KR100246722B1 - 경구용 백금 착화합물 항암제 및 그 제조방법 - Google Patents

경구용 백금 착화합물 항암제 및 그 제조방법 Download PDF

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Abstract

다음 일반식(I)로 표시되는 경구 투여용 백금(Ⅳ) 착화합물 항암제 및 그의 제조방법이 제공된다.

Description

[발명의 명칭]
경구용 백금(Ⅳ) 착화합물 항암제 및 그 제조방법
[발명의 상세한 설명]
[발명의 목적]
[발명이 속하는 기술분야 및 그 분야의 종래기술]
본 발명은 경구용 백금(IV) 착화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다. 더욱 구체적으로는 본 발명은 다음 일반식(I)로 표시되는 경구투여시 항암효과가 우수한 지용성 백금(Ⅳ) 착화합물 및 그 제조방법에 관한 것이다.
Figure kpo00002
(식 중, A-A는 백금원자에 킬레이션이 가능한 대칭성 디아민으로서 에틸렌디아민(NH2CH2CH2NH2), 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산
Figure kpo00003
, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 (NH2CH2C(CH3)2CH2NH2), 시클로헥산-1,1-디메탄아민
Figure kpo00004
및 테트라히드로-4H-피란-4,4-디메탄아민 (O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2)중에서 선택되는 기이고, 음이온 그룹에서 R은 프로피오닐 (C2H5CO), 부티릴(C3H7CO), 이소부티릴(CH3)2CHCO), 및 발레릴(C4H9CO) 중에서 선택되는 기이다.
본 발명자들은 이러한 대칭성디아민과 4개의 동일한 카르복실기를 포함하는 6 배위 백금(Ⅳ) 착화합물들은 경구투여시 우수한 지용성 때문에 위장에서 흡수가 잘되고 항암효과가 우수함을 발견하였다. 현재 임상에서 사용되고 있는 백금 계열 착화합물들은 시스플라틴(cis-(NH3)2PtCl2)과 카르보플라틴
Figure kpo00005
등 2종 뿐이며 이들은 모두 주사제로서 아직 경구투여가 가능한 항암제는 개발되지 않고 있다. 특히 이들 기존의 주사용 백금(Ⅱ) 착화합물은 항암효과는 우수하나 신장독성, 신경독성 (M.J.Cleare, Biochemie, 60, 835(1978)) 등 부작용이 심하여 사용이 제한되고 있다. 뿐만 아니라 이들 주사용 백금(Ⅱ) 착물 항암제는 치료범위가 비교적 적고 교차내성 때문에 보다 치료범위가 넓고 항암효과가 우수하며 교차 내성이 없는 소위 제3세대 항암제를 개발하려는 노력이 전 세계적으로 경주되고 있으나 아직 이러한 항암제는 발견되지 않고 있다. 최근에는 제3세대 백금 착물 항암제를 찾으려는 노력의 일환으로 경구투여가 가능한 백금(Ⅳ) 착물 항암제의 개발 연구가 활발히 진행되고 있으며, 그 이유는 우선 약물을 혈중에 직접 주사 투여할 경우에는 항암제 본래의 심한 세포독성 때문에 심한 부작용이 발생하나 경구 투여시 이러한 부작용을 어느 정도 줄일 수 있고 무엇보다도 환자가 병원에 입원하지 않고도 치료가 가능하여 치료비를 크게 줄일 수 있을 뿐만 아니라 환자에 대한 편의와 존엄성이 최대한 보장되기 때문이다. 경구용 항암제의 이러한 유리한 장점에도 불구하고 경구용 항암제가 아직 개발되지 못하고 있는 이유는 우선 경구 투여시 항암제가 위장의 산성(ph=1∼2) 환경에서도 분해되지 않고 안정해야 하며 위장에서 흡수가 잘 되어야 하므로, 대부분의 4 배위 백금(Ⅱ) 착화합물들은 이러한 요구 사항을 만족하는데 부적합하여 화학적으로 보다 안정한 6배위 백금(Ⅳ) 착화합물이어야 하며 (C.M. Giandomenico 외, Inorg. Chem, 34, 1015(1995)) 또한 지금까지 알려진 경구용 백금(Ⅳ) 착화합물 항암제는 체내 투여시 세포 속의 DNA와 결합하기 위해서는 다시 체내에서 4 배위 백금(Ⅱ) 착물로 환원되어야 하므로 적당한 환원성을 갖추어야 하는 등 (L.T. Ellis 외, Aust. J. Chem. 48, 793(1995)) 여러가지 까다로운 조건을 만족해야 하기 때문이다. 따라서 경구용 6 배위 백금 (Ⅳ) 착화합물 항암제에 관한 많은 연구가 진행되었음에도 불구하고 이러한 6 배위 백금(Ⅳ) 착화합물 항암제는 아직 상용화된 예가 없으며 단지 현재 영국의 죤슨-메세이(Johnson-Mattey)사에서 개발한 JM216
Figure kpo00006
(M,Abrans, 유럽특허출원 제89300787.2)이 제2상 임상실험단계에 있어 곧 사용화될 전망이며 일본의 기다니 그룹에서 개발하고 있는 Cn-OHP
Figure kpo00007
(Y.Kidany, 유럽특허출원 제94202874.7)이 임상실험 준비 중에 있을 정도이다.
종래의 이들 6배위 백금(Ⅳ) 착화합물의 제조방법을 살펴보면 각각의 실시예에 기술되어 있듯이 먼저 항암활성이 기대되는 4배위 백금(Ⅱ) 착화합물을 합성한 후 과산화수소나 할로겐기체로 산화시킨 다음 수직방향의 새로 추가된 리간드 즉 히드록시기(OH)나 할로겐기(Cl 또는 Br)를 치환반응에 의하여 다른 리간드, 예컨대 카르복실기로 치환시켜 얻는다(C.M. Giandomenico 외, Inorg. Chem. 34, 1015(1995)). 이러한 종래의 산화첨가법에 의한 6 배위 백금(Ⅳ) 착화합물의 합성법은 수직리간드만이 변형이 가능하고 더구나 6 배위 백금(Ⅳ) 착화합물의 일반적인 친핵성치환반응에 대한 불활성 때문에 분자변형이 매우 힘든 것으로 알려져 있다(M.Galanski 외, Inorg. Chem. 1996, 35, 17009).
[발명이 이루고자 하는 기술적 과제]
따라서, 본 발명의 목적은 경구 투여시 우수한 항암효과를 발휘할 수 있는 새로운 경구투여용 백금 착화합물을 제공하는 것이다.
더욱 구체적으로는 본 발명의 목적은 경구 투여용 백금(Ⅳ) 착화합물 항암제를 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 경구 투여용 백금(Ⅳ) 착화합물의 제조방법을 제공하는 데 있다.
이같은 목적을 달성하기 위해 본 발명자들은 보다 다양한 6 배위 백금(Ⅳ) 착물 합성법을 탐색하던 중 4 배위 디아민 백금(Ⅱ) 착화합물을 먼저 과산화수소로 산화시켜 6배위의 디아민테트라히드록시백금(IV)(A2Pt(OH)4) 중간체를 얻은 다음 4개의 히드록시기에 친전자치환반응을 시켜 다양한 6 배위 백금(IV) 착화합물을 합성할 수 있음을 발견하였다. 특히 그 중에서도 전부 아실 그룹으로 치환된 일반식(I)의 백금(Ⅳ) 착화합물들은 유사한 기존 백금(IV) 착화합물, 예를 들면 A2PtCl2(OR)2계열 화합물이나 아실화되지 않은 A2Pt(OH)4계열 중간체에 비하여 지용성(표 1 참조)이 뛰어나 경구 투여시 우수한 항암효과(표 1 참조)를 나타냄을 발견하였다.
[발명의 구성 및 작용]
일반식 (I)의 백금(Ⅳ) 착화합물의 제조방법을 좀 더 구체적으로 설명하면 사염화 백금산칼륨(K2PtCl4)과 요오드화칼륨(KI) 및 해당 아민을 공지문헌 (M.J. Cleare, Biochimie, 1978, 60, 835)에 따라 반응시켜 얻은 다음 일반식 (Ⅱ)의 디아민요오드화백금을 공지문헌(R.C. Harrison, Inorg, Chiemica Acta, 1980, 46, L15)에 따라 같은 당량의 황산은 또는 질산은과 상온의 수용액에서 5시간 이상 반응시켜 다음 일반식(Ⅲ) 또는 일반식(Ⅳ)의 수용성 디아민 백금의 황산염 또는 질산염을 제조한다.
Figure kpo00008
(상기 식들 중, A-A는 일반식 (I)의 A-A와 동일하다)
이렇게 얻은 일반식 (Ⅲ) 또는 일반식(Ⅳ)의 다이만 백금(Ⅱ) 황산염 또는 질산염의 수용액에 6 배위 백금(Ⅳ) 착화합물로 산화시키는데 필요한 양의 50-100% 과량 즉 1.5 내지 2.0 당량의 과산화수소수 용액(30% 수용액)을 첨가한 후 상온에서 2-10시간 반응시킨 다음 황산이온 또는 질산이온을 음이온 교환수지로 제거한 후 수분을 증발시키면 일반식 (V)의 백금(IV) 수산화물을 얻을 수 있다. 일반식 (Ⅲ)의 디아민백금(Ⅱ) 황산염의 경우는 과산화수소로 산화한 후 음이온 교환수지를 사용하는 대신 정확히 백금과 같은 당량의 수산화바륨(Ba(OH)2·8H2O)을 가하여 황산바륨으로 황산이온을 제거한 후 수용액의 수분을 증발시켜도 일반식 (V)의 디아민 백금(Ⅳ) 수산화물을 결정성으로 얻을 수 있다.
Figure kpo00009
(식 중, A-A는 일반식 (I)의 A-A와 동일하다)
이렇게 얻은 백금(Ⅳ) 중간체인 일반식(Ⅴ)의 디아민 백금(Ⅳ) 수화물을 과량의 카르복실산 무수물에 직접 분산시킨 후 상온에서 5-10시간 반응시키거나, 또는 일반식 (Ⅴ)의 디아민백금(Ⅳ) 수화물을 이염화메탄이나 아세톤과 같은 극성 용매에 분산시킨 다음 여기에 일반식 (V)의 디아민 백금(Ⅳ) 수화물을 1몰 당 6 내지 10 당량의 친전자치환기를 포함하는 카르복실산무수물(R2O) 또는 염화아실(RCl)과 상온 내지 60℃ 이하에서 5-10시간 반응시킨 후 에틸에테르와 같은 비극성 유기용매를 다량 가하면 일반식 (Ⅰ)의 6 배위 백금(Ⅳ) 착화합물이 흰색 또는 미색의 결정성 분말로 얻어진다. 특히, 일반식 (Ⅴ)의 디아민 백금(Ⅳ) 수화물을 염화아실(RCl)과 반응시키는 경우, 발생되는 염화수소를 제거하기 위해 피리딘과 같은 염화수소제거제와 함께 30-60℃에서 반응시킨다. 본 발명의 제조공정을 반응식으로 표시하면 다음과 같다.
Figure kpo00010
다음에 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세히 설명하나 본 발명의 범위는 특허청구의 범위를 벗어나지 않는 한 이들 실시예로 한정되지 않는다.
본 발명의 백금 착화합물들에 대한 원소분석은 본원 특성분석센터에 의뢰하여 Perkim Elmer C, H, N 분석기에 의해 수행하였다. 한편, 적외선 흡수 스펙트럼은 KBr 펠릿 형태로 시편을 만든 후 Perkin Elmer 16F PC_FT-IR에 의해 4000-400cm-1영역 사이를 측정하였다.
[실시예 1]
Figure kpo00011
K2PtCl46.23g(15.0mmol)이 녹아있는 수용액 100ml에 KI 12.45g(75mmol)을 가하여 30분 동안 저은 후 트란스(±)-1,2-디아미노시클로텍산 2.06g(18mmol)이 희석되어 있는 20ml의 수용액을 천천히 가하여 3시간 동안 저어주었다. 생성된 노란색 침전물을 여과하여 증류수로 3회(30ml×3) 세척한 후 감압, 가온(3mmHg, 40℃) 건조하여
Figure kpo00012
를 7.47g(수율 88.5%) 얻었다.
Figure kpo00013
5.63g(10.0mmol)과 AgNO33.40g(20.0mmol)을 5시간 이상 반응시킨 후 AgI 침전을 여과하여 얻은
Figure kpo00014
수용액에 과량의 30% H2O2수용액(5ml)을 가한 후 다시 5시간 동안 저어주었다. 미량의 침전물을 걸러버린 후 여과액을 감압, 가온(3mmHg, 40℃)에서 농축하여 수용액의 부피를 100ml를 줄였다. 농축된 수용액을 유리관에 충진된 음이온수지(OH_형, 100ml)를 통과시키고, 물 400ml을 여분으로 통과시켰다. 음이온 수지를 통과한 수용액 500ml를 감압, 가온(3mmHg, 40℃) 건조하여 백금 착화합물 중간체
Figure kpo00015
를 2.43g(수율 64.3%) 얻었다.
이렇게 얻은
Figure kpo00016
1.00g(2.65mmol)을 이염화메탄 용매 25ml에 현탁한 후 프로피온산 무수물 6.4ml(50.0mmol)을 가한 후 실온 (25℃)에서 8시간 동안 저어 주었다. 반응이 완결되면 에틸에테르를 과량(60ml) 가하여 생성물을 침전시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 에틸에테르로 2회(15ml×2) 세척한 후 실온(25℃)에서 감압(3mmHg) 건조하여 백금착화합물
Figure kpo00017
을 0.89g (수율 55.8%) 얻었다.
녹는점 : 169℃ (분해)
조성식 : (C18H34N2O8)Pt
원소분석치 : C, 36.2; H, 5.73; N, 4.54
이론치 : C, 35.9; H, 5.70; N, 4.66
적외선흡수띠(KBr cm-1): 642(m), 700(m), 1032(m), 1152(m),
1273(s), 1344(s), 1456(m), 1632(s),
2884(m), 2940(m), 3102(m), 3448(m)
[실시예 2]
Figure kpo00018
실시예 1에서 얻은
Figure kpo00019
1.00g(2.65mmol)과 부티르산 무수물 4.1ml(25.0mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 백금착물
Figure kpo00020
를 0.91g(수율 49.3%) 얻었다.
녹는점 : 174℃ (분해)
조성식 : (C22H42N2O8)Pt(2H2O)
원소분석치 : C, 38.3; H, 6.65; N, 4.01
이론치 : C, 38.1; H, 6.68; N, 4.04
적외선흡수띠(KBr cm-1): 636(m), 696(m), 1048(m), 1156(m), 1297(s),
1366(m), 1392(s), 1481(m), 1627(s),
2848(m), 2987(s), 3127(m), 3452(m)
[실시예 3]
Figure kpo00021
실시예 1에서 얻은
Figure kpo00022
1.00g(2.65mmol)과 발레르산 무수물 4.9ml(25.0mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 백금착물
Figure kpo00023
를 1.11g(수율 57.2%) 얻었다.
녹는점 : 183℃ (분해)
조성식 : (C26H50N2O8)Pt(H2O)
원소분석치 : C, 42.5; H, 7.18; N, 3.81
이론치 : C, 42.7; H, 7.16; N, 3.83
적외선흡수띠(KBr cm-1): 574(m), 702(m), 1062(m), 1086(m),
1143(m), 1282(s), 1396(s), 1447(m),
1492(m), 1622(s), 2836(m), 2976(s),
3224(m), 3466(m)
[실시예 4]
(NH2CH2CH2NH2)Pt(OOCC3H7)4의 제조
(A-A = NH2CH2CH2NH2; R=C3H7CO)
트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산 대신 같은 당량의 에틸렌디아민을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 (NH2CH2CH2NH2)PtI2를 6.96g(수율 91.2%) 얻었다.
(NH2CH2CH2NH2)PtI25.09g(10.0mmol)과 Ag2SO43.12g(10.0mmol)을 수용액에서 5시간 이상 반응시킨 후 생성된 AgI 침전을 반응시 여과시켜 얻은 (NH2CH2CH2NH2)Pt(SO4) 수용액에 과량의 30% H2O2수용액(5ml)을 가하여 4시간 동안 저어주었다. 미량의 침전물을 걸러버린 후 여과액을 감압, 가온(3mmHg, 40℃)에서 농축하여 수용액의 부피를 50ml로 줄였다. 농축된 수용액에 수산화바륨(Ba(OH2) ·8H2O) 3.15g(10.0mmol)이 현탁되어 있는 20ml의 수용액을 가한 후 다시 3시간 동안 저어 주었다. 침전물을 걸러버린 후 여과액을 감압, 가온(3mmHg, 40℃) 건조하여 백금 착화합물 중간체((NH2CH2CH2NH2)Pt(OH)4를 1.57(수율 48.6%) 얻었다.
이렇게 얻은 (NH2CH2CH2NH2)Pt(OH)41.00g(3.1mmol)을 과량의 부티르산 무수물 10ml(61.0mmol)에 분산시킨 후 실온(25℃)에서 8시간동안 저어 주었다. 반응이 완결되면 에틸에테르를 과량(100ml) 가하여 생성물을 침전시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 에틸에테르로 2회(15ml×2) 세척한 후 실온(25℃)에서 감압(3mmHg) 건조하여 백금착화합물(NH2CH2CH2NH2)Pt(OOCC3H7)4을 0.86g(수율 46.0%) 얻었다.
녹는점 : 182℃ (분해)
조성식 : (C18H36N2O8)Pt
원소분석치 : C, 35.5; H, 5.97; N, 4.62
이론치 : C, 35.8; H, 6.01; N, 4.64
적외선흡수띠(KBr cm-1): 582(m), 670(m), 1062(m), 1176(m), 1212(s),
1288(s), 1360(s), 1452(m), 1638(m), 2878(m),
2964(m), 3230(m), 3448(m)
[실시예 5]
(NH2CH2CH2NH2)Pt(OOCC4H9)4의 제조
(A-A = NH2CH2CH2NH2; R=C4H9CO)
실시예 4에서 얻은 (NH2CH2CH2NH2)Pt(OH)41.00g(3.10mmol)과 발레르산 무수물 4.9ml(25.0mmol)을 사용하여 실시예 4와 같은 방법으로 백금착물(NH2CH2CH2NH2)Pt(OOCC4H9)4를 1.07g(수율 52.5%) 얻었다.
녹는점 : 194℃ (분해)
조성식 : (C22H44N2O8)Pt
원소분석치 : C, 40.0; H, 6.75; N, 4.28
이론치 : C, 40.1; H, 6.72; N, 4.25
적외선흡수띠(KBr cm-1): 614(m), 712(m), 934(m), 1018(m), 1180(m),
1282(s), 1347(s), 1364(s), 1648(s), 2880(m),
2971(s), 3223(m), 3442(m)
[실시예 6]
[NH2CH2C(CH3)2CH2NH2]Pt(OOCC2H5)4의 제조
(A-A = NH2CH2C(CH3)2CH2NH2; R=C2H5CO)
K2PtCl46.23g(15.0mmol)이 녹아있는 수용액 150ml에서 KI 12.45g(75mmol)을 가하여 30분 동안 저은 후 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민 1.84g(18mmol)을 천천히 가하여 3시간 동안 저어주었다. 생성된 노란색 침전물을 여과하여 증류수로 3회(30ml×3) 세척한 후 감압, 가온(3mmHg, 40℃) 건조하여 [NH2CH2C(CH3)2CH2NH2)PtI2를 7.50g(수율 90.7%) 얻었다.
(NH2CH2CH2NH2)PtI2대신 같은 당량의 [NH2CH2C(CH3)2CH2NH2)PtI2을 사용하여 실시예 4와 같은 방법으로 백금착화합물 중간체[NH2CH2C(CH3)2CH2NH2)Pt(OH)4를 2.10g(수율 57.5%) 얻었다.
[NH2CH2C(CH3)2CH2NH2]Pt(OH)41.00g(2.74mmol)과 프로피온산 무수물 6.4ml(50.0mmol)을 사용하여 실시예 4와 같은 방법으로 백금착물[NH2CH2C(CH3)2CH2NH2)Pt(OOCC2H5)4을 1.00g(수율 62.1%) 얻었다.
녹는점 : 187℃ (분해)
조성식 : (C17H34N2O8)Pt
원소분석치 : C, 34.8; H, 5.80; N, 4.77
이론치 : C, 34.6; H, 5.81; N, 4.75
적외선흡수띠(KBr cm-1): 632(m), 700(m), 802(m), 1047(m), 1138(m),
1237(m), 1382(s), 1467(m), 1618(s),
1632(s), 2893(m), 2944(s), 3135(m), 3407(m)
[실시예 7]
[NH2CH2C(CH3)2CH2NH2]Pt(OOCCH(CH3)2]4의 제조
(A-A = NH2CH2C(CH3)2CH2NH2; R=(CH)3CHCO)
실시예 6에서 얻은 [NH2CH2C(CH3)2CH2NH2]Pt(OH)41.00g(2.74mmol)과 이소부티르산 무수물 4.1ml(25.0mmol)을 사용하여 실시예 6과 같은 방법으로 백금착물[NH2CH2C(CH3)2CH2NH2]Pt(OOCCH(CH3)2]4·H2O를 0.78g(수율 42.7%) 얻었다.
녹는점 : 191℃ (분해)
조성식 : (C21H42N2O8)Pt(H2O)
원소분석치 : C, 37.8; H, 6.65; N, 4.16
이론치 : C, 38.0; H, 6.68; N, 4.22
적외선흡수띠(KBr cm-1): 614(m), 696(m), 1042(m), 1256(m), 1297(m),
1367(m), 1397(s), 1458(m), 1637(s),
2948(m), 3133(m), 3221(m), 3448(m)
[실시예 8]
[O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2]Pt(OOCC2H5)4의 제조
(A-A = O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2; R=C2H5CO)
트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산 대신 같은 당량의 테트라히드로-4H-피란-4,4-디메탄아민을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 [O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2]PtI2를 7.62g(수율 85.6%) 얻었다.
Figure kpo00024
대신 같은 당량의 [O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2]PtI2를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 백금착화합물 중간체[O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2]Pt(OH)4를 2.55g(수율 62.5%) 얻었다.
[O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2]Pt(OH)41.00g(2.45mmol)과 프로피온산 무수물 6.4ml(50.0mmol)을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 백금착물[O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2]Pt(OOCC2H5)4·H2O을 0.81g(수율 50.6%) 얻었다.
녹는점 : 194℃ (분해)
조성식 : (C19H36N2O9)Pt(H2O)
원소분석치 : C, 35.4; H, 5.90; N, 4.33
이론치 : C, 35.1; H, 5.90; N, 4.31
적외선흡수띠(KBr cm-1): 603(m), 695(m), 1036(m), 1135(m), 1162(m),
1257(m), 1345(m), 1382(s), 1447(m),
1612(s), 2940(s), 3092(m), 3216(m), 3435(m)
[실시예 9]
[O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2]Pt(OOCC3H7)의 제조
(A-A = O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2; R=C3H7CO)
실시예 8에서 얻은 [O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2]Pt(OH)41.00g(2.45mmol)과 부티르산 무수물 4.1ml(25.0mmol)을 사용하여 실시예 8과 같은 방법으로 백금착물[O(CH2CH2)2C(CH2NH2)2]Pt(OOCC3H7)를 0.79g(수율 46.7%) 얻었다.
녹는점 : 201℃ (분해)
조성식 : (C23H44N2O9)Pt
원소분석치 : C, 40.0; H, 6.42; N, 4.09
이론치 : C, 40.2; H, 6.45; N, 4.07
적외선흡수띠(KBr cm-1): 612(m), 752(m), 838(m), 1147(m), 1220(m),
1347(m), 1376(s), 1432(m), 1635(s), 2778(m),
2972(s), 3324(m), 3440(m)
[실시예 10]
Figure kpo00025
트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산 대신 같은 당량의 시클로헥산-1,1-디메탄아민을 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로
Figure kpo00026
를 8.22g(수율 92.7%) 얻었다.
Figure kpo00027
대신 같은 당량의
Figure kpo00028
를 사용하여 실시예 1과 같은 방법으로 백금착화합물 중간에 [CH2(CH2)4C(CH2NH2)2]Pt(OH)4)를 2.14g(수율 52.8%) 얻었다.
Figure kpo00029
과 피리딘 1.62ml(20.0ml)를 아세톤용액 25ml에 현탁한 후 염화프로피오닐 0.87ml(10.0mmol)을 가하여 60℃에서 8시간 동안 저어 주었다. 반응물을 실온(25℃)으로 식힌 후 에틸에테르를 과량(100ml) 가하여 생성물을 침전시켰다. 얻어진 침전물을 여과하여 에틸에테르로 2회(15ml×2) 세척한 후 실온(25℃)에서 감압(3mmHg) 건조하여 백금착화합물
Figure kpo00030
을 0.81g(수율 49.4%) 얻었다.
녹는점 : 189℃ (분해)
조성식 : (C20H88N2O8)Pt(2H2O)
원소분석치 : C, 36.0; H, 6.32; N, 4.25
이론치 : C, 36.1; H, 6.36; N, 4.21
적외선흡수띠(KBr cm-1): 597(m), 691(m), 846(m), 1135(m), 1287(s),
1348(s), 1398(m), 1467(m), 1647(s),
2893(m), 2988(s), 3105(m), 3451(m)
[경구항암활성시험의 예]
본 발명의 6배위 백금(Ⅳ) 착화합물들에 대한 경구항암활성시험을 다음과 같이 실시하였다. 즉, 6주령 BDF1 마우스 8마리를 한 그룹으로 하여 DBA/2 마우스에서 계대중인 백혈병 L1210 세포를 각각의 마우스에 1×105세포/0.1ml씩 복강내로 이식한 후 백금(Ⅳ) 착화합물 시험약물을 각각의 필요 농도에 따라 하루 1회씩 5일 연속 경구투여하였다. 마우스를 매일 관찰하면서 생존시간을 측정하고 각 실험군의 평균 수명으로부터 대조군에 대한 투여군의 평균생존시간의 증가된 비율(T/C(%))를 계산하여 항암효과를 판정하였으며 실시예의 백금(Ⅳ) 착화합물에 대한 시험결과는 다음 표 1과 같다. 항암활성시험결과에서 평균생존시간 증가비(T/C)가 125% 이상이면 우수한 항암제로 판정된다. 다음 표 1의 실험결과에서 보듯이, 실시예 1의 경우, 경구 항암효과가 매우 우수하며 급성독성 측정결과, 독성(LD50= 300mg/kg)도 낮게 나타나 실용화 가능성이 높을 것으로 기대된다.
Figure kpo00031
[발명의 효과]
본 발명에 따라 경구 투여가 가능한 새로운 백금(Ⅳ) 착화합물이 제공된다. 본 발명의 백금(IV) 착화합물은 경구 투여시 지용성이 우수하여 위장에서 흡수가 잘 되고 항암효과는 높고 독성은 낮아 우수한 항암제로서 사용될 수 있다. 또한, 경구투여가 가능함에 따라 환자가 병원에 입원하지 않고도 치료가 가능하여 치료비 절감, 환자의 편의 증진 등의 효과를 아울러 기대할 수 있다.

Claims (7)

  1. 다음 일반식 (Ⅰ)로 표시되는 백금(Ⅳ) 착화합물.
    Figure kpo00032
    (식 중, A-A는 백금원자에 킬레이션이 가능한 대칭성 디아민으로서 에틸렌디아민, 트란스(±)-1,2-디아미노시클로헥산, 2,2-디메틸-1,3-프로판디아민, 시클로헥산-1,1-디메탄아민, 테트라히드로-4H-피란-4,4-디메탄아민 중에서 선택되는 기이고, 음이온 그룹에서 R은 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 및 발레릴 중에서 선택되는 기이다)
  2. 다음 일반식(Ⅲ)에 디아민-백금(Ⅱ) 황산염 또는 일반식(Ⅳ)의 디아민-백금(Ⅱ) 질산염을
    Figure kpo00033
    과산화수소로 직접 산화시켜 다음 일반식(V)의 디아민-백금(Ⅳ) 4수산화물을 얻는 다음
    Figure kpo00034
    이를 친전자치환시약 R2O 또는 RCI과 반응시키는 단계를 포함하는 다음 일반식(I)의 6 배위 백금(Ⅳ) 착화합물의 제조방법.
    Figure kpo00035
    (식 중, A-A 및 R은 제1항에서 정의한 바와 같음)
  3. 제2항에 있어서, 일반식 (V)의 디아민-백금(Ⅳ) 4수산화물을 과량의 카르복실산 무수물에 분산시킨 다음 상온에서 반응시킨 후 에틸에테르를 가하여 침전시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 백금(Ⅳ) 착화합물의 제조방법.
  4. 제2항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 디아민-백금(Ⅳ) 4수산화물을 이염화메탄 또는 아세톤 용매에 분산시킨 다음 카르복실산 무수물과 반응시킨 후 에틸에테르를 가하여 침전시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅴ)의 백금(Ⅳ) 착화합물의 제조방법.
  5. 제2항에 있어서, 일반식(Ⅴ)의 디아민-백금(Ⅳ) 4수산화물을 이염화메탄 또는 아세톤 용매에 분산시킨 다음 염화수소제거제와 함께 염화아실과 반응시킨 후 에틸 에테르를 가하여 침전시키는 것을 특징으로 하는 일반식(Ⅰ)의 백금(Ⅳ) 착화합물의 제조방법.
  6. 제4항에 있어서, 염화수소제거제로서 피리딘을 사용하여 30∼60℃의 반응온도에서 5∼10시간 반응시키는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  7. 다음 일반식(Ⅲ)의 디아민-백금(Ⅱ) 황산염을
    Figure kpo00036
    과산화수소로 산화시킨 후 같은 당량의 수산화바륨과 반응시켜 침전된 황산바륨을 정량적으로 제거한 다음 단순히 농축하여 다음 일반식 (Ⅴ)의 순수한 디아민-백금(Ⅳ) 4수산화물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00037
    (식 중, A-A는 제1항에서 정의한 바와 같음)
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