KR100255460B1 - 탁산 유도체의 제조방법 - Google Patents
탁산 유도체의 제조방법Info
- Publication number
- KR100255460B1 KR100255460B1 KR1019950701766A KR19950701766A KR100255460B1 KR 100255460 B1 KR100255460 B1 KR 100255460B1 KR 1019950701766 A KR1019950701766 A KR 1019950701766A KR 19950701766 A KR19950701766 A KR 19950701766A KR 100255460 B1 KR100255460 B1 KR 100255460B1
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- radicals
- carbon atoms
- radical
- phenyl
- general formula
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D305/14—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
본 발명은 일반식(Ⅱ)의 산으로써 보호된 박카틴 Ⅲ 또는 보호된 10-데아세틸 박카틴 Ⅲ의 에스테르화에 의한 일반식(Ⅰ)의 탁산 유도체 제조 방법에 관한 것이다. 일반식(Ⅰ) 및 (Ⅱ)에서, Ar은 아릴 라디칼이고; R1및 R2는 같거나 다르며 수소 원자, 알킬, 페닐알킬, 페닐, 알콕시페닐, 또는 디알콕시페닐 라디칼이거나, R1및 R2는 함께 그것들이 부착된 탄소원자와 함께 4-7원 고리를 형성하고; R3는 아세틸 라디칼 또는 히드록시 기능 보호기이고, R4는 히드록시 기능 보호기이고; R은 페닐 라디칼 또는 R5가 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 페닐 또는 포화 또는 불포화 질소함유 헤테로시클릴 라디칼을 나타내는 R5-O- 식의 라디칼을 나타낸다.
일반식(Ⅰ)의 생성물은 특히 주목할만한 항종양 성질을 갖는 탁솔, 탁소테르 및 그의 유사물 제조에 유용하다.
Description
본 발명은 주목할 만한 항백혈병 및 항종양 성질을 갖는 탁솔, 탁소테르 및 그의 유사물 제조를 위한 특히 유용한 중간체인 하기 일반식의 탁산 유도체를 제조하는 신규 방법에 관한 것이다 :
일반식(Ⅰ)에서 :
Ar은 아릴 라디칼을 나타내고 R은 페닐 라디칼 또는 라디칼 R5-O- 을 나타내는데 이때 R5는 :
- 1-8개 탄소 원자를 함유한 선형 또는 분지된 알킬 라디칼, 2-8개 탄소 원자를 함유한 알케닐 라디칼, 3-8개 탄소 원자를 함유한 알키닐 라디칼, 3-6개 탄소 원자를 함유한 시클로알킬 라디칼, 4-6개 탄소 원자를 함유한 시클로알케닐 라디칼, 또는 7-11개 탄소 원자를 함유한 비시클로알킬 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼들은 할로겐 원자 및 히드록실 라디칼, 1-4개 탄소 원자를 함유한 알콕시 라디칼, 각 알킬 부분이 1-4개 탄소 원자를 함유한 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 라디칼, 몰포리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼(1-4개 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼이, 또는 알킬 부분이 1-4개 탄소 원자를 함유한 페닐알킬 라디칼이 4-위치에 임의로 치환됨), 3-6개 탄소 원자를 함유한 시클로알킬 라디칼, 4-6개 탄소 원자를 함유한 시클로 알케닐 라디칼, 페닐 시아노 라디칼, 카르복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1-4개 탄소 원자를 함유한 알콕시카르보닐 라디칼로부터 선택된 하나 또는 다수의 치환제로 임의로 치환되고,
- 또는 하나 또는 다수의 원자 또는 할로겐 원자 및 1-4개 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 1-4개 탄소 원자를 함유한 알콕시 라디칼로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고,
- 또는 하나 또는 다수의 1-4개 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼로 임의로 치환된 4- 또는 6-원을 함유한 포화 또는 불포화 질소 함유 헤테로시클릴 라디칼을 나타내며, 단 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 비시클로알킬 라디칼은 1-4개 탄소 원자를 함유한 하나 또는 다수의 알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있음은 물론이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 알킬, 페닐알킬, 페닐, 알콕시페닐 또는 디알콕시페닐 라디칼을 나타내거나 R1및 R2는 그것들이 결합된 탄소원자와 함께 4-7개 원을 갖는 고리를 형성하고, R3는 아세틸라디칼 또는 히드록시 기능기의 보호기를 나타내고 R4는 히드록시 기능기의 보호기를 나타낸다.
보다 특히, Ar은 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 또는 요오드) 및 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 아르알킬, 알콕시, 알킬티오, 아릴옥시, 아릴티오, 히드록실, 히드록시알킬, 메르캅토, 포르밀, 아실, 아실아미노, 아로일아미노, 알콕시카르보닐아미노, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복실, 알콕시카르보닐, 카르바모일, 디알킬카르바모일, 시아노, 니트로 및 트리플루오로메틸 라디칼로 부터 선택된 하나 또는 다수의, 동일하거나 상이한 라디칼 또는 원자로 임의로 치환된 페닐 또는 α- 또는 β- 나프틸 라디칼을 나타내고, 단, 알킬 라디칼 및 다른 라디칼의 알킬 부분은 1-4개 탄소 원자를 함유하고, 알케닐 및 알키닐 라디칼은 3-8개 탄소 원자를 함유하고, 아릴 라디칼은 페닐 또는 α- 또는 β-나프틸 라디칼이거나, Ar은 할로겐 원자(불소, 염소, 브롬, 요오드) 및 1-4개 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼, 6-10개 탄소원자를 함유하는 아릴 라디칼, 1-4개 탄소원자를 함유하는 알콕시 라디칼, 6-10개 탄소원자를 함유하는 아릴옥시 라디칼, 아미노 라디칼, 1-4개 탄소원자를 함유하는 알킬아미노 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1-4개 탄소원자를 함유하는 디알킬아미노 라디칼, 아실 부분이 1-4개 탄소원자를 함유하는 아실아미노 라디칼, 1-4개 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐아미노 라디칼, 1-4개 탄소원자르 함유하는 아실 라디칼, 아릴 부분이 6-10개 탄소원자를 함유하는 아릴카르보닐, 시아노 라디칼, 카르복실 라디칼, 카바모일 라디칼, 알킬 부분이 1-4개 탄소원자를 함유하는 알킬카바모일 라디칼, 각각의 알킬 부분이 1-4개 탄소원자를 함유하는 디알킬카바모일 라디칼, 또는 알콕시 부분이 1-4개 탄소원자를 함유하는 알콕시카르보닐 라디칼로부터 선택된, 동일하거나 상이한 하나 또는 다수의 치환제에 의해 임의로 치환되고, 질소, 산소 또는 황 원자로부터 선택된 동일하거나 상이한 하나 또는 다수의 원자를 함유하고 5개 원을 갖는 방향족 헤테로시클릭 라디칼을 나타낸다.
더욱 구체적으로, Ar은 할로겐 원자 및 알킬, 알콕시, 아미노, 디알킬 아미노, 아실아미노, 알콕시카르보닐 아미노 및 트리플루오로메틸 라디칼로부터 선택된 하나 이상의 같거나 다른 원자 또는 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
보다 더 구체적으로, Ar은 염소 또는 불소 원자로 또는 알킬(메틸), 알콕시(메톡시), 디알킬아미노(디메틸아미노), 아실아미노(아세틸아미노) 또는 알콕카르보닐아미노 (3차-부톡시카르보닐아미노)라디칼 또는 2- 또는 3-티에닐 또는 2- 또는 3-푸릴 라디칼로 임의 치환된 페닐 라디칼을 나타낸다.
보다 구체적으로, R3는 아세틸 라디칼 또는 (2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐, (2-트리클로로메틸이소프로폭시)카르보닐, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴 또는 트리아릴실릴 라디칼로 부터 선택된 히드록시 기능기의 보호기로, 이때 알킬 라디칼은 1-4개 탄소원자를 함유하고 아릴 라디칼은 바람직하게 페닐 라디칼을 나타내고, R4는 (2,2,2-트리클로로에톡시)카르보닐, (2-트리클로로메틸이소프로폭시)카르보닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 트리알킬실릴, 디알킬아릴실릴, 알킬디아릴실릴 또는 트리아릴실릴 라디칼로부터 선택된 히드록시 기능기의 보호기를 나타내는데, 이때 알킬 라디칼은 1-4개 탄소원자를 함유하고 아릴 라디칼은 바람직하게 페닐 라디칼이다.
국제 출원 PCT WO 9209589 에는 하기 일반식(Ⅱ)의 보호된 박카틴 Ⅲ 또는 보호된 10-데아세틸박카틴 Ⅲ를 하기 일반식(Ⅲ)의 산에 의해 에스테르화시키고 하기 일반식(Ⅴ)의 생성물의 중간 단계를 거쳐 하기 일반식(Ⅳ)의 탁솔, 탁소테르 및 그의 유도체로 전환시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 생성물을 제조하는 방법에 대해 서술되어 있다 :
(상기식에서, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같음),
(상기식에서, Ar, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고 Boc는 t-부톡시카르보닐 라디칼을 나타냄),
(상기식에서, Ar은 상기 정의된 바와 같고, R6는 수소원자 또는 아세틸 라디칼을 나타내고 R은 페닐 라디칼 또는 R5가 상기 정의된 바와 같은 R5-O- 라디칼을 나타냄),
(상기식에서, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같음).
앞서 공지된 방법에 따라, 측쇄의 절대 입체배치가 항종양 활성에 필수적인 일반식(Ⅳ)의 생성물을 얻기 위해 각각 4- 및 5-위치의 탄소원자들이 S 및 R 형상을 갖는 일반식(Ⅲ)의 산을 사용하는 것이 필수적이다.
일반식(Ⅰ)의 생성물을 하기 일반식(Ⅵ)의 산 또는 이 산의 활성화된 유도체에 의한 보호된 박카틴 Ⅲ 또는 보호된 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 에스테르화에 의해 약 100%의 입체선택도로써 얻을 수 있음을 발견했고 이는 본 발명의 목적을 형성한다.
(상기식에서, Ar, R, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고 4- 및 5- 위치의 탄소들은 각각 S 입체배치를 갖는다).
본 발명에 따른 방법으로, 임의로 일반식(Ⅲ)의 산과 혼합된, 일반식(Ⅵ)의 산으로부터 일반식(Ⅰ)의 생성물을 입체선택적으로 얻을 수 있다.
본 발명에 따라, 일반식(Ⅵ)의 산에 의한 보호된 박카틴 Ⅲ 또는 보호된 10-데아세틸박카틴 Ⅲ의 에스테르화는 디시클로헥실카보디이미드와 같은 이미드, 또는 디-2-피리딜 케톤과 같은 반응성 탄산염과 같은 축합제, 및 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피티딘과 같은 아미노피티딘과 같은 활성화체의 존재하에 수행되며, 반응은 0-90℃의 온도에서 에테르 예컨대 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸 에테르 또는 디옥산, 케톤 예컨대 메틸 이소부틸 케톤, 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트, 니트릴, 지방족 탄화수소 예컨대 펜탄, 헥산 또는 헵탄, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 디클로로메탈 또는 1, 2-디클로로에탄, 및 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠으로부터 선택된 유기용매에서 수행된다.
에스테르화는 또한 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피티딘과 같은 아미노피티딘과 같은 활성화제의 존재하에 하기 일반식(VII)의 무수들 형태로 일반식(VI)의 산을 사용하여 수행될 수 있으며:
(상기식에서, Ar, R, R1및 R3는 상기 정의된 바와 같음), 이 반응은 0-90℃의 온도에서 에테르 예컨대 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸 에테르 또는 디옥산, 케톤 예컨대 메틸 이소부틸 케톤, 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트, 니트릴, 지방족 탄화수소 예컨대 펜탄, 헥산 또는 헵탄, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 디클로로메탈 또는 1,2-디클로로에탄, 및 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠으로부터 선택된 유기용매에서 수행된다.
에스테르화는 또한 바람직하게 삼차 지방족 아민, 피리딘 또는 아미노 피리딘 예컨대 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘과 같은 질소함유 유기 염기인 염기의 존재하에, 임의로 현장에서 제조된 하기 일반식의 할라이드 또는 혼합된 무수물 형태로 일반식(Ⅵ)의 산을 사용하여 수행될 수 있으며 :
(상기식에서, Ar, R, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고 X는 할로겐 원자 또는 아실옥시 또는 아로일옥시 라디칼을 나타냄), 이 반응은 0-90℃의 온도에서 에테르 예컨대 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸에테르 또는 디옥산, 케톤 예컨대 메틸 이소부틸 케톤, 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세토니트릴, 지방족 탄화수소 예컨대 펜탄, 헥산 또는 헵탄, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 디클로로메탈 또는 1,2-디클로로에탄, 및 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠으로부터 선택된 유기용매에서 수행된다.
일반식(Ⅵ)의 산은 하기 일반식(Ⅸ)의 에스테르의 비누화에 의해 얻을 수 있다 :
(상기식에서, Ar, R, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같고 R7은 하나 또는 다수의 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된 1-4개 탄소원자를 함유하는 알킬 라디칼을 나타냄).
일반적으로, 비누화는 0-50℃, 바람직하게 약 20℃의 온도에서 알카리 금속 또는 알카리 토금속의 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염으로부터 선택된 무기염기의 존재하에, 임의로 1-4개 탄소 원자를 함유하는 지방족 알콜(메탄올, 에탄올, 이소프로판올, t-부탄올)의 존재하에 수성 매질에서 수행된다.
일반식(Ⅸ)의 에스테르는, 임의로 디알킬 아세탈 또는 에놀 알킬 에테르의 형태의 일반식(Ⅹ)의 알데히드 또는 케톤을 하기 일반식(Ⅸ)의 에스테르와 반응시켜 얻을 수 있으며 :
(상기식에서, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음),
(상기식에서, Ar, R, 및 R7은 상기 정의된 바와 같음), 이 반응은 0℃-반응물의 끓는점 온도에서 임의로 피리디늄 염 형태의 p-톨루엔설폰산과 같은 강 유기산 또는 황산과 같은 강 무기산의 존재하에 불활성 유기 용매에서 수행된다. 특히 매우 적당한 용매는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이다.
일반식(ⅩI)의 에스테르는 벤조일 클로라이드 또는 R5가 상기 정의된 바와같고 Y가 할로겐 원자를 나타내는 일반식 R5-O-CO-Y, 또는 라디칼 -O-R5또는 -O-CO-R5의 생성물을 하기 일반식(ⅩII)와 반응시켜 얻을 수 있으며 :
(상기식에서, Ar 및 R7은 상기 정의된 바와 같음), 이 반응은 임의로 중탄산나트륨과 같은 무기 염기 또는 트리에틸아민과 같은 유기 염기의 존재하에 에틸 아세테이트와 같은 지방족 에스테르, 또는 디클로로메탄과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소와 같은 유기용매내에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 0-50℃, 바람직하게 약 20℃의 온도에서 수행된다.
일반식(ⅩII)의 에스테르는 E. Kamandi et al., Arch. Pharmaz., 308, 135-141(1975)에 의해 서술된 방법에 따라 얻을 수 있다.
일반식(Ⅶ)의 무수물은 디시클로헥실카보디이미드와 같은 탈수제를 일반식(Ⅵ)의 산과 반응시켜 얻을 수 있으며, 이 반응은 0-30℃의 온도에서 에테르 예컨대 테트라히드로퓨란, 디이소프로필에테르, 메틸 t-부틸 에테르 또는 디옥산, 케톤 예컨대 메틸 이소부틸 케톤, 에스테르 예컨대 에틸 아세테이트, 이소프로필 아세테이트 또는 n-부틸 아세테이트, 니트릴, 예컨대 아세테니트릴, 지방족 탄화수소 예컨대 펜탄, 헥산 또는 헵탄, 할로겐화 지방족 탄화수소 예컨대 디클로로메탈 또는 1,2-디클로로에탄, 및 방향족 탄화수소 예컨대 벤젠, 톨루엔 또는 크실렌, 에틸벤젠, 이소프로필벤젠 또는 클로로벤젠으로부터 선택된 유기용매에서 수행된다.
일반식(Ⅷ)의 활성화 산은 설피릴 할라이드, 바람직하게 클로라이드, 또는 하기 일반식의 생성물 :
(식에서 R8는 1-4개 탄소원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 할로겐 원자 및 니트로, 메틸 또는 메톡시 라디칼로부터 선택된 1-5개의 같거나 다른 원자 또는 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고, Z는 할로겐 원자, 바람직하게 염소 원자를 나타낸다)을 일반식(Ⅵ)의 산과 반응시킴으로써 얻을 수 있고, 반응은 테트라히드로퓨란과 같은 적합한 유기 용매내에서 유기 염기, 예를들면 트리에틸아민과 같은 3차 아민의 존재하에, 0-30℃ 온도에서 수행된다.
일반식(Ⅵ)의 산은 또한 하기 일반식(ⅩⅣ)의 생성물의 산화에 의해 얻을 수 있다 :
(상기식에서, Ar, R, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음).
일반적으로, 산화는 촉매량의 루테늄 염(RuCl3) 및 중탄산나트륨의 존재하에 알카리 금속 과요오드화물(과요오드화나트륨)에 의해 수행되며, 반응은 수성/유기 매질, 예컨대 아세토니트릴/사염화탄소/물 혼합물에서 수행된다. 일반적으로, 반응은 약 20℃의 온도에서 수행된다.
일반식(ⅩⅣ)의 생성물은 임의로 디알킬 아세탈 또는 에놀 알킬 에테르의 형태의 일반식(Ⅹ)의 알데히드 또는 케톤을 하기 일반식(ⅩⅤ)의 에스테르와 반응시켜 얻을 수 있으며 :
(상기식에서, Ar 및 R은 상기 정의된 바와 같음), 이 반응은 0℃-반응물의 끓는점 온도에서 임의로 피리디늄 염 형태의 p-톨루엔설폰산과 같은 강 유기산 또는 황산과 같은 강 무기산의 존재하에 불활성 유기 용매에서 수행된다. 특히 매우 적당한 용매는 톨루엔과 같은 방향족 탄화수소이다.
일반식(ⅩⅤ)의 생성물은 EP-A-0,530,385에 서술된 조건 하에 얻을 수 있다.
Ar 및 R7이 상기 정의된 바와 같고, R1은 수소원자를 나타내고 R2는 페닐, 알콕시페닐 또는 디알콕시페닐 라디칼을 나타내는 일반식(Ⅸ)의 에스테르는 또한 하기 일반식의 생성물의 고리화에 의해 얻을 수 있으며 :
(상기식에서 Ar, R 및 R7은 상기 정의된 바와 같고 Ph는 페닐, 알콕시페닐, 또는 디알콕시페닐 라디칼을 나타냄), 반응은 0℃-반응 혼합물의 끓는점 온도에서 디클로로디시아노벤조퀴논과 같은 산화제의 존재하에 에테르, 에스테르, 케톤, 니트릴, 임의로 할로겐화 지방족 탄화수소 및 임의로 할로겐화 방향족 탄화수소로부터 선택된 유기 용매내에서 무수 매질에서 수행되는 것이 바람직하다. 반응은 약 20℃의 온도에서 디클로로메탄, 또는 아세토니트릴과 같은 할로겐화 지방족 탄화수소에서 수행되는 것이 바람직하다.
고리화는 보통 방법에 따라 분리될 수 있는 일반식(Ⅸ)의 생성물의 2R 및 2S 에피머의 혼합물 형성을 초래한다. 일반식(Ⅰ)의 생성물로부터 탁솔, 탁소테르 또는 그의 유도체를 제조하기 위해 2R 에피머를 선택적으로 얻는 것이 특히 이롭다.
본 발명은 또한 임의로 염, 에스테르, 무수물, 혼합된 무수물 또는 할라이드 형태의 일반식(Ⅵ)의 산에 관한 것이다.
본 발명에 따른 방법을 사용하여 얻은 일반식(Ⅰ)의 탁산 유도체는 국제 출원 PCT WO 9209589에 서술된 방법에 따라 R1및 R2가 각각 알킬 또는 페닐알킬 라디칼을 나타날때 일반식(Ⅴ)의 생성물의 중간단계를 거치거나 달리 산성 매질(염산, 황산, 아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산, p-톨루엔설폰산)에서의 처리에 의해 탁솔, 탁소테르 또는 그의 유사물로 전환시킬 수 있고, 이 반응은 -10-60℃의 온도에서 유기용매(알콜, 에테르, 에스테르, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소, 방향족 탄화수소, 니트릴)에서 수행되고, R1이 수소 원자를 나타내고 R2가 페닐, 알콜시페닐 또는 디알콕시페닐 라디칼을 나타낼때, 하기 일반식(ⅩⅦ)의 생성물의 중간 단계를 거쳐 공지된 방법에 따라 보호기 R4및 임의로 R3를 수소 원자로 치환하여 탁솔, 탁소테르 또는 그의 유사물로 전환시킬 수 있다:
(상기 식에서, Ar, R 및 Ph는 상기 정의된 바와 같고 R′은 수소원자 또는 아세틸 라디칼을 나타냄).
다음의 실시예들은 본 발명을 예시한다.
아르곤 분위기 하에서 무수 톨루엔 1.5 cm3 내 용액으로 (4S,5S)-3-t-부톡시-카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복시산 28mg (0.087mmol)을 자기 교반 시스템이 장치된 10㎤ 둥근 바닥 플라스크 내에 놓는다. 그다음 증류된 디시클로헥실카보디이미드 18mg (0.087 mmol)를 첨가했다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 5분동안 반응하도록 방치한 다음 일단계로 4-(N,N-디메틸 아미노)피리딘 3.5mg(0.029 mmol) 및 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1,13α-디히드록시-9-옥소-7β, 10β-및(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐옥시)-11-탁센을 첨가했다. 반응 혼합물을 약 20℃의 온도에서 5분동안 반응하도록 방치한 다음 72℃에서 16시간동안 가열시켰다. 약 20℃의 온도로 식힌후에, 에틸아세테이트 40㎤을 첨가했다. 유기상을 증류수 5㎤, 포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎤으로 두번, 그리고 포화 염화나트륨 수용액 5㎤로 세척하고 마지막으로 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과하고 감압하에서 용매를 증발시킨 후에, 잔류물(고체)을 얻고 에테르/헥산/디클로로메탄(부피비 5/20/75)혼합물로 용리시키는 예비 실리카 얇은층 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이리하여 86%의 수율로 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)옥시-11-탁센-13α-일(4S,5R)-3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 30mg(0.025 mmol)을 얻었고, 이의 특성은 다음과 같다 :
- 적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특징적인 흡수 띠 3450, 2970, 2910, 1760, 1720, 1700, 1600, 1580, 1450, 1375, 1360, 1245, 1170, 1135, 1100, 1060, 1020, 995, 975, 960, 900, 820, 765 및 720cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (300MHz, CDCl3, 화학적 이동(ppm), 커플링상수 J(Hz): 1.18(s, 12H), 1.27(s, 3H), 1.6-2.0 (m, 1H), 1.76 (s,3H), 1.81 (s,3H), 1.83 (s, 3H), 1.95 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.20 (d, J - 9, 2H), 2.55-2.65 (m,1H), 3.90 (d, J = 7, 1H), 4.20(ABq, JAB= 8.5, δA-δB=47.2, 2H), 4.47 (d, J=6.4, 1H), 4.75 (ABq, JAB= 12, δA-δB= 92.2, 2H), 4.78 (s, 2H), 4.91 (d, J = 12, 1H), 5.12(넓은 s, 1H), 5.58(dd, J = 7.1 및 10.6, 1H), 5.67 (d, J = 7, 1H), 6.25 (s, 1H), 6.28(t, J = 9, 1H), 7.2-7.4 (m,5H, 방향족 양성자), 7.47-7.52 (m, 2H, 방향족 양성자), 7.61-7.66 (m, 1H, 방향족 양성자), 8.03-8.05 (m, 2H, 방향족 양성자)
- 질량 스펙트럼(FAB(+)-FAB 매트릭스): 분자이온 (큼): M+(1198).
(4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산은 다음의 방식으로 제조할 수 있다:
(4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 40mg (0.12mmol), 메탄올 5㎤, 증류수 2㎤ 및 고체 탄산칼륨 50mg(0.36 mmol)을 연속적으로 자기 교반 시스템이 장치된 25㎤ 둥근-바닥 플라스크 내로 도입시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃의 온도에서 40시간 동안 교반시킨 다음 메탄올을 감압하에 증발시켰다. 물 13㎤을 첨가한 다음 얻어진 수성상을 에틸 에테르 20㎤ 으로 3회 세척시켰다. 염기성 수성상을 0℃로 냉각시킨 다음 디클로로메탄 20㎤의 존재하에 강력하게 교반시키면서 2M 염산 수용액을 첨가하여 산성화시켰다. 유기상을 침전에 의해 분리시킨 다음 수성상을 디클로로메탄 30㎤ 으로 6번 추출시켰다. 합한 유기상을 증류수 5㎤ 으로 3번, 그다음 포화 염화나트륨 수용액 5㎤ 으로 한번 세척한 다음 마지막으로 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 여과 및 감압하에 건조되도록 농축시킨 후에 99%의 수율로 (4S,5S)-3-t-부톡시-카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복시산 38mg (0.12mmol)을 얻었고, 그의 특성은 다음과 같다:
-적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특징적인 흡수 띠 3650-2200, 2970, 2920, 1760, 1740, 1700, 1470, 1450, 1370, 1250, 1215, 1165, 1135, 1110, 1065, 875 및 690 cm-1
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3, 화학적 이동(ppm), 커플링상수 J(Hz): 1.20 (maj) 및 1.43(min)(2 넓은 s,9H), 1.64 (s,3H), 1.94 (s, 3H), 3.0 (매우 넓은 s, 1H), 4.97 (비틀어진 d, J = 7, 1H), 5-5.25 (m,1H), 7.2-7.4 (m,5H 방향족 양성자)
- 매쓰 스펙트럼 (C.I., NH3+ 이소부탄): 339 (MH+), 322 (MH+-OH), 283, 266, 222, 206, 158, 124, 110.
(4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘을 하기 방식으로 제조할 수 있다:
아르곤 분위기 하에 메틸 (2S,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 147.5 mg (0.50 mmol)및 무수 톨루엔 2.5㎤을 자기 교반 시스템이 장착된 10㎤ 둥근-바닥 플라스크내로 도입시켰다. 4Å 분자체의 10 입자, 2-메톡시프로펜의 188.5㎕(144.2 mg, 2.0 mmol) 및 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 12.5mg (0.05 mmol)을 얻어진 현탁액에 첨가시켰다. 혼합물을 약 20℃에서 1시간 동안 반응시킨 다음 120℃로 가열시키고 이 온도에서 2 시간동안 반응시켰다. 결과생성된 암갈색 반응 혼합물을 약 20℃ 의 온도로 식혔다. 디클로로메탄 60㎤ 을 첨가했다. 유기상을 포화 탄산수소나트륨 수용액 5㎤, 물 5㎤ 로 3회 및 그다음 포화 염화나트륨 수용액 5㎤ 으로 한번 세척시켰다. 유기상을 무수 황산 나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 감압하에 건조되도록 농축시킨 후에, 잔류물을 얻고 에틸 에테르/헥산 (부피비 15/85) 혼합물로써 용리시키는 실리카겔의 컬럼 상에서 크로마토그래피시켰다. 36%의 수율로 (4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘을 얻었고, 이의 특성은 다음과 같다:
-적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특징적인 흡수 띠 3060, 3025, 2975, 2920, 1775, 1740, 1700, 1490, 1480, 1450, 1365, 1250, 1210, 1165, 1110, 1070, 1050, 1030, 890, 760, 720 및 695 cm-1
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3, 화학적 전위 (ppm), 커플링 상수 J(Hz): 1.20 (maj) 및 1.43(min)(2 넓은 s,9H), 1.63 (s,3H), 1.90 (min) 및 1.95 (maj)(2넓은 s, 3H), 3.32 (s, 3H), 4.95-5.20 (m, 1H), 4.97 (비틀어진 d, J = 7, 1H), 7.15-7.40 (m,5H 방향족 양성자)
- 매쓰 스펙트럼 (C.I., NH3+ 이소부탄): 353 (M+NH4 +), 336 (MH+), 320(M+-CH3), 297, 280, 239, 236, 222, 220.
메틸 (2S,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트는 다음의 방식으로 제조할 수 있다:
4N 수산화나트륨 수용액을 5분에 걸쳐 톨루엔 20㎤ 및 물 10㎤내 α-메틸벤질아민 (2S,3R)-페닐글리시데이트 6.5g의 현탁액에 도입시켰다. 약 20℃의 온도에서 2시간 동안 교반시킨 후에 분리된 수성상을 톨루엔 7㎤로 2회 추출시켰다. 수성상을 오토클레이브내로 도입시켰다. 32%(w/v) 암모니아 수용액 97.5㎤ 및 염화암모늄 1.22g을 첨가시킨 후에, 오토클레이브를 닫은 다음 교반하면서 60℃에서 6시간 동안 가열했다 (3 바아의 자기 압력). 약 20℃의 온도로 식힌 후에 4N 수산화나트륨 수용액 6㎤을 첨가시켰다. 혼합물을 30분동안 교반시키고 암모니아를 감압하에서 제거시킨 다음 혼합물을 45℃에서 감압(수은 45mm, 6kPa)하에 건조되도록 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올 75㎤으로 취했다. 메탄올 20㎤내 농축 황산 4.83g으로 구성되는 메탄올성 황산 용액을 얻어진 현탁액에 20℃에서 35분에 걸쳐 첨가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 3시간 30분 동안 가열시켰다. 0℃로 냉각시킨 후에 물 20㎤내 탄산나트륨 27g 용액을 첨가시켰다. 이산화탄소의 발생이 중단된 후에 반응 혼합물을 30분에 걸쳐 23℃로 식혔다. 메탄올 7㎤내 디-t-부틸 디카보네이트 6.1g의 용액을 30분에 걸쳐 첨가시켰다. 혼합물을 4시간 동안 교반한 다음 메탄올 50㎤을 증발시킨 후에 물 60㎤을 첨가시킨 다음 모든 메탄올을 증발시켰다. 침전한 생성물을 여과에 의해 분리시키고 물 25㎤로 2회 세척시키고 일정 중량으로 건조시켰다. 이리하여 30%의 수율로 메틸 (2S,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 2g을 얻었고 이의 특성은 다음과 같다:
-융점 : 135.5-136℃
-광학 회전 : [α]D 35= + 29.6°(c=0.5, 클로로포름)
-적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특성적인 흡수 띠 3380, 3350, 3000, 2970, 2930, 1720, 1690, 1510, 1435, 1385, 1360, 1310, 1285, 1230, 1205, 1170, 1105, 1005, 860, 770, 750, 730 및 690 cm-1
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3, 화학적 전위 (ppm), 커플링 상수 J(Hz): 1.43 (s, 9H), 2.84(d, J = 7, 1H), 3.71(s, 3H), 4.60 (dd, J = 3.5 및 7, 1H), 5.10 (비틀어진 d, J = 8, 1H), 7.20-7.37 (m,5H 방향족 양성자)
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (360 MHz, d6-DMSO, 298°K, 화학적 이동 (ppm), 커플링 상수 J(Hz): 1.31 (넓은 s, 9H), 3.55(s, 3H), 4.14(d, J = 7.7, 1H), 4.71 (dd, 1H), 5.65(넓은 s, 1H), 7.18 (d, J = 7, 1H), 7.15-7.3(m,5H).
[실시예 2]
무수 톨루엔 0.46 ㎤내 용액으로 (4S,5S)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 9mg (0.028mmol)을 자기 교반 시스템이 장치된 5㎤ 일-목 둥근 바닥 플라스크 내로 놓았다. 그다음 디시클로헥실카보디이미드 5.7mg (0.028 mmol)을 첨가했다. 뿌였게 되기 시작한 반응 혼합물을 약 20℃의 온도에서 5분 동안 반응시킨 다음 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1,13α-디히드록시-9-옥소-7β-트리에틸실릴옥시-11-탁센 6.4mg (0.009mmol) 및 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 1.1mg(0.009mmol)의 혼합물을 첨가시켰다. 반응 혼합물을 약 20℃의 온도에서 5분동안 반응시킨 다음 72℃의 온도에서 16시간 동안 가열시켰다.
약 20℃의 온도로 식힌 후에, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 40㎤의 첨가에 의해 희석시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 5㎤로 2회, 물 5㎤로 3회 그다음 포화 염화나트륨 수용액 5㎤로 1번 세척하고 마지막으로 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 감압하에서 용매를 제거시킨 후에, 얻어진 잔류물 (21mg)을 에틸 에테르/디클로로메탄(부피비 8/92)로써 용리시키는 실리카 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이리하여 91%의 수율로 4.10β-디아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β-트리에틸실릴옥시-11-탁센-13α-일 (4S,5R)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 8.4mg(0.008 mmol)을 얻었고, 이의 특성은 다음과 같다 :
- 적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특징적인 흡수 띠 3400, 2930, 2850, 1730, 1720, 1630, 1590, 1570, 1440, 1360, 1340, 1230, 1195, 1065, 1015, 980 및 810cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (400MHz, CDCl3, 화학적 이동 (ppm), 커플링상수 J(Hz): 0.54-0.61 (m, 12H), 0.92(t, J = 8, 9H), 1.20 (s,3H), 1.22 (s, 3H), 1.65(s, 3H), 1.86 (s, 3H), 1.93 (넓은 s, 3H), 2.00 (s, 3H), 2.08 (s, 3H), 2.19(s, 3H), 1.82-2.15(m, 3H), 2.46-2.54 (m, 1H), 3.77 (d, J = 7.2, 1H), 4.16(ABq, JAB= 8.4, δA-δB=59.4, 2H), 4.46 (dd, J = 6.6 및 10.5, 1H), 4.56 (d, J = 8, 1H), 5.27 (d, J = 6, 1H), 5.64(d, J = 7.2, 1H), 6.24(t, J = 9, 1H), 6.45 (s, 2H), 6.94(넓은 s, 2H, 방향족 양성자), 7.11-7.26 (m, 8H, 방향족 양성자), 7.44-7.48 (m, 2H, 방향족 양성자), 7.59-7.61 (m, 1H, 방향족 양성자), 8.00-8.02 (m, 2H, 방향족 양성자)
-13C 자기 공명 스펙트럼 (100 MHz, CDCl3): 5.20, 6.69, 9.99, 14.26, 20.82, 21.07, 21.62, 26.42, 35.27, 37.04, 43.18, 46.69, 58.28, 65.97, 71.68, 72.06, 74.79, 74.85, 76.32, 78.93, 80.74, 84.09, 93.43, 102.65, 126.11, 126.86, 127.83, 128.02, 128.50, 128.69, 129.14, 129.43, 130.00, 133.82, 138.81, 139.90, 166.93, 169.13, 1169.85, 201.60
- 매쓰 스펙트럼 (FAB(+)-NBA 매트릭스+KCl): 1046, 1008(MH+), 948, 930.
(4S,5S)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산은 다음의 방식으로 제조할 수 있다:
아세토니트릴 80㎕내 용액으로 (4S,5R)-5-비닐-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘 12.5mg (0.04mmol)을 자기 교반 시스템이 장치된 2㎤ 일-목 둥근 바닥 플라스크내로 놓았다. 그 다음 사염화탄소 80㎕, 물 120㎕ 및 순수한 중탄산나트륨 22mg (0.26mmol)을 연속적으로 첨가시켰다. 그다음 과요오드화나트륨 47mg(0.22mmol)을 강력하게 교반시키면서 소량으로 첨가시켰다. 혼합물을 약 20℃의 온도에서 5분 동안 반응시킨 다음 삼염화루테늄 2.4mg을 일단계로 첨가시켰다. 결과생성된 검은 비균질 혼합물을 20℃에서 72 시간 동안 강력하게 교반시켰다.
반응 혼합물을 물 10㎤로 희석시켰다. 얻어진 염기성 유기 상을 에테르 10㎤로 3회 세척시켰다. 염기성 수성 상을 0℃로 냉각시킨 다음 강력하게 교반시키면서 디클로로메탄 20㎤의 존재하에 2M 염산 용액으로써 pH=1로 산성화시켰다. 침전후에, 산성 수성상을 디클로메탄 15㎤으로 6회 추출시켰다. 합해진 유기상을 물 5㎤로 3회 그리고 포화 염화나트륨 수용액 5㎤로 1회 세척시켰다. 무수 황산나트륨 상에서 건조 및 여과시킨 후에, 유기 상을 감압하에서 건조되도록 농축시켰다. 이리하여 수율 77%로 (4S,5S)-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 10.0mg (0.031mmol)을 얻었고, 특성은 다음과 같다:
- 적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특성적인 흡수 띠 3700-2300, 2970, 2940, 2930, 2900, 2825, 1740, 1600, 1590, 1570, 1420-1400, 1370, 1360, 1190, 1180, 1150, 1120, 1090 및 855cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (200 MHz, CDCl3, 화학적 이동 (ppm): 1.81 (s, 3H), 2.11(s, 3H), 4.90-5.06(m, 2H), 6.78-6.93 (m, 4H, 방향족 양성자), 7.07-7.30 (m, 6H, 방향족 양성자).
(4S,5R)-5-비닐-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘은 다음의 방식으로 제조할 수 있다:
아르곤 분위기 하에서 무수 톨루엔 0.64㎤내 현탁액으로 (1S,2R)-1-페닐-1-벤조일아미노-2-히드록시-3-부펜의 32mg(0.12mmol)을 자기 교반 시스템 및 환류 응축기가 장치된 10㎤ 일-목 둥근-바닥 플라스크내로 놓았다. 2-메톡시프로펜 226㎕(173mg, 2.4mmol) p-톨루엔설포네이트 6.0mg(0.024mmol) 및 4Å 분자체의 8 입자를 첨가시켰다. 결과생성된 반응 혼합물을 약 15℃의 온도에서 2.5시간 동안 반응시킨 다음 100℃에서 2 시간 동안 가열시켰다. 약 15℃의 온도로 식힌 후에 반응 혼합물을 디클로로메탄 40㎤로 희석시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 5㎤로 한번, 물 5㎤로 3회 및 포화 염화나트륨 수용액으로 1회 세척시킨 다음 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 감압하에서 용매를 제거시킨 후에, 얻어진 잔류물을 에틸 에테르/디클로로메탄 (부피비 2/98)로써 그 다음 에틸아세테이트/헥산 (부피비 10/90) 혼합물로 두번째 용리시키는 실리카 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이리하여 38%의 수율로 (4S,5R)-5-비닐-3-벤조일-2,2-디메틸-4-페닐-1,3-옥사졸리딘 14mg(0.0456mmol)을 얻었고, 특성은 다음과 같다:
-적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특징적인 흡수 띠 3050, 3010, 2980, 2920, 1635, 1595, 1575, 1490, 1385, 1370, 1355, 1245, 1215, 1145, 1065, 1030, 1020, 935, 850 및 690 cm-1
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼 (400 MHz, CDCl3, 화학적 이동 (ppm), 커플링 상수 J(Hz): 1.78(s, 3H), 2.01(s, 3H), 4.59(d, J = 6.4, 1H), 4.79(pst, J = 6.4, 1H), 4.97-5.10 (m, 2H), 5.21-5.26 (m, 1H), 6.78-6.94 (m, 4H, 방향족 양성자), 7.04-7.30 (m, 6H, 방향족 양성자)
[실시예 3]
무수 톨루엔 1㎤ 내 (2R, 4S, 5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 23mg (0.058mmol)을 아르곤 분위기 하에 자기 교반 시스템이 장치된 5㎤ 일-목 둥근 바닥 플라스크내로 도입시키고나서 디시클로헥실카보디이미드 11.9mg (0.058 mmol)을 첨가했다. 혼합물을 약 25℃ 의 온도에서 5분동안 반응시킨 다음 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 2.3mg(0.019 mmol) 및 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1,13α-디히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐옥시)-11-탁센을 첨가했다. 혼합물을 25℃ 에서 5분 동안 반응시키고 나서 74℃ 24 시간동안 가열시켰다. 감압하에 톨루엔을 증발시킨 후에, 얻어진 잔류물(74mg)을 에틸 에테르/디클로로메탄 (부피비 5/95)으로써 용리시키는 실리카 겔 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이리하여 15%의 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트와 함께 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)옥시-11-탁센-13α-일(2R,4S,5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 23.4mg(0.012 mmol)을 얻었다.
4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-1-히드록시-9-옥소-7β, 10β-비스(2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐)옥시-11-탁센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트는 다음의 특성을 가진다.
- 융점 : 164 - 167℃
- 적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특징적인 흡수 띠 3500, 2950, 2900, 1760, 1730, 1720, 1700, 1605, 1580, 1505, 1380, 1375, 1360, 1240, 1140, 1060, 815, 760 및 710cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(500MHz, CDCl3, 화학적 이동 (ppm), 커플링상수 J(Hz): 1.05 (s, 9H), 1.16(s, 3H), 1.24 (s,3H); 1.64 (s, 3H); 1.80(s, 3H), 1.85 (넓음 s, 3H), 1.98-2.05(m, 1H), 2.07-2.14(m, 1H), 2.18-2.26(m, 1H), 2.53-2.64(m, 1H), 3.81(d, J=7.0, 1H), 3.82(s, 3H), 4.18(ABq, JAB=8.5, δA-δB=80.7, 2H), 4.58(s, 1H), 4.74(ABq, JAB=11.8, δA-δB=150.6, 2H), 4.77(ABq, JAB=11.8, δA-δB=7.7, 2H), 4.88(비틀어진 d, J=9.3, 1H), 5.41(넓은 s, 1H), 5.50 (dd, J=7.2 및 10.7, 1H), 5.64(d, J=7.0, 1H), 6.10(t, J=8.8, 1H), 6.14(s, 1H), 6.40(넓은 s, 1H), 6.93(d, J=8.8, 2H, 방향족 양성자), 7.26-7.44 (m, 7H, 방향족 양성자), 7.48-7.52(m, 2H, 방향족 양성자), 7.62-7.65(m, 1H, 방향족 양성자), 8.01-8.03(m, 2H, 방향족 양성자).
메탄올 0.75㎤내 용액으로 상기 얻어진 에스테르 13mg (0.01mmol)(2에피머의 혼합물)을 자기 교반 시스템이 장치된 5㎤ 일-목 플라스크내로 도입시키고나서 빙초산 0.75㎤을 첨가시켰다. 혼합물을 65℃로 5분동안 가열시킨 다음 아연/구리쌍 (아연 20g 및 일수화황산구리 3g으로부터 제조) 65mg을 첨가시켰다. 검정색 비균질 혼합물을 65℃에서 30분동안 교반시켰다. 약 25℃의 온도로 식힌 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 30㎤에 희석시켰다. 셀라이트를 통해 여과를 수행하고나서 고체를 디클로로메탄 10㎤으로 3회 세척했다. 용매를 감압하에 제거시켰다. 얻어진 잔류물을 메탄올/디클로로메탄(부피비 5/95) 혼합물로써 용리시키는 실리카 겔 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이리하여 15-20%의 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-9-옥소-1,7β,10β-트리히드록시-11-탁센-13α-일(2R,4S,5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트와 함께 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-9-옥소-1,7β,10β-트리히드록시-11-탁센-13α-일 (2R,4S,5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 5.6mg(0.006mmol)을 얻었다.
4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-9-옥소-1,7β,10β-트리히드록시-11-탁센-13α-일(2R,4S,5R)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트는 다음의 특성을 갖는다:
- 적외선 스펙트럼 (필름): 특성적인 흡수 띠 3430, 2960, 2880, 2840, 1730, 1720, 1700, 1685, 1605, 1580, 1505, 1440, 1380, 1360, 1340, 1265, 1240, 1170, 1130, 1060, 1015, 975, 905, 720 및 695cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(400MHz, CDCl3, 화학적 이동 (ppm), 커플링상수 J(Hz): 1.05(s, 9H); 1.09(s, 3H), 1.20(s, 3H); 1.57(s,3H); 1.70(s,3H), 1.73-1.90(m, 1H), 1.85(넓음 s, 3H), 2.02-2.19(m, 2H), 2.47-2.60(m, 1H), 3.81(d, J=7, 1H), 3.82(s, 3H), 4.15 (d, J=1.5, 1H), 4.18(ABq, JAB=8.5, δA-δB=55.6, 2H), 4.56(d, J=5.0, 1H), 4.87(dis. dd, J=8, 1H), 5.10(d, J=1.5, 1H), 5.42(넓은 s, 1H), 5.62(d, J=4, 1H), 6.13(t, J=8, 1H), 6.39(넓은 s, 1H), 6.92(m, 2H, 방향족 양성자), 7.30-7.44(m, 7H, 방향족 양성자), 7.47-7.51(m, 2H, 방향족 양성자), 7.59-7.64(m, 1H, 방향족 양성자), 8.01-8.03(m, 2H, 방향족 양성자).
- 매쓰 스펙트럼 (FAB(+) - NBA 매트릭스 + KCl): 1276 (M+)
- 원소 분석 (C57H61O19NCl6):
계산치 C% 53.62 H% 4.81 N% 1.10
실측치 53.22 4.82 1.16
상기 얻어진 생성물 4.4mg (0.0047mmol)을 가진 교반기가 장치된 5㎤ 일-목 플라스크내로 도입시켰다. 혼합물을 0℃로 냉각시킨 다음 33% 염산 0.28㎕를 함유하는 에틸 아세테이트 용액 64㎕를 첨가시켰다. 결과 생성된 균질 반응 혼합물을 0℃에서 5분동안 그 다음 약 25℃의 온도에서 5시간동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 20㎤으로 희석시킨 다음 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 5㎤으로 처리했다. 침전에 의해 분리된 유기상을 물 5㎤으로 3회 및 포화 염화나트륨 수용액 5㎤으로 세척하고나서 무수 황산마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 및 건조되도록 감압 하에 농축시킨 후에, 얻어진 잔류물을 메탄올/디클로로메탄(부피비 5/95) 혼합물로써 용리시키는 실리카 겔 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이리하여 미량의 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-9-옥소-1,7β,10β-트리히드록시-11-탁센-13α-일 (2S,3R)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트도 함유하지 않는 순수한 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-9-옥소-1,7β,10β-트리히드록시-11-탁센-13α-일 (2R,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트(또는 탁소테르) 3.0mg (0.0037mmol)을 78% 수율로 얻었다.
사용된 조건하에 보호제거되지 않은 4-아세톡시-2α-벤조일옥시-5β, 20-에폭시-9-옥소-1,7β,10β-트리히드록시-11-탁센-13α-일(2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실레이트 0.8mg (0.0009mmol)을 회수했다.
이리하여 얻어진 탁소테르는 다음의 특성을 갖는다:
-적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특성적인 흡수 띠 3450, 3100, 3050, 2950, 2920, 2890, 2850, 1730, 1710, 1600, 1580, 1490, 1450, 1390, 1370, 1315, 1270, 1245, 1160, 1105, 1095, 1070, 1020, 980, 730 및 710 cm-1
-양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(300MHz, CDCl3, 화학적 이동(ppm), 커플링 상수 J(Hz): 1.13(s, 3H); 1.24(s, 3H), 1.34(s, 9H); 1.76(s, 3H), 1.85(s, 3H), 1.74-1.85(m, 1H), 2.26-2.29(m, 2H), 2.37(s, 3H), 2.54-2.66(m, 1H), 3.31(비틀어진 d, J=4.4, 1H), 3.92(d, J=7, 1H), 4.18-4.30(m, 1H), 4.18(s, 1H), 4.25(ABq, JAB=8.3, δA-δB=35.3, 2H), 4.62(넓은 s, 1H), 4.94(d, J=8.5, 1H), 5.20(s, 1H), 5.26(넓은 비틀어진 s, 1H), 5.41(비틀어진 d, J=9.4, 1H), 5.68(d, J=7, 1H), 6.21(t, J=8.0 및 8.8, 1H), 7.31-7.40(m, 5H, 방향족 양성자), 7.47-7.52(m, 2H, 방향족 양성자), 7.59-7.64(m, 1H, 방향족 양성자), 8.09-8.12(m, 2H, 방향족 양성자).
(2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산을 다음의 방식으로 제조할 수 있다:
아르곤 분위기 하에서 메탄올 15㎤내 현탁액으로 (2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 33mg (0.08mmol)을 자기 교반기 시스템이 장치된 50㎤ 둥근-바닥 플라스크에 놓았다. 물 5㎤ 및 탄산칼륨 33mg (0.24mmol)을 첨가시켰다. 혼합물을 약 25℃의 온도에서 96시간동안 반응시켰다. 염기성 수성상을 물 10㎤으로 희석시키고 나서 에테르 15㎤으로 3회 추출시켰다. 수성상을 0℃로 냉각시키고 나서 강력하게 교반시키면서 디클로로메탄 20㎤의 존재하에 4M 염산 수용액으로써 1 미만의 pH로 산성화시켰다. 산성 수성상을 디클로로메탄 20㎤로 8회 추출시켰다. 합해진 유기상을 물 5㎤으로 3회 세척시킨 다음 포화 염화나트륨 수용액 5㎤으로 1회 세척시켰다. 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 여과 및 감압하에 건조되도록 농축시킨 후에, 94%의 수율로 (2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-1,3-옥사졸리딘-5-카르복실산 30.0mg (0.075mmol)을 얻었고, 특성은 다음과 같다:
- 융점: 148.5 - 150.5℃
- 광학 회전: [α]25 D= +46.4° (c = 1.0, 클로로포름)
- 적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특성적인 흡수 띠 3700-2300, 2950, 2900, 2820, 1755, 1700, 1605, 1580, 1505, 1385, 1360, 1300, 1285, 1240, 1215, 1165, 1130, 1075, 1065, 1020, 930, 900, 850, 820 및 685 cm-1
- 2회전체 형태의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(200MHz, CDCl3, 화학적 이동 (ppm), 커플링 상수 J(Hz): 1.11(s, 9H); 3.82(s, 3H); 4.2(매우 넓은 s, 1H); 4.99(d, J=6.4, 1H), 5.18(주요 비틀어진 d, J=6.4) 및 5.36(mino, 넓은 s) (1H), 6.46(mino) 및 6.66(majo) (s, 2H), 6.94(d, J=8.6, 2H, 방향족 양성자), 7.20-7.46(m, 7H, 방향족 양성자).
- 매쓰 스펙트럼 (C.I., NH3+ 이소부탄): 417 (MH++ NH3), 400(MH+), 361, 344, 300, 264, 225, 192, 177, 137.
(2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘은 하기 방법들 중 하나에 따라 제조할 수 있다:
1) 아르곤 분위기 하에서 무수 톨루엔 0.5㎤내 현탁액으로 메틸(2S,3S)-3-t-부톡시카르보닐-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 10mg (0.034mmol)을 자기 교반 시스템이 장치된 2㎤ 일-목 둥근 바닥 플라스크내로 놓았다. 그 다음 피리디늄 p-톨루엔설포네이트 1mg을 첨가했다. 결과생성된 반응 혼합물을 115℃의 온도로 가열시켰다. 이 온도에서 5분 후에 p-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 13㎕(13.9mg, 0.076mmol)을 첨가시켰다. 균질하게 된 반응 혼합물을 용매가 환류하도록 5분 동안 가열시켰다. 약 20℃의 온도로 식힌 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 30㎤로 희석시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 5㎤으로 1회 처리한 다음 물 5㎤로 2회 그 다음 포화 염화나트륨 수용액 5㎤로 1번 세척시켰다. 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압하에서 건조되도록 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 에테르/헥산 (부피비 6/4) 혼합물로써 용리시키는 실리카 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제시켰다. 이리하여 (2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메콕시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 및 (2S,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘의 혼합물 13.9mg (0.0336mmol)을 40/60의 비율로 얻었다. 전체 수율을 99%였다.
이들 에스테르는 에틸 에테르/헥산 (부피비 2/8) 혼합물로써 용리시키는 실리카 겔의 컬럼상 크로마토그래피에 의해 분리시킬 수 있다.
(2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘은 다음의 특성을 갖는다:
- 융점: 208 - 208.5℃
- 광학 회전: [α]25 D= +53° (c = 1.1; 클로로포름)
적외선 스펙트럼 (필름): 2950, 1725, 1680, 1600, 1575, 1500, 1380, 1350, 1280, 1260, 1240, 1200, 1160, 1120, 1065, 1050, 1030 및 1010cm-1
- 2회전체 형태의 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(200MHz, CDCl3, 화학적 이동 (ppm), 커플링 상수 J(Hz): 1.12(s, 9H); 3.32(s, 3H); 3.82(s, 3H), 5.00(d, J=6.5, 1H), 5.16(majo, 비틀어진 d, J=5.6) 및 5.34(mino, 넓은 s, 1H), 6.48(mino) 및 6.68(majo) (2s, 1H), 6.93(d, J=8.4, 2H, 방향족 양성자), 7.20-7.50(m, 7H, 방향족 양성자).
- 매쓰 스펙트럼 (D/CI, NH3+ 이소부탄): 414 (MH+), 356, 314, 312, 250, 222, 206, 179, 177, 162, 151, 134, 119.
(2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐-페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘은 다음의 특성을 갖는다:
- 적외선 스펙트럼 (필름): 주요 특성적인 흡수 띠 2950, 2900, 1760, 1730, 1695, 1600, 1580, 1505, 1450, 1430, 1380, 1360, 1335, 1290, 1240, 1210, 1160, 1150, 1080, 1030, 1020, 920, 801 및 680cm-1
- 양성자 핵 자기 공명 스펙트럼(200MHz, CDCl3, 화학적 이동 (ppm), 커플링 상수 J (Hz): 1.26(s, 9H); 3.37(s, 3H); 3.82(s, 3H), 5.01(d, J=7.1, 1H), 5.27(d, J=7.1, 1H), 6.05(s, 1H), 6.91(d, J=8.4, 2H, 방향족 양성자), 7.26-7.56(m, 5H, 방향족 양성자), 7.49(d, J=8.4, 2H, 방향족 양성자).
- 매쓰 스펙트럼 (D/CI, NH3+ 이소부탄): 414 (MH+), 356, 339, 314, 312, 296, 250, 224, 222, 206, 177, 162, 151, 135, 121.
2) 아르곤 분위기 하에서 무수 톨루엔 0.25㎤내 현탁액으로 메틸(2S,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 5.0mg (0.017mmol)을 자기 교반 시스템이 장치된 2㎤ 일-목 둥근 바닥 플라스크내로 놓았다. 그 다음 p-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 10.0㎕(10.7mg, 0.059mmol)을 첨가시켰다. 결과생성된 반응 혼합물을 95℃의 온도로 가열시킨 다음, 피리디늄-폴리머 p-톨루엔설포네이트 1mg을 첨가했다. 가열을 95℃의 온도에서 24시간 동안 계속했다. 약 20℃의 온도로 식힌 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 30㎤로 희석시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 5㎤로 1회 처리한 다음 물 5㎤로 3회 그 다음 포화 염화나트륨 수용액 5㎤로 1번 세척시켰다. 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압하에서 건조되도록 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 에테르/헥산 (부피비 1/1, 2회 통과) 혼합물로써 용리시키는 실리카 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 93%의 수율로 (2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 및 (2S,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘의 혼합물 6.5mg (0.016mmol)을 30/70의 비율로 얻었다.
3) 아르곤 분위기 하에서 무수 톨루엔 0.5㎤내 현탁액으로 메틸 (2S,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 10.0mg (0.034mmol)을 자기 교반 시스템이 장치된 2㎤ 일-목 둥근 바닥 플라스크내로 놓았다. 그 다음 p-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 13.0㎕(13.9mg, 0.076mmol)을 첨가시켰다. 결과생성된 반응 혼합물을 74℃로 5분 동안 가열시킨 다음, p-톨루엔설폰산 일수화물 2.5mg을 첨가했다. 가열을 74℃의 온도에서 17시간 동안 계속했다. 식힌 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 30㎤로 희석시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 5㎤으로 1회 처리한 다음 물 5㎤로 2회 그다음 포화 염화나트륨 수용액 5㎤로 1번 세척시켰다. 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압하에서 건조되도록 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 에테르/헥산 (부피비 1/1) 혼합물로써 용리시키는 실리카 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 45%의 수율로 (2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 및 (2S,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘의 혼합물 6.3mg (0.015mmol)을 61/39의 비율로 얻었다.
4) 아르곤 분위기 하에서 무수 톨루엔 0.25㎤내 현탁액으로 메틸 (2S,3S)-3-t-부톡시카르보닐아미노-3-페닐-2-히드록시프로피오네이트 5.0mg (0.017mmol)을 자기 교반 시스템이 장치된 2㎤ 일-목 둥근 바닥 플라스크내로 놓았다. 그다음 p-메톡시벤즈알데히드 디메틸 아세탈 6.5㎕(6.95mg, 0.038mmol)을 첨가시켰다. 결과생성된 반응 혼합물을 76℃의 온도로 5분 동안 가열시킨 다음, 캄퍼설폰산 0.5mg (0.002mmol)을 첨가했다. 가열을 76℃의 온도에서 계속 가열시켰다. 4시간 동안 계속 가열시킨 후에, 메탄올 4.0㎕(2.43mg, 0.076mmol)을 첨가시키고 혼합물을 76℃에서 부가적인 44시간 동안 반응시켰다. 식힌 후에, 반응 혼합물을 디클로로메탄 30㎤로 희석시켰다. 유기상을 포화 중탄산나트륨 수용액 5㎤으로 1회 처리한 다음 물 5㎤로 2회 그다음 포화 염화나트륨 수용액 5㎤로 1번 세척시켰다. 무수 황산나트륨 상에서 건조, 여과 및 감압하에서 건조되도록 농축시킨 후에, 잔류물을 에틸 에테르/헥산 (부피비 3/2) 혼합물로써 용리시키는 실리카 얇은 층 크로마토그래피에 의해 정제시킨 후에 53%의 수율로 (2R,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘 및 (2S,4S,5S)-3-t-부톡시카르보닐-2-(4-메톡시페닐)-4-페닐-5-메톡시카르보닐-1,3-옥사졸리딘의 혼합물 3.7mg (0.009mmol)을 74/26의 비율로 얻었다.
Claims (17)
- 하기 일반식의 탁산 유도체:(상기 식에서 Ar은 아릴 라디칼을 나타내고, R은 페닐 라디칼 또는 R5-O-라디칼을 나타내는데, 이때 R5는 - 1-8개 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지된 알킬 라디칼, 2-8개 탄소 원자를 함유한 알케닐 라디칼, 3-8개 탄소 원자를 함유한 알키닐 라디칼, 3-6개 탄소 원자를 함유한 시클로알킬 라디칼, 4-6개 탄소 원자를 함유한 시클로알케닐 라디칼, 또는 7-11개 탄소 원자를 함유한 비시클로알킬 라디칼을 나타내고, 상기 라디칼들은 할로겐 원자 및 히드록실 라디칼, 1-4개 탄소 원자를 함유한 알콕시 라디칼, 각 알킬 부분이 1-4개 탄소 원자를 함유한 디알킬아미노 라디칼, 피페리디노 라디칼, 몰포리노 라디칼, 1-피페라지닐 라디칼(1-4개 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼이, 또는 알킬 부분이 1-4개 탄소 원자를 함유한 페닐알킬 라디칼이 4-위치에 임의로 치환됨) 3-6개 탄소 원자를 함유한 시클로알킬 라디칼, 4-6개 탄소 원자를 함유한 시클로 알케닐 라디칼, 페닐 시아노 라디칼, 카르복실 라디칼 또는 알킬 부분이 1-4개 탄소 원자를 함유한 알콕시카르보닐 라디칼로부터 선택된 하나 또는 다수의 치환제로 임의로 치환되고, 또는 하나 또는 다수의 원자 또는 할로겐 원자 및 1-4개 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼 또는 1-4개 탄소 원자를 함유한 알콕시 라디칼로부터 선택된 라디칼로 임의로 치환된 페닐 라디칼을 나타내고, 또는 하나 또는 다수의 1-4개 탄소 원자를 함유한 알킬 라디칼로 임의로 치환된 4 또는 6 원을 함유한 포화 또는 불포화 질소 함유 헤테로시클릴 라디칼을 나타내며, 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 비시클로알킬 라디칼은 1-4개 탄소 원자를 함유한 하나 또는 다수의 알킬 라디칼로 임의로 치환될 수 있음은 물론이고, R1및 R2는 동일하거나 상이하며 수소원자 또는 알킬, 페닐알킬, 페닐, 알콕시페닐 또는 디알콕시페닐 라디칼을 나타내거나 R1및 R2는 그것들이 결합된 탄소원자와 함께 4-7개 원을 갖는 고리를 형성하고, R3는 아세틸라디칼 또는 히드록시 기능기의 보호기를 나타내고 R4는 히드록시 기능기의 보호기를 나타낸다)의 제조 방법으로서, 하기 일반식의 보호된 박카틴 Ⅲ 또는 보호된 10-데아세틸박카틴 Ⅲ를:(상기식에서, R3및 R4는 상기 정의된 바와 같음) 0-90℃의 온도에서 임의로 할라이드, 무수물 또는 혼합 무수물 형태인 하기 일반식의 산:(상기식에서, Ar, R, R1및 R2는 상기 정의된 바와 같음)에 의해 에스테르화시킴을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 에스테르화는 하기 일반식의 산에 의해 수행되며, 반응은 0-90℃의 온도에서 유기 용매내에서 축합제 및 활성화제의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법:(상기식에서, Ar, R, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음).
- 제2항에 있어서, 축합제는 이미드 및 반응성 탄산염으로부터 선택되고 활성화제는 아미노피리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제3항에 있어서, 축합제는 디시클로헥실카보디이미드 및 디-2-피리딜 케톤으로부터 선택되고 활성화제는 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제2항에 있어서, 용매는 에테르, 케톤, 에스테르, 니트릴, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제5항에 있어서, 용매는 방향족 탄화수소로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 에스테르화는 하기 일반식의 무수물에 의해 수행되며, 반응은 0-90℃의 온도에서 유기 용매내에서 활성화제의 존재하에 수행됨을 특징으로 하는 방법:(상기식에서, Ar, R, R1및 R2는 제1항에 정의된 바와 같음).
- 제7항에 있어서, 활성화제는 아미노피리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제8항에 있어서, 활성화제는 4-디메틸아미노피리딘 또는 4-피롤리디노피리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제7항에 있어서, 용매는 에테르, 케톤, 에스테르, 니트릴, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제1항에 있어서, 에스테르화는 염기의 존재하에 임의로 현장에서 제조된 하기 일반식의 활성화된 산에 의해 수행되며, 반응은 0-90℃의 온도에서 유기 용매내에서 수행됨을 특징으로 하는 방법:(상기식에서, Ar, R, R1및 R2는 제1항에 청구된 바와 같이 같고 X는 할로겐원자 또는 아실옥시 또는 아로일옥시 라디칼을 나타냄).
- 제11항에 있어서, 염기는 질소함유 유기 염기로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제12항에 있어서, 질소함유 유기 염기는 지방족 삼차아민, 피리딘 및 아미노피리딘으로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제11항에 있어서, 유기 용매는 에테르, 케톤, 에스테르, 니트릴, 지방족 탄화수소, 할로겐화 지방족 탄화수소 및 방향족 탄화수소로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 제14항에 있어서, 용매는 방향족 탄화수소로부터 선택됨을 특징으로 하는 방법.
- 염, 하나 또는 다수의 페닐 라디칼에 의해 임의로 치환된 1-4개 탄소원자를 함유하는 지방족 알콜과의 에스테르, 무수물, 혼합 무수물 또는 할라이드 형태인 하기 일반식의 산:(상기식에서, Ar, R, R1및 R2는 제1항에 상기된 바와 같음).
- 하기 일반식의 화합물:(상기식에서, Ar, R, R1, R2, R3및 R4는 제1항에서 정의된 바와 같으나, 단 R은 R5가 t-부틸 라디칼인 라디칼 R5-O-를 나타내지는 않음).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
FR9213000A FR2697522B1 (fr) | 1992-10-30 | 1992-10-30 | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR92/13000 | 1992-10-30 | ||
PCT/FR1993/001058 WO1994010169A1 (fr) | 1992-10-30 | 1993-10-28 | Procede de preparation de derives du taxane |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR950704307A KR950704307A (ko) | 1995-11-17 |
KR100255460B1 true KR100255460B1 (ko) | 2000-05-01 |
Family
ID=9435013
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1019950701766A KR100255460B1 (ko) | 1992-10-30 | 1993-10-28 | 탁산 유도체의 제조방법 |
Country Status (24)
Country | Link |
---|---|
US (3) | US5686623A (ko) |
EP (1) | EP0666857B1 (ko) |
JP (1) | JP3030088B2 (ko) |
KR (1) | KR100255460B1 (ko) |
AT (1) | ATE180258T1 (ko) |
AU (1) | AU679947B2 (ko) |
CA (1) | CA2148103C (ko) |
CZ (1) | CZ287805B6 (ko) |
DE (1) | DE69325031T2 (ko) |
DK (1) | DK0666857T3 (ko) |
ES (1) | ES2133418T3 (ko) |
FI (1) | FI109798B (ko) |
FR (1) | FR2697522B1 (ko) |
GR (1) | GR3030268T3 (ko) |
HU (1) | HUT73780A (ko) |
MX (1) | MX9306606A (ko) |
NO (2) | NO304114B1 (ko) |
NZ (1) | NZ257578A (ko) |
PL (1) | PL177746B1 (ko) |
RU (2) | RU2188198C2 (ko) |
SK (1) | SK281045B6 (ko) |
TW (1) | TW427988B (ko) |
WO (1) | WO1994010169A1 (ko) |
ZA (1) | ZA938012B (ko) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013048169A2 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Samyang Genexbio Corporation | Method for preparing taxane derivatives |
Families Citing this family (19)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IL107950A (en) | 1992-12-15 | 2001-04-30 | Upjohn Co | b 7, b 8 - Matano - Taxols, their preparation and pharmaceutical preparations against malignant tumors containing them |
ES2219968T3 (es) * | 1993-06-11 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
IL127597A (en) * | 1994-01-28 | 2003-07-31 | Upjohn Co | Iso-taxol analogs |
CA2170661A1 (en) | 1995-03-22 | 1996-09-23 | John K. Thottathil | Novel methods for the preparation of taxanes using oaxzolidine intermediates |
EP1099696A3 (en) * | 1995-06-06 | 2001-05-23 | Dr. Reddy's Research Foundation | Preparation of oxazolidine |
WO1998017656A1 (en) * | 1996-10-24 | 1998-04-30 | Institute Armand-Frappier | A family of canadensol taxanes, the semi-synthetic preparation and therapeutic use thereof |
US6150537A (en) * | 1997-12-12 | 2000-11-21 | Emory University | Methods for the esterification of alcohols and compounds useful therefor as potential anticancer agents |
CA2341191A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-02 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
EP0982028A1 (en) * | 1998-08-20 | 2000-03-01 | Aventis Pharma S.A. | New use of taxoid derivatives |
JP4502338B2 (ja) * | 1999-09-17 | 2010-07-14 | 株式会社横浜国際バイオ研究所 | タキソイド化合物の製造法 |
CA2385528C (en) | 1999-10-01 | 2013-12-10 | Immunogen, Inc. | Compositions and methods for treating cancer using immunoconjugates and chemotherapeutic agents |
WO2002012216A1 (en) * | 2000-08-08 | 2002-02-14 | Dr. Reddy's Research Foundation | An improved process for the preparation of docetaxel |
JP2002088935A (ja) | 2000-09-14 | 2002-03-27 | Nichiha Corp | 外装材の縦目地ジョイナー |
US8338617B2 (en) | 2004-11-19 | 2012-12-25 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparing oxazolidine derivatives |
CZ298332B6 (cs) * | 2005-09-26 | 2007-08-29 | Zentiva, A. S | Zpusob prípravy kyseliny (4S,5R)-2,4-difenyloxazolin-4,5-dihydro-5-karboxylové |
JP2009521463A (ja) * | 2005-12-21 | 2009-06-04 | タペストリー ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド | タキサン誘導体のための方法およびそれに有用な中間体 |
WO2008074178A1 (fr) * | 2006-11-23 | 2008-06-26 | Shanghai Bailing Pharmaceutical Technology Co., Ltd | Nouveau procédé de préparation de paclitaxel semi-synthétique |
CN101020672B (zh) * | 2006-12-28 | 2010-08-25 | 上海百灵医药科技有限公司 | 多烯紫杉醇的合成方法 |
PL388144A1 (pl) | 2009-05-29 | 2010-12-06 | Przedsiębiorstwo Produkcyjno-Wdrożeniowe Ifotam Spółka Z Ograniczoną Odpowiedzialnością | Solwaty (2R,3S)-3-tert-butoksykarbonylamino-2-hydroksy-3-fenylopropionianu 4-acetoksy-2α-benzoiloksy -5β,20-epoksy-1,7β,10β-trihydroksy-9-okso-taks-11-en-13α-ylu, sposób ich otrzymywania i zastosowanie |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
MX9102128A (es) * | 1990-11-23 | 1992-07-08 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Derivados de taxano,procedimiento para su preparacion y composicion farmaceutica que los contiene |
FR2696464B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouveau procédé d'estérification de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III. |
FR2696459B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696458B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-10 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
FR2696460B1 (fr) * | 1992-10-05 | 1994-11-25 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Procédé de préparation de dérivés du taxane. |
ES2219968T3 (es) * | 1993-06-11 | 2004-12-01 | PHARMACIA & UPJOHN COMPANY | Uso antineoplasico de delta 6,7-taxoles y composiciones farmaceuticas que los contienen. |
-
1992
- 1992-10-30 FR FR9213000A patent/FR2697522B1/fr not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-10-25 MX MX9306606A patent/MX9306606A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-10-27 ZA ZA938012A patent/ZA938012B/xx unknown
- 1993-10-28 AU AU54237/94A patent/AU679947B2/en not_active Ceased
- 1993-10-28 SK SK557-95A patent/SK281045B6/sk unknown
- 1993-10-28 DK DK93924646T patent/DK0666857T3/da active
- 1993-10-28 NZ NZ257578A patent/NZ257578A/en unknown
- 1993-10-28 CA CA002148103A patent/CA2148103C/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 EP EP93924646A patent/EP0666857B1/fr not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 KR KR1019950701766A patent/KR100255460B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 RU RU98103160/04A patent/RU2188198C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 RU RU95111381/04A patent/RU2118958C1/ru not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 DE DE69325031T patent/DE69325031T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 WO PCT/FR1993/001058 patent/WO1994010169A1/fr active IP Right Grant
- 1993-10-28 US US08/424,386 patent/US5686623A/en not_active Expired - Fee Related
- 1993-10-28 ES ES93924646T patent/ES2133418T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 CZ CZ19951092A patent/CZ287805B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 AT AT93924646T patent/ATE180258T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-10-28 HU HU9501235A patent/HUT73780A/hu unknown
- 1993-10-28 JP JP6510775A patent/JP3030088B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1993-10-28 PL PL93308638A patent/PL177746B1/pl unknown
- 1993-10-28 TW TW082109008A patent/TW427988B/zh not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-04-26 NO NO951587A patent/NO304114B1/no not_active IP Right Cessation
- 1995-04-28 FI FI952059A patent/FI109798B/fi active
-
1997
- 1997-08-08 US US08/908,807 patent/US6433180B1/en not_active Expired - Fee Related
-
1998
- 1998-04-22 NO NO981813A patent/NO306062B1/no not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-05-20 GR GR990400398T patent/GR3030268T3/el unknown
-
2002
- 2002-06-26 US US10/179,027 patent/US20030013889A1/en not_active Abandoned
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2013048169A2 (en) * | 2011-09-30 | 2013-04-04 | Samyang Genexbio Corporation | Method for preparing taxane derivatives |
WO2013048169A3 (en) * | 2011-09-30 | 2013-06-13 | Samyang Genexbio Corporation | Method for preparing taxane derivatives |
KR101379694B1 (ko) * | 2011-09-30 | 2014-03-31 | 주식회사 삼양바이오팜 | 탁산유도체의 제조방법 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR100255460B1 (ko) | 탁산 유도체의 제조방법 | |
US4924011A (en) | Process for preparing taxol | |
KR100301237B1 (ko) | 탁산유도체의제조방법 | |
JPH08501789A (ja) | タキサン誘導体の製造法 | |
EP2161260B1 (en) | Semisynthesis process for the preparation of 10 deacetyl-n-debenzoyl-paclitaxel | |
IL95436A (en) | Process for preparing the history of phenylisosarine | |
EP1157018B1 (en) | A process for the preparation of taxanes from 10-deacetylbaccatin iii | |
US6020507A (en) | Synthesis of paclitaxel from baccatin III by protection of the 7-hydroxyl of baccatin III using a strong base and an electrophile | |
AU746448C (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs | |
EP1339703B1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
AU2002234535A1 (en) | A process for the preparation of paclitaxel | |
US5463106A (en) | Process for the enantioselective preparation of phenylisosrine derivatives | |
CA2479828A1 (en) | Intermediates and methods useful in the semisynthesis of paclitaxel and analogs |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
E701 | Decision to grant or registration of patent right | ||
GRNT | Written decision to grant | ||
FPAY | Annual fee payment |
Payment date: 20030205 Year of fee payment: 4 |
|
LAPS | Lapse due to unpaid annual fee |