくはベンジル基である。

この場合において、式（ＩＶ）の化合物は、ｐ−ブロモトルエンのマグネシウム 化合物と下式の化合物を反応することによって調製され、 下式の化合物を得る。

次に、この化合物を加水分解し、下式の化合物を得る。

上記の３ステツプの手順は、以下の参照文献に見出せるであろう。

−ＭＥＹＥＲ５Ａ、１．；　ＭＩＨＥＬＩＣＨＥ、　Ｄ、；　Ｊ、　Ａｍ、Ｃｈ ｅｍ。

Ｓｏｃ、、１９７５．　９７．　７３８３゜次に、この酸を式Ｒ９ｏＨ（Ｒ９は 先に定義した通りである。）でエステル化する。

次に、これらの誘導体を、四塩化炭素、ジブロモエタン若しくはジクロロエタン のような溶媒中で、例えばＮ−ブロモ琥珀酸イミド、Ｎ−クロロ琥珀酸イミド若 しくは臭素で臭素化又は塩素化し、式（ＩＶ）の化合物を得る。この場合、■は 以下の基である。

■は以下の基でありうる。

この場合、上記のように調製された下式の化合物を、塩化チオニル若しくはオキ シ塩化リンで得られる酸塩化物をアンモニア水と反応することによってＩＪｉア ミドに変換し、ジメチルホルムアミド中においてオキシ塩化リンと反応するか、 又は塩化チオニルと反応することによって、このアミドをニトリルに変換する。

同様に、先に得られた下式の化合物は、 ＰｏＣｌ３の存在下、ピリジン中で処理することによってカルボニトリル誘導体 に直接に変換されうる。得られる下式のニトリル誘導体を、次に上記のエステル と同様の条件で臭素化若しくは塩素化し、 ■が下記の基である式（ＩＶ）の化合物を得る。

■は以下の基でありうる。

この場合において、対応する式（ｒｖ）の化合物は、以下の方法で合成される。

通常のグリニヤール反応によって調製されるマグネシウム化合物を 塩化亜鉛と反応することによって亜鉛誘導体に変換する。この亜鉛誘導体を、［ Ｎ１（ＰΦ３）コ。Ｃ１゜の存在下で２−クロロニコチノニトリルと縮合し、下 式の誘導体を得る。

この化合物をクロロホルム中で三臭化ホウ素で処理し、式（ＩＶ）の化合物を得 る。この場合、Ｗは臭素原子であり、■は以下の基である。

■は以下の基でありうる。

但し、Ｒ９は先に定義した通りである。

この場合、対応する式（ＩＶ）の化合物は、下式の先に調製されたニトリルから 、 ニトリル基を常法で加水分解し、次いで得られた酸をエステル化するか、又はニ トリル基を当業者に公知の方法でエステル基に直接にエステル基に変換し、次い でクロロホルム中で三臭化ホウ素で処理することによって調製されうる。これに よって、Ｗが臭素原子であり、■が下記の基である式（ｒ　ｖ）の化合物を得る 。

■は以下の基でありうる。

この場合には、対応する式（ＩＶ）の化合物は、以下の方法によって合成される 。

下式の化合物を、 下式の４−クロロ−４′−メチルブチロフェノン（この化合物の調製は、１９５ ９年５月１５日のベルギー特許５７７゜９７７、ＣＡ：５４，４６２９ｃに開示 されている。）から以下の参照文献に示されるような条件下で、オキシ塩化リン 及びジメチルホルムアミドで処理することによって得られるニ ーＶＯＬＯＤＩＮＡ　Ｍ、Ａ、　；　ＴＥＮＥＮＴ’ＥＶ　Ａ、　Ｐ、　ｉ　Ｋ ＵＤＲＹＳＨＯＶＡＶ、Ａ、；　ＫＡＢＯ５ＨＩＮＡ　Ｌ、Ｎ、；　Ｋｈｉｍ、 Ｇｅｔｅｒｏｓｉｋｌ。

Ｓｏｅｄｉｍ；　１９６７、５−８゜ 次に、この化合物を、テトラヒドロフランのような溶媒中において還流下に硫化 ナトリウムと処理し、下式の誘導体を得る。

次に、これを、アルデヒドとヒドロキシルアミンから形成されるオキシムの脱水 によって、２ステツプでニトリル誘導体に変換する。この脱水は、例えば無水酢 酸で行われ、下式のニトリル化合物を与える。

次に、これを四塩化炭素中で臭素と処理し、芳香族化することによって以下の化 合物を得る。

この化合物は、次に四塩化炭素若しくはジブロモエタンのような溶媒中において Ｎ−クロロ琥珀酸イミド若しくはＮ−ブロモ琥珀酸イミドのようなハロゲン化剤 で塩素化若しくは臭素化されうる。これによって、■が以下の基である式（ＩＶ ）の化合物を得ることができる。

■は以下の基でありうる。

但し、Ｒ９は先に定義したとおりである。

この場合、対応する式（ＩＶ）の化合物は、下式の先に調製されたニトリル誘導 体から以下のようにして調製されうる。

即ち、ニトリル基を通常の加水分解に付し、次いで得られた酸をエステル化する か、又は当業者に公知の方法でニトリル基を直接にエステル基に変換し、次いで 例えば四塩化炭素若しくはジブロモエタン中において、Ｎ−クロロ琥珀酸イミド 若しくはＮ−ブロモ琥珀酸イミドで該エステルを塩素化若しくは臭素化すること によって対応する式（ＩＶ）の化合物が調製されうる。これにより、Ｗが臭素原 子若しくは塩素原子であり、■が以下の基である式（ｒｖ）の化合物を得る。

■は以下の基でありうる。

但し、Ｒ９は先に定義した通りである。

この場合、対応する式（ＩＶ）の化合物は、以下の参照文献に開示された方法で 、ｐ−）ルイジンのジアゾ化された誘導体を３−フランカルボン酸と反応するこ とによって調製され、下式の化合物が得られる。

Ａ、ＪＵＲＡＳＥＫ　ｅｔ　ａｌ、、Ｃｏ１１ｅｃｔ、Ｃｚｅｃｈ、Ｃｈｅｍ。

Ｃｏｍｍｕｎ、、１９８９．　旦、２１５゜次に、この化合物を当業者に公知の 従来法によってエステル化し、以下の化合物を得る。

但し、Ｒ９は先に定義した通りである。

この誘導体は、次に例えば四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン中でＮ− ブロモ琥珀酸イミド若しくはＮ−クロロ琥珀酸イミドと反応され、Ｗが臭素原子 若しくは塩素原子であり、■が以下の基である式（ＩＶ）の誘導体を得る。

■は下記の基でありうる。

この場合、上記で調製した下式の酸を塩化チオニルと反応して酸塩化物に変換し 、 次いでアンモニアと反応してアミドに変換する。得られたアミドを、ジメチルホ ルムアミド中でオキシ塩化リンと反応することによってニトリルに変換し、下式 の化合物を得る。

この誘導体を、次に例えば四塩化炭素若しくは１，２−ジクロロエタン中におい てＮ−ブロモ琥珀酸イミド若しくはＮ−クロロ琥珀酸イミドと反応することによ って臭素化若しくは塩素化し、Ｗが臭素原子若しくは塩素原子であり、■が以下 の基である式（ｉｖ）の化合物を得る。

式（Ｖ）において、Ｒ”　及びＲ８は先に定義した通りであす、■は式（ＩＶ） で定義した通りである。

しかし、■が以下の基である式（Ｖ）の化合物を、ジメチルホルムアミドのよう な溶媒中で、塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩の存在下に、１当量のア ジ化ナトリウムと反応するか、又はトルエン若しくはキシレン中でトリアルキル チンアジドと加熱することによって、■が以下の基である式（Ｖ）の化合物を得 る。

式（Ｖｌ）において、■は式（ｒｖ）で定義した通りであるが、この縮合方法は 、■が水素添加に影響されない基である場合にのみ使用されうる。

従って、式（ＩＩ）の３−アミノピラゾール但し、Ｘは先に定義したとおりであ る。

−これらの生成物は、商業的に入手可能であるか、又はヒドラジン水和物と式Ｘ −Ｃｏ−ＣＨ２−ＣＮのケトアセトニトリル（Ｘは先に定義したとおりである。

）との反応によって当業者に公知の方法によって、若しくは以下の文献に開示さ れた方法によって調整することが可能である。

Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓ　ｉｖｅ　Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ　ｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ ｒｙ。

Ｐｅｒｇａｍｏｎ　Ｐｒｅｓｓ、ｖｏｌｕｍｅ　５．　ｐａｇｅｓ　２８０　ａ ｎｄ２８１゜ と式（Ｖ）の化合物であって、Ｒ′　及びＲ８が先に定義しま た通りであり、■は以下の基の１つであるものとの反応は、但し、Ｒ９は先に定 義したとおりである。

ジクロロ−若しくはトリクロロベンゼンのような非プロトン性溶媒中において、 若しくは酢酸のような酸性触媒中で、又はアルコール中において、対応するナト リウム若しくはカリウムアルコレートの存在下で、又はピリジン若しくは２−ジ メチル−５−エチルピリジン中において、４−ジメチルアミノピリジンの存在下 若しくは非存在下で、５０がら２００℃の湿度で縮合されることによって式（Ｖ ＩＩａ）及び／又は（ＶＩＩｂ）並びにこれらの互変異性体を与える。

式（ＶＵａ）　式（ＶＩＩｂ） 但し、Ｒｏｌ、Ｘ及びＶは先に定義した通りであり、Ｒｌｏは、式（Ｖ）の化合 物がβ−ケトエステルの場合は、ヒドロキ？ル基であり、これらの同じ式（Ｖ） の化合物がβ−ジケトンである場合は、１から６の炭素原子を有する低級アルキ ル基である。

■がテトラゾール基を有する場合は、該テトラゾールが分解しないように、反応 温度は１４０℃を越えるべきではない。

アミノトリアゾール若しくは同様のへテロ芳香族アミンと、β−ケトエステル及 びβ−ジケトン誘導体との反応は、文献によく記載されており、操作条件に従っ て、得られる異性体型も同定されている。引用されうる例は以下の文献によって 研究されている。

−Ｊ、Ａ、ＶＡＮ　ＡＬＬＡＮ　ｅｔ　ａｌ、、Ｊ、Ｏｒｇ、Ｃｈｅｗ、、ｐ、 ７７９ｔｏ　８０１　（１，９５９）。

−Ｌ、Ａ、ＷＩＬＬＩＡＭＳ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、ｐ、１８２９（１９６ ０）、ａｎｄ −Ｌ、Ａ、ＷＩＬＬＩＡＭＳ、Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、ｐ、３０４６（１９６ １）。

従って、化合物ＶＩＩａ及びＶＩＩｂは別々の処理に対して同定されるだろう。

しかし、出願人は、式（ＶＩＩｂ）の誘導体を形成させるようにこの反応を方向 付けるためには、４−ジメチルアミノピリジンの存在下若しくは非存在下で２− メチル−５−エチルピリジンの溶媒が好ましいことを発見した。実際に、この方 向付けに必要な温度（１７０〜ｂ 媒を用いることで達成されうる。

例えば、Ｒｌｏがヒドロキシル基である式（ＶＩＩａ）及び（Ｖｌｌｂ）の誘導 をＰＯＣｌ３中で加熱した場合、下式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）　ノ誘 導体が得られる。

式（ＶＩＩＩａ）　式（ｖｒｎｂ） 但し、Ｒ′１、Ｘ及び■は先に定義した通りである。

パラジウム−炭のような触媒の存在下での式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩｌｂ） の誘導体の水素化は、塩素を水素原子に置き換えることを可能にし、式（ＩＸ） の誘導体が、式（ＩＸ） 但し、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ及びＶは先に定義した通りである。

式（ＶＩＩＩａ）及び（ＶＩＩＩｂ）を、アルコール中において窒素、酸素若し くは硫黄を含有する核剤の存在下、Ｎａ２ＣＯ３のような塩基の存在下若しくは 非存在下に還流温度下で加熱するか、又はオートクレーブ中で１００℃に加熱す ることによって得られる。

■がエステル基ＣＯＯＲ９を有する式（ＩＸ）の化合物を、酸若しくは塩基性媒 体中で加水分解するか、又はＲ９がベンジルである場合は、水素添加することに よって、Ｒ３が酸基である式（Ｉ）の化合物を得ることができる。

■がニトリル基を有する式（ＩＸ）の化合物を、ジメチルホルムアミドのような 溶媒中において、塩化アンモニウムのようなアンモニウム塩の存在下で１当量の アジ化ナトリウムと反応するか、又はトルエン若しくはキシレン中で、トリアル キルチンアジド、例えばトリメチルチンアジド若しくはトリブチルチンアジドと 加熱し、次いで、例えばテトラヒドロフラン中でガス状塩化水素で酸処理するこ とによって、Ｒ３がテトラゾール−５−イル基である一般式（Ｉ）の化合物を得 られる。

■がニトリル基であるこれらの同様の化合物は、硫酸との反応によって、又は過 酸化水素との反応によって、又はポリリン酸との反応によって、Ｒ３がアミド基 である一般式（Ｉ）の誘導体に変換されうる。

■がニトリル基若しくはアミド基である誘導体も、塩基性若しくは酸性加水分解 によってＲ３が酸基である一般式（Ｉ）の誘導体に変換されうる。

幾つかの式（１）の化合物の付加塩、特に薬学的に許容しうる付加塩を得ること が可能である。特に、式（Ｉ）の化合物が酸若しくはテトラゾール基を含んでい る場合は、ナトリウム、カリウム、カルシウム、ジシクロヘキシルアミンのよう なアミン又はリジンのようなアミノ酸の塩を挙げることができる。これらがアミ ン基を含んでいる場合は、無機若しくは有機酸の塩、例えば塩酸塩、メタンスル ホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、琥珀酸塩、フマル酸塩、硫酸塩、ラクテート 若しくはクエン酸塩のような塩を挙げることができる。

本発明に従った新規な化合物は、アンギオテンシンＩＩレセプター拮抗剤及び抗 増殖剤としての顕著な薬学的性質を有し、循環器疾患の治療及び防止、特に高血 圧、心不全及び動脈壁の疾患、特にアテローム硬化症のための治療に使用しうる 。

従って、本発明は、薬学的に効果的な量の、先に定義した少なくとも一種の式（ Ｉ）の化合物、並びに適切な場合には、その薬学的に許容しうる付加塩の１つか らなる薬剤を活性成分として含有する薬学的組成物を包含する。

これらの組成物は、傾倒（ｂｕｃｃａｌ）、直腸、非経口、経皮若しくは眼経路 によって投与されうる。

これらの組成物は、固体若しくは液体であり得、人の医薬で一般に用いられる薬 学的形態、例えば単体若しくはコートされた錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、生 薬、注射用製剤、経皮システム及び眼薬のような形態をとりうる。これらは通常 の方法によって調製されうる。前記組成物においては、薬学的に効果的な量の少 なくとも一種の、先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容しうる 付加塩の１つを含有する活性成分は、これらの薬学的組成物に通常使用される賦 形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）　、例えばタルク、アラビアゴム、ラクトース、澱 粉、ステアリン酸マグネシウム、ボリビドン、セルロース誘導体、カカオバター 、半合成グリセリド、水性若しくは非水性ビヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）　、動物 若しくは植物由来の脂肪、グリコール、種々の湿潤剤、分散剤若しくは乳化剤、 シリコーンゲル、特定のポリマー若しくはコポリマー、防腐剤、香味剤及び着色 剤のようなものと化合されうる。

本発明はまた、循環器疾患、特に高血圧、心不全及び動脈壁の疾患、特にアテロ ーム硬化症に特に有利な治療若しくは防止を可能にするアンギオテンシンＩＩレ セプターに対する拮抗作用活性、及び／又は抗拡散活性を有する薬学的組成物で あって、前記組成物が、薬学的に効果的な量の、上記で与えられる式（Ｉ）の化 合物の少なくとも一種、若しくは薬学的に許容しうる付加塩の１つを含有し、こ れらが薬学的に許容しうる賦形剤（ｅｘｃｉｐｉｅｎｔ）　、ビヒクル（ｖｅｈ ｉｃｌｅ）若しくは担体に化合される組成物も包含することを特徴とする。

投与量は、特に問題となっている投与の経路、治療される愁訴及び患者によって 変化する。

例えば、６０から７０ｋｇの平均体重を有する成人に対しては、投与量は、１以 上の日用量で経口的に投与された場合、活性成分について１から４００ｎＨの間 で変化し、また１以上の日用量で非経口で投与された場合、０．０１から５０ｍ ｇまで変化する。

本発明はまた、薬学的組成物を調製するための方法であって、薬学的に効果的な 量の、少なくとも一種の先に定義した式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容 しうる付加塩を、薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル若しくは担体に化合させ ることを特徴とする方法も包含する。この薬学的組成物は、１から４００ｍｇの 活性成分を含有するゼラチンカプセル若しくは錠剤として、又は０．０１から５ ０ｍｇの活性成分を含有する注射製剤として製剤化され得る。

本発明はまた、動物を治療的に処置する方法であって、治療的に効果的な量の先 に定義した式（Ｉ）の化合物の少なくとも一種、又はその薬学的に許容しうる付 加塩の１つをこの動物に投与することを特徴とする方法も包含する。

動物の治療において、使用されうる日用量は、通常１ｋｇ当たり１から１００ｍ ｇの間であるべきである。

本発明の更なる特徴及び有利さは、以下の幾つかの合成例の説明でより明確に理 解されるだろう。この合成例は、決して制限することを意図するものではなく、 単に例示の目的で与えられるものである。

Ｌ：エチル　３−オキソヘキサノエート式（ＩＩＩ）　：Ｒ’　ｉ：ｎ−プロピ ル、Ｒ８＝ｏ−エチル１７６ｇの２，２−ジメチル−４，６−シオキソー１，３ −ジオキサン（メルドラムの酸（Ｍｅｌｄｒｕｍ’ｓ　ａｃｉｄ）　）を５５０ ｍｌのジクロロメタン及び１８８ｍｌのピリジンに溶解し、この混合物を氷水浴 で５℃に冷却し、１３３ｍ１のブチリルクロリドを滴下した。滴下が終了したら 、この混合物を３時間室温で撹拌した。この溶液を希塩酸溶液で洗浄し、硫酸マ グネシウムで乾燥し、減圧下にエバボレートし、オイルを得た。このオイルを７ ００ｍ１のエタノールに溶解し、混合物を６時間還流した。エタノールを減圧下 にエバボレートして除き、得られた残渣を蒸留して、１４５．４ｇのエチル３− オキソヘキサノエートをオイルの形態で得た。

沸点（水銀で２０ｍｍ）：９８°〜１００’Ｃ０例２の化合物を例１の手順で調 製した。

旦又：エチル　３−オキソヘプタノエート式（ＩＩＩ）　：Ｒ’　１＝：ｌｌ− ブチル、Ｒ８＝〇−エチル沸点（水銀で２０ｍｍ）　：　ｌ　１５″〜１２０’ Ｃ０且主：エチル　４−ベンジルオキシ−３−オキソブタノエート Ｒ８＝０−エチル ８０ｇの６０％ＮａＨを８００ｍｌの無水ＴＨＦに分割して加えた。この溶液を １０℃に冷却し、この温度に維持した。

次に、５００ｍ１のベンジルアルコールを滴下した。次に、６５．８ｇの４−ク ロロアセト酢酸エチルの２００ｍ１ベンジルアルコール溶液を加えた。この混合 物を室温で２０時間撹拌した。混合物を、水浴で冷却しながら酢酸（１２０ｍｌ ）をゆっくり加えて中和した。次に、このもの全体を水と氷の混合物にあけ、エ ーテルで抽出した。有機層を重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥 し、次いで濃縮してオレンジ色のオイルを得た。この生成物を引き続き２回蒸留 して精製し、黄色のオイルを得た。

沸点（水銀で０．０５ｍｍ下）：１２６〜１３２℃。

ｆ１４：４’　−ブロモメチル−２−シアノビフェニル５６３．８ｇの（４′− メチルビフェニル−２−イル）カルボン酸（コレは、ＭＥＹＥＲ５Ａ、１．；　 ＭＩＨＥＬＩＣＨＥ、Ｄ、、Ｊ。

Ａｍ、Ｃｈｅｗ、Ｓｏｃ、、１９７５．　９７（２５）、７３８３に従って調製 された。）を８００ｍ１の塩化チオニルに少量ずつ加えた。この混合物を２時間 還流した。塩化チオニルを減圧下に濃縮し、残渣を予め氷水浴で冷却された２８ ％の水酸化アンモニウム溶液に加えた。混合物を３０分撹拌し、得られた結晶を 濾別し、水、次いでエーテルで洗浄し、更に乾燥して５５４．８ｇ）のぐ４゛− メチルビフェニル−２−イル）カルボキサミドを１２８°〜１３２℃で融解する 結晶の形態で得た。これらの結晶を１３００ｍｌの塩化チオニルに取り、混合物 を３時間還流し、次いで減圧下に濃縮してオレンジ色のオイルを得た。これを２ リツトルのクロロホルムに取り、水で洗浄し、次いで有機層を乾燥し、濃縮して ５０９．８ｇのオイルを得た。このものをペンタンから結晶化し、４６７．３ｇ の２−シアノ−４′−メチルビフェニルを得た。

融点：４６°〜４８℃ ｂ）４’　−ブロモメチル−２−シアノビフェニル４６７、　３ｇの先に調製し た２−シアノ−４゛−メチルビフェニルを、４６７．３ｇのＮ−ブロモ琥珀酸イ ミド及び９゜３ｇの過酸化ベンゾイルの存在下で４．７ｔの１，２−ジクロロエ タンに溶解した。この混合物を、発熱の影響をうまく制御するために非常に穏や かに加熱した。この混合物を、引き続き４時間還流し、５０℃に冷却し、次いで 熱水で３回洗浄し、乾燥し、有機層を濃縮して、クリーム色の結晶を得た。

イソプロパツールから再結晶して４５１ｇの４′−ブロモメチル−２−シアノビ フェニルを白色結晶として得た。

融点：１２８℃。

例５：エチル　２−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３− オキソヘキサノエート２３ｇの例１で調製したエチル　３−オキソヘキサノエー トを１２０ｍｌのテトラヒドロフランに溶解した。３０．３ｇの例４で調製した ４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニル及び４．７ｇの塩化リチウムを加え 、混合物を室温で撹拌した。次に、３９ｍ１のジイソプロピルエチルアミンを滴 下した。このとき僅かに発熱が起こった。この混合物を引き続き室温で３時間、 次いで還流下で１０時間撹拌した。溶媒を減圧下にエバポレートして除き、残渣 を水に取り、次いでクロロホルムで抽出した。有機層をデカントし、次いで希塩 酸溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下にエバポレートして３８ｇ のオレンジ色のオイルを得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣ ｌ３）による精製で、３２．３ｇのエチル　２−［（２’　−シアノビフェニル −４−イル）メチル１−３−オキソヘキサノエートを得た。

例６から１０の化合物を、適切なβ−ケトエステルを用いて例５の手順で得た。

例６：エチル　２−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３− オキソヘプタノエート式（Ｖ）：Ｒ’　＝ｎ−ブチル、Ｒ８；０−エチル例７： エチル　２−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オキソ ブタノエート式（Ｖ）：　Ｒ’　１＝メチル、Ｒ８＝０−エチル黄色のオイルを シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５カ／エーテル５％） で精製した。

例８：エチル　２−［（２°−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−３−オ キソペンタノエートオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ ３９５％／エーテル５％）で精製した。

例９：エチル　２−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４− メトキシー３−オキソブタノエート式（Ｖ）：Ｒ“　＝メトキシメチル、Ｒ８＝ 〇−エチル黄色のオイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ　 ９５％／エーテル５％）で精製した。

例１Ｏ：エチル　４−ベンジルオキシ−２−［（２’　−シアノビフェニル−４ −イル）メチル］−３−オキソブタノオイルを引き続き２回シリカゲルクロマト グラフィー（溶出液：クロロホルム、次いでシクロヘキサン８０％／酢酸エチル ２０％）で精製した。

例１１：エチル　２−［４−（３−シアノ−２−ビ１ノジル）ベンジルコ−３− オキソヘキサノエート１１．８ｇのナトリウムと３５０ｍ１のメタノールから調 製したナトリウムメチレートを１１７．７ｇの臭化４−ブロモベンジルの３５０ ｍｌメタノール懸濁液に滴下した。混合物を室温で２時間撹拌し、−夜装置した 。メタノールをエバポレートして除き、残渣をエーテルに取り、有機層を水で洗 浄し、次いで乾燥し濃縮して黄色のオイルを得た。このものを蒸留によって精製 し、１０２ｇのブロモベンジルメチルエーテルを無色の液体として得た。

水銀で１７ｍｍ下における沸点：１１２〜１１４℃２ｇの先に調製した化合物、 ４−ブロモベンジルメチルエーテルを１８ｇのマグネシウムの５０ｍ１無水ＴＨ Ｆ懸濁液に加えた。マグネシウム化合物の生成は、少量のヨウ素結晶を用いて、 必要であれば温水浴で加熱することによって開始される。１２１．８ｇの４−ブ ロモベンジルメチルエーテルの２００ｍｌ無水ＴＨＦ溶液を、温度が４０℃を越 えなり）ように滴下した。混合物を１時間室温で反応させ、次に８００ｍ１の塩 化亜鉛のエーテル溶液を、過度の窒素圧下で導入した。白色の沈殿が生成した。

この混合物を室温で１時間３０分反応させた。８００ｍｇのカップリング触媒、 ビス（トリフェニルフホスフィン）ニッケル（ＩＩ）クロリド、［Ｎ＋Ｐ　（Ｐ ｈｅｎｙｌ）３１ｚｃｌｚ、を加え、次いで７６．９ｇの２−クロロニコチノニ トリルの３００ｍ１ＴＨＦ溶液を加えた。

混合物を室温で一夜撹拌し、減圧下に濃縮した。濃縮物を１どのジクロロメタン 、１ｔの水及び１ｅのＥＤＴＡジナトリウム塩の混合物に取った。このエマルジ ョンをセライト５４５で濾過した。有機層をデカントし、水で洗浄し、乾燥し、 濃縮して１３３．６ｇのオレンジ色のオイルを得た。このものを、引き続き２回 のクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９５曵／エーテル５％）で精製し た。これによって、６９．４ｇの３−シアノ−２−（４−メトキシメチルフェニ ル）ピリジンをオレンジ色のオイルの形態で単離した。このオイルは結晶化した 。

融点ニア４℃ 先のステップで調製した６９．４ｇの３−シアノ−２−（４−メトキシメチルフ ェニル）ピリジンを７００＋ｎｌのアミジノで安定化されたクロロホルムに溶解 した。この溶液を一１０℃に冷却した。６６ｍｌのＢ　Ｂ　ｒ　３の、アミジノ で安定化された２　００ｍｌクロロホルム溶液を、温度が５℃を越えないように 滴下した。混合物を水浴中に１時間３０分放置した。これを氷、次いで水で加水 分解した。これを濾過し、懸濁液を水とクロロホルムの混合物に取った。デカン テーションした後、有機層を合わせ、乾燥し、次いで濃縮し、７８゜２ｇの３− シアノ−２−（４−ブロモメチルフェニル）ピリジンをクリーム色の結晶として 得た。

融点：１１８℃ ｄ）エチル　２−４．−（３−シアノ−２−ピリジル　ベンジル　−３−オキソ ヘキサノエート 例５の手続に従って、期待した誘導体をオレンジ色のオイルの形態で得た。この ものをそのまま次のステップに使用した。

例１２：エチル　２−　［４−（３−シアノ−２−チェニルンベンジル］−３− オキソヘキサノエート５６０ｍ１の塩化４−タロロブチリルと５５０ｍ１のトル エンの混合物を、温度を１０から１５℃に維持しながら７４０ｇのＡｌＣｌ３の ２ｅジクロロメタン懸濁液に滴下した。反応混合物を室温で３０分撹拌し、氷に あけた。デカンテーションした後、有機層を分離し、水層をジクロロメタンで抽 出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、次いで乾燥し、減圧下に濃縮して９９４ ．５ｇの４−クロロ−１−（４−メチルフェニル）ブタノンをオイルの形態で得 た。このものをさらに精製することなく次のステップに使用した。

ｂ）３−クロロ−２−２−クロロエチル　−３−４−メチルフェニル）プロボー ２−エン−１−アールの調製□ ３９０ｍｌのＰＯＣｌ３を、７°から１２℃の温度で、例１２ａ）に従って先に 調製した３５２．５ｇの４−クロロ−１−（４−メチルフェニル）ブタノンの４ ５０ｍｌＤＭＦ　溶液に滴下した。温度を、第一段階では２時間かけて５０’Ｃ まで、次に４５分かけて７５℃まで穏やかに上げた。混合物を氷にあけ、エーテ ルで３回抽出し、有機層を合わせ、水で洗浄し、次いで乾燥し、エバボレートし て３８７．８ｇの３−クロロ−２−（２−クロロエチル）−３−（４−メチルフ ェニル）プロボー２−エン−１−アールをオイルの形態で得た。このものはこの まま次のステップに使用した。

ｃ）４５−ジヒドロ−３−ホルミル−２−４−メチルフェニル　チオフェンの製 造 例１２ｂ）で調製した２００ｇの３−クロロ−２−（２−クロロエチル）−３− （４−メチルフェニル）プロボー２−エン−１−アール、２゜２ｔのＴＨＦ、２ ７６．５ｇのＮａ２Ｓ・９Ｈ２０及び３７３ｍ１の水の混合物を６時間還流した 。

これを減圧下に濃縮し、濃縮物を水に取り、エーテルで３回抽出した。有機層を 合わせ、水で洗浄し、乾燥し、濃縮して１７０．３ｇのオイルを得た。このもの は結晶化した。

融点：５０℃以下。

ｄ）４５−ジクロロ−３−ホルミル−２−４−メチルフェニル　チオフェン　オ キシムの調製 １３２．１ｇのヒドロキシルアミン塩酸塩を、例１２ｃ）に従って調製した３２ ３．５ｇのアルデヒドの８００ｍｌエタノール溶液に分割して加えた。次に、１ ００．５ｇのＮａ２ＣＯ３と７００ｍ１の水から調製された炭酸ナトリウム溶液 を滴下した。この混合物を４０℃で５分間加熱し、次にこの反応を室温で１間抜 進行させた。混合物を１５℃に冷却し、固体を濾過し、水、次いでイソプロピル エーテル５０％／石油エーテル５０％の混合物で洗浄して、２５２ｇのオキシム を得た。濾液をジクロロメタンで抽出し、９９ｇの予期したオキシムの第２の回 収物を得た。

ｅ）３−シアノ−４５−ジヒドロ−２−４−メチルフェニル　チオフェンの調製 例１２ｄ）で調製した１７１．８ｇのオキシムの６８０ｍ１無水酢酸溶液を３時 間還流した。これを濃縮し、過剰の無水物を除去し、次いで蒸留して、ニトリル 誘導体を１１５゜水銀の０．０５ｍｍ下での沸点：１４０〜１５０℃６２ＥＯ１ の臭素を、予め５０℃に加熱した、例１２ｅ〉に従って調製した１９１．３ｇの ニトリルの１．８５／ＣＣｌ４溶液に滴下した。全体をＨＢｒの発生が終わるま で還流した。ＣＣｌ４をエバボレートして除き、残渣を蒸留して１１５．３ｇの ３−シアノ−２−（４−メチルフェニル）チオフェンを得た。

水銀の０．０５〜０．１ｍｍ下での沸点：１３０〜１５０℃。

１８２．２ｇの例１２ｆ）で得られた化合物を例４に従って臭素化し、１３３． ７ｇの２−（４−ブロモメチルフェニル）−３−シアノチオフェンを得た。

融点：８０〜８４℃。

ジル　−３−オキソヘキサノエート ５０ｇの先に調製した２−（４−ブロモメチルフェニル）−３−シアノチオフェ ン、４０ｇの例１で調製したエチル３−オキソヘキサノエート、３００ｍ１（７ ）ＴＨＦ、６２ｍｌのジイソプロピルエチルアミン及び１５．６ｇのＬｉＢｒの 混合物を１５時間還流した。これを減圧下に濃縮し、希塩酸溶液を加え、該混合 物を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、水で洗浄し、乾燥し、エバボレー トして、６２．４ｇのエチル　２−［４−（３−シアノ−２−チェニル）ベンジ ルコ−３−オキソヘキサノエートをオイルの形態で得た。これを更に精製するこ となく使用した。

例１３：エチル　２−［４−（３−シアノ−２−フリル）ベンジルコ−３−オキ ソヘキサノエート２０ｍｌの５ＯＣ１２を、１３．４ｇの先に調製したフラノイ ックアシッドの７０ｍ１トルエン溶液に加えた。混合物を３時間還流し、次いで 過剰の５ＯＣ１２とトルエンを蒸留し、オイルを得た。このものを、アンモニア を飽和させた１００ｍ１の１，２−ジメトキシエタン溶液と５℃で反応させた。

沈殿を濾別し、水、次いでイソプロピルアルコールで洗浄し、７ｇの白色結晶の アミドを得た。

融点：１７４℃。

をクロロホルムに取り、次いで水と氷を加えた。デカンテーションした後、水層 をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、乾燥し、エバボレートしてオイルを 得た。シリカゲルクロマトグラフィーによる精製（溶出液：トルエン）で７．５ ｇの結晶化するオイルを得た。

融点：６６℃。

７．５ｇの例１３ｃ）で得られた化合物を例４に従って臭素化し、シリカゲルク ロマトグラフィーによる精製（溶出液：ペンタン５０曳／トルエン５０％）の後 、４．６ｇの５−ブロモ−３−シアノ−２−（４−メチルフェニル）フラン（融 点：８８℃）、２．２ｇの５−ブロモ−３−シアノ−２−（４−ブロモメチルフ ェニル）フラン（融点：１１４℃）及び２ｇの２−（４−ブロモメチルフェニル ）−３−シアノフランを得た。

融点：１０８℃。

化合物、５−ブロモ−３−シアノ−２−（４−メチルフェニル）フランを、例４ に従って更に臭素化反応に付し５−ブロモ−２−（４−ブロモメチルフェニル） −３−シアノフランを得た。これは例１３ｄ）の２の化合物を構成する。

ル　−３−オキソヘキサノエート Ｒ８−０−エチル 得られた誘導体、２−（４−ブロモメチルフェニル）−３−シアノフランを例５ に従って処理し、エチル　２−［４−（３−シアノ−２−フリル）ベンジルコ− ３−オキソヘキサノエートをオイルの形態で得た。このものを粗製の状態で次の ステップに使用した。

同様に、例１３ｄ）の２の誘導体、５−ブロモ−２−（４−ブロモメチルフェニ ル）−３−シアノフランを例５に従って処理し、エチル　２−［４−（５−ブロ モ−３−シアノ−２−フリル）ベンジルコ−３−オキソヘキサノエートをオイル の形態で得た。このものは、例１３の２の誘導体を構成する。

メチル］−２，４−ジオキソペンタン ３２．８ｇの２，４−ジオキソペンタン、６８ｇの例４で調製された４′−ブロ モメチル−２−シアノビフェニル、８８ｍ１のジイソプロピルアミン及び１０． ６ｇの無水塩化リチウムの３００ｍｌテトラヒドロフラン溶液を２７時間還流し た。この混合物を冷却し、沈殿を濾別した。有機層を乾燥するまで濃縮し、８８ ．５ｇの結晶を得た。この結晶をイソプロパツールに取り、混合物を濾過し、３ ８．８ｇの未反応の４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルを単離した。

濃縮された母液から２６．５ｇのオイルを得た。これは、シリカゲルで精製（溶 出液：クロロホルム）され、更に５．３ｇの４゛　−ブロモメチル−２−シアノ ビフェニル及び１２゜２ｇの予期した３−［（２’−シアノビフェニル−４−イ ル）メチル］−２，４−ジオキソペンタンを黄色のオイルの形態で得た。

例１５：５−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−４，６−シ オキソノナン リチウムアミドの存在下、メチルプロピルケトンとエチルブチレートから　（Ｃ Ａ４２：４１２９ｆに従って）調製された１５．６ｇの４，６−ジオキソノナン を１６０ｍｌの無水ＤＭＦに溶解した。４ｇの６０％ＮａＨを分割して加えた。

発熱の影響がおさまったら、混合物を室温まで冷却し、例４で調製した２７．２ ｇの４′−ブロモメチル−２−シアノビフェニルの９０ｍ１ＤＮＦ溶液を滴下し た。混合物を室温で３０分撹拌し、次いで６０℃で２時間加熱した。これを減圧 下に濃縮し、濃縮物を水／ジクロロメタン混合物に取り、希ＨＣＩ溶液で酸性に した。デカンテーションした後、水層をジクロロメタンで２回抽出した。有機層 を水で洗浄し、乾燥し、連続して２回クロマトグラフィー（溶出液：それぞれク ロロホルム、次いでシクロヘキサン９０％／酢酸エチル１０％）で精製し、１０ ５℃で融解するエノール互変異性体であるとＮＭＲで同定された固体、及びジケ トンの互変異性型に対応するオイルを得た。

例１６：２，４−ジオキソ−３−ｒ　（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イル）メチル］ペンタン 例１４で調製した１１．８ｇの３−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メ チル］−２，４−ジオキソペンタン、２００ｍ１のキシレン及び９．３ｇのトリ メチルチンアジドの混合物を５０時間還流した。２４時間後、第２の当量のトリ メチルチンアジドを加えた。

混合物を冷却し、濃縮して、粘稠なオイルを得た。このものをシリカゲルクロマ トグラフィー（溶出液：クロロホルム９ロ アセトニトリルで更に処理し、６．２ｇの分析的に純粋な２、４−ジオキソ−３ −　［（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５ーイル）ビフェニル−４−イル） メチル］ペンタンを得た。

実験式：Ｃ１９Ｈ１８Ｎ４０。。

融点：１６６℃。

例１７：エチル　２−　［［２’　＝（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェ ニル−４−イル］メチル］−３−オキソヘキサノエート 式（Ｖ）　：Ｒ’１＝ｎ−プロピル　Ｒ８；０−エチル例５に従って調製された ６９．９ｇのエチル　２−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］− ３−オキソヘキサノエート、７００ｍ１の無水トルエン及びナトリウムアジドと 塩化トリメチルスズから調製された４７．５ｇのトリメチルチンアジドの混合物 を２４時間還流した。更に４７．５ｇのトリメチルチンアジドを加え還流を１６ 時間続けた。混合物を５０％まで濃縮した。得られたオレンジ色の溶液を連続２ 回のクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム９０鴨／メタノール１０％、次 いでクロロホルム９５兇／メタノール５％）で精製し、５８ｇの結晶化するオレ ンジ色のオイルを得た。

融点：６５℃ 例１８（方法Ａ）： ６−［（２°−シアノビフェニル−４−イル）メチル１−７−ヒドロキシ−５− プロピルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン 式　（Ｖ　Ｉ　Ｉ　ａ）　：　Ｒ’　ｔ＝ｎ　・７”口ビル、Ｘ＝Ｈ，Ｒ，ｏ＝ ＯＨ。

５ｇの３−アミノピラゾール、２０．６ｇの例５のβ−ケトエステル及び９０ｍ １の酢酸の混合物を１時間３０分還流した。得られた沈殿を濾別し、エーテル、 次いでエタノールで洗浄し、１２．７ｇの６−［（２’　−シアノビフェニル− ４−イル）メチル］−７−ヒドロキシー５−プロピルピラゾロ［１，５−ａｌ　 ピリミジンを得た。

融点：２５１℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　６）：　２．６５　（ｔ、２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　Ｃ Ｏ２）；３−９６　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　６．１　（ｄ、 　ｉｆ（、Ｒ３）；７．８５　（ｄ、　ＬＨ，Ｈｚ、　Ｊ（Ｈｚ・Ｒ３）：　２ Ｈｚ）。

例１９（方法Ｂ）： ６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−７− ブロビルビラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン 式　（Ｖ　Ｉ　Ｉｂ）：　Ｒ’　１＝ｎ−７°口ビル、Ｘ＝Ｈ，Ｒ１０＝ＯＨ。

５ｇの３−アミノピラゾール及び５０ｍ１の５−エチル−２−メチルビリジンを １７５℃に加熱した。２１ｇの例５のβ−ケトエステル化合物の５０　ｍｌ　５ −エチル−２−メチルビリジン溶液を滴下した。

反応混合物を１７５℃で６時間加熱した。得られた１１゜９ｇの結晶を濾別し、 先に説明した例１８の誘導体であると同定された。

濃縮された母液を、水とクロロホルムの混合物に取った。

デカンテーションした後、水層をクロロホルムで抽出し、有機層を合わせ、乾燥 し、濃縮してＩＯ，７ｇのアモルファス状結晶を得た。シリカゲルクロマトグラ フィー（溶出液二ＣＭＣＩ　３９５％／メタノール５％）で４．１ｇの６−［（ ２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−ヒドロキシ−７−ブロビル ビラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジンを結晶として単離することができた。

融点：２３６℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　）：　２．９９　（ｔ、２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙｌＣ Ｉ　）；　３．９５　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　５．８５　（ ｄ、　０］。

ＨＪ（Ｈ−）１　）：　１．５　Ｈｚ）；　７．７５　（ｍ、２Ｈ，）１２芳香 族ブＩ２３ ０トンを伴う）。

以下の例２０から２６の誘導体は、例５から１５で説明した適切なβ−ケトエス テル化合物を用いて、例１８若しくは１９の２つの方法の１つによって調製され た。

例２０：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−ヒドロ キシー２−メチル−５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 式　（ＶＩＩａ）：　Ｒ’１＝ｎ・フ“口ビル、Ｘ＝２−ＣＨ３゜融点：２１０ ℃。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．３　（Ｓ、　３Ｈ，ｃｐｓ）；　２．６ 　（ｔ。

２Ｈ−ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ２）；　５．９　（Ｓ、　ＩＨ，Ｒ３）。

例２１：　５−ブチル−６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル ］−７−ヒドロキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン 式　（Ｖｌｌａ）：　Ｒ’　１＝ｉｌ’フ゛チル、Ｘ＝Ｈ，Ｒ１０＝ＯＨ。

融点：２１６℃。

’ＨＮＭＲ（ＣＨＣＩ　）：　２．８　（ｔ、２Ｈ，ｎ−ｂｕｔｙｌ　ＣＨ２） ；４．０７　（ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　６．１４　（ｄ、　Ｉ Ｈ，Ｒ３）；７．７５　（ｄ、　ＩＨ，Ｈｚ、　Ｊ（）Ｉ２−Ｈｚ）：　２．３ １１ｚ）。

例２２　：　６−　［４−（３−シアノ−２−チェニル）ベンジル］−７−ヒド ロキシー５−プロピルピラゾロ［１，５−ａｌピリミジン 式　（Ｖｌｌａ）：　Ｒ’　１＝ｎ−プロピル融点：２５２℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．６４　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ　）；　３．９６　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　Ｃｌ（２）；　 ６．１２　（ｄ，　ＩＨ。

Ｈ　Ｊ（Ｈｚ−Ｈｚ）：　１．２　Ｈｚ）。

Ｔ 例２３：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５．７−ジ プロビルビラゾロ　［１．　５−ａｌ　ピリミジン 式　（ＶＩ　Ｉｂ）：　Ｒ’　１＝ｎ−プロピル融点＝１２５℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＨＣＩ　）：　２．７４　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏｐｙ ｌ　（ｊ（２）；３、２３　（ｑ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ２）；　 ４．２１　（ｓ，　２Ｈ。

ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　６．６１　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈｚ）；　８．０９　 （ｄ，　ＩＨ。

Ｈｚ，　Ｊ（Ｈｚ−Ｈｚ）：　２．２　Ｈｚ）。

例２４：　６−　［４−　（３−シアノ−２−ピリジル）ベンジル］ー７ーヒド ロキシー５ープロピルピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン 式　（Ｖｌｌａ）：　Ｒ’　１−ｎ−プ°ロビル，　Ｘ＝Ｈ，　Ｒ１ｏ＝　ＯＨ 。

融点：２４８℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２、６５　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ２）；　３．９９　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　６ ．１２　（ｄ，　１８。

Ｈｚ）；　７．８７　（ｄ，　ＬＨ，　Ｈｚ，Ｊ（’２−Ｈ３）’　１７　Ｈｚ Ｌ例２５：　エチル　［６−［　（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチ ル］ー７ーヒドロキシー５ープロピルピラゾロ　［１，ｓ−ａｌ　ピリミジン− ２−イル］カルボキシレート 式　（ＶＩＩａ）：　Ｒ’　＝ｎーフ゛口ビル，　Ｘ＝３−ＣＯＯＣＨ２−融点 ：１６０℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．８３　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ　）；　３．９９　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　８ ．２１　（ｓ，　ＩＨ。

Ｈｚ）。

例２６：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−　２　、　 ７−シヒドロキシー５−プロピルピラゾロ［１。

５−ａｌ　ピリミジン 式　（ＶＩＩａ）：　Ｒ’　１＝ｎ・７’　ロビル，　Ｘ＝２−ＯＨ。

以下の化合物は、例１８若しくは１９の方法の１つによりて、例９、１０、１３ 〜１３の２及び１４のβ−ケトエステルを３−アミノピラゾールと反応すること により得られるであろう。

６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチルコーチ−ヒドロキシ−５− メトキシメチルピラゾロ［１．５−ａ］ピリミジン ５−ベンジルオキシメチル−６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メ チルコー７−ヒドロキシビラゾ口［１。

５−ａ］ピリミジン ６−　［４−（３−シアノ−２−フリル）ベンジル］ー７＝ヒドロキシー５ープ ロピルピラゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン ６−　［４−　（５−ブロモ−３−シアノ−２−フリル）ベンジル］ー７ーヒド ロキシー５ープロピルピラゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン ６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５、７−シメチルビラ ゾロ［１．５−ａ］ピリミジン例２７：　７−クロロ−６−［（２’　−シアノ ビフェニル−４−イル）メチル］−５−プロピルピラゾロ［１．５−ａｌ　ピリ ミジン 式　（ＶＩＩＩａ）：　Ｒ’ｌ＝ｎ−プロピル２７ｇの例１８で調製した６−［ （２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］ー７ーヒドロキシー５ープロピ ルピラゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジンを５４０ｍｌのＰＯＣｌ２に分割して加 えた。混合物を３時間還流した。これを減圧下に濃縮した。得られたオイルをジ クロロメタンに取り、水と氷の溶液で２回洗浄した。有機層をデカントし、乾燥 し、濃縮した。黄色のオイルをエーテルに取り、２５．６ｇの７−クロロ−６− ［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−プロピルピラゾロ［１ ．５−ａｌ　ピリミジンを結晶として得た。

融点＝１３７℃。

ノ］　−５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン５ｇの例２７で調製 された塩素化誘導体、１．８ｇの４−に、１．８ｇの４−（２−アミノエチル） モルポリンを加え、この混合物を８時間還流した。これを減圧下に濃縮し、水と ジクロロメタンの混合物に取った。水層をデカントし、ジクロロメタンで抽出し た。有機層を合わせ、乾燥した。溶媒をエバボレートし、５．９ｇの茶色のオイ ルを得た。このもの６．４　（ａ、　ＩＨ，Ｒ３）；　７．９　（ｄ、　ＩＨ， Ｈｚ、　Ｊ（Ｈｚ−Ｒ３）：　２．４Ｈｚ）。

例２９：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−メドキ シー５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン 式　（ＩＸ）：　Ｒ１＝ＯＣＨ３，Ｘ＝Ｈ，Ｒ２＝ｎ−プロピル７、７ｇの例２ ７で調製された塩素化化合物を、０．６ｇのナトリウム、２５ｍｌのメタノール 及び５０ｍｌの１，２−ジメトキシエタンから調製されたナトリウムメチレート 及び１、２−ジメトキシエタンの溶液と室温で６時間反応させた。

反応混合物を濃縮した。濃縮物を水と酢酸エチルの混合物に取った。得られた沈 殿（１．４ｇ）は、例１８で得られた６−［（２’−シアノビフェニル−４−イ ル）メチル］ー７ーヒドロキシー５ープロピルピラゾロ［１．５−ａ］　ピリミ ジンと同定された。有機層をシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ニジクロコ メ２２９０％／アセトン１０％）にかけ４ｇの６−［（２’−シアノビフェニル −４−イル）メチル］ー７ーメドキシー５ープロピルピラゾロ［１．５−ａ］　 ピリミジンを得た。

融点＝１１０℃。

４、１８　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　４．２９　（ｓ，　３ Ｈ，　ＯＣＨ３）；６、６０　（ｄ，　ＩＨ，　Ｒ３）；　８．０７　（ｄ，　 ＩＨ，　Ｈｚ，　Ｊ（Ｈ□・Ｒ３）：２、３Ｈｚ）。

例３０：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−プロピ ルピラゾロ［１．５−ａ］　ピリミジン＝７ーイル］　２−メトキシエチル　エ ーテル式（ＩＸ）：　Ｒ１＝ＯＣＨ２ＣＨ２０ＣＨ３，　Ｘ＝Ｈ。

０、６ｇの６０％ＮａＨを、２５ｍｌの２−メトキシエタノール及び５０ｍｌの １，２−ジメトキシエタンの混合物に分割して加えた。１５分後、５ｇの例２７ で調製された塩素化化合物を分割して加え、次いで５０ｍｌの１．２−ジメトキ シエタンを加えた。混合物を室温で３時間、次いで６０℃で３時間撹拌した。こ れを減圧下に濃縮し、濃縮物を水と酢酸エチルの混合物に取った。デカンテーシ ョンの後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせ、乾燥し、エバボレー トして６．３ｇのオイルを得た。このものをシリカゲルクロマトグラフィー（溶 出液ニジクロコメ２２９０％／アセトンｌＯ％）で精製し、４．２ｇの　６−［ （２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−プロピルピラゾロ　［ １。

５−ａ］　ピリミジン−７−イル］　２−メトキシエチル　エーテルを得た。

例３１から３４の化合物は、適切な核剤を使用し、例２８から３０の方法の１つ によって得られた。

例３１：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−７−（Ｎ− モルホリノ）−５−プロピルピラゾロ［１．５−ａコ　ピリミジン 式　（ＩＸ）：　Ｒ　＝Ｎーモルホリノ、Ｒ２＝ｎ−プロピル融点：１４０℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．６　（ｔ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙｌ 　Ｃ１２）；６、６　（ｄ，　Ｉｆ（、　Ｒ３）；　８．１　（ｄ，　ＩＨ，　 Ｈｚ，　Ｊ（Ｈｚ−８３）：　２−４Ｈｚ）。

例３２：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−プロピ ル−７−［２−（ピロリジン−１−イル）エチルアミノ］ピラゾロ［１．５−ａ ］　ピリミジンＲ２＝ｎープロピル オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨＣｌ３９０％／メタノー ルｌＯ％）で精製した。

１８　ＮＭＲ（ＣＤＣＩ　）：　２．６　（ｍ、４Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ２＋ ｐｙｒｒｏｌｉｄｉｎｅ　ＣＨ２）；　６．４　（ｄ、ＩＨ，Ｈ３，Ｊ（Ｈｚ− Ｈ３）：２．１　Ｈｚ）；　７．９　（ｄ、ＩＨ，Ｈｚ）。

例３３：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］　−７−（ピ ペリジン−１−イル）−５−プロピルピラゾロ［１，５−ａｌ　ピリミジン イソプロピルエーテルから結晶化した。

融点：１１８℃。

例３４：　エチル　［６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］　 −５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−７−イルコメルカプトアセ テート式（ＩＸ）：　Ｒ１＝Ｓ・ＣＨ２Ｃ００Ｅｔ、　Ｘ＝Ｈ。

例３５及び３６の化合物は、反応をオートクレーブ中１００℃において４８時間 で行った以外例２８の方法で得られた。

例３５：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］　−７−Ｎ、 Ｎ−ジエチルアミノ−５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン Ｒ２＝ｎ・プロピル オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２９５％／酢酸エ チル５％）で精製した。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　）：　２．６　（ｔ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙｌ 　Ｃ１２）；６、６　（ｄ，ＩＨ，Ｈ　Ｊ（）（２−Ｈ３）：　２．Ｉ　Ｈｚ） ；　８．１　（ｄ，ＩＨ。

Ｈｚ）。

例３６：　７−アミノ−６−［（２’　−シアノビフェニル−４−イル）メチル ］−５−プロピルピラゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン 式　（ＩＸ）：　Ｒ１＝ＮＨ２，　Ｒ２＝ｎ−ブロヒ゛ル，　Ｘ＝Ｈ。

オイルをシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：ＣＨ２Ｃ１２９５％／酢酸エ チル５％）で精製した。ゆっくり結晶化させた。

融点＝１５８℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ３）：　２．７　（ｔ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙｌ　Ｃ Ｈ２）；６、４　（ａ，　ＩＨ，　Ｈ　）；　７．９　（ｄ，　１）１，　Ｈｚ ，　Ｊ（Ｈｚ−Ｈ３）：　２ｔ（ｚ）。

例３７：　６−［（２’−シアノビフェニル−４−イル）メチル］−５−プロピ ルピラゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジン式　（ＩＸ）：　Ｒ　＝Ｈ，　Ｘ＝Ｈ， 　Ｒ２＝ｎ−７°ロヒ゛ル。

１、２ｇの無水酢酸ナトリウムを含有する、５．４ｇの例２７で調製された塩素 化化合物の１　１　０ｍｌの２−メトキシエタノール溶液を、１．４ｇの５％Ｐ ｄ−炭の存在下で周囲温度常圧下で水素化した。触媒をセライト５４５で濾別し 、２−メトキシエタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、エーテルに取り、５．２ ｇの粗生成物を得た。シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ニジクロロメタン ９０男／アセトン１０％）で精製し、４ｇの６−［（２’　−シアノビフェニル −４−イル）メチセコ−５−プロピルピラゾロ［１．５−ａｌ　ピリミジンを得 た。

融点：１５４℃。

例３８ニアーヒドロキシー５ープロピル−６−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチルコ　ピラゾロ［１．５−ａｌ　ピリ ミジン式　（Ｉ）：　Ｒ１＝ＯＨ，　Ｒ２＝ｎ−プロピル０、８ｇの３−アミノ ピラゾール、３．９ｇの例１７のβ−ケトエステル及び２５ｍｌの酢酸の混合物 を６時間還流した。更に０．４ｇのアミノピラゾールを加え、混合物を６時間還 流した。混合物を減圧下に濃縮した。得られたオイルを水に取り、３．８ｇの固 体を得た。これを、最初にシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：低極性生成 物を除去するためのクロロホルム８０偽／メタノール２０％で、次いでピラゾロ ピリミジン化合物を溶出するためのクロロホルム７０％／メタノール３０％）で 精製した。得られた固体を水酸化ナトリウムの規定溶液で処理した。不溶性の物 質を除去し、Ｓ０２をバブリングすることによって、この透明な溶液をｐＨ４に 酸性化し、白色の沈殿を得た。この化合物をエタノールから結晶化して０．６ｇ の７−ヒドロキシ−５−プロピル−６−　［（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）ビフェニルー４−イル）メチル］　ピラゾロ［１，５−ａ］　ピリ ミジンを得た。

実験式：ＣＨＮｏ・２Ｈ２０゜ 融点：　＞３２０℃分解を伴う。

’ＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ　）：　２．５　（ｍ、　２Ｈ，ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ ２＋ＤＭＳＯ−ｄ６）；　６　（ｄ、　１０．　Ｈｚ）；　７．８　（ｄ、　１ ８．　Ｈｚ、　Ｊ（Ｈｚ−Ｈｚ）　：　１．９　Ｈｚ）　。

例３９：　５−ヒドロキシ−７−ブロビルー６−［（２’−（ＩＨ−テトラゾー ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］　ピラゾロ［１，５−ａ］　ピ リミジン式　（１）：　Ｒ＝ｎ−プロピル ５ｇの例１９で調製された誘導体、１　５　０ｍｌのキシレン、６ｍｌのＤＭＦ 及び７ｇのトリメチルチンアジドの混合物を１１５℃で５０時間加熱した。有機 層をデカントした。沈殿をＴＨＦに取った。ガス状の塩酸を、沈殿が溶解するま でバブリングした。

この溶液を減圧下に濃縮し、濃縮物を水に取り、粉末化した。得られたゴム状物 をアセトニトリルの存在下で結晶化した。イソプロパツールから再結晶し、０． ７ｇの５−ヒドロキシ−７−ブロビルー６−　［　（２’　−　（ＩＨ−テトラ ゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ピラゾロ［ｌ。

５−ａ］　ピリミジンを得た。

実験式：０２３Ｈ２□Ｎ７。

融点＝２６０℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．９３　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ２）；　３．８６　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　５ ．８３　（ｄ，　ＬＨ。

Ｈｚ）；　７．７４　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈｚ．　Ｊ（Ｈｚ・Ｈｚ）：　１．９　 Ｈｚ）例４０：　７−［（Ｎ−モルホリノエチル）アミノコ−５−プロピル−６ −　［（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル） メチル］ピラゾロ［１，５−５、９ｇの例２８で調製された６−［（２°　−シ アノビフェニル−４−イル）メチル］　−７−　［２−　（モルホリン−４−イ ル）エチルアミノコ−５−プロピルピラゾロ［１．５−ａ］　ピリミジン、３． １ｇのトリメチルチンアジド及び１２０ｍｌのキシレンの混合物を還流した。１ ５時間後、更に３。

１ｇのトリメチルチンアジドを加え、反応の還流を２０時間継続した。

濃厚なオイルをキシレンからデカントし、ＴＨＦに取った。

ガス状の塩酸で酸性化し、ゴム状の沈殿を得た。これをアセトニトリルに取り、 ４．７ｇの固体を得た。

塩基をトリエチルアミン／酢酸エチル溶液で処理することによって遊離させた。

この化合物を、始めにシリカゲルクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム８ ０偽／メタノール２０％）で精製した。

エタノールから再結晶し、２．５ｇの白色結晶として、７−［（Ｎ−モルホリノ エチル）アミノコ−５−プロピル−６−　［　（２’　−　（ＬＨ−テトラゾー ル−５−イル）ビフェニル−４ーイル）メチル］　ピラゾロ［１．５−ａ］　ピ リミジン実験式：Ｃｔ（Ｎｏ・０．１Ｈ２０ 融点：２１０℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　）：　２．６　（ｔ，　２Ｂ，　ｐｒｏｐｙｌ 　ＣＨ２）；６、３　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈ　）；　８　（ｄ，　ＩＩ（、　Ｈ　 Ｊ（ｔ（ｚ−Ｈｚ）：　２−２Ｈｚ）。

以下の例４１から４９の化合物を、例３８、３９又は４０で説明した方法の任意 の１つによって調製した。

例４１ニアーヒドロキシー２ーメチル−５−プロピル−６−［（２“−（１．Ｈ −テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ピラゾロ［１．５ −ａ］　ピリミジン塩酸塩 式　（１　）：　Ｒ１＝ＯＨ，　Ｒ２＝ｎ　ブロヒ゛ル，　Ｘ＝２−ＣＨ３。

実験式：　Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７０・ＨＣＩ−０．２Ｈ２０。

融点：　２３０−２３２℃分解を伴う。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．６　（ｔ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙｌ 　ＣＨ２）；６　（ｓ，　ＩＨ，　Ｈｚ）− 例４２：　７−クロロ−５−プロピル−６−　［　（２”−（ＩＨ−テトラゾー ル−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］　ピラゾロ［１．５−ａ］　ピ リミジン式　（Ｉ）：　Ｒ　＝ＣＩ，　Ｒ２＝ｎ−１０ビル、Ｘ＝Ｈ。

実験式：　Ｃ２３Ｈ２０ＣＩＮ７。

融点＝２３４℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．７　（ｔ，　２ｆ（、　ｐｒｏｐｙ ｌ　ＣＨ２）；６、８　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈｚ）；　８．３　（ｄ，　ＬＨ，　 Ｈｚ，　Ｊ（Ｈｚ−Ｈｚ）：　２．３Ｈｚ）。

例４３：　７−（Ｎ−モルホリノ）−５−プロピル−６−　［　（２’　−　（ ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ピラゾロ［１ ．５−ａ］　ピリミジン塩酸塩 Ｒ２＝ｎ・プロピル 実験式：　Ｃ２７Ｈ２８Ｎ８０・ＨＣＩ。

融点：　２１０−２１２℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　）：　２．８　（ｔ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙｌ 　ＣＨ２）；６、６　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈ　）；　ｓ．ｚ　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈ ｚ，　Ｊ（Ｈｚ−Ｈ３）：　２．２Ｈｚ）。

例４４：　５−プロピル−７−（Ｎ−ピロリジノエチル）アミノ］−６−［（２ °−（ＩＨ−テトラゾール−５ーイル）ビフェニル−４−イル）メチル］ピラゾ ロ［１．５−実験式”　２９Ｈ３３Ｎ９・ 融点：　２００−２０１℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ・ｄ　）＋　２．６　（ｔ，　２８，　ｐｒｏｐｙｌ 　ＣＨ２）；６、４　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈ３）ｉ　８　（ｄ，　］、Ｈ，　Ｈｚ ，　Ｊ（Ｈｚ・Ｈ３）：２Ｈｚ）。

例４５：　７−アミノ−６−　［　（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５−イ ル）ビフェニル−４−イル）メチル］−５−プロピルピラゾロ［１．５−ａ］　 ピリミジン式　（１）：　Ｒ１＝ＮＨ２，　Ｒ２＝ｎ−プロピル実験式二ｃ２３ Ｈ２２Ｎ８。

融点：２５５℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．５　（ｍ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙｌ 　ＣＨ２十ＤＭＳＯ−ｄ６）；　６．３　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈ３）；　８　（ｄ ，　Ｈ（、　Ｈ。、　Ｊ（Ｈｚ−Ｈ３）：　２　Ｈｚ）。

°　例４６：　７−Ｎ，Ｎ−ジエチルアミノ−５−プロピル−６−［　（２’　 −（ＩＨ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ピラゾロ ［１．５−ａ］　ピリミジン　塩酸塩 実験式”　２７”２９Ｎ５・ＨＣＩ。

融点：１９２℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ　）：　２．６８　（ｔ，　２Ｈ，　ｐｒｏｐｙ ｌ　ＣＨ２）；６、６３　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈ　）；　８．２１　（ｄ，　ＩＨ ，　Ｈｚ）。

例４７：　５−ブチル−７−ヒトロキシー６−［（２’−（ＩＨ−テトラゾール −５−イル）ビフェニル−４−イル）メチル］　ピラゾロ［１，ｓ−ａ］　ピリ ミジン式　（１）：　Ｒ　−ＯＨ，　Ｒ２＝ｎ−フ′チル、Ｘ＝Ｈ。

シリカゲルクロマトグラフィー（溶出液ニジクロロラフ２９０％／メタノール１ ０％）で精製した。

実験式：　Ｃ２４Ｈ２３Ｎ７０。

融点：　）３７０℃分解全分解。

１ｆ（　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．５１　（ｍ，　ｎ・ｐｒｏｐｙｌ ＣＨ　／ＤＭＳＯ−ｄ　）；　５．９９　（ｄ，　団，　Ｈ３）；　７．８　（ ｄ，　ＩＨ。

）Ｉ　Ｊ（Ｈｚ−Ｈ３）：　１．、８　Ｈｚ）。

２・ 例４８：　５−プロピル−６−　［（２’　−（ＩＨ−テトラゾール−５−イル ）ビフェニル−４−イル）メチル］　ピラゾロ　［１．５−ａコビリミジン 式　（Ｉ）：　Ｒ　−Ｈ，　Ｒ２＝１−ブ　ロビル，　Ｘ＝Ｈ。

アセトニトリルから結晶化することによって精製した。

実験式”　２３Ｈ２１Ｎ７− 融点＝１９６℃。

ＩＨ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．６４　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌＣＨ　）；　４．０５　（ｓ，　２Ｈ，　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　６ ．５８　（ｄ，　ＩＨ。

Ｈ３）；　８．１１　（ｄ，　ＩＨ，　Ｈｚ．　Ｊ（Ｈｚ・Ｈ３）：　１．８　 Ｈｚ）；　８−８９（ｓ，　ＩＨ，　Ｈ７）。

例４９：５，７−ジプロビルー６−　［（２’　−　（ＩＨ−テトラゾール−５ −イル）ビフェニル−４−イル）メチル］ピラゾロ［１．５−ａ］　ピリミジン 式　（１）：　Ｒ　＝ｎープロピル 酢酸イソプロピルから再結晶することによって精製した。

実験式”　２６Ｈ２７Ｎ７・ 融点：１８８℃。

’Ｈ　ＮＭＲ　（ＤＭＳＯ−ｄｓ）：　２．６４　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏ ｐｙｌ鉗）；　３．１７　（ｔ，　２Ｈ，　ｎ−ｐｒｏｐｙｌ　ＣＨ２）；　４ ．１６　（ｓ，　２Ｈ。

ｂｅｎＢＩ　ＣＨ　）；　６．５９　（ｓ，　ＩＨ，　８３）；　８．１３　（ ｓ，’ＬＨ。

Ｈｚ）。

例５０：　６−［（２’−アミノカルボニルビフェニル−４−イル）メチル］− ７−ヒドロキシー５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジン 式　（１）：　Ｒ−ＯＨ，Ｒ２＝ｎ−７’口ビル、Ｘ＝Ｈ。

７，４ｇの例１８の化合物のＮａＯＨ溶液（２９，６ｇの水酸化ナトリウムベレ ットと７００ｍ１の水から調製されたもの）を３時間還流した。白色の沈殿を濾 別し、希酢酸溶液で処理した。２−メトキシエタノールから再結晶することによ って精製し、３．４ｇの６−［（２“　−アミノカルボニルビフェニル−４−イ ル）メチル］−７−ヒドロキシー５−プロピルピラゾロ［１，’５−ａ］　ピリ ミジンを得た。

実験式”　２３Ｈ２２Ｎ４０４− 融点＝２６４℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．６４　（Ｌ、　２Ｈ，ｎ−ｐｒｏｐｙＬ ＣＨ２）；　３．９　（Ｓ、　２Ｈ，ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　６．０９　（ ｄ、　ＩＨ。

Ｉ３）；　７．８５　（ｄ、　ＩＨ，Ｉ２．　Ｊ（Ｉ２−Ｉ３）’　１−７　Ｉ ２）−例５１：６−［（２’　−カルボキシビフェニル−４−イル）メチルコー チ−ヒドロキシ−５−プロピルピラゾロ　［１゜薬学 ７．４ｇの例１８の化合物のＮａＯＨ溶液（４０ｇの水酸化ナトリウムベレット と５００ｍ１の水から調製されたもの）を６時間還流した。希酢酸で処理した後 に得られた、２３０〜２４０℃で融解する白色の沈殿を、６ｇの水酸化ナトリウ ム、６ｍｌの水、２００ｍ１のエチレングリコールの混合物と再度１８時間還流 した。得られた混合物を減圧下に濃縮し、水に取った。希酢酸溶液で処理し、沈 殿を得た。この沈殿を、２−メトキシエタノールから再結晶することによって精 製し、４ｇの６−［（２’　−カルボキシビフェニル−４−イル）メチル］−７ −ヒドロキシー５−プロピルピラゾロ［１，５−ａ］　ピリミジンを得た。

実験式：Ｃ２３Ｈ２１Ｎ３°３゛ 融点：３００℃。

ＩＨＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）：　２．６３　（ｔ、　２）（、ｎ−ｐｒｏｐｙ ＬＣＨ）；　３．９１　（ｓ、　２Ｂ、　ｂｅｎｚｙｌ　ＣＨ２）；　６．０９ 　（ｄ、ＬＨ。

＋（）；　７．８５　（ｄ、　ＬＨ，）１２．　Ｊ（）Ｉ２−Ｉ３）：　１．９ 　）１ｚ）。

Ａ、副腎のアンギオテンシンＩＩレセプターの研究■、凰里 アンギオテンシンＩＩレセプターに対する例の生成物の親和性を、ラット副腎の アンギオテンシンＩＩレセプターに特異的に結合する放射性リガンドを置換する 技術によって評価した。

Ｉｌ、立法 ラット副腎のホモジネートのアリコートを、単一濃度の、アンギオテンシンＩＩ レセプター拮抗剤である［１２５　Ｉｌ　Ｃ。

Ｉ　Ａ　Ｉ　Ｉ　（Ｓａｒｌ、Ｔｙｒ４．　ｌ１ｅ８−アンギオテンシンＩＩ） 　、及び２種類の濃度の競争剤（１０−５Ｍ、ｌ　Ｏ−７Ｍ）の存在下、２５℃ で６０分インキュベートした。

反応を、バッファーを加え、次いでガラスベーパーフィルターを通して迅速に濾 過することによって停止した。非特異的な結合をアンギオテンシンＩＩの存在下 で測定した。

ＩＩｌ、結果の表示 濃度試験に対する結果を、副腎のアンギオテンシンＩＩレセプターに特異的に結 合する放射性リガンドの置換のパーセンテージとして表した。

チミジンを最後の４時間に取り込ませた。これらのステップは全て３７℃、５％ ＣＯ２で行った。

反応を、反応媒体を吸引して除き、細胞を分離し、次いでガラスファイバーフィ ルターを通して溶解された細胞を濾過することによって停止した。

ＩＩｌ、鉦見立克丞 結果を、成長因子の作用による３Ｈ−チミジンの取り込みの刺激の阻害のパーセ ンテージとして表した。

これらの条件下で、例の式（Ｉ）の試験された生成物は、１００μＭで抗増殖活 性を有していた。

毒性学 開示された例の生成物は、経口投与の後、優れた耐性を有していた。

これらのラットにおける５０％致死量は、３００ｍｇ／ｋｇより大きいことが見 出された。

結論 開示された例の生成物は、アンギオテンシンＩＩレセプターに対し、よい親和性 を示した。これに関連して、該生成物は、アンギオテンシンＩＩが関連する種々 の病理学的症状、特に高血圧及び心不全に対して、経口投与で１から４００ｍｇ 、及び静脈内投与で０．０１から５０ｍｇの投与量で、１日当たり１以上の投与 量単位で有効に使用され得る。更に、幾つかの化合物はまた、抗増殖活性も有し ており、これに関連して、アテローム硬化症のような増殖性の疾患の治療に潜在 的な有用性を有している。

国際調査報告 国際調査報告 フロントページの続き （８１）指定国　ＥＰ（ＡＴ、ＢＥ、ＣＨ，ＤＥ。

ＤＫ、ＥＳ、ＦＲ，ＧＢ、ＧＲ，ＩＥ、ＩＴ、ＬＵ、ＭＣ，ＮＬ、　ＰＴ、　Ｓ Ｅ）、　ＡＵ、　ＣＡ、　ＣＺ、　ＦＩ、　ＨＵ、ＪＰ、ＫＲ，ＮＺ、ＲＵ、Ｓ Ｋ、ＵＡ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．一般式（Ｉ）を有することを特徴とするピラゾロピリミジン誘導体、並びに その互変異性型及びその付加塩、特に薬学的に許容しうる付加塩。 ▲数式、化学式、表等があります▼式（Ｉ）但し、 −Ｒ１及びＲ２基の１つは、 −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は−式−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ （但し、ｐは１から６の整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有する低級アル キル基若しくはベンジル基である。）のエーテル基であり； −Ｒ１若しくはＲ２の他の基は −水素原子； −ハロゲン原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は、−ＯＲ４、ＳＲ４、ＮＲ ５Ｒ６及びＮＨ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６基から成る群より選択される基であっ て、Ｒ４は、 −水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはＣ３−Ｃ７−シクロアル キル基；−（ＣＨ２）ｍ−ＣＯＯＲ′基（但し、ｍは１から４の整数であり、Ｒ ′は水素原子若しくは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基である。）； 又は −（ＣＨ２）ｍ−Ｏ−Ｒ′基（ｍ及びＲ′は先に定義したとおりである。）であ り； Ｒ５及びＲ６は、同一であるか、又は異なっており、−水素原子；若しくは −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはＣ３−Ｃ７シクロアルキ ル基であるか；又は Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と共にモルホリン、ピロリジン若 しくはピペリジンから選択されるヘテロ環を形成する；及び ｎは１から４の整数である； −ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環の２−若しくは３−のＸは、 −水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は−ヒドロキシル基及びＣＯ ＯＲ′基（ここでＲ′は先に定義したとおりである。）からなる群から選択され る基である； −Ｒ３は、以下の基である。 ▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化学式、表等があります▼ここ で −ＺはＣＨ若しくはＮであり、Ｚ′はＳ若しくはＯであり； −Ｒ１１は水素原子若しくはハロゲン原子であり；−Ｒ１２はテトラゾール基、 ＣＮ、ＣＯＯＨ若しくはＣＯＮＨ２である。 ２．請求の範囲第１項に記載の式（Ｉ）の誘導体であって、 −Ｒ１及びＲ２基の１つは、 −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であり；−Ｒ１及びＲ２基の他の 基は、 −水素原子； −ハロゲン原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基；又は−ＯＨ、ＮＲ５Ｒ６及びＮ Ｈ（ＣＨ２）ｎ−ＮＲ５Ｒ６基から成る群より選択される基であって、 Ｒ５及びＲ６は、同一であるか、異なっており、−水素原子；若しくは −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であるか；又は Ｒ５及びＲ６はこれらが結合している窒素原子と共にモルホリン若しくはピロリ ジンから選択されるヘテロ環を形成する；及び ｎは２から４の整数であり； −ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン環の２−若しくは３−のＸは、 −水素原子； −１から６の炭素原子を有する低級アルキル基であり； −Ｒ３は、以下の基の１つであることを特徴とする誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、化学式、表等があります▼▲数式、 化学式、表等があります▼３．請求の範囲第１項又は第２項に記載の誘導体であ って、Ｒ１がｎ−プロピル、ヒドロキシル、モルホリノエチルアミノ、アミノ又 はＮ−ジエチルアミノ基であることを特徴とする誘導体。 ４．請求の範囲第１項から第３項の何れか１項に記載の誘導体であって、Ｒ２が ｎ−プロピル又はヒドロキシル基であることを特徴とする誘導体。 ５．請求の範囲第１項から第４項の何れか１項に記載の誘導体であって、Ｘが水 素原子であることを特徴とする誘導体。 ６．請求の範囲第１項から第５項の何れか１項に記載の誘導体であって、Ｒ３が ２−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）フェニル基であることを特徴とする誘導 体。 ７．請求の範囲第１項又は第２項に記載の誘導体であって、該誘導体が下式の誘 導体から選択されることを特徴とする誘導体。 ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼ ８．請求の範囲第１項から第７項の何れか１項に記載の式（Ｉ）の化合物を製造 するための方法であって、ａ）式（α）の化合物を、 ▲数式、化学式、表等があります▼式（α）但し、 −Ｘ及びＲ３は請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりであり、 −Ａ及びＢは、一つの場合としては、ヒドロキシル基若しくは１から６の炭素原 子を有する低級アルキル基であり、他の場合としては、１から６の炭素数を有す る低級アルキル基若しくは式−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ（但し、ｐは１から６の整数 であり、Ｒは、１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはベンジル基 である。）である。 式（ＩＩ）の３−アミノ−１，２，４−トリアゾールと▲数式、化学式、表等が あります▼式（ＩＩ）式（β）の誘導体とを ▲数式、化学式、表等があります▼式（β）但し、Ｒ′１は１から６の炭素原子 を有する低級アルキル基若しくは−（ＣＨ２）ｐ−ＯＲ（ここでｐは１から６の 整数であり、Ｒは１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しくはベンジル 基である。）であり、Ｒ８は１から６の炭素原子を有する低級アルキル基若しく は１から６の炭素原子を有する低級Ｏ−アルキル基、好ましくはメチル若しくは エチルであり、Ｒ３は請求の範囲第１項又は第２項で定義したとおりである。 ジクロロ若しくはトリクロロベンゼンのような非プロトン性溶媒中、若しくは酢 酸のような酸性溶媒中、さもなければ、アルコール中において対応するナトリウ ム若しくはカリウムアルコレートの存在下で、さもなければピリジン若しくは２ −メチル−５−エチルピリジン中において、４−ジメチルアミノピリジンの存在 下若しくは非存在下において、５０から２００℃の温度で縮合することによって 製造すること；ｂ）適切であれば、本質的に公知の方法を用いて、Ｒ３に包含さ れる基を保護すること； ｃ）式（β）の誘導体からこのようにして得られた誘導体を、後者がケトエステ ルである場合は、例えばＰＯＣｌ３のような適切な試薬中で加熱し、Ａ若しくは Ｂで表されるヒドロキシル基を塩素原子に変換すること； ｄ）この塩素化された誘導体を、窒素、酸素若しくは硫黄を含有する求核剤の存 在下で、アルコール中において還流温度下で、又はオートクレーブ中において１ ００℃で、例えばＮａ２ＣＯ３のような塩基の存在下若しくは非存在下に加熱し 、式（α）の誘導体（但し、Ａ及びＢはそれぞれＲ１及びＲ２と同じ意味である 。）を得ること； ｅ）適切であれば、Ｒ３に包含される基を脱保護すること；ｅ１）例えば、この 基がニトリルである場合は、加水分解によってこの基を酸基に変換すること；若 しくはｅ２）例えば、この基がニトリルである場合には、トルエン若しくはキシ レン中において加熱しながらトリアルキルチンアジドと反応し、次いでテトラヒ ドロフラン中でガス状の塩酸で処理することによって、この基をテトラゾール基 に変換すること；若しくは ｅ３）例えば、この基がニトリルである場合は、硫酸との反応によって、又は過 酸化水素との反応によって、さもなければポリリン酸との反応によって、この基 をアミド基に変換すること；及び ｆ）適切であれば、得られた誘導体を付加塩、好ましくは薬学的に許容しうる付 加塩に変換すること；を具備したことを特徴とする方法。 ９．循環器疾患、特に高血圧、心不全及び動脈壁の疾患の有利な治療及び防止を 可能にする薬学的組成物、特にアンギオテンシンＩＩレセプターに対して拮抗作 用を有するものであって、前記組成物が、薬学的に効果的な量の、請求の範囲第 １項から第７項の何れか１項で定義された式（Ｉ）の少なくとも一種の化合物、 又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つを含有し、これらが薬学的に許容しう る賦形剤、ビヒクル若しくは担体に化合されうるか又は化合され得ないことを特 徴とする薬学的組成物。 １０．動脈壁の疾患、特にアテローム硬化症の有利な治療及び防止を可能にする 薬学的組成物、特に抗増殖活性を有するものであって、前記組成物が、薬学的に 効果的な量の、請求の範囲第１項から第７項の何れか１項で定義された式（Ｉ） の少なくとも一種の化合物、又はその薬学的に許容しうる付加塩の１つを含有し 、これらが薬学的に許容しうる賦形剤、ビヒクル若しくは担体に化合されうるか 又は化合され得ないことを特徴とする薬学的組成物。