HU220392B - Triazolo-pirimidin-származékok és ezeket tartalmazó angiotenzin II receptor antagonista hatású gyógyászati készítmények - Google Patents

Description

A találmány I általános képletű új triazolo-pirimidinszánnazékokra és ezek tautomer formáira, valamint addíciós sóikra, különösen farmakológiailag elfogadható addíciós sóikra, továbbá ezeket tartalmazó angiotenzin II receptor-antagonista hatású gyógyszerkészítményekre vonatkozik.

A WO 91/15209 számú iratból ismeretesek monociklusos pirimidinszármazékok és biciklusos pirido-pirimidin-származékok, az EP-A-400974 számú iratból pedig imidazolcsoporttal kondenzált hattagú heterociklusos gyűrűt tartalmazó vegyületek.

A találmány szerinti triazolo-pirimidin-származékok nagyon értékes farmakológiai profillal rendelkeznek, mivel az angiotenzin II receptorokra nézve antagonista tulajdonságokat, valamint antiproliferatív tulajdonságokat mutatnak. Ezért különösen alkalmasak kardiovaszkuláris betegségek megelőzésére és kezelésére, különösen a magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére, továbbá az artériás érfalak betegségeinek, különösen az ateroszklerózis kezelésére és megelőzésére.

A találmány szerinti triazolo-pirimidin-szánnazékokat és tautomer formáikat az I általános képlet szemlélteti, ahol

R, és R₂ közül az egyiknek a jelentése

- 1-6 szénatomos alkilcsoport;

--(CH₂)_pOR általános képletű étercsoport, ahol p értéke 1-6 egész szám, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; vagy —(CH₂)_pOH általános képletű étercsoport, ahol p értéke a fenti;

és R| és R₂ közül a másiknak a jelentése

- hidrogénatom;

- halogénatom;

- 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

- -N₃, -OR₄, -SR,, -NRjRg vagy -NH(CH₂)_n-NR₅R₆ általános képletű csoport, ahol

R₄ jelentése

- hidrogénatom;

- 1-6 szénatomos alkilcsoport;

—(CH₂)_m-COOR’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-4, egész szám, és R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

--(CH₂)_m-O-R’ általános képletű csoport, ahol m és R’ jelentése a fenti;

R_s és R₆ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig

- hidrogénatom; vagy

- 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

R₅ és R₆ a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy morfolin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak; és n értéke 1 -4, egész szám;

X és Y jelentése eltérő, éspedig

- az egyik nitrogénatom; és

- a másik egy 5C-R₇ általános képletű csoport, ahol

R₇ jelentése

- hidrogénatom;

- 1-6 szénatomos alkilcsoport;

--(CH₂)_n’OH általános képletű csoport, ahol n’ értéke 0-4, egész szám;

--SR’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése a fenti; vagy

- NR₅R₆ általános képletű csoport, ahol R₅ és R₆ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R₃ jelentése a vagy b általános képletű csoport, ahol

Z jelentése CH vagy N, és Z’ jelentése kén- vagy oxigénatom;

R, 1 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és

R₁₂ jelentése tetrazolilcsoport, -CN, -COOH vagy -CONH₂ képletű csoport.

A fenti származékok körébe a tautomer formák is beleértendők.

Abban az esetben, ha R₂ jelentése azidocsoport, akkor az irodaimból jól ismert egyenlet értelmében [Temple és Montgomery, J. Org. Chem., 30, 826 (1965)] a vegyületek körébe értendő a triciklusos tetrazolo[l,5c]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin forma is.

A fenti vegyületek addíciós sóik formájában, különösen farmakológiailag elfogadható addíciós formájában is előállíthatók.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül előnyösek azok, ahol Rj és R₂ közül az egyik

- 1-6 szénatomos alkilcsoport;

—(CH₂)_pOR általános képletű étercsoport, ahol p értéke 1-6, egész szám, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; vagy —(CH₂)_pOH általános képletű csoport, ahol p értéke a fenti; és

R, és R₂ közül a másik jelentése

- hidrogénatom;

- halogénatom;

- 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

- -N₃, -OR₄, -SR,, -NR₅R₆ vagy -NH(CH₂)_n-NR₅R₆ általános képletű csoport, ahol

R₄ jelentése

- hidrogénatom; vagy ^_ egy ~(CH₂)_m-O-R’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-4, egész szám, és R’ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₅ és R₆ jelentése azonos vagy eltérő, éspedig

- hidrogénatom; vagy

- 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy r₅ és R₆ a közbezárt nitrogénatommal együtt egy morfolin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkot; és n értéke 1 -4, egész szám;

X és Y jelentése eltérő,

- az egyik nitrogénatom; és

- a másik egy ÍC-R₇ általános képletű csoport, ahol

R₇ jelentése

- hidrogénatom;

-1-6 szénatomos alkilcsoport;

—(CH₂)_n OH általános képletű csoport, ahol n’ értéke 0-4, egész szám;

- SR’ általános képletű csoport, R’ jelentése a fenti; vagy

- NR₅R₆ általános képletű csoport, ahol R₅ és R₆ jelentése

HU 220 392 Β1 azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

R₃ jelentése c, d, e, f, g vagy h képletű csoport.

A leírásban és az igénypontokban az 1-6 szénatomos alkilcsoporton egyenes vagy elágazó szénhidrogénláncot értünk. Ez lehet metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexilvagy izohexilcsoport.

A 3-7 szénatomos cikloalkilcsoporton telített ciklusos szénhidrogéncsoportot értünk, ez lehet ciklopropil-, ciklobutil-, ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.

A halogénatomon klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot értünk.

Az egyik megvalósítási mód szerint R, jelentése npropil-csoport.

Egy másik megvalósítási mód szerint Rj jelentése N-dietil-amino-csoport.

Egy további megvalósítási mód szerint R, jelentése n-butil-csoport.

Az egyik megvalósítási mód szerint R₂ jelentése hidroxilcsoport.

Egy másik megvalósítási mód szerint R₂ jelentése n-propil-csoport.

Egy további megvalósítási mód szerint R₂ jelentése N-dietil-amino-csoport.

Az egyik megvalósítási mód szerint R₃ jelentése 2(lH-tetrazol-5-il)-fenil-csoport.

Az egyik megvalósítási mód szerint X jelentése nitrogénatom.

Az egyik megvalósítási mód szerint Y jelentése /CH csoport.

Egy másik megvalósítási mód szerint Y jelentése xC-CH₃ képletű csoport.

Egy további megvalósítási mód szerint Y jelentése /C-NH₂ képletű csoport.

A találmány szerinti vegyületek közül különösen előnyösek az la, Ib, Ic, Id, le és If képletű vegyületek.

A találmány szerinti I általános képletű vegyületeket - általánosan megfogalmazva - a következő módon állítjuk elő:

a) egy a általános képletű vegyületet, ahol X, Y és R₃ jelentése a fenti, és X jelentése nitrogénatom, Y pedig /C-R₇ általános képletű csoport, A és B közül az egyik hidroxilcsoportot vagy 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, míg a másik 1-6 szénatomos alkilcsoportot vagy -(CH₂)_p-OR általános képletű étercsoportot jelent, ahol p értéke 1-6, egész szám, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, úgy állítunk elő, hogy egy II általános képletű 3amino-l,2,4-triazolt, ahol R₇ jelentése a fenti, aprotikus oldószerben, például diklór- vagy triklór-benzolban, vagy savas oldószerben, például ecetsavban vagy alkoholban a megfelelő nátrium- vagy kálium-alkoholát jelenlétében vagy piridinben vagy 2-metil-5-etil-piridinben 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében vagy anélkül, 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten egy β általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk, ahol R’j jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy egy -(CH₂)_p-OR általános képletű étercsoport, ahol p értéke 1-6, egész szám, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, R_g jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos -O-alkil-csoport, előnyösen -O-metil- vagy -O-etil-csoport, és R₃ jelentése a fenti;

b) adott esetben az R₃ csoportot ismert módon védőcsoporttal látjuk el;

c) ha β általános képletű vegyületként ketoészterből indultunk ki, a kapott vegyületet alkalmas reagensben, például POCl₃-ban hevítjük az A vagy B helyén jelen lévő hidroxilcsoport klóratommá alakítása céljából;

d) a kapott klórozott származékot egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó nukleofil reagens jelenlétében, egy alkoholban visszafolyató hűtő alatt vagy autoklávban 100 °C-on egy bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében vagy anélkül hevítjük, így olyan α általános képletű vegyületet kapunk, ahol A és B jelentése megegyezik R₃ és R₂ megfelelő jelentésével;

e) adott esetben az R₃ csoporton jelen lévő védőcsoportot eltávolítjuk; amennyiben az R₃ csoporton nitrilcsoport van jelen, akkor ef) hidrolízissel savcsoporttá alakítjuk; vagy e₂) trialkil-ón-aziddal toluolban vagy xilolban hevítve, majd tetrahidrofuránban sósavgázzal kezelve tetrazolcsoporttá alakítjuk; vagy e₃) kénsavval vagy hidrogén-peroxiddal, vagy polifoszforsavval reagáltatva amidcsoporttá alakítjuk; és

f) kívánt esetben a kapott vegyületet addíciós sóvá, előnyösen farmakológiailag elfogadható addíciós sóvá alakítjuk.

A találmány értelmében az I általános képletű vegyületeket a következő reakciósorral lehet szintetizálni:

Ismert módon, például Claisen-reakcióval vagy Meldrum-savat alkalmazó módszenei - amely módszerek ismertetése megtalálható a következő irodalmi helyeken:

- HAUSER C. R.; SWAMER F. W.; ADAMS J. T.;

Org. Reaction, VIII. kötet, 59-196. oldal (1954),

- HENNE A. L.; TEDDER J. M.; J. Chem. Soc.,

1953, 3628,

- BRESLOW D. S.; BAUMGARTEN E.; HAUSER

C. R.; J. Am. Chem. Soc., 66,1286 (1944),

- OIKAWA Y.; SUGANO K.; YONEMITSU O.; J.

Org. Chem., 43(10), 2087-88 (1978),

- WIERENGA W.; SKULNICK H. I.; J. Org. Chem.,

44, 310(1979),

- HOUGHTON R.; LAPHAM D.; SYNTHESIS, 6,

451-2(1982),

- BRAM G.; VILKAS M.; Bull. Soc. Chim. Francé,

1964(5), 945-51,

- BALYAKINA Μ. V.; ZHDANOVICH E. S.; PREOBRAZHENSKJI N. A.; Tr. Vses. Nauchn. Issled.

Vitám in. Inst., 7, 8-16 (1961),

- RENARD M.; MAQUINAY A.; Bull. Soc. Chim.

Béig., 55, 98-105(1946),

- BRUCE F. W.; COOVER H. W.; J. Am. Chem.

Soc., 66, 2092-94 (1944),

- EBY C. J. és HAUSER C. R.; J. Am. Chem. Soc.,

79, 723-5 (1957) egy III általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol R\ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy

HU 220 392 Β1

-(CH₂)_p-OR általános képletű étercsoport, ahol p értéke 1-6, egész szám, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, és R₈ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy 1-6 szénatomos -O-alkil-csoport, előnyösen -O-metil- vagy -O-etilcsoport.

A kapott III általános képletű vegyületeket bázis, például nátrium- vagy kálium-karbonát jelenlétében acetonban, nátrium- vagy kálium-alkoholát jelenlétében alkoholban vagy nátrium- vagy lítium-hidrid jelenlétében egy oldószerben, például tetrahidrofuránban, dioxánban vagy dimetil-formamidban, 50 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten vagy egy ekvivalens lítium-klorid vagy -bromid és két ekvivalens diizopropil-etil-amin jelenlétében tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt forralva [SUNG-EUN YOO; KYU YANG YI; Bull. Koreán Chem. Soc., 70(1), 112 (1989)] IV általános képletű vegyülettel, ahol W jelentése kilépő csoport, benzilezzük, így V általános képletű vegyületet kapunk, ahol V jelentése az alábbiakban részletezett csoport.

Az V általános képletű vegyületeket előállíthatjuk úgy is, hogy egy VI általános képletű aldehidet, ahol V jelentése a fenti, egy III általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk, majd katalizátor, például Raney-nikkel, szénhordozós palládium vagy platina-oxid jelenlétében, egy oldószerben, például alkoholban vagy tetrahidrofúránban hidrogénezzük.

Az V általános képletű vegyületek előállítására szolgáló módszerek általános ismertetése megtalálható a következő irodalmi helyeken :

- DURGESHWARI P.; CHAUDHURY N. D.; Ind.

Chem. Soc., 39, 735-6 (1962),

- HEINZ P.; KREGLEWSKI A.; J. Prakt. Chem.,

27(3-4), 186-197 (1963),

- ZAUGG Η. E.; DUNNIGAN D. A.; MICHAELS

R. J.; SWETT L. R.; J. Org. Chem., 26, 644-51 (1961),

- KAGAN Η. B.; HENG SUEN Y.; Bull. Soc. Chim.

Francé, 1966(6), 1819-22,

- RATHKE M. W.; DEITCH I; Tetrahedron Lett.,

1971(31), 2953-6,

- BORRIES KUBEL; Liebigs Ann. Chem., 1980,

1392-1401,

- MARQUET J.; MORENO-MANAS M.; Chem.

Lett., 2, Yll-6 (1981),

- IOFFE T.; POPOV Ε. M.; VATSURO K. V.; TULIKOVA Ε. K.; KABACHNIK M. I.; Tetrahedron,

18, 923-940 (1962) és

- SHEPHERD T. M.; Chem. Ind. (London), 17, 567 (1970).

A IV általános képletben W jelentése halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom.

Ugyanabban a képletben V jelentése lehet i általános képletű csoport, ahol R₉ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport, ebben az esetben a IV általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy pbróm-toluol magnéziumszármazékát a XII képletű vegyülettel reagáltatjuk, így a XIII képletű vegyületet kapjuk, amelyet azután hidrolizálunk, így a XIV képletű vegyületet kapjuk.

A fenti háromlépéses eljárás ismertetése megtalálható a következő irodalmi helyen: MEYERS A. I.; MIHELICH E. D.; J. Am. Chem. Soc., 97, 7383 (1975).

A kapott savat azután egy R₉OH általános képletű alkohollal észterezzük, ahol R₉ jelentése a fenti.

A kapott vegyületeket azután egy oldószerben, például szén-tetrakloridban, például N-bróm-szukcinimiddel, N-klór-szukcinimiddel vagy brómmal brómozzuk vagy klórozzuk, így olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol V jelentése i általános képletű csoport.

A IV általános képletben V jelenthet egy j képletű csoportot, ebben az esetben a fenti módon kapott XIV képletű vegyületet primer amiddá alakítjuk úgy, hogy a tionil-kloriddal vagy foszfor-oxi-kloriddal kapott savkloridot vizes ammóniával reagáltatjuk, majd ezt az amidot nitrillé alakítjuk úgy, hogy dimetil-formamidban foszfor-oxi-kloriddal vagy tionil-kloriddal reagáltatjuk. A fenti módon kapott XIII képletű vegyület közvetlenül is karbonitrilszármazékká alakítható úgy, hogy piridinben foszfor-oxi-kloriddal kezeljük. A kapott XV képletű nitrilszármazékot azután fent az észter esetén ismertetett körülmények között brómozzuk vagy klórozzuk, így olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol V jelentése j képletű csoport.

A IV általános képletben V jelenthet k képletű csoportot is, ebben az esetben a megfelelő IV általános képletű vegyületeket a következő módon szintetizáljuk:

A szokásos Grignard-reakcióval előállított XVI képletű magnéziumszármazékot cink-kloriddal reagáltatva cinkszármazékká alakítjuk. A cinkszármazékot [Ni(P<p₃)]₂Cl₂ jelenlétében 2-klór-nikotinonnitrillel kondenzáltatjuk, így a XVII képletű vegyületet kapjuk. Ezt a vegyületet kloroformban bróm-tribromiddal kezeljük, így olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol W jelentése brómatom, és V jelentése k képletű csoport.

AIV általános képletben V jelenthet 1 általános képletű csoportot is, ahol lejelentése a fenti, ebben az esetben a megfelelő IV általános képletű vegyületeket a fenti módon kapott XVII képletű nitrilszármazékból állítjuk elő úgy, hogy a nitrilszármazékot ismert módon hidrolizáljuk, majd a kapott savat észterezzük, vagy a nitrilcsoportot ismert módon közvetlenül észtercsoporttá alakítjuk, majd a kapott észtert kloroformban bórtribromiddal kezeljük, így olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol W jelentése brómatom, és V jelentése 1 általános képletű csoport.

A IV általános képletben V jelenthet m képletű csoportot is, ebben az esetben a IV általános képletű vegyületeket a következő módon szintetizáljuk:

XVIII képletű vegyületet állítunk elő a XIX képletű 4-klór-4’-metil-butirofenonból, amelynek az előállítását az 577 977 számú belga szabadalmi leírás ismerteti (C.A. 54, 4629c) oly módon, hogy foszfor-oxi-kloriddal és dimetil-formamiddal kezeljük a következő irodalmi helyen ismertetett körülmények között: VOLODINA M. A.; TENENT’EV A. P.; KUDRYASHOVA V. A.; KABOSHINA L. N.; Khim. Geterosikl. Soedim; 1967, 5-8.

HU 220 392 Β1

A kapott vegyületet azután oldószerben, például tetrahidrofuránban, visszafolyató hűtő alatt forralva nátrium-szulfiddal kezeljük, így a XX képletű vegyületet kapjuk, amelyet azután két lépésben nitrilszármazékká alakítunk úgy, hogy az aldehidből és hidroxil-aminból képzett oximot dehidratáljuk. A dehidratálást például ecetsavanhidridben hajthatjuk végre, így a XXI képletű nitrilszármazékot kapjuk, amelyet azután aromás vegyületté alakíthatunk úgy, hogy szén-tetrakloridban brómmal kezeljük, így a XXII képletű vegyületet kapjuk. Ezt a vegyületet azután halogénezőszerekkel, például N-klór-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel egy oldószerben, például szén-tetrakloridban vagy dibróm-etánban klórozhatjuk vagy brómozhatjuk, így olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol V jelentése m képletű csoport.

A IV általános képletben V jelenthet n általános képletű csoportot is, ahol R₉ jelentése a fenti, ebben az esetben a megfelelő IV általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a fenti módon előállított XXII képletű nitrilszármazék nitrilcsoportját ismert módon hidrolizáljuk, majd a kapott savat észterezzük, vagy a nitrilcsoportot ismert módon közvetlenül észtercsoporttá alakítjuk, majd a kapott észterszármazékot Nklór-szukcinimiddel vagy N-bróm-szukcinimiddel oldószerben, például szén-tetrakloridban vagy dibrómetánban klórozzuk vagy brómozzuk, így olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol W jelentése brómatom vagy klóratom, és V jelentése n általános képletű csoport.

AIV általános képletben V jelenthet o általános képletű csoportot is, ahol Rx, jelentése a fenti, ebben az esetben a megfelelő IV általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy p-toluidin diazotált származékát 3furoilsavval reagáltatjuk, így XXIII képletű vegyületet kapunk, e módszer ismertetése megtalálható a következő irodalmi helyen : A. JURASEK és munkatársai, Collect. Czech. Chem. Commun., 54, 215 (1989).

Ezt a vegyületet azután ismert módon észterezzük, így XXIV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol 1% jelentése a fenti. Ezt a vegyületet azután oldószerben, például szén-tetrakloridban vagy 1,2-diklór-etánban N-bróm-szukcinimiddel vagy N-klór-szukcinimiddel brómozzuk vagy klórozzuk, így olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol W jelentése brómatom vagy klóratom, és V jelentése o vagy p általános képletű csoport.

A IV általános képletben V jelenthet q képletű csoportot is, ebben az esetben a fenti módon előállított XXIII képletű savat tionil-kloriddal reagáltatva savkloriddá, majd ammóniával reagáltatva amiddá alakítjuk. A kapott amidot azután foszfor-oxi-kloriddal dimetilformamidban reagáltatva XXIV képletű nitrillé alakítjuk.

Ezt a vegyületet azután oldószerben, például széntetrakloridban vagy 1,2-diklór-etánban N-bróm-szukcinimiddel vagy N-klór-szukcinimiddel brómozzuk vagy klórozzuk, így olyan IV általános képletű vegyületeket kapunk, ahol W jelentése brómatom vagy klóratom, és V jelentése q vagy r képletű csoport.

Az V általános képletben R’! és R₈ jelentése a fenti, és V megegyezik a IV általános képletnél megadottakkal.

Az olyan V általános képletű vegyületek azonban, ahol V jelentése j, k, m, q vagy r képletű csoport, egy oldószerben, például dimetil-formamidban, egy ammóniumsó, például ammónium-klorid jelenlétében egy ekvivalens nátrium-aziddal reagálnak, vagy toluolban vagy xilolban trialkil-aziddal hevítve olyan V általános képletű vegyületeket képeznek, ahol V jelentése c, e, g, s vagy h képletű csoport.

A VI általános képletben V jelentése megegyezik a IV általános képletnél megadottakkal, ez a kondenzáció azonban csak abban az esetben alkalmazható, ha V olyan csoportot képvisel, amelyet a hidrogénezés nem érint.

így egy II általános képletű 3-amino-l,2,4-triazol, ahol R₇ jelentése a fenti [e vegyületek kereskedelemben hozzáférhetők vagy a következő irodalmi helyeken ismertetett módon előállíthatok: HUFFMANN és SCHAEFFER, J. Org. Chem., 28, 1812-1816. és 1816-1821. oldal (1963); ALLÉN és munkatársai, J. Org. Chem., 24, 793-796 (1959) és Organic Synthesis Collective, 3. kötet, 95. oldal] és egy olyan V általános képletű vegyület, ahol R’j és R₈ jelentése a fenti, és V jelentése i, j, c, 1, k, e, n, m, g, o, q, s, p, r vagy h általános képletű csoport, ahol lejelentése a fenti, kondenzációja egy aprotikus oldószerben, például diklór- vagy triklór-benzolban vagy egy savas oldószerben, például ecetsavban vagy alkoholban a megfelelő nátrium- vagy kálium-alkoholát jelenlétében vagy piridinben vagy 2metil-5-etil-piridinben 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében vagy anélkül, 50 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten, egy Vlla és/vagy VHb általános képletű vegyületet, illetve ezek tautomer formáját eredményezi, ahol R’j, X, Y és V jelentése a fenti, és R₁₀ jelentése abban az esetben, ha az V általános képlet β-ketoésztereket képvisel, hidroxilcsoport, és abban az esetben, ha az V általános képletben β-diketonokat képvisel, akkor 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Abban az esetben, ha V egy tetrazolcsoportot képvisel, a reakcióhőmérséklet nem haladhatja meg a 140 °C-ot, hogy a tetrazol nehogy elbomoljon.

Az amino-triazolok és a hasonló heteroaromás aminok β-ketoészterekkel és β-diketonokkal végbemenő reakciója részletesen ismert az irodalomból, és az alkalmazott körülményektől függően kapott termékek ismertek. Ilyen irodalmi helyek például:

- J. A. VAN ALLAN és munkatársai, J. Org. Chem.,

779-801. oldal (1959),

- L. A. WILLIAMS, J. Chem. Soc., 1829. oldal (1960) és

- L. A. Williams, J. Chem. Soc., 3046. oldal (1961).

A Vlla és VHb általános képletű vegyületeket tehát azonosítjuk, hogy megkülönböztethessük egymástól.

Kísérleteink során úgy találtuk azonban, hogy ha oldószerként 2-metil-5-etil-piridint alkalmazunk 4-dimetil-amino-piridin jelenlétében vagy anélkül, a reakció eredményeképpen szinte kizárólag VHb általános képletű származékok képződnek, azaz az e termék képződé5

HU 220 392 Β1 séhez szükséges hőmérséklet (170-180 °C) és a pH, elérhető ezzel az oldószenei.

Ha az olyan Vlla és Vllb általános képletű vegyületeket, ahol R₁₀ jelentése hidroxilcsoport, egy reagenssel, például P₂S₅-tel vagy Lawesson-reagenssel kezeljük, olyan Vlla és Vllb általános képletű származékokat kapunk, ahol R_]0 jelentése tiolcsoport.

így például, ha az olyan Vlla és Vllb általános képletű vegyületeket, ahol R_lo jelentése hidroxilcsoport, POCl₃-dal hevítjük, Villa és VlIIb általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R/, X, Y és V jelentése a fenti.

A Villa és VlIIb általános képletű vegyületek katalizátor, például szénhordozós palládium jelenlétében végzett hidrogénezésével a klóratomot hidrogénatommal cseréljük ki, és a IX általános képletű vegyületeket, ahol R’j R₂, X, Y és V jelentése a fenti, úgy kapjuk, hogy a Villa és VlIIb általános képletű vegyületeket egy nitrogén-, oxigén- vagy kénatomot tartalmazó nukleofil vegyület jelenlétében visszafolyató hűtő alatt alkoholban egy bázis, például nátrium-karbonát jelenlétében vagy anélkül, vagy egy autoklávban 100 °C hőmérsékleten hevítjük.

Az olyan Vlla és Vllb általános képletű vegyületeket, ahol R’_t jelentése -(CH₂)_p-O-benzil-csoport, ahol p értéke a fenti, ecetsavban szénhordozós palládium jelenlétében hidrogénezhetjük, így olyan Vlla és Vllb általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R’, jelentése alkoholcsoport.

A Vlla és Vllb általános képletű triazolo-pirimidinek úgy is előállíthatok, hogy egy X általános képletű vegyületet, ahol R_b R₂ és V jelentése a fenti, oldószermentes közegben vagy egy oldószerben, például N-metil-pirrolidonban vagy egy alkoholban, például etanolban vagy metoxi-etanolban, egy bázis, például trietilamin, piridin vagy 2-metil-5-etil-piridin jelenlétében vagy anélkül a következő reagensekkel reagáltatjuk:

- savakkal, savkloridokkal vagy karbonsav-észterekkel,

- izocianátokkal és izotiocianátokkal,

- ortoészterekkel,

- karbonil-dimidazollal vagy

- karbamiddal, kálium-xantogenáttal, szén-diszulfiddal vagy egy analóg reagenssel.

A reakciókörülményektől, különösen a hőmérséklettől és pH-tól függően l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin-származékokat vagy ezek átrendezett termékét, 1,2,4-triazolo[ 1,5-ajpirimidin-származékokat kapunk.

A X általános képletű vegyületek bármely, 2-hidrazino-pirimidinek szintetizálására ismert módszerrel előállíthatok (v. ö. The Pyrimidines; The Chemistry of Heterocyclic Compounds; D. J. BROWN; Wiley Interscience, 1970), különösen úgy, hogy egy XI általános képletű vegyületet, ahol R_b R₂ és V jelentése a fenti, például hidrazin-hidráttal reagáltatunk.

A XI általános képletű vegyületek úgy állíthatók elő, hogy S-metil-tiokarbamidot egy V általános képletű vegyülettel kondenzáltatunk, vagy bármely 2-tio-metil-pirimidinek szintetizálására az irodalomból ismert módszer szerint járunk el (v. ö. The Pyrimidines, idézett hely).

Az olyan IX általános képletű vegyületek, ahol V jelentése egy -COOR₉ általános képletű észtercsoportot tartalmaz, savas vagy bázikus közegben hidrolizálható, vagy abban az esetben, ha Rg jelentése benzilcsoport, hidrogénezhető, így olyan I általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R₃ egy savcsoportot tartalmaz.

Az olyan IX általános képletű vegyületek, ahol V egy nitrilcsoportot tartalmaz, egy oldószerben, például dimetil-formamidban, ammóniumsó, például ammónium-klorid jelenlétében egy ekvivalens nátrium-aziddal reagáltatható, vagy toluolban vagy xilolban trialkilón-aziddal, például trimetil-ón- vagy tributil-ón-aziddal hevítve, majd savval, például sósavgázzal tetrahidrofiiránban kezelve olyan I általános képletű vegyületet eredményez, ahol R₃ egy tetrazol-5-il-csoportot tartalmaz.

Ugyanazon vegyületek, ahol V egy nitrilcsoportot tartalmaz, kénsavval vagy hidrogén-peroxiddal vagy polifoszforsavval reagáltatva olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatók, ahol R₃ egy amidcsoportot tartalmaz.

Az olyan vegyületek, amelyekben V egy nitrilcsoportot vagy egy amidcsoportot tartalmaz, bázikus vagy savas hidrolízissel olyan I általános képletű vegyületekké alakíthatók, ahol R₃ egy savcsoportot tartalmaz.

Az 1 általános képletű vegyületek némelyike addíciós sóvá, különösen farmakológiailag elfogadható addíciós sóvá alakítható. Különösen abban az esetben, ha az

I általános képletű vegyületek egy sav- vagy tetrazolilcsoportot tartalmaznak, említhetők a vegyületek nátriummal, káliummal, kalciummal, egy aminnal, például diciklohexil-aminnal vagy egy aminosavval, például lizinnel alkotott sói. Ha a vegyületek egy amincsoportot tartalmaznak, említhetők a szervetlen vagy szerves savakkal alkotott sók, például a hidroklorid-, metánszulfonát-, acetát-, maleát-, szukcinát-, fumarát-, szulfát-, laktat- vagy citrátsók.

A találmány szerinti új vegyületek jelentős farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek mint angiotenzin

II receptor-antagonisták és antiproliferativ szerek, így terápiás szerekként alkalmazhatók kardiovaszkuláris betegségek kezelésére vagy megelőzésére, különösen a magas vérnyomás, szívelégtelenségek és az artériás érfalak betegségei, különösen ateroszklerózis kezelésére és megelőzésére.

A találmány tárgykörébe tartoznak tehát az olyan gyógyszerkészítmények is, amelyek hatóanyagként legalább egy I általános képletű vegyület vagy annak farmakológiailag elfogadható addíciós sója farmakológiailag hatékony mennyiségét tartalmazzák.

Ezek a készítmények bukkális, rektális, parenterális, tranzdermális vagy okkuláris úton adagolhatok.

A kompozíciók lehetnek szilárdak vagy folyékonyak, a humán gyógyászatban szokásos gyógyszerkészítmények formájában, mint például egyszerű vagy bevont tabletták, zselatinkapszulák, granulátumok, kúpok, injektálható készítmények, transzdermális rendszerek és szemészeti oldatok formájában. Ezek a szokásos módszerekkel állíthatók elő. A készítményekben a hatóanyagként alkalmazott legalább egy I általános képletű vegyületnek vagy farmakológiailag elfogadható addíciós sójának farmakológiailag hatékony mennyisége az ilyen gyógyszerkészítményekben általában használt hor6

HU 220 392 Β1 dozóanyagokkal, például talkummal, gumiarábikummal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, polividonnal, cellulózszármazékokkal, kakaóvajjal, félszintetikus gliceridekkel, vizes vagy nemvizes hordozóanyagokkal, állati vagy növényi eredetű zsiradékokkal, glikolokkal, különböző nedvesítőszerekkel, diszpergáló- vagy emulgeálószerekkel, szilikongélekkel, bizonyos polimerekkel vagy kopolimerekkel, konzerválószerekkel, ízesítőanyagokkal és színezőanyagokkal összekeverve található.

A találmány tárgykörébe tartoznak továbbá az angiotenzin II receptorokkal szemben antagonista aktivitással és/vagy antiproliferatív aktivitással rendelkező gyógyszerkészítmények, amelyek különösen előnyösek a kardiovaszkuláris betegségek, különösen a magas vérnyomás, szívelégtelenség és az artériás érfalak betegségei, különösen ateroszklerózis kezelésére és megelőzésére, e kompozíciók legalább egy I általános képletű vegyület vagy annak farmakológiailag elfogadható addíciós sója hatékony mennyiségét tartalmazzák farmakológiailag elfogadható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok mellett.

Az alkalmazott dózis függ az adagolás módjától, a kezelendő panasztól és a kezelendő személytől.

így például egy 60-70 kg átlagos testtömegű felnőtt esetén 1 -400 mg hatóanyagot adagolunk orálisan, napi egy vagy több dózisban, vagy 0,01-50 mg hatóanyagot parenterálisan napi egy vagy több dózisban.

A találmány tárgyát képezik továbbá gyógyszerkészítmények, amelyek legalább egy I általános képletű vegyület vagy annak farmakológiailag elfogadható addíciós sója farmakológiailag hatékony mennyiségét tartalmazzák farmakológiailag elfogadható hordozó-, hígítóés/vagy egyéb segédanyaggal együtt. A gyógyszerkészítmény azután 1-400 mg hatóanyagot tartalmazó zselatinkapszula vagy tabletta formájában vagy 0,01-50 mg hatóanyagot tartalmazó injektálható készítmény formájában alakítható ki.

Az állatgyógyászat területén a napi dózis normálisan 1-100 mg/kg.

A találmány szerinti megoldást a következő példákkal szemléltetjük közelebbről, a korlátozás szándéka nélkül.

1. példa

Etil-3-oxo-hexanoát

AIIIképletben: R’^n-propil, R_g =O-etil

176 g 2,2-dimetil-4,6-dioxo-l,3-dioxánt (Meldrumsavat) 550 ml diklór-metánban és 188 ml piridinben oldunk. Az elegyet jeges vízfürdővel 5 °C-ra hűtjük, majd cseppenként 133 ml butiril-kloridot adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után az elegyet szobahőmérsékleten 3 órán át kevertetjük. Az így képződött oldatot híg sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk. Az így kapott olajat 700 ml etanolban oldjuk, és az elegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etanolt vákuumban lepároljuk, majd a maradékot ledesztilláljuk. Ilyen módon

145,4 g etil-3-oxo-hexanoátot kapunk olaj alakjában.

Forráspont (20 mmHgnyomáson): 98-100 °C.

A 2. példa szerinti vegyületet az 1. példa szerinti eljárással állítottuk elő.

2. példa

Etil-3-oxo-heptanoát

A 111 képletben: R’, = n-butil, R_g=O-etil

Forráspont (20 mmHg nyomáson): 115-120 °C.

3. példa

Etil-4-benzil-oxi-3-oxo-butanoát

AIIIképletben: R’_1=CH2-O-CH₂-C₆H₅, R₈=Oetil g 60%-os NaH-t adunk részletekben 800 ml vízmentes tetrahidrofuránhoz. A közeget 10 °C-ra hűtjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután cseppenként 500 ml benzil-alkoholt, majd 200 ml benzil-alkoholban oldva 65,8 g etil-4-klór-acet-ecetsavat adunk a közeghez. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd 120 ml ecetsav lassú hozzáadásával semlegesítjük, miközben jégfurdőn hűtjük. Ezután az elegyet jeges vízbe öntjük és éténél extraháljuk. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk, majd betöményítjük. Ilyen módon narancssárga olajat kapunk. A terméket egymást követő két desztillálással tisztítjuk, és így sárga olajat kapunk.

Forráspont (0,05 mmHg nyomáson): 126-132 °C.

4. példa ’-Bröm-metil-2-ciano-bifenil

AIV képletben: W=Br, V =j képletű csoport

a) 2-Ciano-4 ’-metil-bifenil előállítása

563,8 g (4’-metil-bifenil-2-il)-karbonsavat, amelyet MEYERS A. I. és MICHELICH E. D. módszerével állítottuk elő [J. Am. Chem. Soc., 97, (25), 7383 (1975)], kis részletekben hozzáadunk 800 ml tionil-kloridhoz. Az elegyet két órán visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A tionil-kloridot vákuumban betöményítjük, és a maradékot olyan 28%-os ammónium-hidroxid-oldathoz öntjük, amelyet előzőleg jeges vízfürdővel lehűtöttünk. Az elegyet 30 percen át keverjük, majd a kapott kristályokat leszűrjük, vízzel, utána pedig éténél mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen módon 554,8 g (4’-metil-bifenil-2il)-karboxamidot kapunk 128-132 °C-on olvadó kristályok alakjában. Ezeket a kristályokat 1300 ml tionilkloridban felvesszük, majd a reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt fonaljuk, és ezt követően vákuumban betöményítjük. Ilyen módon narancssárga olajat kapunk, amelyet 2 1 kloroformban felvesszük és ezután vízzel mossuk. A szerves fázist megszárítjuk és betöményítjük. így 509,8 g olajat kapunk, amelyet pentánból kikristályosítunk. Ilyen módon 467,3 g 2-ciano-4’metil-bifenilt kapunk.

Olvadáspont: 46-48 °C.

b) 4 ’-Bróm-metil-2-ciano-bifenil

A fenti módon kapott 467,3 g 2-ciano-4’-metil-bifenilt 4,7 1 1,2-diklór-etánban oldjuk 467,3 g N-brómszukcinimid és 9,3 g benzoil-peroxid jelenlétében. Az elegyet nagyon fokozatosan melegítjük úgy, hogy jól tudjuk szabályozni az exoterm hatást. Ezután az ele7

HU 220 392 Bl gyet 4 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, 50 °Cra lehűtjük, majd forró vízzel mossuk, megszárítjuk, és a szerves fázist betöményítjük. Ilyen módon krémszínű kristályokat kapunk.

Izopropanolból végzett átkristályosítással 451 g 4’bróm-metil-2-ciano-bifenilt kapunk fehér kristályok alakjában.

Olvadáspont: 128 °C.

5. példa

Etil-2-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-3-oxo-hexanoát

Az Vképletben: R’^n-propil, R₈=O-etil, V=j képletű csoport

Az 1. példa szerint előállított 23 g etil-3-oxo-hexanoátot 120 ml tetrahidrofuránban oldunk. Hozzáadunk a 4. példa szerint előállított 30,3 g 4’-bróm-metil-2ciano-bifenilt és 4,7 g lítium-kloridot, majd az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. Ezután cseppenként hozzáadunk 39 ml diizopropil-etil-amint, aminek hatására enyhe exoterm reakció játszódik le. Az elegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 10 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldószereket vákuumban lehajtjuk, majd a maradékot vízben felvesszük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist dekantáljuk, majd híg sósavoldattal mossuk, magnézium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ilyen módon 38 g narancssárga olajat kapunk.

A terméket szilikagélen végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként kloroformot használva. így 32,3 g etil-2-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-3-oxo-hexanoátot kapunk.

A 6-10. példák szerinti vegyületeket az 5. példában ismertetett eljárással állítjuk elő, a megfelelő β-ketoésztert használva.

6. példa

Etil-2-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-3-oxo-heptanoát

Az Vképletben: R’j=n-butil, R_g=O-etil, V=j képletű csoport

Olaj, amelyet ilyen állapotban használunk fel a következő lépésben.

7. példa

Etil-2-[(2'-ciano-bifenil-4-il)-metil]-3-oxo-butanoát

Az Vképletben: R’i=metil, R_g=O-etil, V=j képletű csoport

Sárga olaj, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluensként 95% kloroform és 5% éter elegyét használva.

8. példa

Etil-2-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-3-oxo-pentanoát

Az Vképletben: R’|=etil, R₈=O-etil, V=j képletű csoport

Sárga olaj, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluensként 95% CHC1₃ és 5% éter elegyét használva.

9. példa

Etil-2-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-4-metoxi-3oxo-butanoát

Az Vképletben: R’^metoxi-metil, R₈=O-etil, V=j képletű csoport

Sárga olaj, amelyet szilikagélen végzett kromatografálással tisztítunk, eluensként 95% CHC1₃ és 5% éter elegyét használva.

10. példa

Etil-4-benzil-oxi-2-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-3oxo-butanoát

Az Vképletben: R’₁ = -CH₂-O-CH₂-C₆H₅, V=j képletű csoport, R_g=O-etil

Kromatografálással egymás után kétszer tisztított olaj (eluensek: kloroform, majd 80% ciklohexán és 20% etil-acetát elegye).

11. példa

Etil-2-[4-(3-ciano-2-piridil)-benzil]-3-oxo-hexanoát

Az Vképletben: R’, = -CH2-CH₂-CH₃, V=k képletű csoport, R_g=O-etil

a) 4-Bróm-benzil-metil-éter előállítása

11,8 g nátriumból és 350 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot cseppenként hozzáadunk 117,7 g

4-bróm-benzil-bromid 350 ml metanollal készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. A metanolt lehajtjuk, és a maradékot éterben felvesszük, utána a szerves fázist vízzel mossuk, megszárítjuk és betöményítjük. Ilyen módon sárga olajat kapunk, amelyet desztillációval tisztítunk. Színtelen folyadékként 102 g bróm-benzil-metil-észtert kapunk.

Forráspont 24,10² Pa nyomáson: 112-114 °C.

b) 3-Ciano-2-(4-metoxi-metil-fenil)-piridin előállítása

A fenti módon készített 2 g 4-bróm-benzil-metilétert hozzáadjuk 18 g magnézium 50 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához. A magnéziumvegyület képződését néhány jódkristállyal és szükség esetén meleg vízfürdőn való melegítéssel segítjük elő. 121,8 g 4-bróm-benzil-metil-éter 200 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát cseppenként hozzáadjuk a reakcióelegyhez, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg a 40 °C-t. A komponenseket 1 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk, majd nitrogén-túlnyomás alatt beadagoljuk cink-klorid 800 ml éterrel készített oldatát. Fehér csapadék képződik. A komponenseket másfél órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Beadagolunk 800 mg bisz(trifenil-foszfin)-nikkel(II)-klorid, [NiP(fenil)₃]₂Cl₂ kapcsoló katalizátort, majd beadagoljuk 76,9 g 2-klór-nikotinnitril 300 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát. A reakcióelegyet éjszakán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A koncentrátumot 1 1 diklór-metán, 1 1 víz és 11 EDTA-dinátriumsó elegyében felvesszük. A kapott emulziót Celite 545 szűrőrétegen leszűrjük. A szerves fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Ilyen módon 133,6 g narancsszínű olajat kapunk, amelyet egymást követően

HU 220 392 Β1 kétszer végzett kromatografálással tisztítunk, eluensként 95% kloroform és 5% éter elegyét használva. Ilyen módon 69,4 g 3-ciano-2-(4-metoxi-metil-fenil)-piridint különítünk el narancssárga olaj alakjában, amely állás közben kikristályosodik.

Olvadáspont: 74 °C.

c) 3-Ciano-2-(4-bróm-metil-fenil)-piridin előállítása

AIV képletben: W=Br, V=k képletű vegyület

Az előző lépésben előállított 69,4 g 3-ciano-2-(4metoxi-metil-fenil)-piridint feloldjuk 700 ml olyan kloroformban, amelyet amilénnel stabilizáltunk. Az oldatot -10 °C-ra hűtjük le, majd cseppenként hozzáadjuk 66 ml bór-tribromid amilénnel stabilizált 200 ml kloroformmal készített oldatát, ügyelve arra, hogy a hőmérséklet ne haladja meg az 5 °C-t. A reakcióelegyet másfél órán át jégfürdőn tartjuk, majd jéggel és ezt követően vízzel hidrolizáltatjuk. Ezután a szuszpenziót leszűrjük és felvesszük víz és kloroform elegyében. Dekantálás után a szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk, majd betöményítjük. Ilyen módon 78,2 g krémszínű 3-ciano-2-(4-bróm-metil-fenil)-piridint kapunk kristályok alakjában.

Olvadáspont: 118 °C.

d) Etil-2-[4-(3-ciano-2-piridil)-benzil]-3-oxo-hexanoát előállítása

Az Vképletben: R’₁ = -CH₂-CH₂-CH₃, V=k képletű vegyület, R₈=O-etil

Az 5. példa szerinti eljárást követve a várt származékot narancsszínű olaj alakjában kapjuk, amelyet változatlan formában használunk fel a következő lépésben.

12. példa

Etil-2-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-3-oxo-hexanoát

Az Vképletben: R’i=-CH₂-CH₂-CH₃, V=m képletű vegyület, R₈=O-etil

a) 4-Klór-l-(4-metil-fenil)-butanon előállítása

560 ml 4-klór-butiril-klorid és 550 ml toluol elegyét cseppenként hozzáadjuk 740 g alumínium-triklorid 2 1 diklór-metánnal készített szuszpenziójához, miközben a hőmérsékletet 10 °C és 15 °C között tartjuk. A reakcióelegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük, majd jégre öntjük. Dekantálás után a szerves fázist elkülönítjük, és a vizes fázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk és vákuumban betöményítjük. Ilyen módon 994,5 g 4-klór-l-(4-metil-fenil)-butanont kapunk olaj alakjában, amelyet a következő lépésben további tisztítás nélkül használunk fel.

b) 3-Klór-2-klór-2-(2-klór-etil)-3-(4-metil-fenil)-prop2-en-l-al előállítása

390 ml foszfor-oxi-kloridot (POC1₃) cseppenként hozzáadunk a 12.a) példa szerint előállított 352,5 g 4klór-l-(4-metil-fenil)-butanon 450 ml dimetil-formamiddal készített oldatához. A hőmérsékletet fokozatosan emeljük először 2 óra alatt 50 °C-ra, majd 45 perc alatt 75 °C-ra. A reakcióelegyet jégre öntjük, majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, majd megszárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 387,8 g 3-klór-2-(2-klór-etil)-3-(4metil-fenil)-prop-2-en-í-alt kapunk olaj alakjában, amelyet tisztítás nélkül használunk fel a következő lépésben.

c) 4,5-Dihidro-3-formil-2-(4-metil-fenil)-tiofén előállítása

A 12.b) példa szerinti módon előállított 200 g 3klór-2-(2-klór-etil)-3-(4-metil-fenil)-prop-2-en-l-al, 2,21 tetrahidrofurán, 276,5 g Na₂S -9H₂O és 373 ml víz elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 6 órán át. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és a koncentrátumot vízzel fölvesszük, majd dietil-éterrel háromszor extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, megszárítjuk és betöményítjük. Ilyen módon 170,3 g olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik.

Olvadáspont: 50 °C alatt.

d) 4,5-Dihidro-3-formil-2-(4-metil-fenil)-tiofén-oxim előállítása

132,1 g hidroxil-amin hidrokloridot adunk részletekben a 12.c) példa szerinti módon előállított 323,5 g aldehid 800 ml etanollal készített oldatához. Ezután hozzáadunk egy olyan oldatot, amelyet 100,5 g nátrium-karbonátból és 700 ml vízből készítettünk. A reakcióelegyet 5 perc alatt 40 °C hőmérsékletre melegítjük, majd a reakciót szobahőmérsékleten 1 órán át hagyjuk végbemenni. Az elegyet 15 °C-ra hűtjük, és a szilárd anyagot leszűrjük, majd vízzel, ezt követően pedig izopropiléter és petroléter 1:1 arányú elegyével mossuk. Ilyen módon 252 g oximot kapunk. A szűrlet diklór-metánnal végzett extrahálásával további 99 g-ot kapunk a kívánt oximból.

e) 3-Ciano-4,5-dihidro-2-(4-metil-fenil)-tiofén előállítása

A 12.d) példa szerint előállított 171,8 g oxim 680 ml ecetsavanhidriddel készített oldatát 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd bepároljuk, hogy eltávolítsuk az anhidrid feleslegét. Ezt követő desztilláció után 115,3 g nitrilszáimazékot kapunk.

Forráspont 6,4 Pa nyomáson: 140-150 °C.

f) 3-Ciano-2-(4-metil-fenil)-tiofén előállítása ml brómot viszünk be cseppenként a 12.e) példa szerint előállított 191,3 g nitril 1,85 1 szén-tetrakloriddal készített, 50 °C-ra előmelegített oldatába. A rendszert visszafolyató hűtő alatt forraljuk mindaddig, amíg a hidrogén-bromid-fejlődés meg nem szűnik. A széntetrakloridot lepároljuk, majd a maradékot ledesztilláljuk. Ilyen módon 115,3 g 3-cián-2-(4-metil-fenil)-tiofént kapunk.

Forráspont 6,4-13 Pa nyomáson: 130-150 °C.

g) 2-(4-Bróm-metil-fenil)-3-ciano-tiofén

AIV képletben: W=Br, V=m képletű csoport

A 12.f) példa szerint kapott vegyületből 182,2 g-ot brómozunk a 4. példa szerinti módon. így 133,7 g 2-(4bróm-metil-fenil)-3-ciano-tiofént kapunk.

Olvadáspont: 80- 84 °C.

h) Etil-2-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-3-oxo-hexanoát

Az Vképletben: R’i=-CH₂-CH₂-CH₃, V=m képletű csoport, R₈=O-etil g fenti módon előállított 2-(4-bróm-metil-fenil)3-ciano-tiofén, az 1. példa szerinti módon előállított 40 g etil-3-oxo-hexanoát, 300 ml tetrahidrofurán, 62 ml

HU 220 392 Β1 diizopropil-etil-amin és 15,6 g lítium-bromid elegyét visszafolyató hűtő alatt forraljuk 15 órán keresztül. A reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, híg sósavoldatot adunk hozzá, majd az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd bepároljuk. Ilyen módon 62,4 g etil-2-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-3-oxo-hexanoátot kapunk olaj alakjában, amelyet további tisztítás nélkül használunk fel.

13. példa

Etil-2-[4-(3-ciano-2-furil)-benzil]-3-oxo-hexanoát

Az Vképletben: R’i = -CH₂-CH₂-CH₃, V=q képletű csoport, R_g=O-etil

a) 2-(4-Metil-fenil)-3-furánsav előállítása

Vizes fürdővel lehűtött 70,7 g p-toluidint 205 ml 36%-os sósavval kezelünk. Ezután a reakcióelegyet 55-60 °C hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd ismét 0 °C-ra hűtjük és hozzáadjuk 45 g nátriumnitrit 220 ml vízzel készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C hőmérsékleten keverjük. Ezt a hideg oldatot hozzáadjuk 49,3 g 3-furánsav, 220 ml aceton, 23,4 g réz(II)-klorid és 6,3 g víz -5 °C-ra hűtött oldatához. Az elegyet 0 °C hőmérsékleten 2 órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten 48 órán át folytatjuk a keverést. Az elegyet éterrel kétszer extraháljuk, majd a szerves fázist dekantáljuk, megszárítjuk és betöményítjük. Ilyen módon olajat kapunk, amely vízzel keverve kristályokat ad. A kristályokat leszűrjük és metanol, valamint víz 1:1 arányú elegyével mossuk. így 13,4 g 2-(4metil-fenil)-3-furánsavat kapunk.

Olvadáspont: 166 °C.

b) 2-(4-Metil-fenil)-furán-3-karboxamid előállítása ml tionil-kloridot adunk a fenti módon előállított

13,4 g furánsav 70 ml toluollal készített oldatához. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a tionil-klorid feleslegét és a toluolt ledesztilláljuk. Ilyen módon egy olajat kapunk, amelyet 5 °C hőmérsékleten 100 ml 1,2-dimetoxi-etán ammóniával telített oldatával reagáltatunk. A csapadékot leszűrjük, majd vízzel és azután izopropil-alkohollal mossuk. így 7 g fehér kristályt kapunk a cím szerinti amidből. Olvadáspont: 174 °C.

c) 3-Ciano-2-(4-metil-fenil)-furán előállítása

A fenti módon előállított amidből 12,2 g-ot elegyítünk 65 ml tionil-kloriddal, és az így kapott elegyet 3 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban betöményítjük. Az így kapott olajat kloroformban felvesszük, majd jeges vizet adunk hozzá. Dekantálás után a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk, majd betöményítjük. Ilyen módon egy olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként toluolt használva. így 7,5 g olajat kapunk, amely állás közben kristályosodik.

Olvadáspont: 66 °C.

d) 2-(4-Bróm-metil-fenil)-3-ciano-furán

AIV képletben: W=Br, V=q képletű csoport

A 13.c) példa szerint előállított 7,5 g vegyületet a 4. példa szerinti módon brómozunk. Szilikagélen végzett kromatografálás után (eluens: pentán és toluol 1:1 arányú elegye) így 4,6 g 5-bróm-3-ciano-2-(4-metil-fenil)fúránt (olvadáspont: 88 °C), 2,2 g 5-bróm-3-ciano-2(4-bróm-metil-fenil)-furánt (olvadáspont: 114 °C) és 2 g 2-(4-bróm-metil-fenil)-3-ciano-furánt kapunk.

Olvadáspont: 108 °C.

Az 5-bróm-3-ciano-2-(4-metil-fenil)-furánt a 4. példa szerinti módon további brómozásnak vetjük alá. így

5-bróm-2-(4-bróm-metil-fenil)-3-ciano-furánt kapunk, amely a 13.d)bisz példa szerinti vegyületet képezi,

e) Etil-2-[4-(3-ciano-2-furil)-benzil]-3-oxo-hexanoát

Az Vképletben: R’, = -CH₂-CH₂-CH₃, V=q képletű csoport, R₈=O-etil

A kapott 2-(4-bróm-metil-fenil)-3-ciano-furánszármazékot az 5. példa szerinti módon kezeljük. így etil-2-[4-(3-ciano-2-furil)-benzil]-3-oxo-hexanoátot kapunk olaj alakjában. Ezt a vegyületet a következő lépésben tisztítás nélkül használjuk fel.

A 13.d)bisz példa szerint kapott 5-bróm-2-(4-brómmetil-fenil)-3-ciano-furán-származékot hasonló módon kezeljük az 5. példában leírtak szerint. így olaj alakjában

2-[4-(5-bróm-3-ciano-2-fúril)-benzil]-3-oxo-hexanoátot kapunk, amely a 13.bisz példa származékát képezi.

14. példa

3-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-2,4-dioxo-pentán

Az V képletben: R’ t = -CH₃, R₈=-CH₃, V =j képletű csoport

32,8 g 2,4-dioxo-pentánt, a 4. példa szerinti módon előállított 68 g 4’-bróm-metil-2-ciano-bifenilt, 88 ml diizopropil-amint és 10,6 g vízmentes lítium-kloridot 300 ml tetrahidrofuránban visszafolyató hűtő alatt forralunk 27 órán keresztül. A reakcióelegyet lehűtjük, majd a csapadékot leszűrjük. A szerves fázist szárazra betöményítve 88,5 g kristályt kapunk. Ezeket a kristályokat izopropanolban felvesszük, és a kapott elegyet leszűrjük. így 38,8 g reagálatlan 4’-bróm-metil-2-cianobifenilt különítünk el. A betöményített anyalúgokból

26,5 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen tisztítunk, eluensként kloroformot használva. így további 5,3 g 4’bróm-metil-2-ciano-bifenilt és 12,2 g várt 3-[(2’-cianobifenil-4-il)-metil]-2,4-dioxo-pentánt kapunk sárga olaj alakjában.

15. példa

5-(2 ’-ciano-bifenil-4-il-metil)-4,6-dioxo-nonán

Az Vképletben: R’₁ = -CH₂-CH₂-CH₃, V=j képletű csoport, R₈=-CH₂-CH₂-CH₃

Metil-propil-ketonból és etil-butirátból lítium-amid jelenlétében a (Chem. Abstr. 42. kötetének 4129 f referátuma szerint) előállított 15,6 g 4,6-dioxo-nonánt feloldunk 160 ml vízmentes dimetil-formamidban. Részletekben 4,6 g 60%-os nátrium-hidridet adunk hozzá. Az exoterm reakció lejátszódása után a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük, majd cseppenként hozzáadjuk a 4. példa szerinti módon előállított 27,2 g 4’-brómmetil-2-ciano-bifenil 90 ml dimetil-formamiddal készített oldatát. Az elegyet 30 percen át szobahőmérsékleten keveqük, majd 60 °C-on melegítjük 2 órán át. Ezután a reakcióelegyet vákuumban betöményítjük, és az

HU 220 392 Β1 így kapott koncentrátumot víz és diklór-metán elegyével felvesszük, majd híg sósavoldattal megsavanyítjuk. Dekantálás után a vizes fázist diklór-metánnal kétszer extraháljuk. A szerves fázisokat vízzel mossuk, megszárítjuk, majd betöményítjük. így 36,3 g olajat kapunk, amelyet kromatografálással kétszer tisztítunk, eluensként először kloroformot, majd ezt követően ciklohexán és etil-acetát 9:1 arányú elegyét használva. Az így kapott szilárd anyagot magmágneses rezonanciával azonosítjuk enol-tautomerként, amely 105 °C-on olvad. Az egyidejűleg kapott olaj a diketon tautomer alakjának felel meg.

16. példa

2,4-Dioxo-3-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilj-pentán

Az Vképletben: R’^-CHj, R₈=-CH₃, V=c képletű csoport

A 14. példa szerint előállított 11,8 g 3-[(2’-cianobifenil-4-il)-metil]-2,4-dioxo-pentán, 200 ml xilol és 9,3 g trimetil-ón-azid elegyét 50 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. 24 óra eltelte után egy második egyenértéknyi trimetil-ón-azidot adunk a rendszerhez.

A reakcióelegyet lehűtjük és betöményítjük. így viszkózus olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálunk, eluensként kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét használva. így 9,3 g kristályt kapunk.

Acetonitrillel végzett további kezeléssel 6,2 g analitikailag tiszta 2,4-dioxo-3-[(2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il)-metil]-pentánt kapunk.

Tapasztalati képlet : Ci₉H₁₈N₄O₂.

Olvadáspon 1166 °C.

17. példa

Etil-2-[[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil]-3oxo-hexanoát

Az Vképletben: R’^n-propil, R₈=O-etil, V=c képletű csoport

Az 5. példa szerint előállított 69,9 g etil-2-[(2’ciano-bifenil-4-il)-metil]-3-oxo-hexanoát, 700 ml vízmentes toluol, továbbá nátrium-azidból és trimetil-ónkloridból előállított 47,5 g trimetil-ón-azid elegyét 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. További

47,5 g trimetil-ón-azidot adunk a reakcióelegyhez, majd a visszafolyató hűtő alatt való forralást további 16 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet felényi térfogatra betöményítjük. Az így kapott narancsszínű oldatot egymást követően kétszer végzett kromatografálással tisztítjuk, eluensként először kloroform és metanol 9:1 arányú elegyét, majd kloroform és metanol 9,5:0,5 arányú elegyét használva. Ilyen módon 58 g narancssárga olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik.

Olvadáspont: 65 °C.

18. példa (A módszer)

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]- 7-hidroxi-5-propil-1,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin A VHa képletben: R’]=n-propil, X = N, Y = CH,

R₁₀=OH, V=j képletű csoport

1,7 g 3-amino-l,2,4-triazol, 7 g, az 5. példa szerint előállított β-ketoészter és 30 ml ecetsav elegyét 6 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az ecetsavat ledesztilláljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként kloroform és metanol 90:10 térfogatarányú elegyét használjuk. így 5,2 g kiindulási β-ketoésztert és 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 200-205 °C.

^JH-NMR (200 MHz; DMSO-d₆): 2,65 (t, 2H, propil CH₂); 8,2 (s, 1H, H₂).

UV (10 pg/ml, MeOH): λ₃=209, 1 nm

X_b=257,7 nm Á_c = 286,8 nm.

19. példa (B módszer)

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-propil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin A VUb képletben: R’ _f=n-propil, X=N, Y=CH,

R₁₀=OH, V=j képletű csoport

7,1 g, az 5. példa szerint előállított β-ketoészter, 1,7 g 3-amino-l,2,4-triazol és 70 ml 1,2,4-triklór-benzol elegyét 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepárljuk, a kapott sűrű olajat szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95 térfogat% kloroformot és 5 térfogat% metanolt használunk, így 0,8 g, a 18. példa szerinti izomert (olvadáspont: 200 °C) és 2,2 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 212 °C.

iH-NMR (DMSO-de): 2,98 (t, 2H, propil CH₂);

8,1 (s, 1H,H₂).

UV (10 pg/ml, MeOH): X_a=207,5 nm

X_b=258,2 nm.

20. példa (C módszer)

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-propil-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin A VUa képletben: R’j=n-propil, X=CH, Y=N,

Rjo=OH, V=j képletű csoport

a) 5-[(2 ‘-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-4-hidroxi-6-propil2-merkapto-pirim idin

4,6 g nátriumból és 150 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldathoz egy spatulával hozzáadunk 11 g tiokarbamidot. Ezután hozzáadjuk 34,9 g, az 5. példa szerint előállított β-ketoészter 50 ml metanollal készült oldatát cseppenként. Az elegyet egy éjszakán át állni hagyjuk, majd 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 500 ml vízzel felvesszük, pH-ját koncentrált sósavval 1 értékre állítjuk. A kivált gumiszerű csapadékot metanolban fölvesszük, így 17,3 g 5-[(2’-ciano-bifenil-4-il)metil]-4-hidroxi-6-propil-2-merkapto-pirimidint kapunk fehér kristályok formájában.

Olvadáspont: 196 °C.

b) 5-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-4-hidroxi-2-metiltio-6-propil-pirimidin

A XI képletben: R, =n-propil, V =j képletű csoport, R₂=OH

A fenti módon kapott 17,3 g vegyületet részletekben hozzáadjuk 340 ml metanol és 2,9 g kálium-hid11

HU 220 392 Β1 roxid elegyéhez. Miután tiszta oldat képződött, lehűtjük és cseppenként hozzáadunk 3,4 ml metil-jodidot. Az elegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A kivált csapadékot leszűrjük, így 17,2 g 5[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-4-hidroxi-2-metil-merkapto-6-propil-pirimidint kapunk.

Olvadáspont: 220 °C.

c) 5-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-hidrazino-4-hidroxi-6-propil-pirimidin

A Xképletben: Rj =n-propil, V =j képletű csoport, R₂=OH

12,4 g, a fenti módon készített 5-[(2’-ciano-bifenil4-il)-metil]-4-hidroxi-2-metil-tio-6-propil-pirimidint feloldunk 370 ml 2-metoxi-etanolban. Hozzáadunk 33 ml hidrazin-hidrátot, és az elegyet 3 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, a maradékot acetonitrilben felvesszük és trituráljuk. A kapott szilárd terméket leszűtjük, dietiléterrel és izopropil-éterrel mossuk, így 9,9 g 5-[(2’ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-hidrazino-4-hidroxi-6-propil-pirimidint kapunk.

Olvadáspont: 191 °C.

d) 6-[(2 ’-Ciano-bifenl-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-propill,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin

A Vlla képletben: R’j=n-propil, X = CH, Y = N, R₎₀=OH, V=j képletű csoport g, a fenti módon előállított 5-[(2’-ciano-bifenil4-il)-metil]-2-hidrazino-4-hidroxi-6-propil-pirimidint bemérünk 100 ml hangyasavba. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk, és a kapott sűrű olajat vízzel fölvesszük és kristályosodásig trituráljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 95 térfogat% kloroformot és 5% metanolt használunk. így 8,3 g 6-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-propil-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidint kapunk.

Olvadáspont: 217 °C.

Ή-NMR (DMSO-dé): 2,6 (t, 2H, propil CH₂); 9 (s, 1H, H₃).

UV (10 pg/ml, MeOH): k_a=210,2 nm X_b=257,5 nm k_c=303,4 nm.

21. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-hidroxi-5-propil-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin

A VUb képletben: R’[=n-propil, X = CH, Y=N,

Rio=OH, V=j képletű vegyület

A 20. példa d) lépésében 1,1 g 6-[(2’-ciano-bifenil4-il)-metil]-7-hidroxi-5-propil-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidint is kapunk.

Olvadáspont: 204-206 °C.

Ή-NMR (DMSO-dé): 2,9 (t, 2H, propil CH₂); 9(s,1H,H₃).

UV (10 pg/ml, MeOH): k_a=211,5nm X_b=260 nm.

A 20. és 21. példa termékeit úgy is előállíthatjuk, hogy a 20. példa c) lépésének termékét trietil-ortoformáttal reagáltatjuk 5 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forralva. Ebben az esetben a 21. példa szerinti terméknek az aránya kicsit javul.

22. példa (D módszer)

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-hidroxi-5propil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin A Vlla képletben: R’ ]=n-propil, X=N, Y = CH,

R₁₀=OH, V=j képletű vegyület

500 mg, a 20. példa d) lépésében előállított 6-[(2’ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-propil-l,2,4triazolo[4,3-a]pirimidint fémfürdőben 225 °C-on 2 óra 30 percig hevítünk. Ezután hagyjuk lehűlni és metanolban, majd izopropil-acetátban fölvesszük, így 300 mg krémszínű kristályos terméket kapunk, amely megegyezik a 18. példa termékével.

Olvadáspont: 200 °C.

23. példa (E módszer)

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-propil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin A VUb képletben: R’, =n-propil, X=N, Y=CH,

R₁₀=OH, V=j képletű vegyület g 3-amino-l,2,4-triazol és 200 g 5-etil-2-metilpiridin elegyét 175 °C-on hevítjük. Cseppenként hozzáadjuk 100 g, az 5. példa szerint előállított β-ketoészter 100 ml 5-etil-2-metil-piridinnel készült oldatát. A reakcióelegyet 6 óra hosszat 175 °C-on hevítjük. Ezután az etil-metil-piridint vákuumban ledesztilláljuk, és a maradékot víz és kloroform elegyével fölvesszük. Dekantálás után a vizes fázist kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat hígított sósavval, majd vízzel mossuk, megszárítjuk és bepároljuk, így olajos terméket kapunk, amely metanollal triturálva kristályosodik. A terméket n-butanolból átkristályosítjuk, így 35,2 g cím szerinti terméket kapunk krémszínű kristályok formájában.

Olvadáspnt: 210 °C.

Az anyalügot szilikagélen kromatografálva további 6,9 g cím szerinti terméket kapunk, valamint 13,9 g 18. példa szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 196 °C.

A reakció kitermelése mintegy 10%-kal javítható, ha a kezdeti reakcióelegyhez 10,5 g 4-dimetil-aminopíridint adunk.

24. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-hidroxi-2-metil5-propil-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin-hidroklorid-hemihidrát

A Vlla képletben: R’j=n-propil, X=N,

Y=5C-CH₃, R₁₀=OH, V=j képletű vegyület g, a 20. példa c) lépésében előállított vegyület 100 ml fenil-acetáttal készült szuszpenzióját 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízben fölvesszük és kloroformmal extraháljuk. Az extraktumot megszárítjuk és bepároljuk, így 9,8 g fehér kristályos terméket kapunk, olvadáspont 205 °C. A kristályokat 50 ml acetonitrilben és 40 ml 10%-os éteres sósavoldatban fölvesszük, így 7,5 g cím szerinti terméket kapunk.

HU 220 392 Bl

Tapasztalati képlet: C₂₃H_2IN₅O.HC1.XH₂O.

Olvadáspont: 190 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 2,65 (t, 2H, propil CH₂).

UV(MeOH): a=213,7nm b=257,7 nm c=285 nm.

25. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-propil-3-merkapto-l,2,4-triazolo[4,3-aJpirimidin A VHa képletben: R’ , =n-propil, X= *C-SH,

Y=N, R₁₀=OH, V=j képletű csoport g, a 20. példa c) lépésében kapott vegyület 300 ml butanollal készült szuszpenziójához hozzáadunk 5,3 ml szén-diszulfidot. Az elegyet 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd hozzáadunk további 5,3 ml szén-diszulfidot, és a forralást további 5 óra hosszat folytatjuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot vízzel fölvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 10,8 g amorf kristályokat kapunk, amelyeket szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 90 térfogat% kloroformot és 10% metanolt használunk.

Az első termék 1,9 g 6-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-hidroxi-5-propil-3-merkapto-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin. Ez a cím szerinti termék izomeije.

Olvadáspont: 240 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 3,5 (t, 2H, propil CH₂).

A második termék 1 g kívánt 6-[(2’-ciano-bifenil-4il)-metil]-5-hidroxi-7-propil-3-merkapto-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin.

Olvadáspont: 180 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 2,5 (m, propil CH₂+DMSO-d₆).

A harmadik termék 6,2 g kiindulási hidrazinoszármazék, amely a 20. példa c) lépésének terméke.

26. példa

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-3,5-dihidroxi-7propil-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin

A VHa képletben: R’j = n-propil, X=ÍC-OH,

Y=N, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

4,6 g karbonil-diimidazolt hozzáadunk 10 g, a 20. példa c) lépésében kapott termék 500 ml THF-mal készült elegyéhez és 50 °C-on melegítjük. Ezután az elegyet 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel fölvesszük és kloroformmal háromszor extraháljuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így 12,4 g amorf kristályokat kapunk, amelyeket szilikagélen kromatografálunk, eluálószerként 95 térfogat% kloroformot és 5 térfogat% metanolt használunk.

Az első termék 3,1 g 6-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-3,7-dihidroxi-5-propil-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin, ez a 26. példa szerinti vegyület izomerje. Olvadáspont : 228 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 3 (t, 2H, propil CH₂).

A második termék 3,8 g kívánt 6-[(2’-ciano-bifenil4-il)-metil]-3,5-dihidroxi-7-propil-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin.

Olvadáspont: 210 °C.

'H-NMR (DMSO-d₆): 2,4 (t, 2H, propil CH₂).

A 19. vagy 23. példák szerinti módszerekkel (B vagy E módszer), a megfelelő amino-triazolok és az 5-15. példák szerint előállított β-ketoészterek reagáltatásával a következő, 27-43. példa szerinti termékeket kapjuk.

27. példa

6- [(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-2-metil7- propil-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

A Vllb képletben: R’i=n-propil, X=N,

Y=>C-CHj, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Kristályosítás metanolból, az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol.

Olvadáspont: 218-220 °C.

A második termék 6-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]7-hidroxi-2-metil-5-propil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin. Ez a cím szerinti termék izomerje.

A Vlla képletben: R’]=n-propil, X=N,

Y=>C-CH₃, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Olvadáspont: 204-206 °C.

28. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifeniI-4-il)-metil]-2-etil-5-hidroxi- 7propil-1,2,4-triazolof1,5-a]pirimidin A VHb képletben: R’^n-propil, X=N,

Y=?C-CH₂CH₃, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Kristályosítás metanolból, az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk. Eluálószer: 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol.

Olvadáspont: 216 °C.

A második termék 6-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]2-etil-7-hidroxi-5-propil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin. Ez a cím szerinti tennék izomeije.

A Vlla képletben: R’]=n-propil, X=N,

Y=?C-CH₂CH₃, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Olvadáspont: 186 °C.

29. példa

6-[(2'-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-n-butil-5-hidroxi-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

A Vllb képletben: R’,=n-butil, X = N, Y = /CH,

R_l0=OH, V=j képletű csoport

Tisztítás és átkristályosítás n-butanolból. Olvadáspont: 210 °C.

30. példa

2-Amino-6-[ (2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-propil-1,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin A Vllb képletben: R’j=n-propil, X=N,

Y=>C-NH₂, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

HU 220392Β1

Kristályosítás metanol és kloroform elegyéből. Az anyalúg tisztítását szilikagélen végezzük, eluálószer: 90 térfogat% kloroform és 10 térfogat% metanol.

Olvadáspont: 260 °C.

A második termék 2-amino-6-[(2’-ciano-bifenil-4il)-metil]-7-hidroxi-5-propil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin, ez a cím szerinti termék izomeije.

A Vlla képletben: R’j=n-propil, X=N,

Y=ÍC-NH₂, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Olvadáspont: 325-330 °C.

37. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-2-metil-tio- 7-propil-l,2,4,-triazolo[l, 5-a]pirimidin A Vllb képletben: R’j=n-propil, X=N,

Y=5C-SCH₃, R,o=OH, V=j képletű csoport

Tisztítás és kromatografálás szilikagélen, eluálószer 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol. Kristályosítás izopropil-acetátból.

Olvadáspont: 182 °C.

32. példa

6-[4-(3-ciano-2-tienil)-benzil]-5-hidroxi-7-propil1.2.4- triazolo[l, 5-a]pirimidin

A Vllb képletben: R’,=n-propil, X=N, Y=>CH, R_I0=OH, V=m képletű csoport

Kristályosítás kloroform és víz elegyéből. Tisztítás átkristályosítással 2-metoxi-etanolból.

Olvadáspont: 246 °C.

33. példa

6-[4-(3-Ciano-2-piridil)-benzil]-5-hidroxi-7-propil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirim idin A Vllb képletben: R’i=n-propil, X=N, Y=xCH,

R₁₀=OH, V=k képletű csoport

Kristályosítás metanolból. Az anyalúgot szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer 97,5 térfogat% diklórmetán és 2,5 térfogat% metanol. A terméket metanolból végzett átkristályosítással tisztítjuk.

Olvadáspont: 212 °C.

34. példa

6- [4-(3-Ciano-2-tienil)-benzil]-5-hidroxi-2-metil7- propil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin

A Vllb képletben: R’j=n-propil, X=N,

Y=5CH-CH₃, Rio=OH, V=m képletű csoport

Kristályosítás víz és kloroform elegyéből. Tisztítás

2-metoxi-etanolból végzett átkristályosítással.

Olvadáspont: 277 °C.

35. példa

6-[4-(3-Ciano-2-furil)-benzil]-5-hidroxi-7-propil1.2.4- triazolo[1,5-a]pirimidin

A VHb képletben: R’,=n-propil, X=N, Y=5CH, R₁₀=OH, V=q képletű csoport

Olvadáspont: 256 °C.

36. példa

7-Butil-6-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi2-metil-l,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin

A Vllb képletben: R’,=n-butil, X=N,

Y=?C-CH₃, Rio=OH, V=j képletű csoport

Tisztítás és átkristályosítás n-butanolból. Olvadáspont: 230 °C.

37. példa

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-2-hidroxi-metil-7-propil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin A Vllb képletben: R’[=n-propil, X=N,

Y=ÍC-CH₂OH, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Tisztítás szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószer: 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol.

Olvadáspont: 214 °C.

38. példa

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-metoxi-metil-1,2,4-triazolo[1,5-aJpirimidin A Vllb képletben: R’,=-CH₂-OCH₃, X=N,

Y=>CH, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Tisztítás szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószer 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol.

Olvadáspont: 188 °C.

A második termék 6-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]7-hidroxi-5-metoxi-metil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin, ez a cím szerinti termék izomerje.

A Vlla képletben: R’, = -CH₂-OCH₃, X=N,

Y=ÍCH, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Olvadáspont: 240 °C.

39. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi-7-metil1.2.4- triazolo[l ,5-aJpirimidin

A Vllb képletben: R’, = -CH₃, X=N, Y = >CH, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Tisztítás szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószer 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol és metanolból végzett átkristályosítással.

Olvadáspont: 212 °C.

A második termék 6-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metilj7-hidroxi-5-metil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin, ez a cím szerinti termék izomeije.

A Vllb képletben: R’, = -CH₃, X=N, Y = ÍCH, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Olvadáspont: 252 °C.

40. példa

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-etil-5-hidroxi1.2.4- triazolo[1,5-a]pirimidin

A Vllb képletben: R’]=etil, X=N, Y=^CH,

R₁₀=OH, V=j képletű csoport

HU 220 392 Bl

Izolálás szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószer 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol, és tisztítás n-butanolból végzett átkristályosítással.

Olvadáspont: 224 °C.

A második termék 6-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metil]5-etil-7-hidroxi-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin, ez a cím szerinti termék izomerje.

A VUa képletben: R’, = -CH₂-CH₃, X=N,

Y=?CH, Ri₀=OH, V=j képletű csoport

Olvadáspont: 234 °C.

41. példa

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-2-N,N-dietil-amino5- hidroxi- 7-propil-l, 2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin A VUb képletben: R’i=n-propil, X=N,

Y=?C-N(CH₂-CH₃)₂, V=j képletű csoport

A terméket metanolból átkristályosítjuk. Olvadáspont: 220 °C.

A második terméket az anyalúg szilikagélen végzett kromatográfiájával amorf kristályok formájában izoláljuk, eluálószer 80 térfogat% kloroform és 20 térfogat% izopropil-amin. A termék 6-[(2’-ciano-bifenil4-il)-metil]-2-N,N-dietil-amino-7-hidroxi-5-propill,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin, ez a cím szerinti termék izomerje.

A VUa képletben: R’j=n-propil, X=N,

Y=^C-N(CH₂-CH₃)₂, V=j képletű csoport.

42. példa

6- [(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5,7-dipropil-l,2,4triazoloj1,5-aJpirimidin

A VUa képletben: R’i=n-propil, X=N, Y = xCH, Ri₀=n-propil, V=j képletű csoport

Tisztítás szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószer 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol.

Olvadáspont: 160 °C.

43. példa

7- Benzil-oxi-metil-6-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]5-hidroxi-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

A Vllb képletben: R’ , = -CH₂-O-CH₂-C₆H₅, X=N, Y=xCH, R₁₀=OH, V=j képletű csoport

Tisztítás butanolból végzett átkristályosítással, majd szilikagélen végzett kromatográfiával, eluálószer 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol. Olvadáspont: 218 °C.

A második termék 5-benzil-oxi-metil-6-[(2’-cianobifenil-4-il)-metil]-7-hidroxi-l ,2,4-triazolo[l, 5-ajpirimidin, ez a cím szerinti termék izomerje.

A Vlla képletben: R’j = -CH₂-O-CH₂-C₆H₅, X=N, Y=?CH, R,₀=OH, V=j képletű csoport

Olvadáspont: 260 °C.

44. példa

5- Klór-6-[(2'-ciano-bifeniT4-il)-metil]-7-propil1.2.4- triazolo[1,5-a]pirim idin

A VlIIb képletben: R’[=n-propil, X=N, Y=^CH,

V =j képletű csoport

25,9 g, a 19. vagy 23. példa szerinti terméket részletekben hozzáadunk 260 ml POCl₃-hoz. Az elegyet 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután vákuumban bepároljuk, és a maradékot 200 ml amilénnel stabilizált kloroformmal fölvesszük, az oldathoz jeges vizet adunk. Dekantálás után a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk és megszárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, így sűrű olajat kapunk, amelyet izopropil-acetátból kristályosítunk, így 21 g cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 138 °C.

A 45. példa szerinti terméket a 18. példa szerinti vegyületből a 44. példa szerinti módon kapjuk.

45. példa

7-Klór-6-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-propil1.2.4- triazolo[1,5-a]pirimidin

A Villa képletben: R’,=n-propil, X=N, Y=?CH,

V =j képletű csoport

Olvadáspont: 132 °C.

46. példa

6- [(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-merkapto-5-propil-1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin

A IXképletben: R₂=n-propil, X=N, Y = ^CH, Rj=SH, V =j képletű csoport g, a 45. példa szerinti módon kapott klórozott vegyület, 2 g tiokarbamid és 150 ml etanol elegyét 7 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban bepároljuk. A kapott sárga szilárd terméket 60 ml 0,5 n nátrium-hidroxid-oldattal fölvesszük. Kis mennyiségű oldhatatlan anyagot leszűrünk. A szűrletet ecetsavval megsavanyítjuk, a kivált sárga csapadékot leszűrjük és szilikagélen kromatografáljuk, eluálószer: 90 térfogat% kloroform és 10 térfogat% metanol, így 3,4 g cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 200-205 °C.

47. példa

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-merkapto-7-propil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

AIXképletben: R,=n-propil, X=N, Y=^CH,

R₂=SH, V=j képletű csoport

11,1 g, a 19. vagy 23. példa szerinti termék, 350 ml toluol és 13,4 g Lawesson-féle reagens elegyét 2 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott sárga szilárd terméket leszűrjük és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószer: 90 térfogat% diklór-metán és 10 térfogat% aceton, így 10 mg cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 226 °C.

48. példa

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-propil-l,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

HU 220 392 Β1

A IXképletben: Rj=n-propil, X = N, Y = /CH, R₂=H, V=j képletű csoport

5,4 g, a 44. példa szerinti vegyület 110 ml 2-metoxietanollal készült oldatát, amely 1,2 g vízmentes nátriumacetátot is tartalmaz, atmoszferikus nyomáson és szobahőmérsékleten 1,4 g 5%-os szénhordozós palládium jelenlétében hidrogénezzük. A rendszert nitrogénnel átöblitjük. A katalizátort Celite 545 rétegen leszűqük és forró 2-metoxi-etanollal mossuk. A szűrletet bepároljuk, és a kapott kristályos terméket dietil-éterrel fölvesszük, így 3,7 g nyersterméket kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluálószer: 90 térfogat% diklór-metán és 10 térfogat% aceton, így 2,5 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályos formában.

Olvadáspont: 180 °C.

49. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-metoxi-7-propil1.2.4- triazolo[1,5-aJpirimidin

A IXképletben: Rj=n-propil, X=N, Y = 5CH, R₂=-OCH₃, V=j képletű csoport

0,8 g nátriumból és 25 ml metanolból készített nátrium-metilát-oldatot hozzáadunk 11,6 g, a 44. példa szerinti termék 120 ml 1,2-dimetoxi-etánnal készült oldatához. Az elegyet szobahőmésrékleten 3 óra hosszat keverjük. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, és a szűrletet bepároljuk. A kapott kristályos terméket vízben felvesszük, leszűrjük és először vízzel, majd izopropilalkohollal és éterrel mossuk, így 9,5 g cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 166 °C.

50. példa

Etil-{6-[(2 ’-ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-propil1.2.4- triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il}-tio-acetát

AIXképletben: R]=n-propil, X=N, Y = /CH, R₂ = -S-CH₂-COOCH₂-CH₃, V=j képletű csoport

0,6 g 60%-os nátrium-hidridet részletekben hozzáadunk 1,8 g etil-tio-acetát 50 ml toluollal készült oldatához. Az elegyet fél óra hosszat 40 °C-on tartjuk, majd szobahőmérsékletre lehűtjük. Ezután hozzáadjuk 5 g, a 44. példa szerinti vegyület 50 ml vízmentes toluollal készült oldatát. A reagáltatást szobahőmérsékleten 3 óra hosszat, majd 50 °C-on 4 óra hosszat végezzük. Ezután egy második ekvivalens, a fenti módon készített etil-tioacetát-nátriumsót adagolunk a reakció befejezése érdekében. Hidrolízis és dekantálás után a szerves fázist vízzel, majd hígított ecetsavval mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A kapott olajat szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószer: 90 térfogat% diklór-metán és 10 térfogat% aceton. így 5,4 g cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 76 °C.

Az 50. példa szerinti módon, azonban etil-tio-acetát helyett 2-metoxi-etanolból kiindulva az 51. példa szerinti vegyületet kapjuk.

51. példa {6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-propil-l,2,4triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il}-2-metoxi-etil-éter

A IXképletben: R^n-propil, X=N, Y = /CH, R₂=-O-CH₂-CH₂-OCH₃, V=j képletű csoport

A terméket izopropil-éterből kristályosítjuk. Olvadáspont: 102 °C.

52. példa

5- Amino-6-[(2’-ciano-bifenil-4-il)-metilJ-7-propil1,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

A IXképletben: R^n-propil, X=N, Y = ÍCH, R₂=NH₂, V =j képletű csoport g, a 44. példa szerinti módon kapott vegyület és 200 ml 1,2-dimetoxi-etán ammóniával telített elegyét egy autoklávba helyezzük, amelyet 24 óra hosszat 125 °C-on hevítünk. A terméket kloroform és víz elegyével fölvesszük, dekantálás után a vizes fázist extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szárítjuk és bepároljuk, így 8,1 g cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 206 °C.

53. példa

6- [(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metilJ- 7-N,N-dietil-amino-5-propil-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

AIXképletben: R^n-propil, X=N, Y = ?CH, R₂=-N(CH₂-CH₃)₂, V=j képletű csoport g, a 45. példa szerinti klórozott termék, 100 ml etanol, 16 ml dietil-amin és 1,5 g nátrium-karbonát elegyét 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a kapott sűrű olajat vízzel fölvesszük, diklór-metánnal háromszor extraháljuk, az extraktumokat szárítjuk és bepároljuk. A kapott terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószer: 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol. így 5 g cím szerinti terméket kapunk narancsszínű olaj formájában.

Az 54-58. példa szerinti termékeket a 44. vagy 45. példa szerinti vegyületből és a megfelelő aminból az 52. és 53. példa szerinti módon kapjuk.

54. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-N,N-dietil-amino-7-propil-l,2,4-triazolo[l,5-aJpirimidin A IXképletben: Rj=n-propil, X=N, Y = ^CH,

R₂=-N(CH₂-CH₃)₂, V=j képletű csoport

A terméket forró izopropil-éterből kristályosítjuk.

Olvadáspont: 133 °C.

55. példa

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-propil-5-pirrolidino-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

AIX képletben: R^n-propil, X=N, Y=/CH, R₂= =1-pirrolidinil, V=j képletű csoport

A terméket forró izopropil-éterből kristályosítjuk.

Olvadáspont: 16 °C.

56. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-propd-5-(2-morfolino-etil-amino)-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

HU 220 392 BI

A IXképletben: R[=n-propil, X=N, Y = 5CH, R₂=-NH-CH₂-CH₂-(l-morfolin), V =j képletű csoport

Az olajos terméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószer 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol.

57. példa

6-[(2 ‘-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-piperidino-7-propil-1,2,4-triazolo[l, 5-a]pirimidin A IXképletben: Rj=n-propil, X=N, Y=ÍCH,

R₂=1-piperidinil, V =j képletű csoport

A terméket 2-metoxi-etanolból átkristályosítva tisztítjuk.

Olvadáspont: 266 °C.

58. példa

6-[(2’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidrazino-7propil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

AIXképletben: R]=n-propil, X=N, Y = ÍCH,

R₂=-NH-NH₂, V=j képletű csoport

A terméket dietil-éterből kristályosítjuk.

Olvadáspont: 161 °C.

59. példa

5-Azido-6-[(2 '-ciano-bifenil-4-il)-metil]-7-propil1,2,4-triazolo[1,5-a]pirim idin

A IXképletben: Ri=n-propil, X=N, Y = ^CH, R₂=N₃, V=j képletű csoport

10,3 g, az 58. példa szerinti termék, 2,3 ml koncentrált sósav és 300 ml ecetsav oldatához hozzáadjuk 1,9 g NaNO₂ 20 ml vízzel készült oldatát. Az elegyet 1 éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezután vizet adunk hozzá, és az elegyet dekantáljuk és etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot egymás után kétszer kromatografáljuk, eluálószer: 95 térfogat% diklór-metán és 5 térfogat% metanol, majd 90 térfogat% diklór-metán és 10 térfogat% metanol, így 4,3 g cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 134 °C.

Ez a vegyület triciklusos származéknak is tekinthető a nitrogéntartalmú gyűrűk kettes helyzetében lévő azidok ismert egyensúlyi helyzetének megfelelően [v. ö. Temple és Montgomery, J. Org. Chem., 30, 826 (1965)].

60. példa

3-Amino-5-hidroxi-metil-l,2,4-triazol

AII képletben: R₇=-CH₂OH

136 g amino-guanidin-bikarbonát és 80 g glikolsav elegyét fokozatosan felmelegítjük 120 °C-ra. A reakcióelegyet 5 óra hosszat ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezután 100 ml etanolt adunk hozzá, és a kivált szilárd terméket leszűrjük, így 45,7 g cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 192-194 °C.

61. példa

3-Amino-5-N,N-dietil-amino-1.2,4-triazol

A11 képletben: R₇=-N(CH₂CH₃)₂

16,1 g dimetil-N-ciano-ditioimino-karbonát 100 ml acetonitrillel készült oldatához hozzáadunk 10,3 ml dietil-amint. Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten, majd visszafolyató hűtő alatt forralva keverjük, amíg a metil-merkaptán képződés meg nem szűnik. Ezután az oldatot jégffirdőn lehűtjük és 5 ml hidrazinhidrátot adunk hozzá. Az elegyet visszafolyató hűtő alatt 4 óra hosszat forraljuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot acetonitrilben felvesszük, így 8,9 g cím szerinti terméket kapunk fehér kristályok formájában.

Olvadáspont: 134 °C.

62. példa

7-Hidroxi-5-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4- il-metil]-l, 2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin

AzIképletben: R,=OH, R₂=n-propil, X=N, Y=ÍCH, R₃=c képletű csoport

7,8 g, a 17. példa szerint előállított β-ketoészter, 1,7 g

3-amino-l,2,4-triazol és 70 ml 1,2,4-triklór-benzol elegyét 120 °C-on 7 óra hosszat hevítjük. A kapott csapadékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószer: 80 térfogat% diklór-metán és 20 térfogat% metanol. A kapott terméket 1 n nátrium-hidroxidban feloldjuk, az oldhatatlan anyagot leszűijük, és a tiszta oldatot kéndioxid átbuborékoltatásával megsavanyítjuk, így 2,4 g cím szerinti terméket kapunk fehér csapadék formájában.

Összegképlet: C₂₂H₂₀N₈O.0,5H₂O.

Olvadáspont: 260-265 °C (bomlik).

Ή-NMR (DMSO-dé): 2,6 (t, 2H, propil CH₂); 8,2 (s, 1H, H₂).

UV(MeOH): X_a=210nm

X_b=250 nm.

63. példa

5- Hidroxi-7-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4-il-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

Az 1 képletben: Rj=n-propil, R₂ = OH, X=N, Y=^CH, R₃=c képletű csoport g, a 19. vagy 23. példa szerint előállított vegyület, 750 ml xilol és 34,5 g trimetil-ón-azid elegyét 50 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A kapott fehér csapadékot leszűrjük, amely bomlás közben 290 °C-on olvad. Ezt a vegyületet 500 ml THF-ban szuszpendáljuk és sósavgázt vezetünk át rajta 30 percig, majd a kapott oldatot vákuumban bepároljuk. A maradékot vízzel fölvesszük és trituráljuk, a kapott gumiszerű terméket acetonitrilből kristályosítjuk, majd izopropanolból átkristályosítjuk, így 15,2 g terméket kapunk.

Olvadáspont: 242 °C.

Az anyalúgot bepároljuk, a maradékot In káliumhidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk, majd ecetsavval semlegesítjük. A kapott csapadékot izopropanolból kétszer átkristályosítjuk, így további 4,5 g cím szerinti terméket kapunk.

Összegképlet: C₂₂H₂₀N₈O.

Olvadáspont: 242-244 °C.

*NMR (DMSO-d₆): 2,91 (t, 2H, propil CH₂); 8,11 (s, 1H, H₂).

HU 220 392 Bl

A 62. és 63. példa szerinti módon állítjuk elő a 64-95. példa szerinti termékeket.

64. példa

7-Hidroxi-2-metil-5-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metilJ-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-hemiszulfát

AzIképletben: R[=OH, R₂=n-propil, X = N, Y=5CH-CH₃, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₃H₂₂N₈O.0,5H₂SO₄.

Olvadáspont: 236-238 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): 2,6 (t, 2H, propil CH₂). UV(MeOH): X_a=212,l nm

X_b=250 nm.

65. példa

5-Hidroxi- 7-propil-6-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4- il-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin

Az I képletben: R, = OH, R₂=n-propil, X = ^CH, Y=N, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₂H₂₀N₈Ó.

Olvadáspont: 251 °C.

‘H-NMR (DMSO-df,): 2,55 (t, 2H, propil CH₂); 9(s, 1H,H₃).

66. példa

5- Propil- 7-merkapto-6-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-l, 2,4-triazolo[1,5-aJpirimidin

AzIképletben: Rj = SH, R₂=n-propil, X=N, Y=?CH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₂H₂₀N₈S.

Olvadáspont: 288 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): 2,59 (t, 2H, n-propil CH₂); 8,6 (s, 1H, H₂).

67. példa

5,7-Dimetil-6-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

AzIképletben: R! = -CH₃, R₂ = -CH₃, X=N,

Y=5CH, R₃=c képletű csoport

Ezt a vegyületet a 62. példa szerinti módon, a 16. példa szerint előállított 2,4-dioxo-3-[(2’-(lH-tetrazol5-iI)-bifenil-4-il)-metil] pentánból kapjuk.

Összegképlet: C₂₁H₁₈N₈.

Olvadáspont: 264 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): 2,48 (s, 3H, CH₃); 2,81 (S, 3H, CH₃); 8,56 (s, 1H, H₂).

68. példa

2-Etil-7-hidroxi-5-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metilJ-l,2,4-triazolo[l,5-aJpirimidin AzIképletben: R,=OH, R₂=n-propil, X=N,

Y=ÍC-CH₂-CH₃, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₄H₂₄N₈O.

Olvadáspont : 246 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): 2,57 (m, 2H, propil CH2+DMSO-4).

69. példa

7-N,N-Dietil-amino-5-propil-6-[2'-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-aJpirimidin Az I képletben: R! = -N(CH₂CH₃)₂, R₂=n-propil,

X=N, Y=^CH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₅H₂₉N₅.

Olvadáspont: 192 °C.

‘H-NMR (DMSO-dJ: 2,65 (t, 2H, n-propil CH₂); 85, (s, 1H, H₂).

70. példa

7-Azido-7-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il~metil]-l,2,4-triazolo[l,5-aJpirimidin

AzIképletben: Rj=n-propil, R₂=N₃, Y=5CH,

R₃=c képletű csoport Összegképlet: C₂₂H _{3 9}N_{x 3}.

Olvadáspont: 212-213 °C.

H-NMR (DMSO-d₆): 3,17 (t, 2H, n-propil CH₂);

4,06 (s, 2H, benzil CH₂, azido/tetrazol equilibrium -10%); 4,47 (s, 2H, benzil CH₂); 8,56 (s, 1H, H₂, azido/tetrazol equilibrium -10%); 8,7 (s, 1H, H₂).

71. példa

3,5-Dihidroxi-7-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin

Az I képletben: Rj=n-propil, R₂=OH, X = 5COH,

Y=N, R₃=c képletű csoport Összegképlet: C₂₂H₂₀N₈O₂.

Olvadáspont: 252 °C.

‘H-NMR (DMSO-d₆): 2,93 (t, 2H, n-propil CH₂); 3,7 (s, 2H, benzil CH₂).

72. példa

5-Hidroxi-2-metil-7-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin Az I képletben: R^n-propil, R₂=OH, X=N,

Y=ÍC-CH₃, R₃=c képletű csoport Összegképlet: C₂₃H₂₂N₈O.

Olvadáspont: 286 °C.

'H-NMR (DMSO-dg): 2,85 (t, 2H, n-propil CH₂);

3.84 (s, H, benzil CH₂).

73. példa

2-Etil-5-hidroxi- 7-propil-6-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin Az I képletben: R]=n-propil, R₂ = OH, X=N,

Y=^C-CH₂CH₃, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₄H₂₄N₈O.

Olvadáspont: 260 °C.

‘H-NMR (DMSO-dJ: 2,86 (t, 2H, n-propil CH₂);

3.85 (s, H, benzil CH₂).

74. példa

7-Butil-5-hidroxi-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-l,2,4-triazolo[1,5-aJpirimidin

Az 1 képletben: Rj=n-butil, R₂ = OH, X = N,

Y=OCH, R₃=c képletű csoport

HU 220 392 Β1

Összegképlet: C₂₃H₂₂N₈O.

Olvadáspont: 255 °C.

Ή-NMR (DMSO-dJ: 2,92 (t, 2H, n-propil CH₂);

3,86 (s, 2H, benzil CH₂); 8,11 (s, 1H, H₂).

75. példa

2-Amino-5-hidroxi-7-propil-6~[2 ’-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin AzIképletben: R^n-propil, R₂=OH, X=N,

Y=?C-NH₂, R₃=c képletű csoport Összegképlet: C₂₂H₂₁N₉O.

Olvadáspont: 282 °C.

Ή-NMR (DMSO-dJ: 2,76 (t, 2H, n-propil CH₂);

3,8 (s, 2H, benzil CH₂).

76. példa

5-N,N-Dietil-amino- 7-propil-6-[2 '-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin Az 1 képletben: Rj=n-propil, R₂=N(CH₂CH₃)₂,

X=N, Y=5CH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₆H₂₉N₉.

Olvadáspont: 140 °C, majd 205 °C.

Ή-NMR (DMSO-dJ: 2,91 (t, 2H, propil CH₂);

4,07 (s, 2H, benzil CH₂); 8,32 (s, 1H, H₂).

77. példa

5-Amino-7-propil-6-[2‘-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4- il-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

Az 1 képletben: R₁=n-propil, R₂=-NH₂, X=N,

Y = ÍCH, R₃=c képletű csoport Összegképlet: C₂₂H₂₁N₉.

Olvadáspont: 276 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 2,98 (t, 2H, propil CH₂); 4,03 (s, 2H, benzil CH₂); 8,1 (s, 1H, H₂).

78. példa

5- Hidroxi-2-metil-tio-7-propil-6-[2'-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin AzIképletben: R,=n-propil, R₂ = OH, X=N,

Y=>CH-SCH₃, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₃H₂₂N₈OS.

Olvadáspont: 260 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 2,85 (t, 2H, propil CH₂); 3,84 (s, 2H, benzil CH₂).

79. példa

5-Hidroxi-7-propil-6-{4-[3-(lH-tetrazol-5-il)-2-tienil]-benzil}-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

AzIképletben: Rj=n-propil, R₂=OH, X=N,

Y = χ CH, R₃=g képletű csoport Összegképlet: Ö2oUigN₈OS.

Olvadáspont: 275 °C.

Ή-NMR (DMSO-dfe): 2,95 (t, 2H, n-propil CH₂);

3,91 (s, 2H, benzil CH₂); 8,12 (s, 1H, H₂).

80. példa

5-Hidroxi-7-propil-6-{4-[3-(lH-tetrazol-5-il)-2-piridil]-benzil}-l, 2,4-triazolo[1,5-aJpirimidin

Az 1 képletben: Rj=n-propil, R₂ = OH, X = N, Y=ÍCH, R₃=e képletű csoport

Összegképlet: C₂₁H₁₉N₉O.

Olvadáspont: 244 °C.

Ή-NMR (DMSO-de): 2,91 (t, 2H, n-propil CH₂); 3,89 (s, 2H, benzil CH₂); 8,11 (s, 1H, H₂ piridinnel H₄).

81. példa

5-Hidroxi-2-metil-7-propil-6-{4-[3-(lH-tetrazol-5il)-2-tienil]-benzil}-1,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin Az 1 képletben: Rj=n-propil, R₂ = OH, X=N,

Y=?C-CH₃, R₃=g képletű csoport

Összegképlet: C₂₁H₂₀N₈O.

Olvadáspont: 287 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 2,9 (t, 2H, n-propil CH₂); 3,89 (s, 2H, benzil CH₂).

82. példa

7-Butil-5-hidroxi-2-metil-6-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilJ-l,2,4-triazolo[l,5-aJpirimidin Az 1 képletben: Rj=n-butil, R₂ = OH, X=N,

Y = 5C-CH₃, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₄H₂₄N₈O.

Olvadáspont: 275 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 2,87 (t, 2H, n-butil CH₂); 3,84 (s, 2H, benzil CH₂).

83. példa

5-Hidroxi-2-hidroxi-metil-7-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

Az I képletben: R^n-propil, R₂ = OH, X=N, Y=>C-CH₂OH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₃H₂₂N₈O₂.

Olvadáspont: 274 °C.

Ή-NMR (DMSO-dg): 2,88 (t, 2H, n-propil CH₂);

3,86 (s, 2H, benzil CH₂).

84. példa

5-Merkapto- 7-propil-6-[2 ’-(l H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[1,5-aJpirimidin Az 1 képletben: R₁=n-propil, R₂ = SH, X=N,

Y=ÍCH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₇₇H₇₀N₈S.

Olvadáspont: 278 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 2,87 (t, 2H, n-propil CH₂); 3,37 (s, 2H, benzil CH₂); 8,29 (s, 1H, H₂).

85. példa

5-Hidroxi-7-metoxi-metil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il-metil]-l ,2,4-triazolo[l, 5-aJpirimidin AzIképletben: R) = -CH₂-O-CH₃, R₂ = OH,

X=N, Y= ÍCH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₇,H,₈N₈O₇.

Olvadáspont: 264 °C.

Ή-NMR (DMSO-d₆): 3,91 (t, 2H, benzil CH₂); 4,79 (s, 2H, O-CH₂); 8,12 (s, 1H, H₂).

HU 220 392 Β1

86. példa

7-Propil-5-pirrolidino-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilJ-1,2,4-triazolo[l ,5-aJpirimidin Az I képletben: R^n-propil, R₂=l-pirrolidinil,

X=N, Y= 5CH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₆H₂₇N₉.

Olvadáspont: 280 °C.

’H-NMR (DMSO-de): 2,94 (t, 2H, propil CH₂); 4,22 (s, 2H, benzil CH₂); 8,18 (s, 1H, H₂).

87. példa

5-Hidroxi-7-metil-6-[2'-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil4- il-metilJ-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

AzIképletben: R, = -CH₃, R,=OH, X=N,

Y=?CH, R₃=c képletű csoport Összegképlet: c₂₀h,₆n₈o.

Olvadáspont: 248 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆): 2,56 (s, 3H, CH₃); 3,86 (s, 2H, benzil CH₂); 8,11 (s, 1H, H₂).

88. példa

7-Etil-5-hidroxi-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

AzIképletben: R, = -CH₂-CH₃, R₂=OH, X=N,

Y=ÍCH, R₃=c képletű csoport Összegképlet: C₂₁H₁₈N₈O.

Olvadáspont: 245 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆): 2,94 (q, 2H, etil CH₂);

3,87 (s, 2H, benzil CH₂); 8,12 (s, 1H, H₂).

89. példa

2-N,N-Dietil-amino-5-hidroxi-6-[2'-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin AzIképletben: Ri=n-propil, R₂ = OH, X=N,

Y=?C-N-(CH₂CH₃)₂, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₆H₂₉N₉O.

Olvadáspont: 207 °C.

’H-NMR (DMSO-de): 2,79 (t, 2H, n-propil CH₂); 3,80 (s, 2H, benzil CH₂).

90. példa

5- (2-Morfolino-etil-amino)-7-propil-6-[2 ’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

Az I képletben: R, =n-propil,

R₂ = -NH-CH₂-CH₂-(l-morfolin), X=N, Y=xCH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₈H₃₂N₁₀O.

Olvadáspont: 236 °C.

’H-NMR (DMSO-dé): 2,99 (t, 2H, n-propil CH₂); 4,02 (s, 2H, benzil CH₂); 8,13 (s, 1H, H₂).

91. példa

5,7-Dipropil-6-[2 ’-(lH-tetrazoT5-il)-bifenil-4-ilmetil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin

Az I képletben: Rj=n-propil, R₂=n-propil, X=N,

Y=/CH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C,₃H_7ftN_s.

Olvadáspont: 226 °C.

’H-NMR (DMSO-d₆): 2,66 (t, 2H, n-propil CH₂); 3,15 (t, 2H, n-propil CH₂); 4,14 (s, 2H, benzil CH₂); 8,26 (s, 1H,H₂).

92. példa

7-Propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]1,2,4-triazolo[1,5-a]pirimidin

Az I képletben: Rj =n-propil, R₂=H, X=N,

Y=ÍCH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₂H₂₀N₈.

Olvadáspont: 238 °C.

’H-NMR (DMSO-dg): 3,16 (t, 2H, n-propil CH₂); 4,21 (s, 2H, benzil CH₂); 8,65 (s, 1H); 8,82 (s, 1H).

93. példa

7-Benzil-oxi-metil-5-hidroxi-6-[2'-(lH-tetrazol-5il)-bifenil-4-il-metil]-l ,2,4-triazolo[l ,5-a]pirimidin Az Iképletben: R, =CH₂-O-CH₂-C₆H₅,

R₂=OH, X=N, Y=ÍCH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₇H₂₂N₈O₂.

Olvadáspont: 270-5 °C (bomlással).

’H-NMR (DMSO-d₆): 3,86 (t, 2H, benzil CH₂); 4,62 (s, 2H, O-CH₂); 4,88 (s, 2H, O-CH₂); 8,11 (s, 1H, H₂).

94. példa

5-Piperidino-7-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

Az I képletben: Rj=n-propil, R₂ = 1-piperidinil,

X=N, Y=5CH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet : C₂₇H₂₉N₉.

Olvadáspont: 266 °C.

’H-NMR (DMSO-de): 2,88 (t, 2H, n-propil CH₂); 4,09 (s, 2H, benzil CH₂); 8,35 (s, 1H, H₂).

95. példa {7-Propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il-metilJ-1,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin-5-il}-2-metoxietil-éter

Az I képletben: Rj = n-propil,

R₂=O-CH₂-CH₂-O-CH₃,

X=N, Y=>CH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂₅H₂₆N₈O₂.

Olvadáspont: 224 °C.

’H-NMR (DMSO-dg): 3,14 (t, 2H, n-propil CH₂); 4,04 (s, 2H, benzil CH₂); 8,41 (s, 1H, H₂).

96. példa

5-Klór-7-propil-6-[2’-(lH-tetrazol-5-il)-bifenil-4il-metil]-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

AzIképletben: Rj=n-propil, R₂ = C1, X = N,

Y=?CH, R₃=c képletű csoport

Ezt a vegyületet a 77. példa szerinti vegyület diazotálásával, majd a diazóniumsó réz-kloriddal történő kezelésével kapjuk, a klasszikus Sandmeyer-reakció szerint.

HU 220 392 Β1

97. példa

6-[(2 ’-Karbamoil-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi- 7propil-1,2,4-triazolo[4,3-a]pirimidin AzIképletben: R^n-propil, R₂=OH, X=OCH,

Y=N, R₃=t képletű csoport 2 g, a 20. példa d) lépése szerint előállított vegyület

200 ml In nátrium-hidroxiddal készült elegyét 4 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Ezután az elegyet vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml In sósavval megsavanyítjuk. A kapott kristályos terméket 2metoxi-etanolból átkristályosítjuk, így 1,6 g cím szerinti terméket kapunk.

Összegképlet: C₂₂H₂₁N₅O₂.

Olvadáspont: 258 °C.

Ή-NMR (DMSO-dft): 2,61 (t, 2H, n-propil CH₂);

3,9 (s, 2H, benzil CH₂); 9 (s, 1H, H₃).

98. példa

6-[(2 ’-Karboxi-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi- 7-propil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

Az 1 képletben: R₍ =n-propil, R₂=OH, X=N,

Y = ÍCH, R₃=d képletű csoport 9,4 g, a 97. példa szerint kapott vegyület, 200 ml etilénglikol és 20 ml koncentrált nátrium-hidroxid elegyét 10 óra hosszat visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az etilénglikolt ledesztilláljuk, az elegyhez 200 ml vizet adunk és sósavoldattal megsavanyítjuk. A kapott kristályos terméket 2-metoxi-etanolból átkristályosítjuk, így 5,8 g cím szerinti terméket kapunk.

Összegképlet: Ö22H2oN₄0₃.

Olvadáspont: 265 °C.

•H-NMR (DMSO-d₆): 2,96 (t, 2H, n-propil CH₂);

3,92 (s, 2H, benzil CH₂); 8,12 (s, 1H, H₂).

A 99. példa szerinti terméket a 23. példa szerinti módon állítjuk elő.

99. példa

6-[4-(5-Bróm-3-ciano-2-furil)-benzil]-5-hidroxi-7propil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

A Vllb képletben: R’i=n-propil, X=N, Y=5CH,

R₁₀=OH, V=r képletű csoport Olvadáspont: 262 °C.

100. példa

6-[(2 ’-Ciano-bifenil-4-il)-metil]-5-hidroxi- 7-hidroximetil-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

A Vllb képletben: R’^CH^H, X=N, Y=CCH,

R₁₀=OH, V=j képletű csoport 9 g, a 43. példa szerinti vegyület 360 ml ecetsavval készült oldatát 1,8 g 5%-os szénhordozós palládium jelenlétében katalitikusán hidrogénezzük. A reakciót atmoszferikus nyomáson és 50 °C-on hajtjuk végre. A katalizátort Celite 545 rétegen leszűrjük és ecetsavval átmossuk, a szűrletet bepároljuk és szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluálószer: 95 térfogat% kloroform és 5 térfogat% metanol, így 4,5 g kiindulási anyagot és 2,2 g cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 262 °C.

Ugyanezt a terméket kapjuk, ha a redukáláshoz kloroformban bór-tribromidot használunk.

A 101. és 102. példa szerinti terméket a 63. példa szerinti módon állítjuk elő.

101. példa

5- Hidroxi-7-hidroxi-metil-6-{[2’-(lH-tetrazol-5-il)bifenil-4-il]-metil}-l,2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

Az 1 képletben: R, = CH₂OH, R₂=OH, X =N,

Y=ÍCH, R₃=c képletű csoport

Összegképlet: C₂oH₁₅N₅0₂.

Olvadáspont: >360 °C (bomlással).

Ή-NMR (DMSO-d₆): 3,93 (s, 2H, benzil CH₂); 4,82 (s, 2H, CH₂-O); 8,06 (s, 1H, H₂).

102. példa

6- {4-[5-Bróm-3-(lH-tetrazol-5-il)-2-furil]-benzil}5-hidroxi- 7-propil-l, 2,4-triazolo[l,5-a]pirimidin

Az I képletben: Rj = n-propil, R₂=OH, X=N,

Y=5CH, R₃=h képletű csoport

Összegképlet: C_2nH_l7BrNoO9.

Olvadáspont: >360 °C.

•H-NMR (DMSO-d₆): 2,93 (t, 2H, n-propil CH₂);

3,92 (s, 2H, benzil CH₂); 6,9 (s, 1H, furán proton); 8,03 (s, 1H, H₂).

FARMAKOLÓGIA

A) A mellékvese angiotenzin II receptorainak tanulmányozása

I. Elv

A példák szerinti módon előállított termékek angiotenzin II receptorokhoz való affinitását patkány-mellékvese angiotenzin II receptorokhoz specifikusan kötött radioligandum elmozdítási technikájával értékeltük ki. A vizsgálatokat a Fundam. Clin. Pharmacol., 9, 119-128 (1995) irodalmi helyen ismertetett módon végeztük.

II. Eljárás

Patkány mellékvese-homogenizátumának egy aliquot részét inkubáljuk [¹²⁵I]—SIAII (Sar'.TyriJle⁸angiotenzin II) egyszeri koncentrátuma (ez az anyag egy angiotenzin II receptor-antagonista) és kompetitív anyagok két koncentrációjának (10~⁵ Μ, 10⁷ M) jelenlétében 60 percen át 25 °C hőmérsékleten.

A reakciót egy puffer hozzáadásával tesszük teljessé. Ezt követően a rendszert üvegszűrőn gyorsan leszűrjük. A nem specifikus kötődést angiotenzin II jelenlétében határozzuk meg.

III. Az eredmények kifejezése

Az eredményeket a vizsgált koncentrációkkal kapcsolatban a mellékvese angiotenzin II receptorokhoz specifikusan kötött radioligandum elmozdulásának százalékos értékeként határozzuk meg.

IV. Eredmények

Az alábbi sorszámú példa terméke	A jelzett ligandum elmozdulása, %
1E-7M	1E-5M
62.	65	52
63.	61	52
65.	63	47
68.	69	59
69.	69	19

HU 220 392 Β1

Az alábbi sorszámú példa terméke	A jelzett ligandum elmozdulása, %
1E-7M	1E-5M
75.	61	60
76.	63	28
77.	63	31
79.	58	26
82.	58	11

Β) A növekedési faktor (például PDGF vagy Platelet-Derived Growth Factor) által indukált sejtosztódás gátlásának mérése patkányaorta simaizom-sejtjeiben

I. Elv

A növekedési faktor (például: PDGF) által indukált sejtosztódás gátlását olyan módon értékeljük ki, hogy mérjük a ³H-timidin beépülését patkányaorta simaizom-sejtjeibe (VSMC).

II. Eljárás

A patkányaorta simaizom-sejtjeit (VSMC) 37 °Con 5% szén-dioxidban tenyésztjük szubkonfluencia eléréséig, majd a sejteket 24 órára szérumban szegény közegben állni hagyjuk. Ezután a sejteket 1 órán át előkezeljük a vizsgálati molekulával (10 ⁴ M), és ezt követően 22 órán át egy növekedési faktorral (például: PDGF-fel) stimuláljuk őket. A ³H-timidin az utolsó 4 óra alatt épül be. Mindezeket a lépéseket 37 °C hőmérsékleten 5% szén-dioxidban folytatjuk le.

A reakciót úgy fejezzük be, hogy a reakcióközeget leszívatjuk, a sejteket elkülönítjük, majd a lizált sejteket üvegszűrőn keresztül leszűrjük.

III. Az eredmények kifejezése

Az eredményeket a ³H-timidin növekedési faktor hatására bekövetkező beépülése stimulálásának százalékos gátlásaként fejezzük ki.

Ilyen körülmények között a példák szerinti I képletű vizsgált termékek 100 pmol antiproliferáciás aktivitást mutatnak.

IV. Eredmények

Kt alábbi sorszámú ³H-timidin beépülésének PDGF által példa termékein indukált %-os gátlása 1E-4M

69. 100

Toxikológia

A példákban ismertetett termékek orális adagolás után kitűnően tolerálhatok.

50%-os halálos dózisuk patkányokban nagyobb 300 mg/kg-nál.

Következtetések

A példákban ismertetett termékek jó affinitást mutatnak az angiotenzin II receptorokhoz. Ilyen vonatkozásban előnyösen felhasználhatók az angiotenzin II által befolyásolt különböző patológiás körülmények között, különösen magas vérnyomás és szívelégtelenség kezelésére, 1-400 mg dózisok szájon keresztül való adagolásával és 0,01 -50 mg dózisok intravénás adagolásával, naponként egy vagy több dózisegységben. Egyes vegyületeknek sejtosztódást gátló hatékonysága van, és ilyen vonatkozásban értékesek lehetnek proliferatív betegségek, így például ateroszklerózis kezelésére.

Claims (12)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. (I) általános képletű triazolo-pirimidin-származékok és azok tautomer formája, valamint addíciós sóik, különösen farmakológiailag elfogadható addíciós sóik, ahol a képletben

   R! és R₂ közül az egyiknek a jelentése

   - 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   —(CH₂)_pOR általános képletű csoport, ahol p értéke 1-6 egész szám, és R jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport vagy benzilcsoport; vagy —(CH₂)_pOH általános képletű étercsoport, ahol p értéke a fenti;

   és Rí és R₂ közül a másiknak a jelentése

   - hidrogénatom;

   - halogénatom;

   - 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

   - -N₃, -OR4, -SR₄, -NR₅Rg vagy -NH(CH₂)_n_NR₅R₆ általános képletű csoport, ahol

   R₄ jelentése

   - hidrogénatom;

   - 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   --(CH₂)_m-COOR’ általános képletű csoport, ahol m értéke 1-4, egész szám, és R’ jelentése hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy

   --(CH₂)_m-O-R’ általános képletű csoport, ahol m és R’ jelentése a fenti;

   r₅ és Rg jelentése azonos vagy eltérő, éspedig

   - hidrogénatom; vagy

   - 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy r₅ és Rg a kapcsolódó nitrogénatommal együtt egy morfolin-, pirrolidin- vagy piperidingyűrűt alkotnak; és n értéke 1-4, egész szám;

   X és Y jelentése eltérő, éspedig

   - az egyik nitrogénatom; és

   - a másik egy ÍC-R₇ általános képletű csoport, ahol

   R₇ jelentése

   - hidrogénatom;

   - 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   —(CH₂)_n OH általános képletű csoport, ahol n’ értéke 0-4, egész szám;

   —SR’ általános képletű csoport, ahol R’ jelentése a fenti; vagy

   - NR₅R₆ általános képletű csoport, ahol R₅ és Rg jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

   R₃ jelentése (a) vagy (b) általános képletű csoport, ahol

   Z jelentése CH vagy N, és Z’ jelentése kén- vagy oxigénatom;

   R_n jelentése hidrogén- vagy halogénatom; és

   R_l2 jelentése tetrazolilcsoport, -CN, -COOH vagy -CONH₂ képletű csoport.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol

   HU 220 392 Bl

   Rj és R₂ közül az egyik

   - 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   —(CH₂)_nOH általános képletű csoport, ahol n’ értéke 0-4 egész szám;

   - SR’ általános képletű csoport, R’ jelentése a fenti; vagy

   - NRjR^ általános képletű csoport, ahol R₅ és R_í jelentése azonos vagy eltérő, éspedig hidrogénatom vagy 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

   R₃ jelentése (c), (d), (e), (f), (g) vagy (h) képletű csoport.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése η-propil-, n-butil- vagy N-dietil-amino-csoport.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R₂ jelentése hidroxil-, n-propil- vagy N-dietilamino-csoport.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol R₃ jelentése 2-(lH-tetrazol-5-il)-fenil-csoport.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol X jelentése nitrogénatom.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Y jelentése /CH, ?C-CH₃ vagy /C-NH₂ képletű csoport.
8. 8. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol Rj jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, R₂ jelentése hidroxilcsoport, R₃ jelentése 2-(lHtetrazol-5-il)-fenil-csoport, X jelentése nitrogénatom, és Y jelentése /CH vagy /C-CH₃ képletű csoport.
9. 9. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (la) képletű 5-hidroxi-7propil-6- {[2 ’ -(1 H-tetrazol-5-il)-bifenil-4-il]-metil} 1,2,4-triazolo [ 1,5-a]pirimidin.
10. 10. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek körébe tartozó (Ib), (Ic), (Id), (le) és (If) képletű vegyületek.
11. 11. Gyógyszerkészítmények, különösen angiotenzin II receptorokkal szemben antagonista aktivitást mutató készítmények kardiovaszkuláris betegségek, különösen magas vérnyomás, szívelégtelenség kezelésére és megelőzésére és az artériás érfal betegségeinek kezelésére és megelőzésére, amelyek legalább egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy farmakológiailag elfogadható sója hatékony mennyiségét tartalmazzák farmakológiailag elfogadható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok mellett.
12. 12. Gyógyszerkészítmények, különösen antiproliferatív aktivitású készítmények az artériás érfal betegségeinek, különösen ateroszklerózis kezelésére és megelőzésére, amelyek legalább egy, az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti (I) általános képletű vegyület vagy farmakológiailag elfogadható sója hatékony mennyiségét tartalmazzák farmakológiailag elfogadható hordozó-, hígító- és/vagy egyéb segédanyagok mellett.