CZ296459B6 - Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo - Google Patents

Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo Download PDF

Info

Publication number
CZ296459B6
CZ296459B6 CZ20040964A CZ2004964A CZ296459B6 CZ 296459 B6 CZ296459 B6 CZ 296459B6 CZ 20040964 A CZ20040964 A CZ 20040964A CZ 2004964 A CZ2004964 A CZ 2004964A CZ 296459 B6 CZ296459 B6 CZ 296459B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
mixture
platinum complex
optionally
pharmaceutical composition
group
Prior art date
Application number
CZ20040964A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2004964A3 (cs
Inventor
Franc@Ales
Sova@Petr
Original Assignee
Pliva-Lachema A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pliva-Lachema A. S. filed Critical Pliva-Lachema A. S.
Priority to CZ20040964A priority Critical patent/CZ296459B6/cs
Priority to AT05785547T priority patent/ATE491445T1/de
Priority to US11/574,929 priority patent/US7655697B2/en
Priority to EP05785547A priority patent/EP1802295B1/en
Priority to JP2007531577A priority patent/JP2008513383A/ja
Priority to DE602005025382T priority patent/DE602005025382D1/de
Priority to PCT/CZ2005/000070 priority patent/WO2006029579A1/en
Priority to PL05785547T priority patent/PL1802295T3/pl
Publication of CZ2004964A3 publication Critical patent/CZ2004964A3/cs
Publication of CZ296459B6 publication Critical patent/CZ296459B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/28—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/282—Platinum compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A61K9/2846—Poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2873—Proteins, e.g. gelatin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2886—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating having two or more different drug-free coatings; Tablets of the type inert core-drug layer-inactive layer
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4816—Wall or shell material
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4891—Coated capsules; Multilayered drug free capsule shells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5026—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5052—Proteins, e.g. albumin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5073—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals having two or more different coatings optionally including drug-containing subcoatings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)

Abstract

Resení se týká perorální farmaceutické kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, jejíz podstata spocívá v tom, ze je tvorena smesí platinového komplexu obecného vzorce I, ve kterém A nezávisle jeden na druhém znamenajískupinu -NH.sub.3.n. nebo aminovou skupinu obsahující 1 az 18 uhlíkových atomu, B nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo hydroxylovouskupinu nebo skupinu COOR, kde R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, alkylaminovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 az 10 atomy uhlíku nebofunkcní deriváty uvedených skupin, a X nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo monokarboxylátovou skupinu s 1 az 20 uhlíkovými atomy nebo X spolecne tvorí dikarboxylátovou skupinu se 2az 20 atomy uhlíku, a alespon jedné pomocné látkyz mnoziny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a prípadnekluzné látky nebo/a rozvolnovadla, pricemz tato smes, která je prípadne slisována do tablety nebo je obsazena v kapsli, tato tableta nebo tato kapsleje prípadne opatrena biodegradabilní vrstvou nebo/a vnejsí pH-senzitivní kolonickou vrstvou. Reseníse týká i zpusobu prípravy této kompozice a pouzití této kompozice jako léciva pro lécení kolorektálního karcinomu.

Description

Vynález se týká perorální farmaceutické kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, způsobu přípravy této kompozice a této kompozice pro použití jako léčivo.
Oblast techniky
Kolorektální karcinom je zhoubný nádor tlustého střeva, který patří v Evropě k nejrozšířenějším typům nádorového onemocnění. Ročně je diagnostikováno téměř 7500 nových případů výskytu tohoto onemocnění, přičemž více než 4000 pacientů trpících tímto onemocněním každoročně umírá. Přes 50 % těchto nádorů je lokalizováno v rektu a 20 % těchto nádorů postihuje sigmoideum. Ve vlastním tlustém střevu se nachází jen asi 15 % těchto nádorů. Z toho v colon transverzum asi 6 až 8 % a v colon descendens asi 6 až 7 %. Přes rozdíly související s anatomickou lokalizací jsou uvedené nádory považovány za afekci jednoho orgánu a označují se jako kolorektální karcinom. Ženy trpí kolorektálním karcinomem častěji v oblasti tlustého střeva, zatímco muži jsou častěji postiženi kolorektálním karcinomem v oblasti konečníku. Klinické projevy kolorektálního karcinomu se projeví jeho lokalizací, velikostí mechanické přepážky a celkovou odezvou v organizmu. Zúžení průsvitu střeva se projeví meteorismem, změnou defekačních návyků, koliko vitou bolestí a případně náhle vzniklým ileem. Exulcerace nádoru se projeví mikroskopickým nebo makroskopickým krvácením a následnou anemií.
Při léčení celé řady nádorových onemocnění se používají platinové komplexy. Dosud se v terapeutické praxi využívají pouze komplexy dvojmocné platiny, mezi které patří zejména cisplatina, karboplatina a oxaliplatina. Tyto komplexy dvojmocné platiny jsou však v gastrointestinálním traktu nestabilní nebo/a jsou špatně vstřebatelné organizmem. Tyto vlastnosti komplexů dvojmocné platiny znemožňují jejich použití v perorální lékové formě. V poslední době bylo zjištěno, že některé nově připravené komplexy čtyřmocné platiny si zachovávají svou protinádorovou účinnost i v případě, kdy jsou podány perorálně. Tyto komplexy byly popsány jako nové chemické sloučeniny pro perorální podání v patentových dokumentech EP 0 328 274, EP 0 423 707 a EP 1082 330 (PCT/CZ99/00015).
Jinou možností aplikace platinových komplexů je rektální podání, při kterém se platinový komplex vyhne agresivnímu prostředí trávicího traktu a po vstřebání rektální sliznicí přechází vrátnicovým systémem přímo do systémového krevního oběhu. Možnost podání komplexu Čtyřmocné platiny análním otvorem byla popsána v patentovém dokumentu US 6 033 683.
Vzhledem ktomu, že perorální podání platinových komplexů představuje pro pacienta ve srovnání s podáními těchto komplexů jinou cestou nejvyšší míru pohodlí, jeví se jako velmi perspektivní a nadějné perorální podání pevné lékové formy platinového komplexu umožňující uvolnění platinového komplexu až v oblasti tlustého střeva. Takováto perorální kolonická aplikace léčiv má svoji historii v podávání antirevmatik nebo při ochraně sliznic gastrointestinálního traktu podáváním peptidů a proteinů. V tomto případě se léčiva nebo ochranné látky podávají perorálně ve formě konjugátů léčiv nebo ochranných látek s pomocnými látkami, zejména ve formě azokonjugátů, cyklodextrinových konjugátů, glykosidických konjugátů, glukuronátových konjugátů, dextranových konjugátů, polypeptidových konjugátů a konjugátů s polymery, nebo ve formě chráněné potahem degradabilních polymerů, zejména potahem pH-senzitivního polymeru nebo potahem biodegradabilního polymeru, nebo ve formě zakapslované do materiálu zbiodegradabilního polymeru, zejména zakapslované do tvrdých kapslí, nebo ve formě systému s ukotveným léčivem nebo ochrannou látkou, zejména ve formě matrice s biodegradabilními polymery a hydrogely nebo ve formě matrice s pH-senzitivními polymery. Všechny tyto systémy
-1 CZ 296459 B6 chrání perorálně podané léčivo nebo ochrannou látku před působením agresivního prostředí gastrointestinálního traktu před vstupem do tlustého střeva.
Komplexy čtyřmocné platiny mají obecně velmi malou rozpustnost ve vodě, malou sypnou hustotu, malou setřesnou hustotu a velmi vysoký elektrostatický náboj. Tyto vlastnosti představují závažný problém při přípravě perorální pevné lékové formy. Komplexy čtyřmocné platiny jsou navíc při styku s kovy nebo s celou řadou běžně používaných pomocných látek chemicky nestabilní, což zase představuje závažný problém při zajištění stability perorální pevné lékové formy. Tyto problémy byly částečně vyřešeny perorální pevnou lékovou formou komplexu čtyřmocné platiny, popsanou v patentovém dokumentu EP 1 082 330 (PCT/CZ99/00015), který uvádí přípravu perorální pevné lékové formy komplexu čtyřmocné platiny ve formě rozpustných inkluzních komplexů s cyklodextriny s následnou lyofilizací. Tento způsob přípravy je však složitý a nákladný a omezená kapacita cyklodextrinu výraznou měrou omezuje obsah komplexu čtyřmocné platiny v cyklodextrinovém inkluzním komplexu. Možnost výroby stabilní perorální lékové formy komplexu čtyřmocné platiny uvádí patentová přihláška CZ 2004—235, ve které jsou specifikovány pomocné látky, s nimiž jsou komplexy čtyřmocné platiny kompatibilní.
Možnost enterosolventní aplikace platinových komplexů, tj. jejich cílené aplikace do oblasti tenkého střeva a jejich případného řízeného uvolňování v oblasti tenkého střeva, při perorálním podání byla popsána v patentové přihlášce WO 2004/087 126 (PCT/CZ2004/00017). Možnost perorálního podání pevné lékové formy platinových komplexů, při kterém by se dosáhlo uvolnění platinových komplexů až v oblasti tlustého střeva, však dosud popsána nebyla.
Cílem vynálezu proto je poskytnout perorální farmaceutickou kompozici pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti.
Podstata vynálezu
Výše uvedený cíl je splněn perorální farmaceutickou kompozicí pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, jejíž podstata spočívá v tom, že je tvořena směsí platinového komplexu obecného vzorce I
B
(I) /
B·
A nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu -NH3 nebo aminovou skupinu obsahující 1 až 18 uhlíkových atomů,
B nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu nebo skupinu COOR, kde R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, alkylaminovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo funkční deriváty uvedených skupin, a
X nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo monokarboxylátovou skupinu s 1 až 20 uhlíkovými atomy nebo X společně tvoří dikarboxylátovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku,
-2CZ 296459 B6 a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, póly sacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, přičemž tato směs, která je případně slisována do tablety nebo obsažena v kapsli, tato tableta nebo tato kapsle je případně potažena biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou.
Výhodně je směs platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, ve formě granulátu připraveného granulací vodou zvlhčené směsi uvedeného platinového komplexu obecného vzorce I a uvedené alespoň jedné pomocné látky.
Výhodně má perorální farmaceutická kompozice formu tablety, získané slisováním směsi platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky zmnožiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, a případně potažené biodegradabilní vrstvou, přičemž tato tableta je potažena vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou.
Výhodně má perorální farmaceutická kompozice formu kapsle obsahující směs platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, a zhotovené z materiálu umožňujícího uvolňování platinového komplexu obecného vzorce I až ve tlustém střevu.
Výhodně má perorální farmaceutická kompozice formu kapsle obsahující směs platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, a potažené biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH senzitivní kolonickou vrstvou.
Výhodně má perorální farmaceutická kompozice formu směsi platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, potažené biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH-senzitivní vrstvou.
Výhodněji má perorální farmaceutická kompozice formu směsi platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, potažené biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH-senzitivní vrstvou, přičemž tato směs je obsažena v kapsli.
Předmětem vynálezu je rovněž způsob přípravy výše uvedené perorální farmaceutický kompozice, jehož podstata spočívá v tom, že se platinový komplex obecného vzorce I smísí s alespoň jednou pomocnou látkou zmnožiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně s kluznou látkou nebo/a rozvolňovadlem, načež se získaná směs případně zvlhčí vodou a granuluje za vzniku granulátu a získaná směs nebo získaný granulát se po případném přidání kluzné látky nebo/a rozvolňovadla případně lisuje do tablet nebo plní do kapslí a získaná směs nebo získaný granulát nebo získané tablety nebo získané kapsle se případně potáhnou biodegradabilní vrstvou a/nebo vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou.
-3CZ 296459 B6
Výhodně se granulace vodou zvlhčené směsi provádí v zařízení, jehož povrchy, přicházející do styku s granulovanou směsí, jsou vůči této směsi inertní.
Výhodně se lisování do tablet nebo plnění do kapslí směsi nebo granulátu provádí v zařízení, jehož povrchy, přicházející do styku s lisovanou nebo plněnou směsí nebo s lisovaným nebo plněným granulátem, jsou vůči této směsi nebo vůči tomuto granulátu inertní.
Výhodně se potahování směsi nebo granulátu nebo tablet provádí v zařízení, jehož povrchy, přicházející do styku s potahovanou směsí, potahovaným granulátem nebo s potahovanými tabletami, jsou potaženy inertním polymerem.
Předmětem vynálezu je také výše uvedená perorální farmaceutická kompozice nebo tato kompozice připravená výše uvedeným způsobem pro použití jako léčivo pro léčení kolorektálního karcinomu.
Složení perorální farmaceutické kompozice podle vynálezu zaručuje výbornou stabilitu komplexu čtyřmocné platiny a jeho kolonické uvolňování, tj. uvolňování až v oblasti tlustého střeva, při perorálním podání pevné lékové formy. Z literatury (Pharma Polymers, sv. 7, říjen 2000) vyplývá, že při ideálním kolonickém podání se uvolní při pasáži trávicím traktem 50 až 65 % účinné látky po 6 hodinách a 85 až 100 % účinné látky po 12 hodinách. Tato pasáž probíhá po dobu asi 2 až 4 hodin v prostředí žaludku při hodnotě pH 1 až 5, potom po dobu asi 3 až 5 hodin v tenkém střevu při hodnotě pH 5,5 až 7 a nakonec ve tlustém střevu při hodnotě pH 5,5 až 7 a nakonec ve tlustém střevu při hodnotě pH asi 6 až 7,5. Za účelem možnosti kontinuálního testování účinné látky byla vyvinuta metoda, při které se léková forma testuje při míchání pádly otáčejícími se rychlostí 50 otáček za minutu v disolučním přístroji USP typ II obsahujícím 900 ml 0,1 M HC1 zajišťující pH 1,2, přičemž se přechodu na hodnotu pH 6,8 dosáhne přidáním 20,7 g Na3PO4.12H2O. Perorální farmaceutická kompozice podle vynálezu umožňuje dosažení právě takového ideálního kolonického uvolňování platinového komplexu.
Již samotné ochranné pomocné látky, které jsou ve farmaceutické kompozici podle vynálezu obsaženy ve směsi s platinovým komplexem obecného vzorce I a tvoří s tímto komplexem konjugáty, jsou odolné proti enzymatickému rozkladu v oblasti žaludku a tenkého střeva a chrání tedy platinový komplex před jeho uvolňováním již v těchto oblastech. Jedná se o polysacharidy, mukopolysacharidy, proteiny, oligoproteiny, polyproteiny, mukoproteiny, peptidy, oligopeptidy a polypeptidy. Obsah těchto ochranných pomocných látek je alespoň roven 5 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost směsi s platinovým komplexem. Další pomocná látka, která může být ve farmaceutické kompozici podle vynálezu obsažena společně s platinovým komplexem a kterou je modifikovaný polysacharid, představuje pouze pojivo postrádající účinnou ochranou funkci. Obsah této pojivové pomocné látky v případě, že je použita je roven alespoň 2 % hmotnosti vztaženo na celkovou hmotnost směsi s platinovým komplexem. Tato pojivová pomocná látka nemusí být nezbytně přítomna v případě, kdy se využije pojivové schopnosti výše uvedených ochranných pomocných látek při jejich smíšení s vodou. Naopak v případě, kdy je v uvedené směsi přítomna společně s platinovým komplexem pouze uvedená pojivová pomocná látka tvořená modifikovaným polysacharidem, potom je třeba cílené uvolnění platinového komplexu až ve tlustém střevu zajistit potažením uvedené směsi biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou. Stejné opatření je třeba provést v případě, že farmaceutická kompozice obsahuje ve funkci plniva sacharid nebo/a oligosacharid a kdy ve farmaceutické kompozici není obsažena žádná z uvedených ochranných pomocných látek. I v případě, kdy směs platinového komplexu obsahuje alespoň jednu z výše uvedených ochranných pomocných látek, tvořených polysacharidy, mukopolysacharidy, proteiny, oligoproteiny, polyproteiny, mukoproteiny, peptidy, oligopeptidy a polypeptidy, lze zintenzivnění kolonického uvolňování platinového komplexu pojistit ještě potažením směsi biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou.
-4CZ 296459 B6
Jako příklady zejména použitelných polysacharidů, mukopolysacharidů, proteinů, oligoproteinů, polyproteinů, mukoproteinů, peptidů, oligopeptidů a polypeptidůje možné uvést amylózu, xylan, inulin, dextrin, cyklodextrin, dextran, estery dextranu, chitosan, arabinogalaktan, guarovou gumu, glukuronát, pektin, amylopektin, polyspartam, chondroitin sulfát, kyselinu hyalurovou a kolagen. Jako příklad modifikovaného polysacharidů lze uvést modifikovaný škrob.
Za účelem zabránění slepování částic farmaceutické kompozice a umožnění jejího rovnoměrného plnění do kapslí nebo lisování do tablet může perorální farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahovat alespoň jednu farmaceuticky přijatelnou kluznou látku. Jako kluzná látka se výhodně používá stearan hořečnatý v množství alespoň rovném 0,1 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost směsi farmaceutické kompozice. Za účelem dosažení optimálního rozvolnění směsi farmaceutické kompozice a tím i dosažení zintenzivnění a zrychlení uvolňování platinového komplexu může perorální farmaceutická kompozice podle vynálezu obsahovat alespoň jedno farmaceuticky přijatelné rozvolůovadla, výhodně tvořené modifikovanými polysacharidy. Takovým rozvolňovadlem je výhodně modifikovaný kukuřičný nebo/a pšeničný nebo/a rýžový nebo/a bramborový škrob, výhodně použitý v množství alespoň 3 % hmotnosti, výhodněji v množství 3 až 20 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost směsi farmaceutické kompozice.
Biodegradabilní vrstva, kterou může být případně potažena směs perorální kompozice jako taková, tableta, do které je tato směs slisována, nebo kapsle tuto směs obsahující, je tvořena polysacharidy, proteiny a jejich deriváty, které před vstupem do tlustého střeva odolávají enzymům trávicího traktu, ale potom podléhají štěpení bakteriální mikroflórou obsaženou v tlustém střevu. Oblasti tenkého střeva jsou totiž osídleny zejména aerobní mikroflórou, zatímco oblast tlustého střeva je osídlena anaerobní mikroflórou. Vlivem této specifické mikroflóry tlustého střeva zde dochází k hydrolýze a redukci. Mezi látky, které se zde štěpí, patří například amylóza, xylan, inulin, dextrin, cyklodextrin, dextran, estery dextranu, chitosan, arabinogalaktan, guarová guma, glukuronát, pektin, amylopektin, polyspartam, chondroitin sulfát, kyselina hyaluronová a kolagen. Často se tyto látky používají v kombinaci se syntetickými polymery, jakými jsou například ethylcelulóza, HEC, MPC, MC a HPMC.
Vnější pH-senzitivní kolonická vrstva, kterou může být případně potažena směs perorální kompozice jako taková, tableta, do které je tato směs slisována, nebo kapsle tuto směs obsahující, je tvořena pH-senzitivmmi polymery tvořící membrány, které odolávají hodnotám prostředí gastrointestinálního traktu, ale od hodnoty mezi 6 a 7 se již rozpouštějí. Patří mezi ně například akrylátová nebo metakrylátové polymery a kopolymery typu EUDRAGIT S a EUDRAGIT FS nebo acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCAS), případně jejich kombinace s vhodnými činidly, jakými jsou například smáčedla a změkčovadla, pigmenty a maziva. Tyto polymery nebo jejich kombinace se rozpouštějí při hodnotě pH v rozmezí od 6 do 7, což je prostředí odpovídající lokalitě tlustého střeva, a případně umožní uvolňování platinového komplexu až po uplynutí intervalu asi 3 až 5 hodin.
V případě směsi platinového komplexu s alespoň jednou pomocnou látkou z výše uvedené množiny ve formě granulátu se výhodně tento granulát po smísení s kluznou látkou a s rozvolňovadlem rozplní buď do kapsle, která může být potom potažena vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou, přičemž se v tomto případě použije želatinová kapsle nebo kapsle z HPMC, nebo do kapsle, která je již předem upravena pro kolonickou aplikaci. Tato úprava může zejména spočívat v tom, že je kapsle vyrobena z materiálu, který se odbourává až vlivem enzymatického působení v tlustém střevu a kterým je například chitosan, nebo je tělo kapsle vyrobeno z materiálu, který vzdoruje prostředí žaludku a tenkého střeva, ale čepička tobolky je vyrobena z materiálu, který se působením mikroflóry a pH prostředí 6 až 7 rozpustí nebo rozštěpí až v oblasti tlustého střeva, a kterým jsou různě substituované celulózy nebo akiylátové polymery.
Granulát nebo tabletu je rovněž možné před finálním zpracováním do konečné lékové formy ochránit vrstvou, která buď přímo ochrání platinový komplex před žaludečním prostředím a prostředím tenkého střeva, nebo bude chránit platinový komplex před potahem pH-senzitivního
-5CZ 296459 B6 polymeru, který umožňuje uvolnění platinového komplexu až ve tlustém střevu a se kterým je platinový komplex nekompatibilní. V tomto případě dochází k synergii mezi acidorezistentní ochranou, poskytnutou potahem PH-senzitivního polymeru, a ochranou před trávicími enzymy žaludku nebo tenkého střeva. Takový ochranný potah může být tvořen vrstvou alespoň jedné látky z množiny zahrnující polysacharidy, mukopolysacharidy, proteiny, oligoproteiny, polyproteiny, mukoproteiny, peptidy, oligopeptidy a polypeptidy, jejichž příklady jsou amylóza, inulin, dextrin, cyklodextrin, dextran, estery dextranu, chitosan, arabinogalaktan, guarová guma, glukuronát, pektin, amylopektin, polyspartam, chondroitin, kyselina hyaluronová a kolagen, která se nanáší ve formě vodného roztoku nebo vodně-lihového hydrogelu a která umožňuje ochranu platinového komplexu před pasáží žaludkem a tenkým střevem nebo chrání platinový komplex před přímým stykem s pH-senzitivním polymerem, který je následně nanesen. Hmotnost nanesené sušiny ochranného potahuje nejvýše rovna 50 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu nebo tablety. Takto potažený granulát nebo takto potažená tableta mohou být potom rozplněny do želatinové kapsle, která již nemusí být nikterak speciálně upravena anebo může být ještě potažena další ochrannou vrstvou. V takovém případě je možné použít tvrdou želatinovou kapsli nebo výhodně kapsli z HPMC.
Obzvláště odolné ochrany a tedy i cílené kolonické aplikace platinového komplexu může být dosaženo v případě, kdy se granulát potažený ochrannou vrstvou proti enzymatickému štěpení v žaludku nebo tenkém střevu nebo nepotažený granulát rozplněný v tvrdých želatinových kapslích nebo kapslích z HPMC, potáhne vnější pH-senzitivní vrstvou, která se rozpouští až v oblasti pH 6 až 7,5, tj. v oblasti tlustého střeva. Farmaceuticky přijatelnými látkami umožňujícími takový potah jsou výhodně acetát-sukcinát hydroxypropylmethylcelulózy (HPMCAS), kyselina methakrylová a její sloučeniny, výhodně její polymery a kopolymery, jakými jsou například EUDRAGIT S a EUDRAGIT FS, a to buď například ve formě jejich plastifikovaných vodných disperzí EUDRAGIT S 3OD, nebo EUDRAGIT FS 3OD nebo například ve formě organických nebo volně-lihových roztoků EUDRAGIT S 12,5, případně jejich směsi v požadovaných poměrech, přičemž hmotnost lakové sušiny je nejvýše rovna 15 % hmotnosti, výhodně rovna 4 až 10 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost granulátu.
Tělo kapslí může být alternativně potaženo i materiálem ochranné vrstvy chránící před trávicími enzymy žaludku nebo tenkého střeva, použitým ve směsi s dalšími polymery.
Polymerem, který usnadňuje nanášení a napomáhající dané protienzymatické ochraně může být EC nebo/a MC nebo/a HEC nebo/a HPC nebo/a HPMC, případně jejich směs v požadovaném poměru. Tyto směsi se nanášejí z vodných nebo vodně-lihových disperzí, přičemž hmotnost lakové sušiny je nejvýše rovna 30 % hmotnosti, výhodně 10 až 15 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost potahu.
Lékové formy tvořené směsí, zejména granulátem, nebo tabletou mohou být před potahováním biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH-senzitivní vrstvy potaženy inertní izolační vrstvou, která má chránit lékovou formu před biodegradabilní vrstvou nebo před vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou v případě, kdy není biodegradabilní vrstva použita. Tato izolační vrstva může být například vytvořena nástřikem 15 % hmotnosti, vztaženo na celkovou hmotnost lékové formy, hydrogelu připraveného rozpuštěním dextranu s možností přísady glycerolu jako plastifikátoru. Alternativně lze použít 10 % hmotnosti kolagenu nebo 5 % hmotnosti hydrogelu guarové gumy s možností přísady glycerolu jako plastifikátoru.
Při přípravě vlhkého granulátu tvořícího jednu z forem perorální farmaceutické kompozice podle vynálezu bylo překvapivě zjištěno, že na povrchu kovů, ze kterých jsou běžně konstruovány farmaceutická technologická zařízení pro zpracování a výrobu pevných lékových forem, dochází při styku s mokrým granulátem k nežádoucím chemickým reakcím. Tato skutečnost zabraňuje použiti standardní výrobní techniky, jakou je například kompaktorování při výrobě granulátu nebo lisování do tablet, bez povrchové úpravy příslušných kovových částí použitých zařízení. Mokrý granulát tvořící jednu z forem perorální farmaceutické kompozice podle vynálezu je proto výhod
-6CZ 296459 B6 né zpracovat v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulovanou směsí, jsou vůči této směsi inertní. Jako inertní materiály se osvědčily sklo, porcelán, teflon nebo smalt.
Při potahování lékových forem podle vynálezu může rovněž dojít k poškození uvedené inertní izolační vrstvy a mohlo by tak dojít ke styku platinového komplexu s kovovými částmi potahovacího zařízení. K tomu může zejména dojít při použití běžných potahovacích zařízení s kovovými povrchy, jakými jsou například bubnová potahovací zařízení, fluidní sušárny s vrchním nástřikem, Wustery nebo rotoprocesory. Tomu lze však překvapivě zabránit tím, že se povrchy zařízení přicházející do styku s lékovou formou potáhnou filmem inertního materiálu, který zároveň tvoří inertní izolační vrstvu.
Perorální farmaceutická kompozice podle vynálezu umožňuje podat v jediné dávce 5 až 500 mg platinového komplexu obecného vzorce I, výhodně 50 až 350 mg platinového komplexu obecného vzorce I. Perorální farmaceutická kompozice podle vynálezu je stabilní a snadno připravitelná a má jednoduché složení.
V následující části bude vynález blíže objasněn pomocí konkrétních příkladů jeho provedení, které mají pouze ilustrační charakter a rozsah vynálezu nikterak neomezují. V rámci těchto příkladů je jako platinový komplex obecného vzorce I použit af-bis(acetato)-b-(l-adamantylamin)-c-amin-de-di-choroplatičitý komplex mající vzorec II
(II >
sumární vzorec Ci^eC^NaOiPt a molekulovou hmotnost 552,35 a obsahující jako hlavní detekovatelnou nečistotu komplex (acetato)-(l-adamantylamin)-amin-trichloroplatičitý strukturního vzorce Pt(ac)(am)(NH3)Cl3. Uvedený specifický platičitý komplex je spolu sjeho protinádorovými účinky popsán v patentovém dokumentu EP 1 082 330 (PCT/CZ99/00015), kde je označován symbolem LA 12. Má omezenou rozpustnost ve vodě, Činící 0,03 g/100 ml, nízkou sypnou hustotu, činící 0,21 g/ml, i setřesnou hustotu, činící 0,42 g/ml, a extrémní elektrostatický náboj.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.
1. Platinový komplex vzorce Π 200,00
2. Modifikovaný kukuřičný škrob 20,00
3. Laktóza 200,00
4. Modifikovaný kukuřičný škrob 42,00
5. Stearan hořečnatý 4,20
Postup přípravy • Složky 1 - 3 smísíme v rychloběžném mixéru.
• Přidáme 70 až 90 hmotnostních dílů vody.
• Směs mísíme v rychloběžném mixéru.
• Granulát sušíme při 70 °C do vlhkosti 2 až 4 %.
• Suchý granulát rozemeleme např. v porcelánovém kulovém mlýnu potřebné velikosti částic.
• Přidáme složky 4 a 5 a mísíme 15 min v kubickém mixéru.
Příklad 2
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 1.
Granulát, získaný dle příkladu 1, rozplníme do tvrdých, želatinových, kolonických, chitosanových, či HPMC tobolek o velikosti v rozsahu od 5 do 000, což odpovídá rozsahu hmotnosti granulátu od 116,55 mg do 815,85 mg, což umožňuje dávkování od 50 mg do 350 mg účinné složky nebo jej slisujeme do tablet odpovídajících analogickým hmotnostem.
Příklad 3
Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II.
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.
1. Platinový komplex vzorce Π 200,00
2. Modifikovaný kukuřičný škrob 62,00
3. Dextran 200,00
4. Stearan hořečnatý 4,20
Postup přípravy • Složky 1-3 smísíme v rychloběžném mixéru.
• Přidáme 80 až 160 hmotnostních dílů vody.
• Směs mísíme v rychloběžném mixéru.
• Granulát sušíme při 70 °C do vlhkosti 2 až 4 %.
• Suchý granulát rozemeleme např. v porcelánovém kulovém mlýnu potřebné velikosti částic.
• Přidáme složku 4 a mísíme 15 min v kubickém mixéru.
Příklad 4
Způsob plnění granulátu farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (II) připravené podle příkladu 3.
-8CZ 296459 B6
Granulát, získaný dle příkladu 3, rozplníme do tvrdých, želatinových, kolonických, chitosanových, či HPMC tobolek o velikosti v rozsahu od 5 do 000, což odpovídá rozsahu hmotnosti granulátu od 116,55 mg do 815,85 mg, což umožňuje dávkování od 50 do 350 mg účinné složky nebo jej slisujeme do tablet odpovídajících analogickým vlastnostem.
Příklad 5
Složení a způsob výroby granulátu farmaceutické kompozice platinového kanplexu vzorce Π.
Navážky v příkladech jsou uvedeny v hmotnostních dílech.
1. Platinový komplex vzorce H 200,00
2. Modifikovaný kukuřičný škrob 62,00
3. Dextran 200,00
Postup přípravy • Složky 1-3 smísíme v rychloběžném mixéru.
• Přidáme 80 až 160 hmotnostních dílů vody.
• Směs mísíme v rychloběžném mixéru.
• Granulát sušíme při 70 °C do vlhkosti 2 až 4 %.
• Suchý granulát rozemeleme např. v porcelánovém kulovém mlýnu potřebné velikosti částic.
Příklad 6
Způsob nánosu izolační vrstvy na granulát farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce (Π) připraveného podle příkladu 5 ve fluidní vrstvě.
Zařízení: Wurster
Násada granulátu: 0,50 kg
teplota vstupního vzduchu: 50 až 70 °C
Teplota výstupního vzduchu: 30 až 50 °C
Rychlost nástřiku: 6 až 25 g/min
Průměr trysky: 0,8 mm
Hmotnost potahové vrstvy: 4 až 30 % hmotnosti
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost granulátu, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 15 % (hmotnostní procenta) hydrogelu připraveného rozpuštěním dextranu s možností přísady glycerolu jako plastifikátoru. Alternativně můžeme použít 10 % kolagenu nebo 5% hydrogel quar gumy (hmotnostní procenta) s možností přísady glycerolu jako plastifikátoru.
K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 7
Způsob nánosu izolační vrstvy na tablety farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravených podle příkladu 2 a 4 ve fluidní vrstvě.
-9CZ 296459 B6
Zařízení: Wurster
Násada jader: 0,50 kg
Teplota vstupního vzduchu: 50 až 70 °C
Teplota výstupního vzduchu: 40 až 60 °C
Rychlost nástřiku: 6 až 18 g/min
Průměr trysky: 0,8 mm
Hmotnost potahové vrstvy: 5 až 30 % hmotnosti
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost lékové formy, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 15 % (hmotnostní procenta) hydrogelu připraveného rozpuštěním dextranu s možností přísady glycerolu jako plastifikátoru. Alternativně můžeme použít 10% kolagenu nebo 5% hydrogel quar gumy (hmotnostní procenta) s možností přísady glycerolu jako plastifikátoru.
K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 8
Způsob nánosu pH senzitivní vrstvy na granulát farmaceutické kompozice platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 6 ve fluidní vrstvě.
Zařízení: Wurster
Násada granulátu: 0,50 kg
Teplota vstupního vzduchu: 50 až 70 °C
Teplota výstupního vzduchu: 24 až 50 °C
Rychlost nástřiku: 6 až 25 g/min
Průměr trysky: 0,8 mm
Hmotnost potahové vrstvy: 8 až 12 % hmotnosti resp. 6 až 10 mg/cm2lakové sušiny
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost granulátu, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 20 % (hmotnostní procenta) vodné disperze Eudragitu S resp. FS nebo 10 % (hmotnostní procenta) vodné disperze E1PMCAS. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 9
Způsob nánosu pH senzitivní vrstvy na kapsle s obsahem platinového komplexu vzorce Π připravené podle příkladu 2 a 4 a na tablety kapsle s obsahem platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 7 ve fluidní vrstvě.
Zařízení: Wurster
Násada jader: 0,50 kg
Teplota vstupního vzduchu: 50 až 70 °C
Teplota výstupního vzduchu: 25 až 60 °C
Rychlost nástřiku: 6 až 18 g/min
Průměr trysky: Hmotnost potahové vrstvy: 0,8 mm 8 až 12 % hmotnosti resp. 6 až 10 mg/cm2lakové sušiny -10-
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost lékové formy, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 20 % (hmotnostní procenta) vodné disperze Eudragitu S resp. FS nebo 10 % (hmotnostní procenta) vodné disperze HPMCAS. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 10
Způsob nánosu enzymaticky štěpitelné vrstvy na želatinové a HPMC kapsle s obsahem platinového komplexu vzorce II připravené podle příkladu 2 a 4 ve fluidní vrstvě.
Zařízení:
Násada granulátu:
Teplota vstupního vzduchu:
Teplota výstupního vzduchu:
Rychlost nástřiku:
Průměr trysky:
Hmotnost potahové vrstvy:
Wurster
0,50 kg až 70 °C až 50 °C až 25 g/min
0,8 mm až 30 % hmotnosti
Nástřik provádíme až do doby, kdy získáme cílenou hmotnost granulátu, odpovídající požadované hmotnosti potahové vrstvy.
K nástřiku použijeme 5 % (hmotnostní procenta) vodné disperze Etylcelulóza (Surrelease, event. Aquacoat) s 10% vodnou disperzí amylózy. K přípravě lze použít i klasického bubnového potahovacího zařízení.
Příklad 11
Finální lékové formy testujeme na disoluci pádlovou metodou:
Otáčky: 50 rpm
Teplota: 37 + 0,5 °C
Objem: 900 ml hodiny testujeme v 0,1 M HC1, pH 1,2, poté pH upravíme přídavkem cca 20,7 g Na3PO4.12 H2O na hodnotu pH = 6,8 a testujeme dalších 8 hodin. Léková forma nesmí během 2 hodin uvolnit více než 5 % účinné látky, po 6 h více než 60% účinné látky a po celkových 12 h musí uvolnit minimálně 85 % léčivé látky.

Claims (12)

1. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, vyznačená tím, že je tvořena směsí platinového komplexu obecného vzorce I ve kterém
A nezávisle jeden na druhém znamenají skupinu -NH3 nebo aminovou skupinu obsahující 1 až
18 uhlíkových atomů,
B nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo hydroxylovou skupinu nebo sku15 pinu COOR, kde R nezávisle jeden na druhém znamenají atom vodíku nebo alkylovou, alkenylovou, arylovou, aralkylovou, alkylaminovou nebo alkoxylovou skupinu s 1 až 10 atomy uhlíku nebo funkční deriváty uvedených skupin, a
X nezávisle jeden na druhém znamenají atom halogenu nebo monokarboxylátovou skupinu
20 s 1 až 20 uhlíkovými atomy nebo X společně tvoří dikarboxylátovou skupinu se 2 až 20 atomy uhlíku, a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, 25 peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, přičemž tato směs, která je případně slisována do tablety nebo obsažena v kapsli, tato tableta nebo tato kapsle je případně potažena biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou.
2. Perorální farmaceutická kompozice podle nároku 1,vyznačená tím, že směs platino30 vého komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, je ve formě granulátu připraveného granulací vodou zvlhčené směsi uvedeného platinového komplexu obecného vzorce I a uvedené alespoň jedné pomocné látky.
3. Perorální farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že má formu tablety, získané slisováním směsi platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligo-
40 peptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, a případně potažené biodegradabilní vrstvou, přičemž tato tableta je potažena vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou.
4. Perorální farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že má formu kapsle obsahující směs platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné
45 látky z množiny zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a poly
-12CZ 296459 B6 peptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, a zhotovené z materiálu umožňujícího uvolňování platinového komplexu obecného vzorce I až ve tlustém střevu.
5. Perorální farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že má formu kapsle obsahující směs platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, a potažené biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH senzitivní kolonickou vrstvou.
6. Perorální farmaceutická kompozice podle nároku 1 nebo 2, vyznačená tím, že má formu směsi platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, potažené biodegradabilní vrstvou nebo/a vnějšípH-senzitivní vrstvou.
7. Perorální farmaceutická kompozice podle nároku 6, vyznačená tím, že má formu směsi platinového komplexu obecného vzorce I a alespoň jedné pomocné látky z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně kluzné látky nebo/a rozvolňovadla, potažené biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH-senzitivní vrstvou, přičemž tato směs je obsažena v kapsli.
8. Způsob přípravy perorální farmaceutické kompozice podle nároku 1,vyznačený tím, že se platinový komplex obecného vzorce I smísí s alespoň jednou pomocnou látkou z množiny, zahrnující sacharid, oligosacharid, polysacharid, modifikovaný polysacharid, mukopolysacharid, protein, oligoprotein, polyprotein, mukoprotein, peptid, oligopeptid a polypeptid, a případně skluznou látkou nebo/a rozvolňovadlem, načež se získaná směs případně zvlhčí vodou a granuluje za vzniku granulátu a získaná směs nebo získaný granulát se po případném přidání kluzné látky nebo/a rozvolňovadla případně lisuje do tablet nebo plni do kapslí a získaná směs nebo získaný granulát nebo získané tablety nebo získané kapsle se případně potáhnou biodegradabilní vrstvou nebo/a vnější pH-senzitivní kolonickou vrstvou.
9. Způsob podle nároku 8, vyznačený tím, že se granulace vodou zvlhčené směsi provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s granulovanou směsí, jsou vůči této směsi inertní.
10. Způsob podle nároku 8 nebo 9, vyznačený tím, že se lisování do tablet nebo plnění do kapslí směsi nebo granulátu provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s lisovanou nebo plněnou směsí nebo s lisovaným nebo plněným granulátem, jsou vůči této směsi nebo vůči tomuto granulátu inertní.
11. Způsob podle některého z nároků 8 až 10, vyznačený tím, že se potahování směsi nebo granulátu nebo tablet provádí v zařízení, jehož povrchy přicházející do styku s potahovanou směsí, potahovaným granulátem nebo s potahovanými tabletami jsou potaženy inertním polymerem.
12. Perorální farmaceutická kompozice podle některého z nároků 1 až 7 nebo perorální farmaceutická kompozice připravená způsobem podle některého z nároků 8 až 11 pro použití jako léčivo pro léčení kolorektálního karcinomu.
CZ20040964A 2004-09-14 2004-09-14 Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo CZ296459B6 (cs)

Priority Applications (8)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20040964A CZ296459B6 (cs) 2004-09-14 2004-09-14 Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
AT05785547T ATE491445T1 (de) 2004-09-14 2005-09-14 Orale pharmazeutische zusammensetzung für den gezielten transport eines platinkomplexes in den kolorektalbereich, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als medikament
US11/574,929 US7655697B2 (en) 2004-09-14 2005-09-14 Oral pharmaceutical composition for targeted transport of a platinum complex into the colorectal region, method for producing and use as medicament thereof
EP05785547A EP1802295B1 (en) 2004-09-14 2005-09-14 Oral pharmaceutical composition for targeted transport of a platinum complex into the colorectal region, method for producing and use as medicament thereof
JP2007531577A JP2008513383A (ja) 2004-09-14 2005-09-14 結腸直腸領域への白金錯体の標的輸送のための経口薬学的組成物、その製造方法及びその薬剤としての使用
DE602005025382T DE602005025382D1 (de) 2004-09-14 2005-09-14 Orale pharmazeutische zusammensetzung für den gezierwendung als medikament
PCT/CZ2005/000070 WO2006029579A1 (en) 2004-09-14 2005-09-14 Oral pharmaceutical composition for targeted transport of a platinum complex into the colorectal region, method for producing and use as medicament thereof
PL05785547T PL1802295T3 (pl) 2004-09-14 2005-09-14 Doustna kompozycja farmaceutyczna do ukierunkowanego dostarczania kompleksu platyny w obszar jelita grubego, sposób jej wytwarzania i zastosowania jako lek

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20040964A CZ296459B6 (cs) 2004-09-14 2004-09-14 Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ2004964A3 CZ2004964A3 (cs) 2006-03-15
CZ296459B6 true CZ296459B6 (cs) 2006-03-15

Family

ID=35429582

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20040964A CZ296459B6 (cs) 2004-09-14 2004-09-14 Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo

Country Status (8)

Country Link
US (1) US7655697B2 (cs)
EP (1) EP1802295B1 (cs)
JP (1) JP2008513383A (cs)
AT (1) ATE491445T1 (cs)
CZ (1) CZ296459B6 (cs)
DE (1) DE602005025382D1 (cs)
PL (1) PL1802295T3 (cs)
WO (1) WO2006029579A1 (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ296459B6 (cs) * 2004-09-14 2006-03-15 Pliva-Lachema A. S. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
GB0607534D0 (en) * 2006-04-13 2006-05-24 Univ London Pharmacy Colonic drug delivery formulation
CZ300120B6 (cs) * 2006-06-20 2009-02-11 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro injekcní podání
CZ300590B6 (cs) * 2006-06-20 2009-06-24 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro injekcní podání
FR2918566B1 (fr) 2007-07-11 2009-10-09 Pierre Fabre Medicament Sa Composition pharmaceutique stable d'un sel hydrosoluble de vinflunine.
WO2011136212A1 (ja) 2010-04-27 2011-11-03 日本電気株式会社 論理回路エミュレータ及び論理回路エミュレータの制御方法
JP5917964B2 (ja) * 2012-03-19 2016-05-18 富士ゼロックス株式会社 錠剤、錠剤の製造方法、錠剤管理装置、錠剤照合装置及びプログラム
WO2014176389A1 (en) 2013-04-24 2014-10-30 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Solid dosage form containing arabinogalactan
JP7304128B2 (ja) 2014-06-11 2023-07-06 ボード オブ リージェンツ，ザ ユニバーシティ オブ テキサス システム 白金耐性の克服における使用のためのテキサフィリン－白金（ｉｖ）コンジュゲート及び組成物
RU2566290C1 (ru) * 2014-10-06 2015-10-20 Федеральное Государственное Бюджетное Учреждение Науки Институт Химии И Химической Технологии Сибирского Отделения Российской Академии Наук (Иххт Со Ран) Способ получения препарата на основе взаимодействия цис-дихлородиамминплатины(ii) с арабиногалактаном
HUE056897T2 (hu) 2015-12-09 2022-03-28 Univ Wien Med Monomaleimid-funkcionalizált platinavegyületek rákterápiához

Family Cites Families (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3920819A (en) * 1974-12-02 1975-11-18 Lilly Co Eli Nonaqueous vehicle for oral pharmaceutical suspensions
US3996355A (en) * 1975-01-02 1976-12-07 American Home Products Corporation Permanent suspension pharmaceutical dosage form
DK500185A (da) * 1984-11-02 1986-05-03 Johnson Matthey Plc Oploeseliggjort platinforbindelse
JPS62207283A (ja) * 1986-03-07 1987-09-11 Yoshinori Kitani 新規な白金錯体
US5244919A (en) * 1988-02-02 1993-09-14 Johnson Matthey, Inc. Pt(IV) complexes as anti-tumor agents
US5072011A (en) * 1988-02-02 1991-12-10 Johnson Matthey, Inc. Pt(IV) complexes
US5393909A (en) * 1988-11-22 1995-02-28 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
US5434256A (en) * 1988-11-22 1995-07-18 Board Of Regents, The University Of Texas System Diamine platinum complexes as antitumor agents
US5196555A (en) * 1989-10-17 1993-03-23 Bristol-Myers Squibb Company Water and solvent soluble axial hydroxy and mono- and di- carboxylic acid derivatives having high tumor activity
GB9105037D0 (en) * 1991-03-09 1991-04-24 Johnson Matthey Plc Improvements in chemical compounds
US6025473A (en) * 1992-10-27 2000-02-15 Queen's University At Kingston Multidrug resistance proteins
US5409915A (en) * 1993-09-14 1995-04-25 The University Of Vermont And State Agricultural College Bis-platinum (IV) complexes as chemotherapeutic agents
JPH0817894A (ja) * 1994-06-27 1996-01-19 Dainippon Screen Mfg Co Ltd 基板表面処理装置
AU4842996A (en) * 1995-02-28 1996-09-18 Yoshinori Kidani Novel platinum (iv) complexes, process for producing the same, and carcinostatic agents containing the same
JPH10265380A (ja) * 1997-03-17 1998-10-06 Bristol Myers Squibb Co 抗ガン剤
US7135191B2 (en) * 1997-09-04 2006-11-14 Zsolt Istvan Hertelendy Urogenital or anorectal transmucosal vaccine delivery system
KR100246722B1 (ko) * 1997-12-30 2000-04-01 박호군 경구용 백금 착화합물 항암제 및 그 제조방법
CZ288406B6 (en) * 1998-05-27 2001-06-13 Lachema Np Platinum complex of oxidation number II, process for preparing such complex, the complex functioning as medicament and pharmaceutical composition in which the complex is comprised
CZ288912B6 (cs) * 1998-05-27 2001-09-12 Lachema, A. S. Komplex platiny v oxidačním čísle IV, způsob přípravy tohoto komplexu, tento komplex jako léčivo a farmaceutická kompozice tento komplex obsahující
JP2003530297A (ja) * 1998-10-16 2003-10-14 ザ ガバメント オブ ザ ユナイテッド ステイツ オブ アメリカ， リプリゼンテッド バイ ザ セクレタリー オブ ザ デパートメント オブ ヘルス アンド ヒューマン サービシーズ Ｖｉｐアンタゴニストを用いる併用療法
BR0009780B1 (pt) * 1999-04-13 2013-09-24 processo para preparar um complexo de cisplatina
US6413953B1 (en) * 1999-04-13 2002-07-02 Anormed Inc. Pt(IV) antitumor agent
KR100317473B1 (ko) * 1999-05-11 2001-12-22 이계호 신규의 백금(ｉｖ)착제 및 그 제조방법
AUPQ641100A0 (en) * 2000-03-23 2000-04-15 Australia Nuclear Science & Technology Organisation Methods of synthesis and use of radiolabelled platinum chemotherapeutic ag ents
US6894049B1 (en) * 2000-10-04 2005-05-17 Anormed, Inc. Platinum complexes as antitumor agents
CA2326004A1 (en) * 2000-11-02 2002-05-02 Richard E. Jones Methods for treating cellular proliferative disorders
US7985422B2 (en) * 2002-08-05 2011-07-26 Torrent Pharmaceuticals Limited Dosage form
WO2004047802A2 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Gilead Sciences, Inc. Liposomal formulations
CZ2004235A3 (cs) * 2004-02-12 2005-08-17 Pliva-Lachema A. S. Farmaceutická kompozice obsahující jako účinnou látku platinový komplex a způsob výroby této kompozice
JP2006521300A (ja) * 2003-03-31 2006-09-21 プリヴァ−ラケマ，エー．エス． 活性物質として白金錯体を含有する医薬組成物およびその製造方法
GB0312407D0 (en) * 2003-05-29 2003-07-02 Pharma Mar Sau Treatment
DE50305768D1 (de) * 2003-10-13 2007-01-04 Salama Zoser B Verfahren zur Herstellung von trans- oder cis-Diammoniumdichlorodihydroxoplatin (IV)-Salzen und -Derivaten und ihre Verwendung zur Herstellung von pharmazeutischen Wirkstoffen
EP1523984B1 (de) * 2003-10-13 2006-12-06 Salama, Zoser B. nat.rer.Dr. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend Oxoplatin und dessen Salze
CZ300438B6 (cs) * 2003-11-25 2009-05-20 Pliva Hrvatska D.O.O. Zpusob prípravy orální pevné lékové formy s okamžitým uvolnováním úcinné látky obsahující jako úcinnou látku polymorfní formu finasteridu
CZ300125B6 (cs) * 2004-01-22 2009-02-18 Oez S. R. O. Vybavovací ústrojí, zejména pro spínací mechanismy jisticu a odpínacu
ES2308451T3 (es) * 2004-02-18 2008-12-01 Gpc Biotech Ag Satraplatino para el tratamiento de tumores resistentes o refractarios.
US20060058311A1 (en) * 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
CZ2004945A3 (cs) * 2004-09-08 2006-01-11 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro rektální nebo vaginální podání, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
CZ296459B6 (cs) * 2004-09-14 2006-03-15 Pliva-Lachema A. S. Perorální farmaceutická kompozice pro cílený transport komplexu platiny do kolorektální oblasti, zpusob její prípravy a tato kompozice pro pouzití jako lécivo
JP5735724B2 (ja) * 2004-11-08 2015-06-17 インスメッド， インコーポレイテッド 腹腔内投与される脂質ベースの白金化合物製剤を用いた、癌の治療方法
US7601331B2 (en) * 2004-11-10 2009-10-13 National University Of Singapore NIR-sensitive nanoparticle
US20060205810A1 (en) * 2004-11-24 2006-09-14 Schering Corporation Platinum therapeutic combinations
CZ300424B6 (cs) * 2006-06-20 2009-05-13 Pliva - Lachema A. S. Farmaceutická kompozice pro perorální podání

Also Published As

Publication number Publication date
DE602005025382D1 (de) 2011-01-27
PL1802295T3 (pl) 2011-05-31
EP1802295A1 (en) 2007-07-04
JP2008513383A (ja) 2008-05-01
CZ2004964A3 (cs) 2006-03-15
WO2006029579A1 (en) 2006-03-23
US20070232819A1 (en) 2007-10-04
US7655697B2 (en) 2010-02-02
ATE491445T1 (de) 2011-01-15
EP1802295B1 (en) 2010-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP1802295B1 (en) Oral pharmaceutical composition for targeted transport of a platinum complex into the colorectal region, method for producing and use as medicament thereof
JP2773959B2 (ja) 大腸内放出性固形製剤
JP4919801B2 (ja) 高い薬剤配合量を提供する薬剤コーティング及びそれを提供する方法
US5422121A (en) Oral dosage unit form
ES2561940T3 (es) Composición para administración oral de hidrocloruro de tamsulosina y formulación granulada de liberación controlada que comprende la misma
US20070243253A1 (en) Colonic drug delivery formulation
CZ2001215A3 (cs) Entericky povlečená farmaceutická tableta a způsob její přípravy
BRPI0608853B1 (pt) composições farmacêuticas e processo para a fabricação de microgrânulos de rifaximina gastrorresistentes
JPH11506432A (ja) 結腸送達のためのビサコジル投与形態
HRP20050902A2 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
WO2005077357A1 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
RU2440104C2 (ru) Композиция покрытия, содержащая крахмал
JP3592723B2 (ja) 非崩壊・持続性カプセル製剤
WO2020048979A1 (en) Controlled drug release formulation
JPH04264022A (ja) 下部消化管放出型経口製剤
CN112770730B (zh) 受控的药物释放制剂
CN100355422C (zh) 含有铂络合物作为活性物质的药物组合物及其制备方法
AU2004226898B2 (en) Pharmaceutical composition containing platinum complex as active substance and method of manufacturing thereof
Kajale et al. Colon Targeted Drug Delivery System–A Review
TW200848091A (en) Colonic drug delivery formulation
WO2019039420A1 (ja) 医薬組成物粒子とそれを含む口腔内崩壊製剤、医薬組成物粒子の製造方法
TW200815052A (en) Controlled release composition and preparation thereof
MXPA06010047A (es) Preparacion farmaceutica solida que contiene farmaco escasamente soluble en agua.

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20130914