JPH04234374A - ジケトピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ジケトピペラジン誘導体の製造方法Info
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- JPH04234374A JPH04234374A JP41859290A JP41859290A JPH04234374A JP H04234374 A JPH04234374 A JP H04234374A JP 41859290 A JP41859290 A JP 41859290A JP 41859290 A JP41859290 A JP 41859290A JP H04234374 A JPH04234374 A JP H04234374A
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
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- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はα−Ｌ−アスパルチル−
Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステルの有用な合成中
間体である２，５−ジオキソ−６−アルコキシカルボニ
ルメチルピペラジン（化１）の新規製造法に関する。α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンアルキルエ
ステル特にメチルエステルはその甘味剤としての有用性
の故によく知られている。
Ｌ−フェニルアラニンアルキルエステルの有用な合成中
間体である２，５−ジオキソ−６−アルコキシカルボニ
ルメチルピペラジン（化１）の新規製造法に関する。α
−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フェニルアラニンアルキルエ
ステル特にメチルエステルはその甘味剤としての有用性
の故によく知られている。
【０００２】
【従来の技術】従来２，５−ジオキソ−６−メトキシカ
ルボニルメチルピペラジンの製造法としてはアスパラギ
ン酸ジメチルエステルと化２で示す化合物を反応させて
パラジウムカーボンで脱保護した後閉環反応させる方法
が知られている。（リチーチ・ディスクロージャー（Ｒ
ｅＳ．ＤｉＳｃｌ．）２８１，５５２）
ルボニルメチルピペラジンの製造法としてはアスパラギ
ン酸ジメチルエステルと化２で示す化合物を反応させて
パラジウムカーボンで脱保護した後閉環反応させる方法
が知られている。（リチーチ・ディスクロージャー（Ｒ
ｅＳ．ＤｉＳｃｌ．）２８１，５５２）
【０００３】
【発明の課題】上記した方法においては化２を合成する
ためにカルボベンゾキシクロライドやカルボニルジイミ
ダゾール等の高価な試薬を使用し、工業的製法としては
必ずしも適切なものではなく、さらに有利な製造法の開
発が望まれている。本発明は安価なアスパラギン酸から
温和な反応条件下に安価な試薬を用いて２，５−ジオキ
ソ−６−アルコキシカルボニルメチルピペラジン（化１
）が得られる新規製造法を提供することにある。
ためにカルボベンゾキシクロライドやカルボニルジイミ
ダゾール等の高価な試薬を使用し、工業的製法としては
必ずしも適切なものではなく、さらに有利な製造法の開
発が望まれている。本発明は安価なアスパラギン酸から
温和な反応条件下に安価な試薬を用いて２，５−ジオキ
ソ−６−アルコキシカルボニルメチルピペラジン（化１
）が得られる新規製造法を提供することにある。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者は化１で示され
るジケトピペラジン誘導体の製造法に関する。ここでＲ
の低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖または分岐状
の例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル及びヘキシルが例示されるが、特にメ
チルが好適に用いられる。
るジケトピペラジン誘導体の製造法に関する。ここでＲ
の低級アルキル基とは炭素数１〜６の直鎖または分岐状
の例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、ペンチル及びヘキシルが例示されるが、特にメ
チルが好適に用いられる。
【０００５】本発明者らは上記課題を解決すべく種々検
討した結果、アスパラギン酸をクロルアセチル化し、得
られたＮ−クロルアセチル−アスパラギン酸をアンモニ
ア水で処理して、グリシル−アスパラギン酸を得、つい
でこれを塩酸、低級アルコールでジエステル化した後、
ｐＨを６〜８に調整し環化させることにより、目的物で
あるジケトピペラジン誘導体が得られることを見出し本
発明を完成した。さらに詳しく述べると、原料のアスパ
ラギン酸はＬ体、Ｄ体、ＤＬ体いずれの光学異性体も使
用することが出来る。
討した結果、アスパラギン酸をクロルアセチル化し、得
られたＮ−クロルアセチル−アスパラギン酸をアンモニ
ア水で処理して、グリシル−アスパラギン酸を得、つい
でこれを塩酸、低級アルコールでジエステル化した後、
ｐＨを６〜８に調整し環化させることにより、目的物で
あるジケトピペラジン誘導体が得られることを見出し本
発明を完成した。さらに詳しく述べると、原料のアスパ
ラギン酸はＬ体、Ｄ体、ＤＬ体いずれの光学異性体も使
用することが出来る。
【０００６】クロルアセチル化は、クロルアセチルクロ
ライドを用いるショッテンバウマン法等クロルアセチル
化方法として慣用方法が採用される。Ｎ−クロルアセチ
ル−アスパラギン酸は通常は結晶化し難く、油状物とし
て得られるが、長時間放置すれば（５日〜１０日）結晶
化し団体として得ることもできる。これをアンモニア水
と反応させてアミノ化しグリシル−アスパラギン酸を得
ることができるが、反応温度は１０℃〜４０℃好ましく
は１５℃〜２５℃である。反応時間は温度にもよるが１
５℃〜２５℃では６時間程度で反応は終了する。通常は
６時間から２４時間の範囲で行う。使用するアンモニア
のモル数はグリシル−アスパラギン酸に対して４倍以上
であれば大過剰用いてもよいが１０倍から５０倍が好適
である。生成したグリシル−アスパラギン酸は過剰のア
ンモニアを留去した後イオン交換樹脂等で遊離の形にし
てもよく、またそのまま凍結乾燥しアンモニウム塩の状
態でも次工程のエステル化反応に使用できる。またこの
場合侠雑物として塩化アンモニウムが存在してもエステ
ル化反応は進行する。
ライドを用いるショッテンバウマン法等クロルアセチル
化方法として慣用方法が採用される。Ｎ−クロルアセチ
ル−アスパラギン酸は通常は結晶化し難く、油状物とし
て得られるが、長時間放置すれば（５日〜１０日）結晶
化し団体として得ることもできる。これをアンモニア水
と反応させてアミノ化しグリシル−アスパラギン酸を得
ることができるが、反応温度は１０℃〜４０℃好ましく
は１５℃〜２５℃である。反応時間は温度にもよるが１
５℃〜２５℃では６時間程度で反応は終了する。通常は
６時間から２４時間の範囲で行う。使用するアンモニア
のモル数はグリシル−アスパラギン酸に対して４倍以上
であれば大過剰用いてもよいが１０倍から５０倍が好適
である。生成したグリシル−アスパラギン酸は過剰のア
ンモニアを留去した後イオン交換樹脂等で遊離の形にし
てもよく、またそのまま凍結乾燥しアンモニウム塩の状
態でも次工程のエステル化反応に使用できる。またこの
場合侠雑物として塩化アンモニウムが存在してもエステ
ル化反応は進行する。
【０００７】エステル化反応は濃塩酸と低級アルコール
の混合溶媒あるいはドライ塩酸と低級アルコール中で行
うが、ドライ塩酸と低級アルコールの方が好適である。 反応温度は５℃から６０℃、好ましくは１５℃〜３５℃
である。反応の進行はＨＰＬＣ分析により追跡できるが
、反応終了後ｐＨを６．０〜８．０に調整し、グリシル
−アスパラギン酸ジエステルを単離することなしに５０
〜６０℃て１時間から３時間加熱すれは容易に環化反応
が起こり目的の化１が生成する。この反応液を必要によ
っては濃縮し、冷却することにより結晶化させ純度の高
い化１を得ることができる。
の混合溶媒あるいはドライ塩酸と低級アルコール中で行
うが、ドライ塩酸と低級アルコールの方が好適である。 反応温度は５℃から６０℃、好ましくは１５℃〜３５℃
である。反応の進行はＨＰＬＣ分析により追跡できるが
、反応終了後ｐＨを６．０〜８．０に調整し、グリシル
−アスパラギン酸ジエステルを単離することなしに５０
〜６０℃て１時間から３時間加熱すれは容易に環化反応
が起こり目的の化１が生成する。この反応液を必要によ
っては濃縮し、冷却することにより結晶化させ純度の高
い化１を得ることができる。
【０００８】このジケトピペラジン誘導体からはＲｅＳ
．ＤｉＳｃｌ．，２８１，５５２に記載されるような方
法で甘味料として有用なα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルが合成できる。
．ＤｉＳｃｌ．，２８１，５５２に記載されるような方
法で甘味料として有用なα−Ｌ−アスパルチル−Ｌ−フ
ェニルアラニンメチルエステルが合成できる。
【０００９】以下、実施例により本発明を更に具体的に
説明する。
説明する。
【００１０】
【実施例１】Ｌ−アスパラギン酸２４ｇ（０．１８モル
）を水１００ｍｌにけん濁した後、２７％水酸化ナトリ
ウム２５ｍｌを加えて溶解した。これにクロルアセチル
クロライド２５ｇ（０．２２モル）と２７％水酸化ナト
リウムを１０℃以下でｐＨ１１．０〜１２．０を保つよ
うにしてかくはん下に滴下した。滴下終了までに必要な
２７％水酸化ナトリウムの量は７７ｍｌであった。滴下
終了後、さらに３０分１５℃でかくはんし、３５％塩酸
でｐＨ１．５に調整した。これに食塩２０ｇを溶かし、
酢酸エチル２５０ｍｌで３回抽出した。酢酸エチル層を
合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、油状の
粗Ｎ−クロルアセチル−Ｌ−アスパラギン酸２５ｇを得
た。これをＨＰＬＣ分析した結果純度は９４％であった
。（収率６２％）これをそのまま次工程のアミノ化反応
に使用した。 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ３．００（ｍ，２Ｈ）
，δ４．０８（Ｓ，２Ｈ），δ４．８４（ｍ，１Ｈ）
）を水１００ｍｌにけん濁した後、２７％水酸化ナトリ
ウム２５ｍｌを加えて溶解した。これにクロルアセチル
クロライド２５ｇ（０．２２モル）と２７％水酸化ナト
リウムを１０℃以下でｐＨ１１．０〜１２．０を保つよ
うにしてかくはん下に滴下した。滴下終了までに必要な
２７％水酸化ナトリウムの量は７７ｍｌであった。滴下
終了後、さらに３０分１５℃でかくはんし、３５％塩酸
でｐＨ１．５に調整した。これに食塩２０ｇを溶かし、
酢酸エチル２５０ｍｌで３回抽出した。酢酸エチル層を
合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥後濃縮して、油状の
粗Ｎ−クロルアセチル−Ｌ−アスパラギン酸２５ｇを得
た。これをＨＰＬＣ分析した結果純度は９４％であった
。（収率６２％）これをそのまま次工程のアミノ化反応
に使用した。 １Ｈ ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ３．００（ｍ，２Ｈ）
，δ４．０８（Ｓ，２Ｈ），δ４．８４（ｍ，１Ｈ）
【
００１１】
００１１】
【実施例２】実施例１で得た粗Ｎ−クロルアセチル−Ｌ
−アスパラギン酸５ｇ（純度９４％、Ｎ−クロルアセチ
ル−Ｌ−アスパラギン酸として４．７ｇ０．０２２モル
）を２８％アンモニア水３０ｍｌに溶解し、２０℃で一
夜放置した。この反応液を０．１ｍｌサンプリングしＨ
ＰＬＣ分析した結果グリシル−Ｌ−アスパラギン酸は９
２％（対Ｎ−クロルアセチル−Ｌ−アスパラギン酸）生
成していた。減圧にてアンモニアを留去後凍結乾燥して
泡状の固体として、粗グリシル−Ｌ−アスパラギン酸ア
ンモニウム塩を５．５ｇ得た。これをＨＰＬＣ分析した
ところグリシル−Ｌ−アスパラギン酸として３．８０ｇ
（０．０２モル）含有していた。（収率９１％）１Ｈ
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ２．５０（ｄｄ，１Ｈ），δ
２．７３（ｄｄ，１Ｈ），δ３．７０（Ｓ，２Ｈ），δ
４．４５（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）：１９１（ＭＨ＋）
−アスパラギン酸５ｇ（純度９４％、Ｎ−クロルアセチ
ル−Ｌ−アスパラギン酸として４．７ｇ０．０２２モル
）を２８％アンモニア水３０ｍｌに溶解し、２０℃で一
夜放置した。この反応液を０．１ｍｌサンプリングしＨ
ＰＬＣ分析した結果グリシル−Ｌ−アスパラギン酸は９
２％（対Ｎ−クロルアセチル−Ｌ−アスパラギン酸）生
成していた。減圧にてアンモニアを留去後凍結乾燥して
泡状の固体として、粗グリシル−Ｌ−アスパラギン酸ア
ンモニウム塩を５．５ｇ得た。これをＨＰＬＣ分析した
ところグリシル−Ｌ−アスパラギン酸として３．８０ｇ
（０．０２モル）含有していた。（収率９１％）１Ｈ
ＮＭＲ（Ｄ２Ｏ） δ２．５０（ｄｄ，１Ｈ），δ
２．７３（ｄｄ，１Ｈ），δ３．７０（Ｓ，２Ｈ），δ
４．４５（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）：１９１（ＭＨ＋）
【００１２】
【実施例３】実施例１で得た粗Ｎ−クロルアセチル−Ｌ
−アスパラギン酸５ｇ（純度９４％、Ｎ−クロルアセチ
ル−Ｌ−アスパラギン酸として４．７ｇ）を２８％アン
モニア水３０ｍｌに溶解し、２０℃で一夜放置した。減
圧にてアンモニアを留去後、イオン交換樹脂を用いて脱
塩した。脱塩液を１０ｍｌまで濃縮し５０ｍｌのメタノ
ールを加えてグリシル−Ｌ−アスパラギン酸を析晶させ
、濾取した。収量３．０７ｇ収率７２％１Ｈ ＮＭＲ
（Ｄ２Ｏ） δ２．８５（ｍ，２Ｈ），δ３．８５（
ｓ，２Ｈ），δ４．８０（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：
１９１（ＭＨ＋）
−アスパラギン酸５ｇ（純度９４％、Ｎ−クロルアセチ
ル−Ｌ−アスパラギン酸として４．７ｇ）を２８％アン
モニア水３０ｍｌに溶解し、２０℃で一夜放置した。減
圧にてアンモニアを留去後、イオン交換樹脂を用いて脱
塩した。脱塩液を１０ｍｌまで濃縮し５０ｍｌのメタノ
ールを加えてグリシル−Ｌ−アスパラギン酸を析晶させ
、濾取した。収量３．０７ｇ収率７２％１Ｈ ＮＭＲ
（Ｄ２Ｏ） δ２．８５（ｍ，２Ｈ），δ３．８５（
ｓ，２Ｈ），δ４．８０（ｍ，１Ｈ）ＭＳ（ＦＡＢ）：
１９１（ＭＨ＋）
【００１３】
【実施例４】実施例２で得た粗グリシル−Ｌ−アスパラ
ギン酸アンモニウム塩５．５ｇをドライ塩酸０．５ｇを
含むメタノール４０ｍｌに溶解し、２０℃で６時間反応
させた。この反応液を０．１ｍｌサンプリングしＨＰＬ
Ｃ分析した結果グリシル−Ｌ−アスパラギン酸ジメチル
エステルが８７％生成していた。（対グリシル−Ｌ−ア
スパラギン酸）
ギン酸アンモニウム塩５．５ｇをドライ塩酸０．５ｇを
含むメタノール４０ｍｌに溶解し、２０℃で６時間反応
させた。この反応液を０．１ｍｌサンプリングしＨＰＬ
Ｃ分析した結果グリシル−Ｌ−アスパラギン酸ジメチル
エステルが８７％生成していた。（対グリシル−Ｌ−ア
スパラギン酸）
【００１４】
【実施例５】実施例４で得た反応液に水２０ｍｌを加え
２７％水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整した。ＨＰ
ＬＣ分析の結果この反応液中にグリシル−Ｌ−アスパラ
ギン酸ジメチルエステルが３．７９ｇ（０．０１７モル
）生成していた。これを６０℃で３時間反応させた後こ
の液をＨＰＬＣ分析したところ目的物である２，５−ジ
オキソ−６−メトキシカルボニルメチルピペラジンが生
成していた。２０ｍｌで減圧濃縮し冷蔵庫に一夜放置し
た後析出した２，５−ジオキソ−６−メトキシカルボニ
ルメチルピペラジンの結晶を濾取した。２．２８ｇ（０
．０１２モル）収率７２％（対グリシル−Ｌ−アスパラ
ギン酸ジメチルエステル） １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．７０（ｍ
，２Ｈ），δ３．６０（ｓ，３Ｈ），δ３．７２（ｍ，
２Ｈ），δ４．１３（ｍ，１Ｈ），δ８．０３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），δ８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：１８７（ＭＨ＋）、３７３（２Ｍ＋Ｈ＋）
２７％水酸化ナトリウムでｐＨ７．０に調整した。ＨＰ
ＬＣ分析の結果この反応液中にグリシル−Ｌ−アスパラ
ギン酸ジメチルエステルが３．７９ｇ（０．０１７モル
）生成していた。これを６０℃で３時間反応させた後こ
の液をＨＰＬＣ分析したところ目的物である２，５−ジ
オキソ−６−メトキシカルボニルメチルピペラジンが生
成していた。２０ｍｌで減圧濃縮し冷蔵庫に一夜放置し
た後析出した２，５−ジオキソ−６−メトキシカルボニ
ルメチルピペラジンの結晶を濾取した。２．２８ｇ（０
．０１２モル）収率７２％（対グリシル−Ｌ−アスパラ
ギン酸ジメチルエステル） １Ｈ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ２．７０（ｍ
，２Ｈ），δ３．６０（ｓ，３Ｈ），δ３．７２（ｍ，
２Ｈ），δ４．１３（ｍ，１Ｈ），δ８．０３（ｂｒ
ｓ，１Ｈ），δ８．１０（ｂｒｓ，１Ｈ）ＭＳ（ＦＡ
Ｂ）：１８７（ＭＨ＋）、３７３（２Ｍ＋Ｈ＋）
【００１５】
【実施例６】グリシル−Ｌ−アスパラギン酸５．０ｇ（
０．０２６モル）をドライ塩酸０．５ｇを含むメタノー
ル４０ｍｌに溶解し、２５℃で５時間反応させた。この
反応液に水２０ｍｌを加え２７％水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７．０に調整した。これを６０℃で３時間反応させた
後に２０ｍｌまで減圧濃縮し、冷蔵庫に一夜放置した後
析出した２，５−ジオキソ−６−メトキシカルボニルメ
チルピペラジンの結晶を濾取した。２．７６ｇ収率５７
％（対グリシル−Ｌ−アスパラギン酸）
０．０２６モル）をドライ塩酸０．５ｇを含むメタノー
ル４０ｍｌに溶解し、２５℃で５時間反応させた。この
反応液に水２０ｍｌを加え２７％水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７．０に調整した。これを６０℃で３時間反応させた
後に２０ｍｌまで減圧濃縮し、冷蔵庫に一夜放置した後
析出した２，５−ジオキソ−６−メトキシカルボニルメ
チルピペラジンの結晶を濾取した。２．７６ｇ収率５７
％（対グリシル−Ｌ−アスパラギン酸）
【００１６】
【実施例７】グリシル−Ｄ−アスパラギン酸５．０ｇ（
０．０２６モル）をドライ塩酸０．５ｇを含むエタノー
ル４０ｍｌに溶解し、２５℃で５時間反応させた。この
反応液に水２０ｍｌを加え２７％水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７．０に調整した。これを６０℃で３時間反応させた
後に２０ｍｌまで減圧濃縮し、冷蔵庫に一夜放置した後
析出した２，５−ジオキソ−６−エトキシカルボニルメ
チルピペラジンの結晶を濾取した。２．６２ｇ収率５０
％（対グリシル−Ｄ−アスパラギン酸）１Ｈ ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２２（ｔ，３Ｈ），δ２
．７２（ｍ，２Ｈ），δ３．７５（ｍ，２Ｈ），δ４．
１０（ｑ，２Ｈ），δ４．１３（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）：２０１（ＭＨ＋）、４０１（２Ｍ＋Ｈ
＋）
０．０２６モル）をドライ塩酸０．５ｇを含むエタノー
ル４０ｍｌに溶解し、２５℃で５時間反応させた。この
反応液に水２０ｍｌを加え２７％水酸化ナトリウムでｐ
Ｈ７．０に調整した。これを６０℃で３時間反応させた
後に２０ｍｌまで減圧濃縮し、冷蔵庫に一夜放置した後
析出した２，５−ジオキソ−６−エトキシカルボニルメ
チルピペラジンの結晶を濾取した。２．６２ｇ収率５０
％（対グリシル−Ｄ−アスパラギン酸）１Ｈ ＮＭＲ
（ｄ６−ＤＭＳＯ） δ１．２２（ｔ，３Ｈ），δ２
．７２（ｍ，２Ｈ），δ３．７５（ｍ，２Ｈ），δ４．
１０（ｑ，２Ｈ），δ４．１３（ｍ，１Ｈ） ＭＳ（ＦＡＢ）：２０１（ＭＨ＋）、４０１（２Ｍ＋Ｈ
＋）
【化１】
【化２】
Claims (2)
- 【請求項１】 クロルアセチルアスパラギン酸をアン
モニア水と反応せしめ、グリシル−アスパラギン酸とし
、これをアルカノールでジエステル化し、次いで中性な
いしは弱塩基性の水又はアルカノール・水混合溶媒で環
化させることを特徴とする化１で示されるジケトピペラ
ジン誘導体の製造方法 - 【請求項２】 化１のＲが低級アルキル基である請求
項１記載の方法
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41859290A JPH04234374A (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 |
| EP91122307A EP0493812A1 (en) | 1990-12-27 | 1991-12-27 | Process for preparing diketopiperazine derivatives |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP41859290A JPH04234374A (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH04234374A true JPH04234374A (ja) | 1992-08-24 |
Family
ID=18526401
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP41859290A Pending JPH04234374A (ja) | 1990-12-27 | 1990-12-27 | ジケトピペラジン誘導体の製造方法 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0493812A1 (ja) |
| JP (1) | JPH04234374A (ja) |
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2002012201A1 (en) * | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Dmi Biosciences, Inc. | Method of synthesizing diketopiperazines |
| EP1311269B1 (en) | 2000-08-04 | 2012-02-29 | DMI Biosciences, Inc. | Method of using diketopiperazines and composition containing them |
| DK1571970T3 (da) | 2002-10-02 | 2011-11-28 | Dmi Biosciences Inc | Diagnose og monitorering af sygdomme |
| ES2572975T3 (es) | 2003-05-15 | 2016-06-03 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Tratamiento de enfermedades mediadas por los linfocitos T |
| EP2300011A4 (en) | 2008-05-27 | 2012-06-20 | Dmi Life Sciences Inc | METHODS AND THERAPEUTIC COMPOUNDS |
| US8507496B2 (en) | 2010-09-07 | 2013-08-13 | Dmi Acquisition Corp. | Treatment of diseases |
| US9925300B2 (en) | 2011-10-10 | 2018-03-27 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Implantable medical devices with increased immune tolerance, and methods for making and implanting |
| EP3721884A1 (en) | 2011-10-10 | 2020-10-14 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of degenerative joint disease with da-dkp (= aspartyl-alanyl diketopiperazine) |
| WO2013063413A1 (en) | 2011-10-28 | 2013-05-02 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Treatment of rhinitis |
| CA2906864A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-18 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for the mobilization, homing, expansion and differentiation of stem cells and methods of using the same |
| JP6723222B2 (ja) | 2014-08-18 | 2020-07-15 | アンピオ ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド | 関節病態の治療 |
| WO2016209969A1 (en) | 2015-06-22 | 2016-12-29 | Ampio Pharmaceuticals, Inc. | Use of low molecular weight fractions of human serum albumin in treating diseases |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1459488A (en) * | 1974-03-19 | 1976-12-22 | Wyeth John & Brother Ltd | Piperazinedione derivatives |
| JPH0647600B2 (ja) * | 1985-06-04 | 1994-06-22 | 味の素株式会社 | β−アスパルチルフエニルアラニン誘導体のα−アスパルチルフエニルアラニン誘導体への変換法 |
| US4694081A (en) * | 1985-09-23 | 1987-09-15 | Monsanto Company | Process to prepare 2,5-diketopiperazines |
| HUT60712A (en) * | 1990-03-15 | 1992-10-28 | Nutrasweet Co | Process for producing aspartame from diketopiperazine and process for producing intermediates |
-
1990
- 1990-12-27 JP JP41859290A patent/JPH04234374A/ja active Pending
-
1991
- 1991-12-27 EP EP91122307A patent/EP0493812A1/en not_active Withdrawn
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP0493812A1 (en) | 1992-07-08 |
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