KR100260964B1

KR100260964B1 - Tcf-ii를 유효성분으로 하는 혈액응고 정상화제

Info

Publication number: KR100260964B1
Application number: KR1019950700129A
Authority: KR
Inventors: 히로아끼 마스나가; 노부아끼 후지세
Original assignee: 쇼노 카츄야; 유키지루시뉴교가부시키가이샤
Priority date: 1992-07-16
Filing date: 1993-07-14
Publication date: 2000-07-01
Also published as: EP0653211A4; EP0653211A1; CA2140010A1; AU4583393A; WO1994002165A1; DK0653211T3; DE69330960D1; CA2140010C; DE69330960T2; US5714461A; JP3634359B2; EP0653211B1; AU674871B2; ES2165855T3; KR950702433A; ATE206929T1

Abstract

TCF-II를 유효성분으로 하는 혈액응고정상화제.

본 발명의 혈액응고 정상화제는, 사람 선유아 세포가 생산하는 당단백질의 TCF-II를 유효성분으로 하는 것에 의해, 혈액응고 인자의 생산을 촉진함과 아울러 혈소판수를 증가시키는 것에 의해 파종혈관내 응고 증후군등의 혈액응고 이상, 시스플라틴 부여에 의한 혈소판 감소등을 유효하게 치료할수가 있다.

Description

[발명의 명칭]

TCF-II를 유효성분으로 하는 혈액응고 정상화제

[도면의 간단한 설명]

제1도는 정상 래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 혈소판수의 증가를 나타낸다.

제2도는 정상 래트에 대한 본 발명 치료제 부여에 의한 프로트롬빈(prothrombin) 시간의 단축효과를 나타낸다.

제3도는 70% 간장절제후의 혈액응고장해 래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 프로트롬빈 시간의 단축효과를 나타낸다.

제4도는 70% 간장절제후의 혈액응고장해 래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 혈장 피브리노겐량의 증가 효과를 나타낸다.

제5도는 70% 간장절제후의 혈액응고장해 래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 트롬보 시험치의 단축효과를 나타낸다.

제6도는 안티트롬빈(antithrombin) III 활성저하 래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 안티트롬빈 III 활성의 변화를 나타낸다.

제7도는 안티트롬빈 III 활성저하 래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 트롬보 시험치의 변화를 나타낸다.

제8도 DIC래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 프로트롬빈 시간의 변화를 나타낸다.

제9도는 DIC래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 혈장 피브리노겐량의 변화를 나타낸다.

제10도는 DIC래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 안티트롬빈 III 활성의 변화를 나타낸다.

제11도는 DIC래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 트롬보 시험치의 변화를 나타낸다.

제12도는 DIC래트에 대한 본 발명 치료제 투여에 의한 프로트롬빈 시간의 변화를 나타낸다.

도면에서, *는, P<0.05인 것을, 또 **는, P<0.01인 것을 나타낸다.

[발명의 상세한 설명]

[기술분야]

본 발명은, 사람 선유아세포(線維芽細胞)가 생산하는 당단백질, TCF-II를 유효성분으로 하는 혈액응고 정상화제에 관한 것이다. 더 구체적으로는 파종(播種) 혈관내 응고증후군(DIC)치료제, 혈소판 증가제 및 혈소판 감소방지제에 관한 것이다.

[배경기술]

사람 유래의 선유아 세포가 생산하는 생리활성물질, 예컨대 종양세포장해성 인자로서 β-인터페론(interferon)이 존재하는 것을 널리 알려져있다. 또 이 β-인터페론 이외에도 선유아세포가 생산하는 생리활성물질로서는 특개소 58-146293호 공보에 기재한 CBF라고 불리는 종양세포장해성 당단백질, 특개소 61-33120호 공보 기재의 분자량 35,000 ~ 45,000의 종양증식조해인자(INF), 특개소 61-1872호 공보기재의 종양증식인자 FNF, 62-103021호 공보기재의 분자량 40,000 ~ 60,000 등전점(等電点) pH 5.0 土 0.5의 세포장해작용을 갖는 생리활성물질, 특개소 64-10998호 공보기재의 사람유래의 선유아 세포의 배합 상징액에서 얻어지는 분자량 36,000 士 1,000 등전점 pH 10.5이상에서 특정의 아미노산 배열을 나타내는 종양세포장해인자등이 알려져 있다.

본 발명자들은 사람 선유아 세포유래의 항 종양성 단백질을 연구하는 과정에서, 여지껏 보고된 이들의 단백질과 전혀 다른 신규의 항종양성 물질을 발견하고, 또 이 단백질을 코드하는 DNA의 클로닝(cloning)에 성공하여, 그 전아미노 배열을 확정함과 아울러 유용성을 확인했다.

이 신규의 항종양성 단백질과 그 유전자는, 본 출원인에 의해 출원되어, 국제 공개 90/10651호로서 공개돼있다. 이 신규 항종양성 단백질은 TCF-II(Tumor Cytotoxic Factor-II)로 명명돼 있다.

이 TCF-II는 강한 항종양활성과 정상세포의 증식 활성을 같고 갔고, 또한 간장 실질 세포의 증식인자인 HGF의 다양한 패밀리의 일종인것이 확인 되었다. TCF-II는 SDS 전기영동에 의한 분자량 측정에서는 78,000 ± 2,000의 공통의 밴드인 A쇄와 30,000 土 2,000 또는 25,000 ± 2,700의 2줄의 밴드(B쇄, C쇄)를 나타낸다.

TCF-II는 간장실질세포의 증식인자 인것에서 간절제후의 간장재생을 목적으로 한 이용이 가능하나, DIC와 같은 헐액응고이상에 따른 질환이나 혈소판 감소에 대한 작용은 이제껏 알려져 있지 않았다.

DIC는 여러가지의 기초질환에 병발하여, 전신의 미소혈관에 혈전(血栓)을 다발하여 제장기의 기능을 장해함과 아울러, 소비성 응고 장해와 선용항진(線溶亢進)에 의해 분명한 출혈경향을 나타내는 병태이다. DIC를 발증시키는 기초질환으로서는, 악성종양, 백혈병, 패혈증, 감염증, 산과질환[태반조기박리, 양수전색(羊水栓塞)등], 충격의 순이며, DIC합병빈도가 높은 질환은, 백혈병, 악성임파종, 골수종, 교원병(膠原病), 간질환의 순이다.

이들의 질환에 수술, 항종양제투여, 감염증, 충격등의 위험인자가 가해지면 DIC발생의 위험성을 보다 높아진다. DIC의 발증과정에서는 혈액응고인자 I, II, V, VIII, XIII,등의 응고인자가 소비돼서 혈중레벨이 저하한다. 혈소판은 손상내피하조직에 점착응집함과 아울러 피브린에 거두어져 전신의 세포혈관에 혈전이 생겨 소비된다.

응고계의 활성화에 이어서, 조직 활성제의 혈중유입, 칼리크레인(kallikrein)의 생성등에 의하여 선용계(線溶系)가 활성화되고, 2차 선용에 의해 FDP가 생성된다. 이상의 과정에서 혈장중 피브리노겐의 감소, 프로트롬빈 시간의 연장, 혈소판 수의 감소가 저명하게 관찰되고, 트롬빈이나 플라스민(plasmin)의 불활성화 때문에 안티트롬빈 III이나, α₂-안티플라스민등도 대량으로 소비되는 것으로써 광범위의 출혈경향에 빠진다는 것이 알려져 있다.

또, 간장해, 중독, 기타의 원인에 의한 비타민K 의존성 응고인자의 산생장해, 악액질(惡液質), 약물장해등을 포함하는 단백질대사이상 및 출혈 기타의 혈소판 감소중 등에 의한 지혈이상 등이 DIC의 증상으로서 알려져 있다.

여지껏 상기 DIC의 치료법으로서는, DIC의 증상에 따라 왈파린(Warfarin)의 투여, 또는 출혈경향에 대해서는 피브리노겐의 투여등의 대증요법적인 치료밖에 행해지지 않고, DIC에 대한 유효한 치료방법은 알려지지 않았다. 또, 혈소판의 감소는 항암제의 투여나 여러가지의 질환, 약제투여에 의해서도 발생한다. 이와같은 혈소판의 감소를 방지하는 방법은 없었다.

[발명의 개시]

본 발명자들은 TCF-II의 생리활성에 주목하고, 항종양제로서의 이용이나 질병의 진단 마커(marker)로서의 이용을 검토해 왔다.

본 발명자들은, TCF-II의 간장에 대한 작용을 연구하는 과정에서, TCF-II가 단지 간실질세포의 증식을 초래하는 것만이 아니고, DIC에 따른 여러가지의 혈액응고이상에 대해 치료효과를 갖는다는 것을 알아냈다. 또 용량에 의존한 혈소판의 증가작용과 항암제투여에 따른 혈소판의 감소를 억제하는 것을 알아냈다.

여지껏 TCF-II가 파종혈관내 응고증후군(DIC)등의 혈액응고 이상에 대해서 유효한 것이나, 혈소판의 감소를 방지하는 것을 확인돼 있지 않고, 본 발명자에 의해 TCF-II가 혈소판 증가작용을 갖는 것, 혈액응고이상이나 혈소판감소에 대하여 치료효과를 알아낸 것은 놀라운 일이다.

본 발명은, TCF-II를 유효성분으로 하는 혈장응고 정상화제를 제공하는 것을 과제로 한다.

본 발명의 TCF-II를 유효성분으로 하는 혈장응고 정상화제에는, 구체적으로는 혈장응고이상 치료제, 혈소판 증가제 및 혈소판 감소방지제등이 있다.

본 발명의 유효성분을, 전기한 것 같이 사람 선유아 세포 유래의 공지의 당단백질이다.

이 TCF-II는, SDS 전기영동법에 의한 분자량 측정에서, 비환원에서는 78,000 ± 2,000 또는 74,000 ± 2,000이며, 환원하에서는 52,000 士 2,000의 공통밴드 A와 30,000 ± 2,000의 밴드 B 및 26,000 土 2,000의 밴드 C의 2줄의 밴드를 나타낸다. 또 등전점을 7.4 ∼ 8.6이며 732개의 아미노산 배열에 의한 당단백질이다.

상기 TCF-II는, 사람 선유아 세포 배양액을 농축하고, 이온교환체에 흡착시켜, 그 용출액을 어피니티 크로마토그래피를 하여 얻을수도 있고(W090/10651) 또는 유전자공학적수법(W092/01053)에 의하여 얻을수도 있다.

곧, TCF-II는 앞에 나타낸 W090/10651호 공보에 개시된 방법에 의하여 얻어진, 사람 선유아 세포 유래의 것을 쓰는 것이 가능하다. 또 동공보에 기재된 유전자 배열에 의거하여, 미생물이나 다른 세포에 의해 유전자 재조합(再組合)조작에 의해 생산된 것이라도 괜찮다.

유전자 조작에 의해 TCF-II를 제조하는 방법에 대해서는, 본 발명자들에 의해 출원되고 W092/01053호 공보로서 공개돼 있는 방법으로 생산된 것을 쓸수가 있다. 또 숙주(宿主)세포, 미생물의 차이에 의해 당쇄(糠鎖)가 다른 것이나, 당쇄가 결합해 있지 않는 것이라도 사용 가능하다. 그러나 당쇄는 생체내의 대사속도에 관계하고 있기때문에 당쇄에 결합하여 있는 것이 바람직하다.

TCF-II는 통상의 단리정제법에 의하여 더욱 농축, 정제할 수가 있다. 예컨데, 유기용매에 의한 침전법, 염석, 겔여과 크로마토, 모노크로날 항체를 쓴 어피니티크로마토, 전기 영동법등을 들수가 있다.

이들의 정제법중 모노크로날 항체를 쓴 어피니티 크로마토에 대해서는, 본 발명자에 의해 특원평3-177236호 로서 출원돼 있는 모노크로랄 항체를 써서 정제할 수가 있다.

얻어진 정제 TCF-II는, 동결(凍結)건조 또는 동결보존 할수가 있다.

본 발명의 혈장응고 정상화제는 주사제로서 투여할수가 있다. 이때 정주(靜注), 동주(動注), 근주(筋注) 또는 피하주사의 어느것이라도 좋다. 또 필요에 따라 피브리노겐 같은 혈액응고제, 또는 안티트롬빈 III과 같은 응고인자 또는 FOY등의 프로테아제 조해제등의 DIC치료에 쓰이고 있는 약물을 병용할 수가 있다.

주사제는 TCF-II를 단독 또는 전기 약물과 병용하여도 좋으나, 또한 사람혈청 알부민, 계면활성제, 아미노산, 당류등의 보조제를 병용해도 좋다.

본 발명의 혈액응고 정상화제에 포함되는 TCF-II의 투여량은, 투여 환자의 증상이나, 병상, 연령등에 의하여 정하여지나 성인 일인당 정제 TCF-II로서 100 ~ 30,000μg, 바람직하기는 500 ~ 3000μg을 함유하는 제제(製劑)를 1주간에 1 ∼ 7회 투여할수가 있다. 또 환자의 중상에 따라서는 장기간의 투여도 가능하다.

본 발명의 적응증으로서는 다음과 같은 질환을 예시할수가 있다.

(1) 혈소판 감소를 수반하는 각종질환, 특히 혈소판산생(産生)의 저하를 일으키는, 방사선장해, 항함제등의 약물에 의한 저형성(低形成), 재생불량성 빈혈 및 관련 질환, 골수노, 백혈병, 악성임파종, 골수선유증, 암의 골전이(骨轉移)등에 의한 조혈조직의 치환, B₁₂, 엽산의 결핍등에 의한 거대적혈구성 빈혈이나 발작성 야간혈색소 요증 등에 의한 무효혈소판 산생이나 선천성 혈소판 산생저하, 트롬보포에틴(thrombopoietin) 결핍 감염증(감염에 의한 패혈증, AIDS)등의 질환.

(2) 혈소판 파괴의 항진을 수반하는 각종질환, 특히 DIC, 미소혈관장해, 대량수혈, 고글리세리드혈증, 약제투여에 의한 파괴, 혈전성 혈소판감소성 자문벙, 신장투석등의 체외순환, 혈관증, 돌발성 소판 감소성 자문병, 에반즈(Evans)증후군, 약물알레르기등 면역복합체에 의한 파괴등의 질환.

(3) 혈소판 분포의 이상, 특히 비종, 비장기능 항진증에 따른 혈소판의 저류(貯留)나 혈소판의 산생감소, 수외조혈을 수반하는 골수섬유증등의 질환.

(4) 혈소판 점착기능이상, 혈소판 방출이상, 혈소판 응집이상등의 혈소판기능 이상증을 수반하는 질환으로, 특히 혈소판 무력증, 무피브린혈증, 골수증등 이상 단백혈증, 급성골수백혈병, 당뇨병, 골수증식성질환, 호모시스틴요증(homocystinurla), 스토레이지프울병(storage pool disease), 버나드-솔리어(Bernard-Soulier)증후군, 본 월레브랜드(von willebrand)병등의 질환.

[발명을 실시하기 위한 최량의 형태]

아래에 실시예를 나타내여 본 발명을 더욱 상세하게 설명한다.

[실시예 1]

[TCF-II의 정제]

W090/10651호 공보에 개시된 방법 및 히가시오(東尾)등의 방법(Higasio, K.et al.B.B.R.C., vol.170,397-404, 1990)에 준하여 세포를 배양하여 정제 TCF-II를 얻었다.

사람 선유아 세포 IMR-90(ATCC CCL 180)세포를 5% 송아지혈청을 포함하는 DMEM 100ml을 넣은 롤러보틀에 3 × 10⁶개 이식하고 0.5 ∼ 2회전/분의 회전속도로 회전시키면서 7일간 배양을 계속했다. 세포총수가 1 × 10⁷개로 됐을때 트립신에 의해 세포를 박리하여 세포를 병 저면에 모우고, 5 ∼ 9 apt슈의 세라믹 100g(도시바 세라믹사계)를 살균하여 주입하고 24시간 정치하여 배양했다.

그후 상기 배양액을 500ml가 하고, 배양을 계속했다. 7 ∼ 10일마다 배지를 전량회수하고, 신선배지를 보급했다. 이와같이 하여 2개월간의 생산을 계속하여, 롤러보틀 1개당 4ℓ의 배양액을 회수했다.

이와같이 하여 얻은 배양액당의 비활성을 32μ/ml이었다.

배양액 750ℓ를 아미콘(Amicon)사제 멤브렌필터(membrane)(MW6000컷)처리에 의해 UF농축하고, CM세파덱스(Sephadex)C-50 파르마시아사제, Con A세파로오스(파르마시아사제), MonoS칼람(파르마시아사제), 헤파린세파로스(파르마시아사제)에 의한 5단계의 크로마토 그래피정제를 하여 비활성 5248000μ/mg의 정제 TCF-II를 얻었다.

[실시예 2]

[유전자 조환 TCF-II의 생산]

W072/01053호 공보에 개시된 방법에 따라, TCF-II유전자를 짜넣은 세포를 배양하여, 정제 TCF-II를 얻었다. 형질전환나말와(Namalwa)세포를 배양하여, 배양액 20ℓ를 얻었다. 이 배양액을 CM-세파덱스, C-50 크로마토그래피, Con-A 세파로오스 CL-6B 크로마토그래피, MonoS컬럼을 장착한 HPLC의 순으로 처리를 하여, 약 11mg의 활성 TCF-II를 얻었다.

[실시예 3]

[TCF-II정제의 생산예]

본 실시예에서는, 상기 실시예 (2)의 방법에 의하여 얻을수 있었던 유전자 조환 주사제제의 생산예를 나타냈다.

(1) TCF-II 20㎍

사람혈청 알부민 100mg

상기 조성을 pH 7.0의 0.01M의 PBS로 용해하여, 전량을 20㎖로 조제하고, 멸균후, 바이알병에 2㎖식 분주하고, 동결건조 밀봉했다.

(2) TCF-II 40㎍

트위인 80 1㎎

사람혈청알부민 100㎎

상기 조성을 주사용 생리식염수에 용해하여, 전량을 20㎖로 조제하고, 멸균후 바이알병에 2㎖식 분주하고, 동결건조 밀봉했다.

(3) TCF-II 20㎍

트위인 80 2㎎

소르비톨 4g

상기 조성을 pH7.0의 0.01M의 PBS로 용해하여, 전량을 20㎖로 조제하고, 멸균후 바이알병에 2㎖식 분주하고, 동결건조 밀봉했다.

(4) TCF-II 40㎍

트위인 80 2㎎

글리신 2g

(5) TCP-II 40㎍

트위인 80 1㎎

소르비톨 2g

글리신 1g

(6) TCF-II 20㎍

소르비톨 4g

사람혈청알부민 50㎎

(7) TCF-II 40㎍

글리신 2g

사람혈청알부민 50㎎

(8) TCF-II 10㎎

사람혈청알부민 100㎎

전기(1) ~ (8)의 TCF-II제제는, 혈액응고이상의 치료 또는 제암제(制癌劑)투여에 의한 혈소판 감소의 방지를 위해, 전기한 투여량으로 사용된다.

본 발명에 의해 TCF-II를 유효성분으로 함유하는 혈액응고이상 질환 치료제가 제공된다.

아래에 본 실시예에 의해 제조한 치료제의 효과를 확인한 실험예를 나타내며, 본 발명의 효과를 설명한다.

[실험예 1]

[혈소판수의 증가작용 및 프로트롬빈 시간에 대한 작용]

(1) 방법

7주령(週令)의 위스타계 숫쥐(1군 6마리)에 TCF-II의 주사제(0.5, 50, 500, 5000㎍/㎏)을 12시간 간격으로 14일간(계 28회)의 반복 정맥내 투여를 하여, 최종 투여 12시간후 채혈을 하여, 혈소판수 및 프로트롬빈 시간을 계측했다.

TCF-II의 주사제는, TCF-II를 함유하고, 0.25% 사람혈청알부민 0.15M 식염수, 10mM인산바퍼, 0.01% Tween 80함유액(pH 5.8 ~ 7.2)을 조제하여 이것을 썼다. 아래의 실험은 모두 이 조성을 썼다.

(2) 결과

TCF-II의 용량에 의존하여 혈소판수의 증가(제1도), 프로트롬빈 간의 단축(제2도)이 관찰됐다. 특히 500㎍/㎏이상의 투여에 의해 두 수치 모두 현저하게 개선했다.

혈액응고 이상에 대한 치료효과를 확인할수 있었다.

[실험예 2]

[간장절제에 의한 혈액응고장해 쥐의 프로트롬빈시간, 혈장피브리노겐량, 트롬보시험치에 대한 효과]

선용계(線溶系)의 인자는 간장에서 생산된다. 이 때문에 간장절제에 의해, 선용계 기능저하 쥐를 작제하고, 이 모델에 대한 TCF-II의 효과를 확인했다.

(1) 방법

7주령의 위스타계 숫쥐(1군 6마리)에 70%간절제를 하고 TCF-II(0, 20, 100, 500㎍/㎏)을 12시간 간격으로 2일간(계4회) 반복 정맥내 투여를 하고, 투여 개시 48시간후 채혈을 하여, 트롬빈시간, 혈장피브리노겐량, 트롬보시험치를 측정했다.

(2) 결과

TCF-II부여에 따라, 프로트롬빈시간의 단축(제3도), 혈장 피브리노겐량의 증가(제4도) 및 트롬보 시험치의 단축(제5도)이 관찰됐다. 간장유래의 혈장응고 장해에 본 발명이 유효한 것이 확인되었다.

[실험예 3]

[안티트롬빈 III 활성저하 모델에서의 TCF-IIXN여에 의한 개선효과]

(1) 방법

7주령의 위스타계 숫쥐에 DL-에티오닌(ethionine)을 4일간, 250㎎/㎏/day 투여하여, 안티트롬빈 III의 활성저하 모델을 작제했다(1군 10마리). 이 쥐에 TCF-II(0, 50, 500㎍/kg)을 12시간 간격으로 투여하며, 투여시간 개시 48시간째의 프로트롬민 시간, 안티트롬빈 III활성, 트롬보시험을 했다.

(2) 결과

TCF-II투여에 따라, 안티트롬빈 III 활성이 회복하고(제6도), 트롬보시험치의 단축(제7도) 및 프로트롬빈시간의 단축(제8도)이 관찰됐다. 본 발명에 의한 치료제는 안티트롬빈 III을 증가시켜, 혈액응고장해에 유효한것이 확인됐다.

[실험예 4]

[DIC모델에 대한 치료효과]

(1) 방법

7주령의 위스타계 숫쥐(1군 10마리)에 70%간절제를 한 직후에 갈락토사민을 500㎎/㎏ 피하투여하여, 간장장해와 DIC증상을 합병시킨 병태 모델을 작제했다.

이 병태모델에, TCF-II(500㎍/kg)를 12시간 간격으로 2일간(계4회)의 반복 정맥내 투여를 하여, 투여 개시 48시간후 채혈을 하고, 프로트롬빈시간, 혈장 피브리노겐량, 안티트롬빈 III, 트롬보시험치를 측정했다.

(2) 결과

TCF-II투여에 따라, 혈장 피브리노겐량의 증가(제9도), 안티트롬빈 III 활성이 증가하고(제10도), 트롬보시험치의 단축(제11도) 및 프로트롬빈시간의 단축(제12도)이 관찰됐다. 이 결과, DIC유래의 혈장응고장해에, 본 발명에 유효한것이 확인됐다.

이상의 결과, 본 발명에 의한 치료제는 혈액응고장해에 유효한것이 확인되었다.

[실험예 5]

[제암제 투여에 의한 혈소판 감소 모델에 대한 치료효과]

(1) 방법

7주령의 위스타계 숫쥐에 시스플라틴(Cisplatin, 시오노기제약) 8㎎/kg을 단회정맥내 부여하여 혈소판감소 모델을 작제했다. 시스플라틴 투여직후보다 TCF-II(1회 투여량 1㎎/㎏)를 12시간 간격으로, 7일간 반복 정맥내 투여했다.(10마리) 시스플라틴의 투여직전, 투여후 3 및 7일째에 혈소판수를 다항목 자동혈구계수장치(Sysmex E-7000)을 써서 계측했다. 표 1에 그 결과를 나타냈다.

(2) 결과

표 1에 나타내는것 같이 TCF-II투여 3일째 부터 유의한 혈소판수의 증가가 인정되고, 시스플라틴 투여후 7일째의 현저한 혈소판 감소시에서도 주사제중에 TCF-II를 포함않는 용매투여군(대조)(9마리)보다 유의하게 높은 값을 유지했다.

이상의 성적에서 TCF-II는 제암제투여등에 의한 각종 혈소판 감소증의 경감 및 개선치료에 유용한 것이 확인되었다.

혈소판수는, 평균치 土 표준편차를 나타내고, 수치는 ×10³/mm³이다.

**는 P<0.01으로 대조와 유의한 차이가 있는 것을 나타낸다.

[산업상의 이용가능성]

본 발명의 혈액응고 정상화제는, 파종혈관내 응고증후군의 치료, 혈소판감소에 따른 각종의 증후군의 치료에 쓰일수 있다.

Claims

TCF-II를 유효성분으로서 함유하는 혈액응고 정상화제.
제1항에 있어서, 혈액응고정상화가 파종혈액내 응고증후군의 치료인 혈액응고 정상화제.
제1항에 있어서, 혈액응고정상화가 혈소판의 감소방지인 혈액응고 정상화제.
TCF-II를 유효성분으로서 함유하는 혈소판감소 치료제.
제1항 또는 제4항에 있어서, 정제 TCF-II를 성인 1인 1일당 500 ~ 3000㎍ 투여할 수 있는 제형(劑型)으로 한 혈액응고정상화제 및 혈소판감소 치료제.
제1항 또는 제4항에 있어서, 제형으로 주사제인 혈액응고정상화제 및 혈소판 감소치료제.