KR100220864B1 - 비오틴/아비딘-금속 단백질 콘쥬게이트로 병변을 검출 및 치료하기 위한 조성물 - Google Patents

비오틴/아비딘-금속 단백질 콘쥬게이트로 병변을 검출 및 치료하기 위한 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 환자의 병변을 검출 및/또는 치료하는 개선된 방법에 관한 것이다. 본 발명에서는 비오틴 또는 아비딘과 표적 단백질의 콘쥬게이트, 그리고 킬레이트화된 금속 검출 또는 치료제의 아비딘 또는 비오틴 콘쥬게이트를 사용하여 병변의 증폭과 함께 표적병변을 검출 또는 치료한다.

Description

[발명의 명칭]
비오틴/아비딘-금속 단백질 콘쥬게이트로 병변을 검출 및 치료하기 위한 조성물
[발명의 배경]
본 발명은 천연적으로 발생하는 금속이온 킬레이트 단백질에 콘쥬게이트된 비오틴 및/또는 아비딘을 함유하는 조성물을 사용하여 다단계 방법으로 병리학적 상태를 검출 및 치료하기 위한 개선된 방법에 관한 것이다.
[선행기술의 방법]
병리학적 및 정상세포뿐만 아니라 병원성 미생물과 관련된 다른 결정인자에 대한 항체가 많은 병리학적 상태 및 병변을 검출하고 치료하는데 사용되어 왔다. 표적항체는 예를들면 본 명세서에서 참고로 도입된 한센(Hansen)등의 미합중국 특허 제 3,927,193호 및 골든버그의 미합중국 특허 제 4,331,647, 4,348,376, 4,361,544, 4,468,457, 4,444,744, 4,460,459, 4,460,561, 4,624,846 및 4,818,709호에 기술된 적절한 검출 또는 치료제에 콘쥬게이트 된다.
병변을 검출할 때는 높은 신호 대 배경비가 이루어지는 것이 필요하다. 치료시에는 병변에서 치료제의 높고 절대적인 유착뿐만 아니라 장기간의 흡수 및 결합이 요구된다. 비 표적 항체의 고 배경 수준은 이루어지는 고 표적 : 배경 비에 대한 주요한 장해로서 오래전부터 인식되어 왔다. 이러한 장해를 극복하기 위하여 상기 골든버그의 특허들에서 기술된 바와같이 많은 방법들이 개발되어 왔다.
검출 또는 치료제의 표적 : 배경비를 증가시키기 위하여 본 명세서에 참고로 도입된 굳윈(Goodwin)등의 미합중국 특허 제 4,863,713호 ; 굳윈등의 J. Nucl. Med.29 : 226,1988 ; 흐나토위치(Hnatowich)등의 J. Nucl. Med. 28 : 1294, 1987 ; 오에르(Oehr)등의 J. Nucl. Med.29 : 728,1988 ; 클리바노프(Klibanov)등의 J. Nucl. Med.29 ; 1951,1988 ; 시니츠인(Sinitsyn)등의 J. Nucl. Med.30 : 66, 1989 ; 칼로포노스(Kalofonos) 등의 J. Nucl. Med.31 : 1791, 1990 ; 쉐슈터(Schechter)등의 Int. J. Cancer 48 : 167,1991 ; 파가넬리(Paganelli)등의 Cancer Res. 51:5960, 1991 ; 파가넬리등의 Nucl. Med. Commun, 12:211, 1991 ; 스틱크니(Stickney)등의 Cancer Res 51 : 6650, 1991 ; 및 유안(Yuan)등의 Cancer Res. 51 : 3119,1991에 기술된 예비표적화 및 비오틴/아비딘 접근과 같은 다른 방법들이 개발되어 왔다.
난백에서 발견된 아비딘은 B-복합 비타민으로서 비오틴에 대하여 매우 높은 결합 친화성을 갖는다(윌체크(Wilcheck)등의 Anal. Biochem, 171:1, 1988). 스트렙토마이세스 아비디니(Streptomyces Avidinii)로부터 유도된 스트렙트아비딘은 아비딘과 유사하지만 보다 낮은 비특이 조직결합을 가지며 따라서, 종종 아비딘 대신에 사용된다. 아비딘과 스트렙토아비딘 모두 비오틴에 대하여 4가성을 가지므로서 이들이 비오틴에 결합될때 증폭할 수 있게 한다.
선행의 2단계 과정에서는 표적 항체가 아비딘 또는 비오틴과 콘쥬게이트되어 환자에 주입되므로서 해당 종양에 아비딘 또는 비오틴을 극소화시킨다. 그후, 조영 동위 원소를 갖는 비오틴 또는 아비딘(표적항체에 결합되었는지에 따라)이 주입되어 각각 아비딘 또는 비오틴에 결합시키므로서 기본적인 항체 부위에 국소화된다.
첫번째 주입후 두번째 주입의 시점은 매우 중요하다. 방사표시된 아비딘 또는 비오틴을 너무 빨리 주입하면 혈류 및 비표적 조직에 아비딘/비오틴 콘쥬게이트를 증가시키고 너무 늦게 주입하면 종양에 기본적인 항체의 유지가 감소되기 때문에 종양에 표적된 양이 감소될 수 있다.
파가넬리 등(Int. J. Cancer 2:121,1988) 및 칼로포노스 등(J. Nucl. Med., 31: 1791,1990)은 상기 접근의 가능성을 입증했다(전자는 비오틴화된 항체를 사용하였고; 후자는 종양 국소화를 위하여 스트렙트 아비딘-콘쥬게이트 항체를 사용했다). 칼로포노스 등 (ibid)에 의해 보고된 논문에서는 10명의 환자 중 3명이 개선된 영상을 나타냈다. 그러나, 그 환자들은 표지된 비오틴 단독(항체 예비표적없이)으로는 10명의 환자중 8명에서만 종양을 검출할 수 있었던 것으로도 나타났다.
파가넬리 등(J. Nucl. Med., 31:735,1990 및 Cancer Res. 51:5960,1991)은 3단계 접근을 기술하고 있는데 여기에는 비오틴화된 항체를 투여하고 약한, 즉 비표지되고 비콘쥬게이트된 아비딘을 명확한 비표지항체에 투여한 다음 아비딘이 비오틴화된 항체에 합성되는 체내에 유지된 아비딘에 결합하도록 방사표지된 비오틴을 주입한다. 이 방법에서 파가넬리등은 신장을 제외하고는 높은 종양대 장기 비율을 나타낼 수 있었다. 따라서, 병리학적 병변에 대하여보다 높고 보다 선택적인 표적 및 검출 그리고 치료제가 될 수 있으며, 원항체에 비오틴의 양을 보다 높게 유지시키기 위한 보다 우수한 방법 및 조성물이 요구된다.
[발명의 목적]
본 발명의 기본적인 목적은 표적부위에 검출 또는 치료제의 보다 많은 양 및 보다 높은 표적 : 비표적 비율을 공급하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 병변에 대하여 보다 많은 양의 검출 또는 치료제를 표적하는 다단계 과정을 제공하는 것이다.
본 발명의 또다른 목적은 이러한 표적 방법내에서 다수의 검출 또는 치료제를 제공하는 것이다.
명세서 및 첨부된 특허청구범위를 고려하면 본 발명의 또다른 목적 및 잇점이 당업자에게는 보다 명백해질 것이다.
[발명의 요약]
본 발명의 하나의 실시예에서는 환자의 병변에 대한 개선된 검출 또는 치료방법이 제공된다. 이 방법은 :
(a) 비오틴과 표적 단백질이 콘쥬게이트로 이루어진 표적 조성물을 피검체에 비경구적으로 주입하여 표적 단백질이 표적 병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질과 결합하므로서 콘쥬게이트가 표적 병변에 부착되도록 하고 ;
(b) 아비딘으로 이루어진, 최소한 한 단위용량이 제거 및 국소화 조성물을 비경구적으로 주입하여 그 조성물이 비표적 부위로부터 표적 조성물을 거의 제거하고 표적 병변에 부착된 표적 조성물에 결합하므로서 국소화시키도록 하며 ;
(c) 비오틴과 검출 또는 치료제의 콘쥬게이트로 이루어진 검출 또는 치료조성물을 비경구적으로 주입하여 조성물이 표적 병변에 부착되도록 하고 ;
(d) 표적 병변을 검출 또는 치료하는데 검출 또는 치료제를 사용하는 단계를 포함하는데 ;
최소한 (c)단계의 콘쥬게이트가 킬레이트 단백질당 최소한 4개의 금속이온을 운반할 수 있는 자연 발생 금속이온 킬레이트 단백질을 포함하므로서 표적 부위에서 검출 또는 치료제의 양을 증폭시킨다.
또다른 실시예에서는 환자의 병변을 검출 또는 치료하기 위한 또다른 방법을 제공한다. 이 방법은 :
(a) 비오틴과 표적 단백질의 콘쥬게이트로 이루어진 제1조성물을 피검체에 주입하여 표적단백질이 표적 병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질에 결함하게 하므로서 비오틴-표적단백질 콘쥬게이트가 표적병변에 축적되도록 하고 ;
(b) 아비딘으로 이루어진 최소한 한 단위용량의 제거 및 국소화 조성물을 주입하여 아비딘이 순환하는 비오틴-표적단백질 콘쥬게이트를 제거하고 표적 병변에 비오틴을 결합하도록 하며 ;
(c) 비오틴, 자연발생 금속이온 킬레이트 단백질 및 금속 조영제 또는 치료제의 콘쥬게이트로 이루어진 조성물을 주입하여 콘쥬게이트가 표적 병변에서 아비딘에 결합되도록 하고 ;
(d) 표적병변을 검출 또는 치료하는데 검출 또는 치료제를 사용하는 단계를 포함한다.
또다른 실시예에서는 환자의 병변을 검출 또는 치료하는 또다른 방법을 제공한다.
이 방법은 :
(a) 아비딘과 표적 단백질의 콘쥬게이트로 이루어진 제1조성물을 피검체에 주입하여 표적단백질이 표적 병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질에 결합하게 하므로서 아비딘-표적 단백질 콘쥬게이트가 표적 병변에 축적되도록 하고 ;
(b) 임의적으로, 비오틴으로 이루어진 제거제를 주입하여 제거제가 순환 아비딘-단백질 콘쥬게이트를 제거하도록 하며 ;
(c) 다수의 비오틴을 함유하는 콘쥬게이트로 이루어진 국소화 조성물을 주입하여 복수의 비오틴 콘쥬게이트가 표적병변에 축적된 아비딘에 결합되도록 하고 ;
(d) 아비딘, 자연발생 금속이온 킬레이트 단백질 및 금속 검출 또는 치료제의 콘쥬게이트로 이루어진 조성물을 주입하여 콘쥬게이트가 표적병변에서 비오틴과 결합되도록 하며 ;
(e) 표적병변을 검출 또는 치료하기 위한 검출 또는 치료제를 사용하는 단계를 포함한다.
또다른 실시예에서는 환자의 병변을 검출 또는 치료하는 방법이 제공된다. 이 방법은 :
(a) 아비딘과 표적 단백질의 콘쥬게이트로 이루어진 제1조성물을 피검체에 주입하여 표적단백질이 표적병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질에 결합시키므로서 아비딘-표적 단백질 콘쥬게이트가 표적병변에 축적되도록 하고 ;
(b) 임의적으로 비오틴으로 이루어진 제거제를 주입하여 제거제가 순환하는 아비딘-단백질 콘쥬게이트를 제거하도록 하며 ;
(c) 비오틴, 자연발생 금속이온 킬레이트 단백질 및 킬레이트 가능한 검출 또는 치료제의 콘쥬게이트로 이루어진 조성물을 주입하여 콘쥬게이트가 표적병변에서 아비딘과 결합하도록 하고 ;
(d) 표적병변을 치료하기 위한 검출 또는 치료제를 사용하는 단계를 포함한다.
[발명의 설명]
본 발명의 과정은 표적병변에서 이용가능한 검출 또는 치료 금속이온의 양을 증강시키는 자연 발생 금속이온 킬레이트 단백질 능력으로 인하여 표적 부위에서의 이용가능한 검출/치료제량이 증가하기때문에 선행기술의 방법보다 병변을 선택적으로 검출 및 치료하는데 많은 잇점이 있는 것으로 발견되었다.
3단계의 접근을 포함하는 본 발명의 보다 바람직한 실시예에서는 비오틴-표적항변 또는 단편이 주입되고 이어서 제거제 및 국소화제로서 아비딘이 주입된다. 세번째단계로서 비오틴-페리틴-금속이온 검출 또는 치료제가 주입된다.
이러한 접근은 병변부위에 전달되어 유지되는 검출 또는 치료제의 절대적인 양에 있어서, 다수의 금속이온을 갖는 자연발생 금속이온 킬레이트 단백질의 사용을 시도하지 않았던 선행기술의 과정과 비교할때 표적부위에 이용가능한 검출 또는 치료제의 양을 증폭시키는 개선을 가져온다.
물론, 원할 경우 본 발명방법의 단계가 요구되는 만큼의 추가적인 제제축적을 위해 반복될 수 있다. 또는 단계중 하나가 표적 부위에서 검출 및 치료금속이온의 양을 증가시키는데 자연발생 금속이온 킬레이트 폴리머의 사용을 포함할 경우 다른 증폭기술이 사용될 수 있다.
바람직한 병변표적 항체는 이특이적(bispecific) 또는 하이브리드 항체일 수 있는데 이에 의하여 최소한 두개의 항체 아암이 동일 항원의 다른 에피토프에 대하여 있거나 병변과 과련된 다른 물질에 대하여 있다. 이것은 병변에서의 보다 많은 부착 및 결합을 달성하는데 바람직하다.
본 발명의 방법은 다른 사람들에 의해 먼저 보고된 다른 순서보다 개선된 하기의 결과를 제공한다 :
1. 병변에 대한 검출 및 치료제의 절대적인 표적량 증가 ;
2. 병변 검출 및 치료의 개선 ; 및
3. 보다 높은 병변 : 정상 장기(신장포함) 비율.
본 발명 방법에 사용된 금속이온 검출/치료제는 검출(진단) 또는 치료 방사성 핵종(예를들면,-,-,-, 양전자-, X-선-및 형광-방사체 ; 전자-및 중성자 포획제 ; 또는 MRI제) 중 어느것 또는 다수개 일 수 있다.
본 발명의 방법은 암, 전염병, 심장혈관 질병 및 다른 병리학적 상태를 포함하는 병변을 검출(내부진행이거나 외부 상태이든지 간에) 및/또는 치료하는데 사용될 수 있다.
내부적 검출과정은 외과적으로 침투 및 비침투적인 것 모두인 수술내, 혈관내 또는 복강경검사를 포함하는 내시경 기술을 포함한다.
최소한 2금속원자, 바람직하게는 최소한 7금속원자를 킬레이트화 할 수 있는 자연 발생 금속이온 킬레이트 단백질이 본 발명에 유용하다. 하기 및 다른 금속결합 단백질들은 F. A. Cotten 및 G.Wilkinson의 "Advanced Inorganic Chenistry", 1310-1345면, 4판, 1980(John Wiley, NY에서 출판)에서 검토되었다. 페리틴은 4300금속원자까지 결합할 수 있기 때문에 본 발명에 사용하기에 바람직하다. 그러나, 페리틴 보다 낮은 분자량 및 낮은 금속이온 킬레이트화 능력을 갖는 다른 단백질도 페리틴 대신에 사용될 수 있다. 이 단백질은 고 특이 활성 방사성 동위원소로 보다 유용하다.
페리틴은 철-저장 단백질이다. 철을 함유하지 않은 형태(아포페리틴)에서는 1의 단백질이 0.21의 금속을 결합할 수 있는 철(3+)상태로 4300철 원자까지 결합할 수 있는 MW444,000의 단백질이다. 이것의 작용은 세포에의 철을 저장하는 것으로서 간, 비장 및 골수에서 고농도로 발견되었다. 혈청에서 정상적으로 순환시의 페리틴의 양은 10-200ng/mL사이이다. 말의 비장에서 연구 가능한 급의 물질을 얻는다. 철에 충분히 적재되었을 때 페리틴 단위체의 총량은 거의 900,000이다. 단백질 초(sheath)는 163 아미노산 각각(서브 유니트 MW + 18.5KD)의 24 동일 서브-유니트로 이루어지는데 각 서브 유니트는 직경 27및 길이 54이다. 전체 철 함유구조는 직경이 거의 120으로서 대략적으로 구형(약8.0nm의 중앙 공동(cavity)을 갖는 직경 12.5mn)이다.
페리틴은 특히 MRI, 중성자 포획요법 또는 캐리어 적재 방사성 핵종을 사용할때에 요구되는 만큼의 매우 많은 수의 금속이온 운반하는데 유용하다.
금속티오네인(Metallothioneins)은 1979, Birkhause Verlag Basel 에서 Kagi와 Norberg에 의해 편집된 1978. 7. 17-22, 취리히에서 금속티오네인 및 다른 저분자량 금속 결합 단백질에 관한 제1회 국제회의의 과정인 Metallothioneins에 기술되었다(이하 Kagi와 Norberg라 함). Kagi와 Norberg의 46-92면은 본 명세서에 참고로 도입되었으며 하기에 요약되었다. 금속티오네인은 1957년에 발견되었다 : 카드뮴 및 아연함유 단백질은 말의 신장으로부터 분리되었다. 거의 동일한 단백질이 후에 토끼, 인간, 원숭이, 소, 돼지, 개, 햄스터, 랫트, 마우스 및 물개에서 발견되었다. 말의 금속티오네인은 6000-7000의 분자량 ; 고 금속 함량 ; 고 시스테인 함량 ; 방향족 아미노산 없음 ; 금속 티오레이트(메르캅티드)의 광학적 특징 및 시스테인 잔기의 고정된 분포를 갖는 것으로 특징된다. 이러한 특징 중 몇개가 말 신장 금속티오네인과 유사한 단백질이 "금속티오네인"으로 명명될 수 있는 것으로 상기한 국제회의의 총회에서 동의되었는데 따라서, 이러한 용어가 본 명세서에서 사용되었다. 물론, 금속 티오네인 단편은 또한 최소한 약 6 아미노산 잔기를 갖는 폴리펩타이드와 기능적으로 유사하므로 본 발명의 실시에 유용하다.
일반적으로 금속 티오네인은 생체내에서 생성되어 고친화성으로 많은 금속이온을 킬레이트화하는 저분자량 단백질이다. 금속 티오네인의 생리학적 작용은 잘 이해되지는 않지만 일반적으로 그들이 필수 금속의 항상성 및 중금속의 독성제거에 작용하는 것으로 수용된다. 금속 티오네인은 척추동물, 무척추동물, 원핵 및 진핵생물에 대하여 분포가 광범위하다. 카드뮴, 수은, 아연 또는 구리 등의 금속이온에 대한 많은 생물의 노출은 아조단백질 티오네인에 대한 mRNA의 생성증강에 의해 금속 티오네인의 빠른 신규합성을 유도한다. 따라서, 카드뮴 주입에 응답하는 특정 미생물에 의해 생성된 카디스틴과 같은 분자들 역시 본 발명의 범위에 포함된다.
모든 포유동물의 티오네인은 [시스테인] 아미노산 잔기를 함유하는데 2가의 7그램 원자 또는 몰당 1가 금속이온의 10그램원자까지 결합할 수 있다. 티오네인은 방향족 또는 히스티딘 잔기를 함유하지 않는데 포유동물의 티오네인에 있는 아미노산 잔기중 20이 시스테인이다.
금속 티오네인에서는 설프하이드릴 분자가 금속이온과 결합하기 때문에 이들을 표적 단백질에 대한 콘쥬게이션을 위한 관능기로 제공하는것이 아니라 -NH2, -OH 및 COOH기와 같은 다른기들이 이용가능하다. 따라서, 금속티오네인은 이 기들을 이용하는 방법 및 시제를 사용하여 표적 단백질에 공유적으로 콘쥬게이트 될 수 있지만 기본적으로 단백질의 금속 결합능력에 간섭하지 않는다.
금속 티오네인에 의해 킬레이트화될 수 있는 금속으로는 많은 진단 및 치료 방사핵종을 포함한다. 진단 방사핵종으로는 루테늄 95, 루테늄-97, 루테늄-103, 루테늄-105, 테크네튬-99m, 수은-197, 갈륨-67, 갈륨-68, 오스뮴-191, 인듐-111, 인듐113m 및 납-203을 포함한다. 치료 방사핵종으로는 팔라듐-103, 팔라듐-109, 은-111, 안티몬-119, 액티늄-225, 금-198, 금-199, 구리-67, 레늄-186, 레늄-188, 레늄-189, 납-212 및 비스무스-212를 포함한다.
금속 티오네인(MW7000 및 분자당 7금속이온 결합가능)은 레늄과 같은 환원된 금속 음이온 뿐만 아니라 카드뮴, 은, 수은, 구리 및 아연과 같은 '유연한 금속' 양이온에 강하게 결합시키는데 유용하다. '유연한 금속' 양이온은 산소 함유 리간드보다 질소 또는 황 함유 리간드와 바람직하게 결합하는 것이다.
페레독신(Ferredoxins)은 철이 황리간드와 결합된 황-철 단백질이다. 철은 페레독신 그 자체의 경우에 단백질 분자당 8철 원자를 일반적으로 갖는 황 집락(cluster)에 결합된다. 단백질의 다른 아형은 단백질 분자당 철의 18원자까지 함유할 수 있다. Azotobactor 몰리브덴-철 단백질과 같은 관련 단백질은 270kD 단위 분자량당 32철원자 및 2몰리브덴 원자를 갖는다.
니트로게나제(Nitrogenase)는 2몰리브덴 및 24철 원자를 함유하는 220kD의 박테리아/조류 단백질이다.
세룰로플라즈민은 동물계에서 널리 발견되는 구리 결합 혈장 당 단백질이다. 인간 혈장은 그램당량의 단백질을 제조할 수 있는 100당 20-40의 세룰로플라즈민을 함유한다. 세룰로플라즈민은 151kD의 분자량을 가지며 0.3중량의 구리를 갖는다. 따라서 단백질 분자량 6-7의 구리원자가 존재한다. 구리는 시험관내에서 단백질로 교환될 수 있다.
라카제효소(Laccase)는 식물균의 일종인 Polyporus로부터 분리된 자연발생 구리 결합 단백질이다. 이것은 단백질의 몰당 4이상의 구리원자를 함유하는 산화효소형태의 구리함유효소이다.
아비딘은 고친화성 및 특이성으로 비오틴을 결합하는 능력에 의해 관능적으로 정의되는 단백질족이다.
아비딘은 각각 비오틴을 위한 단일 결합부위를 갖는 4개의 동일한 서브유니트로 이루어진 아주 작은 올리고머 단백질이다. 따라서, 아비딘은 아비딘 몰당 비오틴 4몰까지 결합할 수 있다.
아비딘은 (a) 수륙양서동물, 파충류 및 조류의 난에 의해 생성되어 아비딘으로 알려진 단백질 및 스트렙토마이세스인 스트렙토마이세스 아비디니에 의해 생성되어 스트렙트아비딘으로 알려진 단백질을 포함한다. 여기에 사용된 "아비딘"은 상기 단백질 모두를 포함한다.
병변에 의해 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질을 결합하는 표적 단백질이 알려져 있다. 예를들면, 항체가 암관련 물질뿐만아니라 혈전증, 색전증, 심근경색증 및 다른 장기 경색을 포함하는 혈관응괴와 같은 심장혈관 병변 ; 염증성 병변 ; 및 전염성 및 파라스틱(parastic)제제와 관련된 물질에 대한 것과 같이 증가되거나 독특한 항원성 마아커를 나타내는 어떤 병리학적 병변에 대해서도 사용될 수 있다. 적절한 적용의 예가 상기의 본 명세서에 도입된 골든버그의 특허 및 출원에 제공되어 있다.
암 상태로는 종양, 흑색종, 육종, 신경아세포종, 백혈병, 임파종, 신경교종 및 골수종을 포함한다.
전염병으로는 미생물 또는 기생충이 침입하므로서 야기된 것들을 포함한다. 여기에 사용된 "미생물"은 바이러스, 박테리아, 라켓치아, 미코플라즈마, 프로토조아, 펀자이 등의 미생물을 나타내고, 기생충은 감염성의 일반적으로 미시적 또는 매우 작은 다세포 무척추동물 또는 이들의 난(ova) 또는 미숙형을 나타내는데 이들은 장내 기생충을 포함하는 말라리아 기생충, 스피로헤타균등과 같은 항체 유도 제거 또는 용균소생성(lytic) 또는 식세포 파괴에 영향받기 쉽다. 반면에 "감염제" 또는 "병원체"는 미생물 또는 기생충 모두를 나타낸다.
본 발명의 방법에 유용한 단백질 물질로는 단백질, 펩타이드, 폴리펩타이드, 당단백질, 지방단백질 등, 예를들면, 호르몬, 임파액, 성장인자, 알부민, 시토킨, 효소, 면역조절제, 수용체 단백질, 항체 및 항체 단편을 포함한다.
본 발명에서의 특정한 해당 단백질 물질은 항체 및 항체 단편이다. "항체 및 항체 단편"은 면역 복합체를 형성하도록 항원에 특이적으로 결합하는 면역 글로블린 또는 이들의 단편을 의미한다.
예를들면, 이중 또는 다중 항원 또는 에피토프 특이성을 갖는, IgG, IgM, IgA, IgD, IgE, 키메라성 또는 하이브리드 항체와 같은 전체 면역글로블린이 항체가 될 수 있다. 또한 인간 또는 영장동물, 염소, 토끼, 마우스등과 같은 적절한 동물로부터 친화성 정제된 항체인 폴리클로날 항체가 항체로 될 수 있다. 모노클로날 항체 역시 본 발명에 사용하는데 적절한데 그들의 높은 특이성 때문에 바람직하다. 이들은 면역유전 항원제조, 면역 임파 또는 비장 세포와 영구 골수세포주의 융합 및 특히 하이브리도마 클론의 분리라는 포유동물의 통상적인 면역화과정에 의해 쉽게 제조된다. 초가변영역의 종간 융합 및 유전공학적 조작과 같은 보다 일반적이지 않은 모노클로날 항체의 제조방법도 배제되지는 않는데 이는 이것이 본 발명에서의 이용성에 영향을 미치는 항체의 항원 특이성을 기본적으로 갖기 때문이다. 인간 모노클로날, 종간 모노클로날, 키메라성(예를들면 인간/마우스) 모노클로날, 유전공학에 의한 항체등과 같은 모노클로날들의 보다 새로운 제조기술이 사용될 수 있다.
본 발명에 유용한 항체 단편으로는 하이브리드 단편을 포함하는, F(ab')2, F(ab)2, Fab', Fab, Fv 등을 포함한다. 바람직한 단편은 F(ab'), F(ab')2, Fab 및 F(ab)2이다. 또한 유용한 것은 면역글로블린의 초가변성 항원결합 영역을 유지하며 Fab' 단편과 유사하거나 보다 작은 크기를 갖는 서브단편이다. 이것은 단일 쇄이든지 다중쇄이든지에 관계없이 유전공학적으로 제조된 단백질 및/또는 재조합 단백질을 포함하는데 이 단백질들은 항원결합부위를 도입하고 아니면 천연 면역글로블린과 거의 같은 방법으로 표적 비히클로서 생체내에서 작용한다. 그러한 단일쇄 결합분자들은 미합중국 특허 제4,946,778호에 기술되어 있는데 이 특허는 본 명세서에 참고로 도입되었다. Fab' 항체단편은 그 자체가 손상되지 않은 면역글로블린의 펩신소화에 의해 만들어지는 F(ab')2단편의 환원분절(cleavage)에 의해 편리하게 제조될 수 있다. Fab 항체단편은 환원조건하에서 손상되지 않은 면역글로블린의 파파인 소화나 전체 면역글로블린의 신중한 파파인 소화로부터 기인되는 F(ab)2단편의 분절에 의해 제조될 수 있다. 단편은 또한 유전공학적으로 제조될 수 있다.
항체와 면역글로블린급의 혼합물도 항체를 하이브리드할 수 있으므로 사용될 수 있다. 이중 특이적 및 하이브리드를 포함하는 다중 특이적 항체 및 항체단편은 병변을 검출 및 치료하기 위한 본 발명의 방법에 특히 바람직한데 최소한 두개의 다른 거의 단일 특이적인 항체 또는 항체단편으로 이루어져 있는데 여기에서는 최소한 두개의 상기 항체 또는 항체단편이 표적병변에서 생성되고 그것과 관련된 최소한 두개의 다른 항원 또는 최소한 두개의 다른 에피토프 또는 표적 병변에서 생성되고 그것과 관련된 마아커 물질의 분자와 특이적으로 결합한다. 이중 특이성을 갖는 다중 특이적 항체 및 항체단편은 미합중국 특허 제 4,361,544호에 기술된 항-종양 마아커 하이브리드와 동일하게 제조될 수 있다. 하이브리드 항체를 제조하기 위한 다른 기술은 예를 들면, 미합중국 특허 제 4,474,893호 및 제 4,479,895호 그리고 밀스테인(Milstein)등의 Immunol. Today, 5,299(1984)에 기술되어 있다.
바람직한 것은 최소한 60의 마아커물질에 대한 특이적 면역 반응성 및 35이하의 다른 항원 또는 비표적 물질에 대한 교차-반응성을 갖는 단백질이다.
상기한 바와같이, 종양항원 및 병원체에 대한 항체가 알려져 있다. 예를들면, 바이러스, 박테리아, 펀자이 및 기생충감염 및 그러한 미생물과 관련된 항원 및 생성물에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커를 특이적으로 결합하는 항체 및 항체단편은 특히 한센등의 미합중국 특허 제 3,927,193호 및 골든버그의 미합중국 특허 제 4,331,647, 4,348,376, 4,361,544, 4,468,457, 4,444,744, 4,818,709 및 4,624,846호에 기술되어 있다. 특히 항원, 예를들면, 위장, 폐, 유방, 전립선, 난소, 고환, 뇌 또는 임파종, 육종 또는 흑색종에 대한 항체가 사용되는 것이 바람직하다.
전염병 제제에 대한 많은 모노클로날 항체가 개발되었는데 쉽게 입수할 수 있는 폴린(Ploin)에 의한 Eur. J. clin, Microbiol., 3(5) : 387-398, 1984에 요약되어 있다. 이것은 하기와 같은 병원체 및 그들의 항원에 대한 모노클로날 항체(MAbs)를 포함한다.
문헌에 기술된 감염 미생물에 대하여 생성된 MAbs의 추가적인 예가 하기에 기술되었다.
인간 면역결핍 바이러스(HIV-1) gp120 당단백질 항원에 대한 MAbs가 알려져 있는데 그러한 특정의 항체들은 인간에게 있어서 면역 보호역할을 할 수 있다. 롯시(Rossi)등의 Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86:8055-8058, 1990 참조. 바이러스성 항원 및 바이러스 유도항원에 대한 MAbs도 알려져 있다. 이것은 에피토프의 적절한 선택으로 치료 및 비치료 표적물 사이를 구별할 수 있는 것을 나타낸다.
말라리아 기생충에 대한 MAbs가 스포로조이트(Sporozoite), 메로조이트(merozoite), 스키존트(Schizont) 및 가메토사이트(gametocyte) 단계로 진행될 수 있다. 모노클로날 항체는 스포로조이트(서컴 스포로조이트항원)에 대하여 생성되어 시험관내 및 설치동물에서 스포로조이트를 중성화시키는 것으로 나타났다. 엔. 요시다(N.Yoshida)등, Science 207 : 71-73, 1980).
몇몇 그룹이 톡소플라즈마병에 포함된 원충류기생충인 티.곤디에 대한 MAbs를 개발했다 (카스퍼(Kasper)등, J. Immunol. 129 : 1694-1699, 1982 ; Id., 130 : 2407-2421, 1983).
주혈흡충 표면 항원에 대한 항체가 개발되었는데 이 항체는 생체내 또는 시험관내에서 주혈흡충에 대하여 작용하는 것으로 발견되었다. (심프슨(Simpson)등, Parasitology, 83:163-177, 1981;스미스(Simith)등, Parasitology, 84:83-91, 1982; 그리치(Hryzch)등, J. Immunol., 129:2739-2743, 1982; 조다(Zodda)등, J. Immunol. 129:2326-2328, 1982; 디소우스(Dissous)J. Immunol., 129:2232-2234, 2982).
크루즈 트리파노소마는 샤가스병(chagas' disease)의 원인이 되는데 흡혈 침 노린재 곤충에 의해 전달된다. 시험관내에서 기생충의 한 형태에서 다른 형태(에피마스티코테(epimastigote)에서 트리포마스티코테(trypomastigote)단계로)로의 분화를 특이적으로 억제하는 MAb가 생성되었는데 이것은 당단백질의 세포표면과 반응한다 ; 그러나, 이 항원은 포유동물(혈류) 형태의 기생충에는 존재하지 않는다(셰어(Sher)등, Nature, 300:639-640, 1982).
인간에 있어서 대부분의 감염을 발생시키는 대부분의 미생물(박테리아, 바이러스, 원충류, 다른 기생충)에 대한 적절한 MAbs가 개발되었는데 많은 것들이 시험관내의 진단목적으로 이미 사용되어왔다. 이 항체들 및 통상의 방법에 의해 생성될 수 있는 보다 새로운 MAb들이 본 발명에 사용하는데 적절하다.
심장혈관 병변을 검출 및 치료하는데 유용한 단백질로는 섬유소-특이 단백질, 예를들면, 섬유소원, 용해성 섬유소, 항섬유소 항체와 그 단편, 단편 E1(가교결합된 섬유소의 조절된 플라즈민 소화에 의해 제조된 인간 섬유소의 60kDa 단편), 플라즈민(새로운 트롬빈을 용해하는데 책임있는 혈액에 있는 효소), 플라즈미노겐 활성제(예를들면, 유로키나제, 스트렙토키나제 및 조직 플라즈미노겐 활성제), 헤파린 및 피브로넥틴(450kDa의 점착 플라즈마 당 단백질)과 혈소판 지향성 단백질, 예를들면, 혈소판, 항혈소판 항체 및 항체단편, 항-활성 혈소판 항체 및 항-활성 혈소판인자들을 포함하는데 이들은 코블릭(Koblik)등의 Semin. Nucl. Med., 19:221-237, 1989에 기술되어 있으며 이들 모두가 본 명세서에 참고로 포함되었다.
본 발명의 방법에 유용한 방사핵종 및 표지들 중 감마선-방사체, 양전자 방사체, X-선 방사체 및 형광-방사체가 국소화 및 치료에 적합하고 붕소와 우라늄과 같은- 및-방사체 및 전자와 중성자 포획제가 치료에 사용될 수 있다.
비오틴 또는 아비딘, 킬레이트 단백질 콘쥬게이트에 금속성의 방사성 동위원소를 적재하고 미리 표적된 방사면역 치료에 그러한 방사면역 콘쥬게이트를 사용하는 것은 이러한 양상(modality)을 위한 동위원소선택에 연관이 있다.
첫째, 예를들면 페리틴 유도체의 연장된 혈청반생을 특히 인간 페리틴이 임상학적 응결에 사용될 경우 보다긴 물리적 발생의 동위원소 사용을 지시할 수 있다.
둘째, 고적재 능력을 갖는 캐리어의 사용은 저 특이적 활성을 갖는 방사핵종이 생존 가능한 방사면역 치료제로서 고려될 수 있다는 것을 의미한다. 예외적인 고 폭발 잠재성 때문에 특히 페리틴과 함께 캐리어 첨가 동위원소를 사용하는 것이 보다 실용적이다. 한 예로서 인간 비오틴-페리틴은 어떤 면역반응도 유도하지 않을 것이고 연장된 기간동안 순환할 것으로 예상될 수 있다. 기본적으로 표적부위에서 서서히 그리고 확실하게 국소화하는 시간-방출 캡슐처럼 될 수 있다. 이것의 연관은 표적에 지속적인 용량수준을 전달하는 동안 조직에서 보다 짧은 범위 및 보다 긴 반생의 동위원소를 결핍혈액 및 골수세포에 사용하는 것일 수 있다. 이러한 접근에 사용된 방법론은 가능한 방사치료 동위원소의 선택범위를 넓게해준다.
본 발명의 방법에 적합한 방사성동위원소들로는 : 액티늄-225, 비스무스-210, 비스무스-212, 에르븀-169, 인듐-111, 인듐-113m, 갈륨-67, 갈륨-68, 오스뮴-191, 네오다이뮴-147, 루테늄-97, 루테늄-103, 루테늄-105, 수은-107, 수은-2-3, 레늄-186, 레늄-188, 레늄-189, 텔루르-121m, 텔루르-122m, 텔루르-125m, 툴륨-165, 툴륨-167, 툴륨-168, 테크네튬-99m, 텅스텐-189, 텅스텐-188, 은-111, 백금-197, 파라듐-109, 구리-67, 이트륨-90, 스칸듐-47, 사마륨-153, 루테튬-177, 로듐-105, 프라세오디뮴-142, 프라세오디뮴-143, 테르븀-161, 홀뮴-106, 금-199, 카드뮴-115m, 세륨-141, 라듐-223, 라듐-225, 탄탈륨-183, 토륨-234, 우라늄-230, 우라늄-237, 코발트-57, 코발트-58, 크로뮴-51, 철-59, 탈륨-2-1, 이테르븀-169 및 이테르븀-175를 포함한다. 바람직한 방사성 동위원소는 10-7,000kev범위, 보다 바람직하게는 50-1,500kev, 가장 바람직하게는 50-500kev로 방사하는 것이다.
외부영상을 위한 바람직한 동위원소로는 : 인듐-111, 갈륨-67, 루테늄-97, 테크네튬-99m, 코발트-57, 코발트-58, 크로늄-51, 철-59, 탈륨-201 및 이테르븀-169를 포함한다.
내부검출을 위하여 가장 바람직한 동위원소는 : 인듐-111, 테크네튬-99m 및 갈륨-67을 포함한다.
치료용으로 바람직한 동위원소는 : 레늄-186, 레늄-188, 레늄-189, 은-111, 백금-197, 팔라듐-109, 구리-67, 이트륨-90, 스칸듐-47, 사마륨-153, 루테튬-177, 로듐-105, 프라세오디뮴-142, 프라세오디뮴-143, 데르븀-161, 홀뮴-166 및 금-199를 포함한다.
페리틴에 의해 킬레이트화되었을때 치료용으로 바람직한 동위원소는 루테늄-103, 은-111, 카드뮴-115m, 세륨-141, 프라세오디뮴-143, 네오다이뮴-147, 테르븀-161, 에르븀-169, 이테르븀-175, 루테튬-177, 탄탈륨-183, 텅스텐-185, 텅스텐-188, 레늄-186, 오스뮴-191, 비스무스-210, 라듐-223, 라듐-225, 액티늄-225, 토륨-234, 우라늄-230 및 우라늄-237을 포함한다.
세포상에 세포독소효과를 갖는 많은 약제들이 알려져 있다. 이들은 굿맨 및 길맨의 머크인텍스(Merck Index)등과 같은 약제 및 독소의 개론 및 상기 인용된 참고자료에서 발견할 수 있다. 킬레이트화 될 수 있는 세포독소 약제들은 당업자에게 잘 알려져 있는데 본 발명의 방법에 유용하다.
비오틴은 단백질의 라이신 및 시스테인 잔기 및 가능할 경우 산화된 탄수화물 그룹을 사용하므로서 당업자에게 공지된 방법으로 단백질 (항체 및 그들의 단편 포함)에 쉽게 콘쥬게이트될 수 있다.
선행기술에서는 아비딘 또는 비오틴에 킬레이트 단백질을 콘쥬게이트하기 위한 많은 방법들을 기술하고 있는데 이 방법들 중 몇몇은 본 명세서의 실시예에서 예시화되었다.
헤인필드(Hainfileld)의 PNAS, USA,89:11068,1992는 페리틴을 비오틴화하는 방법을 기술하고 있다. 이 방법에서는 아포페리틴이 약800원자의 우라늄과 함께 적재되어 우라늄 중성자 포획 요법을 수행하므로서 MAb에 콘쥬게이트된다. 이 방법은 우라늄, 철, 가돌리늄, 크로늄 및 망간과 같은 킬레이트 금속에 사용될 수 있다.
금속티오네인의 비오틴화는 단백질상의 티오-또는 아미노기를 통하여 수행될 수 있다. 금속티오네인상의 이용 가능한 유리 티올의 존재는 아포페리틴 변형에 요구되는 환원단계의 필요성을 부정한다. 유리티올이 금속이온을 결합하기 위하여 존재되어야 한다는 요구는 티올기가 비오틴화를 위해 표적될때 사용되도록 제한된 양의 비오틴화 유도체의 사용이 필요하다.
티올(설프하이드릴)기의 비오틴화를 위한 하나의 방법은 아세테이트, 포스페이트 또는 시트레이트 완충액, PH5.8의 금속 티오네인의 용액을 1/10-1/6몰량의 N-비오티닐-N'(6-말레이미도헥사노일) 하이드라지드로 4-37에서 0.25-24시간동안 처리하는 것이다. 비오틴화된 금속 티오네인을 투석 및/또는 사이즈-익스클루젼 크로마토그래피로 미반응 비오틴으로부터 정제하고 비오틴 치환비를 실시예에 도시된 바와같이 HABA로 측정했다. 아미노기에 대한 비오틴의 치환은 바람직한 방법으로서 아실화 및 산화로 비오틴화전에 유리 티올기를 보호하는 것이 요구된다. 산화를 위해서 0.01-10mmol의 금속티오네인 용액을 엘만(Ellman) 반응(Arch. Biochem. Biophys. 82:70-77, 1959)에 의한 유리 티올기의 평가가 음성일때 까지 소량의 희석 과산화수소로 처리한다. 티올 보호된 금속티오네인을 상기 아포페리틴의 아미노기 비오틴화와 유사한 조건하에서 N-하이드록시설포석시니미딜비오틴으로 처리한다. 비오틴화된 금속 티오네인을 정제하고 상기한 바와같이 치환비를 위하여 분석했다. 기존 농도의 산화된 비오틴화-금속티오네인을 0.01-100mmol의 소듐 보로하이드라이드 용액으로 유리 티올기를 다시 유리시키기 위하여 4-37에서 0/25-24시간동안 처리했다. 보호 해제과정은 완전반응시간을 측정하기 위한 엘만반응으로 이어진다.
아비딘 또는 비오틴과 킬레이트 단백질의 콘쥬게이트의 생리용액은 예를들면 약 0.01-500단위용량의 콘쥬게이트로 무균 바이얼에 계측되는 것이 바람직한데 그 바이얼은 마개를 막고 봉합한 후 저온에서 저장하거나 동결건조한 후 마개를 막고 봉합한다음 저장할 수 있다. 그 바이얼은 킬레이트 단백질로 킬레이트화시키기 위한 금속 함유용액으로 재구성된다.
제형의 변화 및 변경은 환자의 개인적 요구 또는 치료섭생의 기능으로 당업자에게는 용이할 뿐만 아니라 방사성 동위원소가 제공되거나 이용가능하게 될 수 있는 형태로의 변형도 당업자에게는 용이하다.
본 발명의 개선된 검출 또는 치료 프로토콜의 실시예에서는 비오틴-표적 단백질이 0.5-50의 단백질 용량으로 비경구적으로 주입될 수 있다. 이것은 한번의 주입 또는 분할 용량으로 투여될 수 있다. 1-5일후, 바람직하게는 2일이내에 그리고 제1제제가 항체 단편 또는 서브단편과 같은 작고 빠르게 표적하는 분자를 포함할때는 1일이내에서도 2.0-200.0과 같은 1회분량의 비표지 제거제가 비경구적으로 투여된다. 제거제는 단일 주입 또는 분할 용량으로 주어질 수 있는데 2회분량으로 제거제를 투여하는 것이 어떤 상황에서는 바람직하다. 제3단계는 비오틴, 킬레이트 단백질 및 검출 또는 치료금속의 콘쥬게이트를 주입하는 것을 포함한다. 제3단계의 시제는 2단계의 24시간내에 비경구적으로 투여되지만 3일까지는 투여될 수 있다. 하나의 검출 실시예에서는 제3단계가 비오틴과 복수로 치환된 금속티오네인에 의해 결합된 Tc-99m을 포함한다. 최종 주입후 24시간 이내에, 보다 바람직하게는 4시간 이내에 평면상의 단일 광자 방사 계산 단층촬영 스캔이 적절한 시준기가 장착되고 사용되는 검출 동위원소를 위한 적절한 에너지 윈도우를 선택하는 감마 카메라로 만들어진다.
투여경로는 정맥내, 동맥내, 흉막내, 복강내, 포막내, 피하 또는 관류(perfusion)에 의한 투여를 포함한다.
상기에 기술된 병변 특이적 또는 병변관련 단백질의 적용은 자기공명영상(MRI)용이다. 이 경우에는 예를들면 MR영상 강화제를 갖는 항체/단편이 병변의 영상을 얻을 의도로 투여된다.
본 발명의 방법은 신티그램촬영(scintigraphic)또는 자기 공명영상제로 실시될 수 있다. 이들 조영제들의 조합 역시 이들이 보다 복잡한 기구 및 데이타 처리가 필요함에도 불구하고 사용될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 신티그램촬영영상은 해당 병변의 신티그램을 얻으므로서 효과를 본다.
신티그램은 일반적으로 50-50keV 범위의 에너지 검출을 위한 하나이상의 윈도우를 갖는 감마 영상 카메라에 의해 촬영된다. 보다 높은 에너지, 베타 또는 양전자 방사를 갖는 방사성 동위원소의 사용은 적절한 검출기를 갖는 영상카메라의 사용을 수반하는데 이들은 모두 본 기술분야에서는 일반적이다.
신티그램촬영 데이타는 후에 처리를 위하여 컴퓨터에 저장될 수 있다.
종양 및/또는 다른 병변의 내부 검출 및/또는 치료에 유용한 방법은 미합중국 특허 제4,782,840; 미합중국 특허 제4,932,412; 및 동시계류중인 미합중국 특허출원 제07/879,857호에 기술되어 있는데 이들은 본 명세서에 참고로 도입되었다. 본 발명의 방법은 이들 참고문헌에 기술된 방법을 강화하는데 사용될 수 있다.
자기공명영상(MRI)는 조영제가 방사성 동위원소대신에 자기공명(MR) 강화종을 포함하는 것을 제외하고는 신티그램촬영영상과 동일한 방법으로 행해진다. 자기 공명현상은 신티그램촬영법과 다른 원리로 작동한다. 정상적으로는 발생된 신호가 촬영되는 영역에서 물분자의 수소원자 핵에서의 양자의 자기모멘트의 이완시간과 관련 있다. 자기공명 영상강화제는 이완속도를 증가시키므로서 작용하여 조영제가 유착하는 지역의 물분자와 신체 다른 곳에 있는 물분자 사이의 콘트라스트를 증가시킨다. 그러나, 조영제의 효과는 T1, T2를 감소시키는 것으러서 전자는 보다 큰 콘트라스트를 가져오는 반면에 후자는 보다 적은 콘트라스트를 가져온다. 따라서, 현상은 농도-의존성인데 정상적으로는 최대효과를 위한 파라자기 종의 최적농도가 있다. 이 최적농도는 사용된 특정제제, 촬영위치, 촬영형태 즉, 스핀-에코(spin-echo), 포화-회복, 역위회복 및/또는 다양한 다른 강한 T1-의존성 또는 T2-의존성 영상기술, 그리고 제제가 용해되거나 현탁된 배지의 조성에 따라 달라진다. 이들 요소들 및 그들의 관련 중요성은 본 기술분야에서 알려져 있다. 파이켓트(Pykett, Scientific American, 246, 78(1982); 런지(Runge)등, Am. J. Radiol., 141, 1209(1983) 참조).
MR영상강화제는 환자안전과 기구설계에 도달할 수 있는 적합한 자장강도를 사용하여 외부카메라로 검출할 수 있게 하기 위하여 충분한 양으로 존재하여야 한다. 그러나 제제의 요건은 배지에 있는 물분자상에서 그들의 효과를 갖는 제제에 대한 기술분야에서 잘 알려져 있으며 파이켓트, op. cit. 및 런지 등, op. cit. 에 기술되어 있다.
자기 공명 영상강화제에 킬레이트화된 킬레이트 단백질은 본 기술분야에서 알려져 있는 많은 방법으로 제조될 수 있다.
MRI 콘트라스트제는 본 기술분야에서 잘 알려져 있는데 예를들면, 가돌리늄, 철, 망간, 레늄, 유로퓸, 란타늄, 홀뮴 및 테르븀을 포함한다.
MR스캔은 컴퓨터에 저장되고 영상은 신티그램 촬영 데이타와 동일하게 처리된다.
추가의 노력없이도 당업자는 진행설명을 사용하여 가장 충분한 범위로 본 발명을 이용할 수 있는 것으로 믿어진다. 하기의 바람직한 특정 실시예는 단지 설명을 위해 기술된 것으로 어떤 방법으로도 본 발명을 제한하는 것은 아니다. 하기 실시예에서, 모든 온도는 달리 기술되지 않는한 섭씨이고 모든 부 및 퍼센트는 중량에 따른 것이다.
따라서, 이들 실시예는 암 및 다른 병리학적 상태의 검출 및 치료를 위해 표적하는 단백질, 특히 항체 및 항체단편의 증폭을 위한 개선된 방법 및 제제를 구성한다.
[실시예]
[실시예 1]
[비오틴에 대한 표적항체 또는 항체단편 콘쥬게이션]
A. 라이신을 거쳐
보레이트 완충액, 0.1M, pH8.5에서 10/농도의 항체를 D-비오틴의 10배 그램분자 초과 활성 설포석신이미드 에스테르와 혼합했다. 반응용액을 16시간동안 교반하고 25의 온도로 유지시켰다. 반응기간의 말미에 변성 단백질을 비결합 비오틴 및 다른 저분자량 오염물과 G-25 Sephadex 컬럼상에서 사이즈 익스클루젼 클로마토그래피로 분리했다.
B. 시스테인을 거쳐
0.2M 트리스 완충액, pH8.7에서 10/농도의 항체단편을 2-메르캅토 에탄올에서 2/로 만들었다. 반응용액을 4에서 10분동안 방치했다. 감소된 단백질을 50mM아세테이트 완충액, pH4.5에서 사이즈-익스클루젼 크로마토그래피로 비반응 티올과 분리했다. 항체 분자당 단백질 농도 및 티올기수를 이때에 측정했다. 포스페이트 완충액, pH7.5에서 10/농도의 감소된 항체를 10배 그램분자 초과의 비오틴-말레이미드(N-비오티닐-N-[6-말레이미도 헥사노일] 하이드라지드)(Sigma Chem. Co. 제)와 혼합했다. 보조용매인 DMSO를 추가하여 반응물 용해성을 이용하기 위하여 20까지의 최종농도를 제공한다. 이 반응 용액을 37사이의 온도에서 6시간동안 교반하였다. 반응기간의 종반에 비오티닐화된 단백질을 비결합비오틴 및 다른 저분자량 오염물과 G-25 Sephadex 컬럼상에서 사이즈 익스클루젼 크로마토그래피로 분리했다.
C. 탄수화물을 거쳐
10/농도의 항체를 포스페이트 완충염에서 0.3/의 최종농도로 실온에서 4시간동안 소듐 메타페리오데이트로 처리했다. 잔여 페리오데이트를 분해하기 위하여 에틸렌 클리콜을 첨가했다. 포스페이트 완충액, 0.1M, pH7.5에서 사이즈 익스클루젼 크로마토그래피로 산화되는 IgG를 저분자량 오염물로 부터 정제했다. 산화된 항체(10/)를 포스페이트 완충액, pH7.5, 0.1M에서 10그램분자초과의 비오틴-하이드라지드(Pierce Chemical Co. 제)와 37에서 6시간동안 반응시켰다. 결합시킨후 형성된 하이드라존을 밤새교반하면서 0.2mmol의 소듐 시아노보로하이드라이드를 첨가하여 환원시켰다. 비오틴화된 항체를 G-25 Sephadex 컬럼상에서 사이즈-익스클루젼 크로마토그래피로 정제했다.
D. 가수 티올기를 거쳐
포스페이트 완충액, 0.1M, pH8에서 10/농도의 항체단편을 5배 그램분자량 초과의 2-이미노티올란 하이드로클로라이드(Pierce Chemical Co. 제)와 혼합했다. 반응 혼합물을 디설파이드 결합형성을 방지하기 위하여 EDTA에서 2mM로 만들고 4에서 4시간 동안 유지시켰다. 변성된 단백질을 0.1M 아세테이트 완충액, pH5.0에서 사이즈-익스클루젼 크로마토그래피로 정제했다. 정제된 설프하이드릴 치환 항체(1-20/)를 0.1M 포스페이트 완충액에서 pH7.5로 1배 그램분자량 초과의 비오틴 말레이미드와 혼합했다. 보조 용매인 DMSO를 반응물 용해성을 이용하기 위하여 10의 최종농도로 첨가했다. 반응용액을 25에서 24시간 동안 교반했다. 반응기간 종반에 비오틴화된 단백질을 비결합 단백질과 다른 저분자량 오염물을 G-25 Sephadex 컬럼상에서 사이즈-익스클루젼 크로마토그래피로 분리했다.
[실시예 2]
[비오틴 표적 Fab'단편의 콘쥬게이션]
포스페이트 완충액, pH7에서 20/농도의 항체 F(ab')2단편(손상되지 않은 항체의 펩신 소화로 얻음)을 새로이 제조된 L-시스테인 용액으로 처리하여 25/의 최종 시스테인 농도로 제공했다. 이 반응을 37에서 1.5시간 동안 진행했다. 이 기간종반에 Fab' 단편을 0.1M 아세테이트 완충액, pH4.0에서 사이즈-익스클루젼 크로마토그래피로 저분자량 오염물로부터 정제했다. Fab' 단편을 pH7.0에서 5배 그램분자량 초과의 비오틴-말레이미드와 반응시켰다. 보조 용매인 DMSO를 반응물 용해성을 이용하기 위하여 10의 최종농도로 첨가했다. 반응용액을 25의 온도에서 4시간동안 교반했다. 반응기간의 종반에 비오틴화된 항체단편을 비결합 비오틴과 다른 저분자량 오염물을 G-25 Sephadex 컬럼상에서 사이즈-익스클루젼 크로마토그래피로 분리했다.
[실시예 3]
[표적단백질의 비오틴화 범위 측정]
소량의 비오틴화 단백질을 0.1M 포스페이트 완충액에서 10분동안 56로 가열하고 소량의 10프로나제(Sigma Chemical Co. 제)로 효소적으로 소화시켰다. 소화는 밤새 진행되었다. 0.1M 포스페이트 완충액, pH7.0에서 100μM의 2-(4'-하이드록시아조벤젠)-벤조인산(HABA)용액으로 포화시킨 10μM 아비딘 용액으로 소화를 분석했다. 아비딘-HABA 용액을 소화된 비오틴화 항체뿐만 아니라 1-10mM의 비오틴을 함유하는 표준 비오틴 용액의 양을 증가시키면서 적정했다. 각각에 대해서 500nM에서의 흡수도 변화를 측정하고 프로나제 소화 비오틴화 항체에서의 비오틴농도를 아비딘-HABA로의 비오틴 적정의 표준곡선을 참고로 계산했다.
[실시예 4]
[비오틴에 대한 페리틴의 콘쥬게이션]
(a) 단백질상의 아미노기를 거쳐
포스페이트 완충액(0.1mol, pH8)에서 아포페리틴의 0.1μmol에서 0.1mmol 용액을 N-하이드록시설포석시니미딜비오틴으로 처리하고 실온에서 16시간동안 반응시켰다. 이 단백질을 사이즈 익스크루젼 컬럼으로 비반응 비오틴으로부터 정제했다. 페리틴당 도입된 비오틴 잔기의 수는 상기 실시예에 기술된 바와 같이 2-(4'-하이드록시아조벤젠) 벤조인산(HABA)시제 (그린(Green), Biochem. J. 94:23C-24C, 1965)를 사용하여 측정될 수 있다.
(b) 단백질상의 설프하이드릴기를 거쳐
트리스 완충액(0.2mol, pH7.5)에서의 완충액 용액을 2-메르캅토에탄올(2mmol)로 4에서 1시간동안 처리했다. 사이즈-익스클루젼 크로마토그래피상에서 비반응 비오틴으로부터 단백질을 정제한 후에 비오틴 치환수준을 실시예 6에서 상기와 같이 측정했다.
[실시예 5]
[비오틴-페리틴에 금속의 킬레이트화]
비오티닐-아포페리틴에 가돌리늄의 도입은 아포페리틴에 우라늄의 적재시에 모델화되었다(헤인펠드(Hainfeld), PNAS USA, 89:11064-11068, 1992). 간단하게는 각 비오티닐-아포페리틴을 포스페이트, 시트레이트 또는 아세테이트, 완충액 pH3-7에서 0.01-1mol의 가돌리늄 양이온 용액으로 0.5-24시간동안 4-37로 처리했다. 금속화된 비오티닐-아포페리틴을 투석 및/또는 사이즈 익스클루젼 크로마토그래피로 비도입된 금속과 분리했다.
[실시예 6]
[비오틴-금속티오네인 콘쥬게이트에 금속의 킬레이트화]
비오틴화된 금속티오네인 적절한 완충시스템, 일반적으로 pH3-12 범위에서 0.25-24시간동안 해당금속과 비오틴-금속티오네인 콘쥬게이트를 인큐베이션하므로서 금속화된다. 저 산화상태에 있을때 설프하이드릴기에 결합하는 것으로 예상되는 금속(예를들면, 레늄, 금, 망간 및 구리)에 대하여 주석이온, 소듐 보로하이드라이드 또는 하이드라진과 같은 반응물들이 금속화 혼합물에 첨가될 수 있다. 선택적으로, 이와 같은 금속들은 비오틴-금속티오네인 폴리머에 첨가되기 전에 미리 환원될 수 있다. 금속화된 단백질은 투석 및/또는 사이즈 익스클루시브/이온-교환 크로마토그래피에 의해 비결합 금속으로부터 정제될 수 있다. 비오틴-금속티오네인에 도입된 금속비는 원자흡착분 광검사법 또는 개별적인 금속에 맞추어진 다른 분광측정법으로 측정될 수 있다.
[실시예 7]
[3단계과정으로의 암 영상]
세균성 신생물을 갖는 것으로 S상 결장경 검사법(Sigmoidoscopy)에 의해 진단된 환자에게 암엠브리오닉 항원(CEA)에 대한 비오틴-모노클로날 항체 IgG를 정맥 주사했다. 2일후 비표지 아비딘을(두개의 분할용량으로, 20분간격으로)정맥주사했다. 다음 날, 비오틴-금속티오네인-Tc99m 콘쥬게이트를 정맥주사했다. 2시간후 감마 카메라로 환자를 스캐닝했는데 신생물이 배경활성 이상으로 쉽게 구별되었다.
[실시예 8]
[암방사면역치료 과정]
간에 수개의 작은 세균성 암 전이를 갖는 것으로 촬영되고 국소화된 환자에게 아비딘-항-CEA IgG 모노클로날 항체의 콘쥬게이트로 이루어진 제1조성물 1회용량을 i.v.주사하였다. 2일후 비오틴의 제거 및 국소화 다수-비오틴 조성물을 i.v.주사(2개의 분할용량으로, 30분 간격으로)하였다. 다시 2일후 1회 용량의 아비딘-페리틴-우라늄을 i.v.주사하였다. 시준된 느린 중성자빔을 미리 촬영된 전이 부위로 향하게 하였는데 선량법은 우라늄 금속이온 적재의 작용으로서 적절히 조성하였으며 조사는 수일이상 순차적인 용량으로 임의적으로 부여했다. 초기 중성자조사 일주일이내에 방사면역검출은 종양크기의 많은 감소를 나타냈다.
상기 실시예들은 유사한 성공을 갖도록 일반적이고도 상세히 기술된 반응물들을 치환하고/또는 상기 실시예에 사용된 것들을 위한 본 발명의 조건을 작용시키므로서 반복될 수 있다.
상기 설명으로부터 당업자는 본 발명의 기본적인 특징을 쉽게 확신할 수 있으며 본 발명의 정신 및 범위를 벗어나지 않고 많은 용도 및 조건에 적합하게 발명의 많은 변화 및 변경을 이룰 수 있다.

Claims (32)

  1. 환자에게, (a) 표적 조성물을 비경구적으로 주입하여 표적 단백질이 표적 병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질과 결합하고 표적콘쥬게이트가 표적 병변에 부착되도록 하고 ; (b) 최소한 한 단위용량의 제거 및 국소화 조성물을 비경구적으로 주입하여 그 조성물이 비표적 부위로부터 표적 콘쥬게이트를 거의 제거하고 표적 병변에 부착된 표적 콘쥬게이트에 결합하므로서 국소화시키도록하며 ; (C) 검출 또는 치료조성물을 비경구적으로 주입하여 조성물이 표적 병변에 부착되도록 하고 부착된 검출 또는 치료제가 병변을 검출 또는 치료하는데 사용되도록 하는 환자의 표적병변을 치료하는 개선된 방법에 사용하기 위한 약제의 제조시에 사용하기 위한, 단백질이 표적병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질과 결합하는 비오틴-단백질 콘쥬게이트를 포함하는 표적 조성물 ; 아비딘을 포함하는 제거/국소화 조성물 ; 및 비오틴과 킬레이트화 가능한 금속 검출 또는 치료제로 킬레이트화된 자연발생 금속원자 킬레이트 단백질의 콘쥬게이트를 포함하는 진단 또는 치료용 조성물.
  2. 환자에게, (a) 표적 조성물을 비경구적으로 주입하여 표적 단백질이 표적 병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질과 결합하고 표적 콘쥬게이트가 표적 병변에 부착되도록 하고 ; (b) 비국소화된 아비딘-단백질 콘쥬게이트를 제거하기 위하여 제거조성물을 비경구적으로 주입한 다음 국소화 조성물을 비경구적으로 주입하여 그 조성물이 표적 병변에 부착된 표적 콘쥬게이트에 결합하므로서 국소화시키도록하며 ; (C) 검출 또는 치료조성물을 비경구적으로 주입하여 조성물이 표적 병변에 부착되도록 하고 부착된 검출 또는 치료제가 병변을 검출 또는 치료하는데 사용되도록 하는 환자의 표적병변을 검출 또는 치료하는데 사용되도록 하는 환자의 표적병변을 치료하는 개선된 방법에 사용하기 위한 약제의 제조시에 사용하기 위한, 단백질이 표적병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질과 결합하는 아비딘-단백질 콘쥬게이트를 포함하는 표적 조성물 ; 비오틴을 포함하는 임의적 제거조성물 ; 다수의 비오틴 분자를 함유하는 콘쥬게이트를 포함하는 국소화조성물 ; 및 아비딘과 킬레이트화 가능한 금속 검출 또는 치료제로 킬레이트화된 자연발생 금속원자 킬레이트 단백질의 콘쥬게이트를 포함하는 진단 또는 치료용 조성물.
  3. 환자에게, (a) 표적 조성물을 비경구적으로 주입하여 표적 단백질이 표적 병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질과 결합된 표적 콘쥬게이트가 표적 병변에 부착되도록 하고 ; (b) 비국소화된 아비딘-단백질 콘쥬게이트를 제거하기 위하여 제거조성물을 비경구적으로 주입한 다음 검출 및 치료 조성물을 비경구적으로 주입하여 그 조성물이 표적 병변에 부착되어 부착된 검출 또는 치료제가 병변을 검출치료하는데 사용되도록 하는 환자의 표적병변을 치료하는 개선된 방법에 사용하기 위한 약제의 제조시에 사용하기 위한, 단백질이 표적병변에서 생성되거나 그것과 관련된 마아커 물질과 결합하는 아비딘-단백질 콘쥬게이트를 포함하는 표적 조성물 ; 비오틴을 포함하는 임의적 제거조성물 ; 비오틴과 킬레이트화 가능한 금속 검출 또는 치료제로 킬레이트화된 자연발생 금속원자 킬레이트 단백질의 콘쥬게이트를 포함하는 진단 또는 치료용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 자연발생 금속원자 킬레이트 단백질이 단백질 분자당 최소한 두 금속원자를 킬레이트화 시킬수 있으며 상기 표적조성물에서 다수의 금속원자로 킬레이트화 되는 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 병변이 암성, 심장혈관성, 감염성 또는 염증성인 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 심장혈관 병변이 혈전, 색전, 경색 또는 동맥경화 플라크인 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 암성병변이 종양, 흑색종, 육종, 신경아세포종, 백혈병, 임파종, 신경교종, 골수종 또는 신경종양인 조성물.
  8. 제5항에 있어서, 병변이 감염성 또는 염증성인 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 표적 단백질이 펩타이드, 폴리펩타이드, 호르몬, 임파액, 성장인자, 알부민, 시토킨, 효소, 면역조절제, 수용체 단백질, 항체 또는 항체 단편인 조성물.
  10. 제9항에 있어서, 단백질이 모노클로날 항체 또는 그것의 특이적 결합 단편인 조성물.
  11. 제10항에 있어서, 단편이 Fv, 단일쇄항체, Fab, Fab', F(ab')2인 조성 물.
  12. 제11항에 있어서, 단편이 Fab, Fab', F(ab)2또는 F(ab')2인 조성물.
  13. 제10항에 있어서, 항체가 다중 특이적인 조성물.
  14. 제13항에 있어서, 항체가 마아커 물질의 분화에피토프 또는 분자에 다중 특이적인 조성물.
  15. 제9항에 있어서, 단백질이 최소한 60의 마아커 물질에 대하여 특이적 면역반응성을 가지며 35이하의 다른 항원 또는 비표적물질에 대하여 교차 반응성을 갖는 조성물.
  16. 제1항에 있어서, 병변을 검출하는 용도의 조성물.
  17. 제16항에 있어서, 외부영상 또는 내부검출용의 조성물.
  18. 제17항에 있어서, 내부검출이 수술중, 혈관내 또는 내시경 과정인 조성물.
  19. 제16항에 있어서, 검출제가 방사핵종 또는 또는 MRI강화제인 조성물.
  20. 제19항에 있어서 , 방사핵종 또는 표지가 감마-, 양전자-, X-선 또는 형광방사체인 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 방사핵종이 10-500keV 사이의 에너지를 갖는 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 방사핵종이 50-500keV의 에너지를 갖는 조성물.
  23. 제20항에 있어서, 영상을 위해 사용되는 방사핵종이 인듐-111, 갈륨-67, 루테늄-97, 테크네듐-99m, 코발트-57, 코발트-58, 크로뮴-51, 철-59, 탈륨-201 또는 이테르븀-169인 조성물.
  24. 제19항에 있어서, MRI강화제가 가돌리늄, 철, 망간, 레늄, 유로퓸, 란타늄, 홀뮴 또는 테르븀의 일종인 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 병변을 치료하기 위한 조성물.
  26. 제25항에 있어서, 치료제가 동위원소 또는 약제인 조성물.
  27. 제25항에 있어서, 치료제가 전자-또는 중성자-포획제인 조성물.
  28. 제26도에 있어서, 동위원소가 액티늄-225, 레늄-186, 레늄-188, 레늄-189, 은-11, 백금-197, 팔라듐-109, 구리-67, 이트륨-90, 스칸듐-47, 사마륨-153, 루테튬-177, 로듐-105, 프라세오다이뮴-142, 프라세오다이뮴-143, 테르븀-161, 홀뮴-166 또는 금-199인 조성물.
  29. 제2항에 있어서, 자연발생 킬레이트 단백질이 페리틴, 금속티오네인, 페레독신, 니트로게나제, 세룰로플라즈민 또는 라카제인 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 자연발생 킬레이트 단백질이 페리틴인 조성물.
  31. 아비딘, 자연발생 킬레이트 단백질 및 킬레이트 가능한 치료 또는 검출제의 콘쥬게이트로 이루어진 검출 또는 치료용 조성물을 포함하는 인간용의 무균주사 조성물.
  32. 비오틴, 자연발생 킬레이트 단백질 및 킬레이트 가능한 치료 또는 검출제의 콘쥬게이트로 이루어진 검출 또는 치료조성물을 포함하는 인간용의 무균주사 조성물.
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