JP3162073B2 - ホリニン酸の立体異性体を分離する方法 - Google Patents
ホリニン酸の立体異性体を分離する方法Info
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Description
体を分離する方法に関する。
−5,6,7,8−テトラヒドロプテロイル)−L−グルタミ
ン酸は、化学合成によって得たときは、その2つの(6
R)および(6S)ジアステレオマー形の等モル混合物に
よって形成されている。
の薬理学的活性を有し、一方もう1つのものはそれが全
くない。このため、光学的に純粋な(6S)形の製造を可
能にする方法が強く求められている。
試みがなされたが、これらは工業的見地から完全には好
結果をもたらさなかった。
に関する限り、たとえこれらがまだこの問題に対する理
想的な解決を与えなかったとしても、US特許2688018お
よび特許出願WO 88/03844を挙げることが価値がある。
等モルジアステレオマー混合物から、遊離およびアルカ
リ土類金属イオンとの塩の両方の、2つの光学的に純粋
な(6R)および(6S)形のホリニン酸を好収率で分離お
よび単離することを可能にする方法が発見された。
レオマー等モル混合物から、各々優れた光学純度(O.
P.)によって特徴づけられる(6R)−ホリニン酸、(6
S)−ホリニン酸の適当な少なくとも二塩基有機アミン
類(これらは脂肪族、直鎖、環式および/または複素環
式である)との塩誘導体を製造および単離する方法に関
する。
ホリニン酸および/または(6S)−ホリニン酸の上記ア
ミン類との塩によって表される。
造されるが、この葉酸は分子の(S)−グルタミン酸に
相当する部分に(S)キラル中心を含んでいる。プテリ
ン残基の5−および6−位間の二重結合を水素化するこ
とにより、6−位における新キラル中心が(6R,S)配置
で生じる。続く5−窒素原子のホルミル化段階により
(6R,S)−ホリニン酸が生成される。
も二塩基有機アミン類との塩を適当な溶媒または好まし
くは溶媒の二元または三元混合物から結晶化させること
により、使用するアミンに従ってその(6R)または(6
S)形に富む上記の塩の混合物を得ることができること
がわかった。
って優勢な異性体形にさらに富ませて、相当する各々
(6R)−ホリニン酸、(6S)−ホリニン酸の上記アミン
との塩を、少なくとも99%、通常は99%よりも高い光学
純度で得ることができる。
土類金属イオンとの塩への変換は、非常に容易である。
ホリニン酸のカルシウム塩(または相当するアルカリ土
類金属イオンとの塩)は、99%より高い光学度で製造す
ることができる。この結果は好ましくは、下記の方法の
1つに従って達成することができる。
中性pHでそして場合により沈殿溶媒の存在においてアル
カリ土類金属塩化物で処理することにより(6S)に富む
ホリニン酸のアルカリ土類金属塩を分離する。さらに適
当な溶媒または溶媒混合物から結晶化させることによ
り、光学的に純粋な(6S)形の所望のアルカリ土類金属
のホリニン酸塩となる。
富むジアミノホリネートを適当な溶媒混合物から再結晶
させる。相当するアルカリ土類金属イオンとの塩を、次
にa)に記載した通りの交換によって得る。
も高い光学純度をもつ相当する(6R)異性体を得ること
ができる。
ステレオマー形を塩化するのに好ましい金属陽イオン
は、アルカリ土類金属、特にCa,Mg,Sr,Ba,の陽イオンで
ある。Ca2+イオンが特に好ましい。
基有機アミンは、少なくとも1つ置換されているかまた
は非置換の少なくとも2または3個のC原子より成る炭
化水素鎖によって相互に結合している少なくとも2個の
アミノ基を含有する。直鎖、環式または複素環式、置換
または非置換、ラセミまたはキラル、脂肪族ジ−または
ポリアミン類から選択することができる。
あるか、または、1−4個のOH基および/または1−4
個のアルコキシまたはヒドロキシアルコキシ基によって
置換されていてもよい、直鎖または分枝鎖状C1-6アルキ
ル基であり; R9ないしR10は、同一であるかまたは異なっていて、R1
またはOHであり; nは、0−6であり; mは、2−8である) のジアミンである。
ジアミン、1,2−ジアミノ−プロパン、1,3−ジアミノ−
プロパン、1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロパ
ン、(シス)−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン、(ト
ランス)−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン、ピペラジ
ン、1,4−ジメチル−ピペラジン、2−メチル−ピペラ
ジン、2,5−ジメチル−ピペラジンから選択することが
できる。
を含有するポリアミノ直鎖誘導体またはマクロ環状化合
物であることもできる。
テトラアザ−シクロドデカンおよび、そのエチレン橋上
および窒素原子上の両方で置換された誘導体類を挙げる
ことができる。
合物の結晶化に適する溶媒は好ましくは、二元または三
元の水/双極性非プロトン性有機溶媒混合物および/ま
たは水/双極性中性(aprotic)有機溶媒/プロトン性
有機溶媒の混合物である。
ル、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ル、エチレングリコール、1,2−プロピレングリコー
ル、1,3−プロピレングリコール、ホルムアミド、N−
メチル−ホルムアミドである。
ホルムアミド(DMF)、ジメチルアセトアミド(DMA
C)、ジメチルスルホキシド(DMSO)、N−メチル−ピ
ロリドン(NMP)、ヘキサメチルホスホルアミド(HMP
T)である。
R,S)−ホリニン酸のカルシウム塩を用いて本明細書中
にこの後に説明するが、この方法は下記の段階に従って
行われる: 段階1 0ないし25℃の範囲の温度で鉱酸を用いてpHを1と3
との間に調整することによる、そのカルシウム塩の水溶
液からの(6R,S)−ホリニン酸の沈殿。
での(6R,S)−ホリニン酸のジアミン/ポリアミンとの
塩の形成。上記の塩は: a)重量/体積比1:5ないし1:20(w/v)での(6R,S)−
ホリニン酸の双極性中性溶媒中への溶解; b)温度5ないし35℃での、1:5ないし1:50(w/v)の範
囲の比率で同じ双極性中性溶媒中に、または1:5(w/v)
ないし1:15(w/v)の範囲の比率でプロトン性有機溶媒
中に、溶解させた化学量論理または20%以下のモル過剰
の所望のアミンとの反応; c)25℃ないし5℃の範囲の温度の反応媒質を、所望の
塩が完全に沈殿するまで徐冷すること。沈殿は、双極性
中性溶媒に比較して0.1:1ないし2:1(v/v)の範囲の体
積比のプロトン性有機溶媒を加えることによって容易に
することができる; によって固体として得られる。
ともでき、続いて得られる水溶液を、沈殿剤として作用
する水溶性プロトン性有機溶媒を用いるかまたはこの溶
媒中で希釈することができる。
溶媒を添加した、水/双極性中性水溶性溶媒からの結晶
化または不溶化によるホリニン酸ジアステレオマーの部
分分離。
60、好ましくは1:4ないし1:45、の範囲であることがで
きる。
ないし1:20、好ましくは1:1ないし1:15、の範囲である
ことができ;このような混合物はまた、上記のプロント
性有機溶媒が必要な場合には体積で70%まで、好ましく
は50%までの量のプロトン性有機溶媒を含有することも
できる。
25℃ないし70℃、好ましくは30℃ないし50℃、の所望の
溶媒の混合物に直接溶解させることができる。
て所望の量の双極性中性溶媒を、場合により必要な追加
量のプロトン性有機溶媒とともに、上記の水溶液に加え
る。
の間に結晶化が起こる。
び(6S)異性体の混合物より成り、この混合物は溶解度
の小さい方の形(すなわち、塩化剤として使用したアミ
ノ化合物によりRまたはS)に富んでいる。
晶化では、(6R)異性体塩に富む混合物となる。
は、(6R)形が優先的に結晶化する。
ないし98%の範囲の光学純度を示す。
通常は65ないし80%の範囲の光学純度値を示す。
ネートを、組成が1:1(v/v)から1:20(v/v)までの範
囲の水/双極性中性溶媒の混合物から上記塩を1回以上
再結晶させることによってさらに精製する。この結晶用
混合物は場合により、体積で50%までの量のプロトン性
有機溶媒をも含有することができる。所望の光学的に純
粋なアミノホリネートは、99%より高い光学純度をもっ
て得られる。
する各々(6R)、(6S)ホリニン酸カルシウムに変更す
ることができる。
ないし4部(w/w)の水溶性カルシウム塩、好ましくは
塩化物または硝酸塩、の存在における水(pH=7、温度
0−25℃)からの上記アミノホリネートの結晶化であ
る。
ウムを、大過剰のプロトン性水溶性有機溶媒を添加する
ことにより、上述のCa2+含有水溶液から沈殿させること
ができる。
れるホリニン酸の立体異性体もまた、99%よりも高い光
学純度で上記母液から回収される。
手順の1つに従って、アミノまたはカルシウム塩として
得ることができる。
性溶媒を、25ないし50℃の温度で減圧蒸留して除去し、
続いて水溶性双極性中性溶媒を、混合物を水に不溶性の
有機溶媒、好ましくは塩化メチレン(CH2Cl2)、で抽出
することによって除去する。得られる水溶液に、アミノ
(6R,S)−ホリネートの出発量に関して0.2ないし5、
好ましくは2ないし4重量部(w/w)に相当する量のCaC
l2を添加する。次にpHを、1N NaOHによって6と7との
間の範囲の値に調整し、そしてエタノールを加えること
によって温度0−25℃、好ましくは5−25℃、で操作し
て所望のカルシウム塩の沈殿を得る。
ステレオマーに富むホリニン酸カルシウムは、濾過によ
って回収される。光学的に純粋なホリニン酸カルシウム
(99%より高い光学純度は最終的に、pH6ないし7で温
度0ないし28℃の10ないし100容の水からの1回以上の
結晶化によって得られる。
性またはプロトン性有機溶媒のどちらか、を母液体積に
関して等量ないし0.05−5容で加える。0−20℃に冷却
することにより、ジアミノホリネートの優勢な光学異性
体を70%より高い光学純度で選択的に結晶させることが
できる。
は次に、場合により体積で50%までの量のプロトン性有
機溶媒を加えることにより、1:1ないし1:20(v/v)の範
囲の比率をもつ水/双極性中性溶媒混合物から1回以上
結晶化させることによって得られる。
(6R,S)−ホリネートは、別法として直接(6R,S)−ホ
リニン酸カルシウム水溶液から製造することができる。
この溶液に、出発物質のホリニン酸塩と比較して化学量
論量の、アルカリ土類金属陽イオンと不溶性塩を形成す
る鉱酸または有機酸(好ましくは硫酸または蓚酸の陰イ
オン)で塩化した所望のアミンを含有する別の水溶液を
添加することができる。この沈殿する不溶性塩、すなわ
ち蓚酸カルシウム、を濾去し、得られる所望のジアミノ
(6R,S)−ホリネートを含む水溶液に、次に適当な量の
双極性中性溶媒を加えるが、場合により先に記載したよ
うなプロトン性有機溶媒とともに添加する。
ができ、中性またはややアルカリ性のpHで操作すること
により1時間から5日まで続く。
て得られるその相当する光学的に純粋な塩から出発し
て、99%より高い光学純度をもつ遊離のホリニン酸(6R
または6S)の光学的に純粋な異性体を得るために採用す
ることもできる。
説明することを目的としており、習熟した技術者に対し
てこのものに限定するものではない。
ム五水和物100g、および0.5N塩酸670mlを、かくはんし
ながら5−20℃で、水300mlに同時に滴加する。次に、
得られる(6R,S)−ホリニン酸を含有する懸濁液を、か
くはんしながら1時間5−25℃に保つ。その後、沈殿を
濾過し、水で洗浄し、乾燥させる。76gの(6R,S)−ホ
リニン酸が得られる。
フィー条件下で実施: カラム:ハイバー(HibarR)リヒロスフェアー(Lichro
sphere)RP18−5μm[メルク(Merck)]:長さ250m
m;直径4mm 移動相:A=リン酸塩緩衝液pH7.8; B=25% リン酸塩緩衝液pH7.8中のメタノール
(v/v) 流量 :1.2ml/分;カラム温度:35℃;UV254nm検出器 勾配 :0ないし2分 B=12%,2ないし20分 B=80%
までの直線勾配次に3分間保持、その後23ないし35分
B=12%までの逆勾配 同じ手順に従って下記の遊離酸化合物を得た: −実施例6の(6S)−ホリニン酸カルシウムから出発し
て、99%より高い光学純度をもつ(6S)−ホリニン酸 −実施例6のエチレンジアミノ(6R)−ホリネートから
出発して、99%より高い光学純度をもつ(6R)−ホリニ
ン酸 実施例2 エチレンジアミノ(6R,S)−ホリネートの製造 (6R,S)−ホリニン酸75gをジメチルアセトアミド(D
MAC)750mlに溶解させる。同じ溶媒400mlに溶解させた
エチレンジアミン10.5gを温度5−35℃で添加する。沈
殿した塩の懸濁液を約1時間かくはんしながら5−25℃
に保った後、濾過する。乾燥後に、82gのエチレンジア
ミノ(6R,S)−ホリネートを得る。
法に従う。
マー分離 エチレンジアミノ(6R,S)−ホリネート80gを水740ml
に溶解させる。温度25−40℃でかくはんしながら、DMAC
920mlを添加する。次に温度を5℃まで下げ、24時間か
くはんすると生成物が結晶化する。その後、沈殿を濾去
して、エタノール洗浄する。乾燥後に、80%の(6R)ジ
アステレオマーを含むエチレンジアミノホリネート40.2
gを得る。(6R)形の含量は下記の条件下でキラルHPLC
を行うことにより測定する: カラム:長さ250mm;直径4mm;キラル(chiral)Si 300
BSA(SERVA)を手で供給する、5μm固定相。
nm) 濾過後の母液は60%ジアステレオマー過剰のエチレン
ジアミノ(6S)−ホリネートを含有する(上述の条件下
でキラルHPLCで測定した)。
を残りの実施例における操作および測定にも使用する。
オマー過剰のエチレンジアミノ(6S)−ホリネートを主
として含有する母液に170mlのDMACを添加する。この溶
液をかくはんしながら48時間10℃に保つ。得られる沈殿
を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。15gのエ
チレンジアミノ(6S)−ホリネートが、99%より高い光
学純度で得られる(キラルHPLC操作は実施例3に従って
実施した)。
2.1%H2O) 実施例5 エチレンジアミノ(6S)−ホリネートからの(6S)−ホ
リニン酸カルシウムの製造 水100mlに溶解させたエチレンジアミノ(6S)−ホリ
ネート(実施例4に記載したようにして得た)10gに、
塩化カルシウム10gおよびエタノール400mlを、5−25℃
でかくはんしながら添加する。分離する沈殿を濾過し、
エタノール水溶液(95%)で洗浄し、乾燥させる。次に
生成物を50−60℃でpH6−6.5の水に再溶解させる。1/2
の重量の塩化カルシウムを加え、1NのNaOHでpHを7に調
整する。所望の化合物は0−25℃で16時間で結晶する。
水溶液で洗浄し、乾燥させる。約20%の結晶水を含む
(6S)−ホリニン酸カルシウム11gを、99%より高い光
学純度(キラルHPLCによる)で得る。
1%H2O) 実施例6 エチレンジアミノ(6R)−ホリネートの精製 光学純度80%のエチレンジアミノ(6R)−ホリネート
(実施例3に記載したようにして得た)35gを、体積比1
/1.25の水/DMAC 500mlから再結晶させる。温度および
結晶時間は次の通りである:0−25℃および48時間。結晶
した生成物を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させ
る。光学純度が99%より高い(キラルHPLC)エチレンジ
アミノ(6R)−ホリネート25gが得られる。▲[α]20 D
▼=+44.4゜(c=2.1%H2O) 実施例7 (6S)−異性体に富むエチレンジアミノホリネート混合
物からの(6S)−ホリニン酸カルシウム単離および精製 実施例3に記載した結晶化から得られる、60%ジアス
テレオマー過剰のエチレンジアミノ(6S)−ホリネート
を主として含有する母液を、塩化メチレン5×400mlで
抽出する。得られる水溶液に、0−25℃でかくはんしな
がら塩化カルシウム50gを加え、次に1N NaOHでpHを7
に調整し、エタノール250mlを加える。固体の分離生成
物を濾過し、エタノール水溶液で洗浄し、乾燥させる。
得られる生成物を、pH7、0−25℃で、重量3/4の塩化カ
ルシウムの存在において水から2回再結晶させるが、こ
のとき各回毎に、濾過した生成物を最初は冷水で、そし
て次にはエタノールで、洗浄する。
%の結晶水含量の(6S)−ホリニン酸カルシウムが17g
得られる。
1%H2O) 実施例8 ピペラジノ(6R,S)−ホリネートの製造 実施例1に記載したようにして製造した(6R,S)−ホ
リニン酸80gを、DMAC950mlに溶解させる。エタノール20
00mlに溶解させたピペラジン17.5gを、温度5−30℃で
かくはんしながらこれに添加する。得られる懸濁液をか
くはんしながら3時間室温に保った後、濾過する。湿っ
た生成物をエタノールで洗浄してから、乾燥させる。9
0.5gのピペラジノ(6R,S)−ホリネートを得る。
離 ピペラジノ(6R,S)−ホリネート85gを3600mlの混合
物 水/DMAC(1:10.5v/v)に懸濁させる。固体化合物が
完全に溶解するまで、温度を35℃に上げる。結晶化に
は、かくはんしながら5℃で3日を要する。得られる沈
殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。光学純
度97%のピペラジノ(6S)−ホリネート35gが回収さ
れる。
(6S)−ホリネート10gを、実施例6の手順に従って混
合物 水/DMAC(1:10.5v/v)から再結晶させる。結晶精
製物を濾過し、洗浄し、乾燥させた後、99%より高い光
学純度(キラルHPLC操作)をもつピペラジノ(6S)−ホ
リネート8gが得られる。
R)−ホリネートを主として含有する母液に、エタノー
ル1800mlを加える。結晶化は5℃で64時間でおこる。次
に沈殿を濾過し、エタノールで洗浄し、乾燥させる。光
学純度94%(キラルHPLC操作)のピペラジノ(6R)−
ホリネート30gが得られる。
水/DMAC/エタノール(1:10:5v/v/v)から再結晶させ
て、99%より高い光学純度をもつ所望の生成物を得る。
酸カルシウムの製造 実施例5に記載した手順に従って、実施例10から得ら
れるピペラジノ(6S)−ホリネートから、99%より高い
光学純度をもつ(6S)−ホリニン酸カルシウムを80%の
収率で得る。
リニン酸80gを、DMAC800mlに溶解させる。DMAC460に溶
解させた1,4−ジメチル−ピペラジン21gを、温度5−25
℃でかくはんしながら添加した後、エタノール700mlを
加える。この溶液をかくはんしながら5日間5℃に保つ
と沈殿が得られるので、これを濾過し、エタノールで洗
浄し、乾燥させる。
が得られる。(HPLCタイター:>99%) 実施例14 1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロパン(6R,S)−
ホリネートの製造 実施例1に記載したようにして製造した(6R,S)−ホ
リニン酸80gを、DMAC800mlに溶解させる。DMAC420mlに
溶解させた1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロパン1
6.8gを温度5−25℃でかくはんしながら加える。溶液を
かはんしながら1.5時間、同じ温度に保って、沈殿を得
て、これを濾過し、最初にDMACで、そして次にエタノー
ルで洗浄した後、乾燥させる。1,3−ジアミノ−2−ヒ
ドロキシ−プロパン(6R,S)−ホリネートが89g得られ
る(HPLCタイター>99%)。
ホリネートジアステレオマーの部分分離 1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロパン(6R,S)
−ホリネート87gを、水600mlに溶解させる。DMAC780ml
を、温度25−40℃でかくはんしながら加える。生成物は
2日間かくはんを続けた溶液から5℃で結晶するので、
これを濾過する。湿った生成物をエタノールで洗浄す
る。乾燥させた後、約70%のジアステレオマー(6R)
(キラルHPLC)を含む1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ
−プロパン−ホリネート50gを得る。残りの結晶母液中
には、(6S)ジアステレオマーが約55%ジアステレオマ
ー過剰に存在する。
リネートの単離および精製 実施例15に記載した分別結果から得られる、1,3−ジ
アミノ−2−ヒドロキシ−プロパン(6S)−ホリネート
を55%ジアステレオマー過剰に含有する母液に、DMAC16
0mlを加える。この溶液をかくはんしながら30時間5℃
に保持すると、沈殿が得られるので、これを濾過し、エ
タノールで洗浄する。乾燥後に、1,3−ジアミノ−2−
ヒドロキシ−プロパン(6S)−ホリネート20gが95%光
学純度で得られる。この生成物を、体積比1/1.5の水/DM
AC混合物300mlから0−25℃の温度で再結晶させる。得
られる沈殿を濾過し、エタノールで洗浄する。乾燥後
に、1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロパン(6S)
−ホリネート16gを99%より高い光学純度(キラルHPLC
で測定)で得る、タイター98.5%。
Claims (25)
- 【請求項1】下記の段階: a)双極性中性有機溶媒、水および水溶性プロトン性有
機溶媒から選択される少なくとも1つの成分を含有する
液体媒質中で ラセミ体のホリニン酸を、少なくとも1つ置換されてい
るかまたは非置換のC2−C3炭化水素鎖により結合した少
なくとも2個のアミノ基を有する脂肪族直鎖または環式
アミンと反応させて、相当するラセミ体のホリニン酸ジ
アミノ塩を得る; b)上記ジアミノ塩を、場合により有機水溶性プロトン
性有機溶媒を含有する、水と水溶性双極性中性有機溶媒
との混合物中の溶液から結晶化させると、冷却により分
離する最初の固体が下記(6R)または(6S)ジアステレ
オマーの第一異性体の大部分を含有し、他方の第二異性
体の大部分が結晶化母液に残留する; c)段階(b)からの異性体に富む固体を、この段階で
使用した同じ溶媒混合物から、第一ジアステレオマーの
ジアミノ塩が所望の光学純度で得られるまで1回以上再
結晶させることによって精製し; d)段階(b)からの母液中に溶解して残留する固体
を、この溶液を双極性中性溶媒および/またはプロトン
性有機溶媒で希釈することにより沈殿させて単離する
と、得られる固体が主として第二異性体を含有し、そし
てこの固体を段階(c)に記載したように再結晶させる
か、または上記母液を有機溶媒の蒸発後に過剰の水溶性
アルカリ土類金属鉱酸塩で処理して、得られる上記ホリ
ニン酸の第二異性体のアルカリ土類金属塩を所望の光学
純度に到達するまで水で1回以上再結晶させる; を含む、ホリニン酸の(6R)および(6S)ジアステレオ
マーを分離し、所望の高光学純度の遊離または塩の形体
でこれらを回収する方法。 - 【請求項2】段階(a)で使用するアミンが、光学的に
活性であるかまたは活性でなくそしてその窒素原子が有
機基によって置換されていないかまたは置換されてい
る、直鎖、脂環式または複素環式ジ−またはポリアミン
から選択される、請求の範囲第1項の方法。 - 【請求項3】段階(a)においてラセミ体ホリニン酸の
アルカリ土類金属塩を使用し、ここで上記アルカリ土類
金属陽イオンは適当な陰イオンとの反応によって不活性
化されて濾去される、請求の範囲第1項の方法。 - 【請求項4】反応混合物を水溶性プロトン性有機溶媒で
処理して、ラセミ体のホリニン酸のジアミノ酸を段階
(a)で沈殿または結晶化することによって単離する。
請求の範囲第1項の方法。 - 【請求項5】段階(c)または(d)において結晶化に
より得られる両異性体に対する所望の光学純度が99%以
上である、請求の範囲第1項の方法。 - 【請求項6】下記の段階: a)双極性中性有機溶媒中または該溶媒とプロトン性有
機溶媒との混合物中に溶解させるか、または水中に懸濁
させた、ラセミ体の遊離ホリニン酸を、少なくとも1つ
置換されているかまたは非置換の少なくとも2または3
個のC原子の炭化水素鎖によって互いに結合されている
少なくとも2個のアミノ基を含む直鎖、環式または複素
環式の置換または非置換の、ラセミまたはキラルの、脂
肪族ジ−またはポリアミンと反応させることによって、
下記ラセミ混合物のジアミノ塩を製造する、 ここで得られる上記ジアミノ塩のラセミ混合物は、反応
媒質から結晶してくるか、または水溶性プロトン性有機
溶媒の添加によりまたは上記反応媒質を上記水溶性プロ
トン性有機溶媒中で希釈することにより、この反応媒質
から沈殿する、 b)上記の沈殿したラセミ混合物を、場合によりプロト
ン性有機溶媒を含有する、水および水溶性双極性中性有
機溶媒からできた溶媒中の溶液から結晶化させる;ここ
で結晶化により分離する固体はジアミノ塩の2つの(6
R)または(6S)ジアステレオマー形の一方(この形体
は結晶母液中に大部分が溶解して残っている他方の形態
よりも溶解性が小さい)の大部分を含有する、 c)段階b)で得た異性体に富む固体を、この段階で使
用した同種の溶媒から1回以上再結晶させて、99%より
高い光学純度をもつ所望のジアミノ(6R)または(6S)
−ホリネートを得る;ここで、この光学的に純粋なジア
ミノホリネートを、引続き水性媒質中の過剰の水溶性ア
ルカリ土類金属鉱酸塩との反応により、同じ光学純度の
相当するアルカリ土類金属塩に変換することができる、 d)双極性中性溶媒および/またはプロトン性有機溶媒
で希釈することによって、段階b)で得た結晶母液から
他方の異性体に富むジアミノ塩を沈殿させ、その固体を
集めそしてこれを段階c)と同じ条件下で1回以上再結
晶させて、ジアミノホリネートの他方の立体異性体形を
99%より高い光学純度で得て、次に場合により相当する
アルカリ土類金属塩を、過剰の水溶性アルカリ土類金属
鉱酸塩との反応によって同一光学純度で得るか、 または上記の段階b)の母液を、すべての有機溶媒の除
去後に過剰の水溶性アルカリ土類金属鉱酸塩で直接処理
して、得られる異性体に富むアルカリ土類金属ホリニン
酸塩を水から1回以上再結晶させて99%より高い光学純
度の相当する金属ホリニン酸塩を得る、 を含む、ホリニン酸および/または少なくとも二塩基の
有機アミンとの塩の2つのジアステレオマー形、(6R)
および(6S)を、そのラセミ混合物から出発して、99%
より高い光学純度(O.P.)水準まで分離および精製する
ための請求の範囲第1項の方法。 - 【請求項7】段階a)中、ラセミ体のホリニン酸とアミ
ン類との反応を、双極性中性有機溶媒中またはこの溶媒
とプロトン性有機溶媒との混合物中、または水中懸濁液
相で実施し、次に得られる溶液を水溶性有機プロトン性
溶媒でまたはこの溶媒中で希釈する、請求の範囲第6項
の方法。 - 【請求項8】段階a)中、ラセミ体のアルカリ土類金属
ホリニン酸塩とアミン類との反応を水中で、無機または
有機陰イオン、このものは上記アルカリ土類金属陽イオ
ンと水に不溶性の誘導体を形成する請求の範囲第6項の
方法。 - 【請求項9】得られる不溶性化合物は好ましくは硫酸塩
または蓚酸塩である請求の範囲第8項の方法。 - 【請求項10】段階b)およびc)での結晶化を、各成
分範囲が体積比で1:0.5(v/v)ないし1:20(v/v)の水
および水溶性双極性中性有機溶媒より成る溶媒混合物中
で実施するか、またはこの結晶化をさらに体積で70%ま
での量のプロトン性有機溶媒を加えた上記の水/水溶性
双極性中性有機溶媒混合物を含む溶媒中で実施する、請
求の範囲第6項の方法。 - 【請求項11】段階b)に従う、ラセミ体ジアミノホリ
ネート塩およびその塩の結晶化に使用する溶媒混合物の
間の重量/体積比が1:2(w/v)ないし1:60(w/v)の範
囲である、請求の範囲第6項の方法。 - 【請求項12】ホリニン酸の塩の結晶化を、これらの塩
を25ないし70℃の範囲の温度で溶媒混合物に溶解させ、
次に得られる溶液を25−0℃まで徐冷することによっ
て、段階b)またはc)に従って実施する、請求の範囲
第6項の方法。 - 【請求項13】段階c)で得られる光学的に純粋な(6
R)または(6S)ジアミノホリネートを、0ないし35℃
の範囲の温度で、好ましくは1N水酸化ナトリウムを添加
してpHを6と7との間に保持することにより、金属塩対
ジアミノ塩の重量比(w/w)で0.2ないし5のアルカリ土
類金属の水溶性鉱酸塩の存在において、水中で同じ光学
純度の相当するアルカリ土類金属塩に変換する、請求の
範囲第6項の方法。 - 【請求項14】好ましいアルカリ土類金属の陽イオン
が、Ca2+、Mg2+、Sr2+、Ba2+から選択される、請求の範
囲第6項の方法。 - 【請求項15】好ましい金属イオンがCa2+である、請求
の範囲第13項の方法。 - 【請求項16】化学量論量または20%以下のモル過剰で
使用される好ましいアミン類が、一般式IないしIII: (式中: R1ないしR8は、同一であるかまたは異なっていて、H、
または1−4個のOH基および/または1−4個のアルコ
キシまたはヒドロキシアルコキシ基によって置換されて
いてもよい直鎖または分枝鎖状C1-6アルキル基であり、 R9ないしR10は、同一であるかまたは異なっていて、R1
またはOHであり、nは、0−1であり、 mは、2−8である) のアミンの中から選択されるか、 またはアミンが3ないし6個のN原子より成る直鎖のま
たはマクロ環式のポリアミンから選択される、請求の範
囲第1項の方法。 - 【請求項17】好ましいアミンが:エチレンジアミン、
1,2−ジアミノプロパン、1,3−ジアミノプロパン、1,3
−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロパン、(シス)−1,
2−ジアミノ−シクロヘキサン、(トランス)−1,2−ジ
アミノ−シクロヘキサン、ピペラジン、2−メチル−ピ
ペラジン、1,4−ジメチル−ピペラジン、2,5−ジメチル
−ピペラジン、1,4,7,10−テトラアザシクロドデカンか
ら選択される、請求の範囲第16項の方法。 - 【請求項18】好ましい双極性中性溶媒が:ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキ
シド、N−メチル−ピロリドン、ヘキサメチルホスホル
アミド、から選択される、請求の範囲第6項の方法。 - 【請求項19】好ましいプロトン性有機溶媒が:メタノ
ール、エタノール、n−プロパノール、イソプロパノー
ル、エチレングリコール、1,2−プロピレングリコー
ル、1,3−プロピレングリコール、ホルムアミド、N−
メチル−ホルムアミド、から選択される、請求の範囲第
6項の方法。 - 【請求項20】段階c)またはd)で得られる光学的に
純粋なホリニン酸の塩を水に溶解させ、得られる水溶液
を0ないし25℃の範囲の温度で鉱酸を加えることによっ
てpH値1−3まで酸性化して、99%より高い光学純度の
相当する遊離ホリニン酸の(6R)または(6S)異性体を
沈殿させる、請求の範囲第6項の方法。 - 【請求項21】水溶性のアルカリ土類金属の鉱酸塩が塩
化物および硝酸塩から選択される、請求の範囲第13項の
方法。 - 【請求項22】塩化用ジアミンが:エチレンジアミン、
1,2−ジアミノ−プロパン、1,3−ジアミノ−プロパン、
1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロパン、(シス)
−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン、(トランス)−1,2
−ジアミノ−シクロヘキサン、ピペラジン、2−メチル
−ピペラジン、1,4−ジメチル−ピペラジン、2,5−ジメ
チル−ピペラジン、から選択される、ジアミノ(6R,S)
−ホリネート。 - 【請求項23】塩化用ジアミンが:エチレンジアミン、
1,2−ジアミノ−プロパン、1,3−ジアミノ−プロパン、
1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロパン、(シス)
−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン、(トランス)−1,2
−ジアミノ−シクロヘキサン、ピペラジン、2−メチル
−ピペラジン、1,4−ジメチル−ピペラジン、2,5−ジメ
チル−ピペラジン、から選択される、99%より高い光学
純度をもつジアミノ(6R)−ホリネート。 - 【請求項24】塩化用ジアミンが:エチレンジアミン、
1,2−ジアミノ−プロパン、1,3−ジアミノ−プロパン、
1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロパン、(シス)
−1,2−ジアミノ−シクロヘキサン、(トランス)−1,2
−ジアミノ−シクロヘキサン、ピペラジン、2−メチル
−ピペラジン、1,4−ジメチル−ピペラジン、2,5−ジメ
チル−ピペラジン、から選択される、99%より高い光学
純度をもつジアミノ(6S)−ホリネート。 - 【請求項25】エチレンジアミノ(6R,S)−ホリネー
ト; ピペラジノ(6R,S)−ホリネート; 1,4−ジメチル−ピペラジノ(6R,S)−ホリネート; 1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル(6R,S)−
ホリネート; エチレンジアミノ(6R)−ホリネート; エチレンジアミノ(6S)−ホリネート; ピペラジノ(6R)−ホリネート; ピペラジノ(6S)−ホリネート; 1,4−ジメチル−ピペラジノ(6R)−ホリネート; 1,4−ジメチル−ピペラジノ(6S)−ホリネート; 1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル(6R)−ホ
リネート; 1,3−ジアミノ−2−ヒドロキシ−プロピル(6S)−ホ
リネート; から選択されるジアミノホリネート。
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