KR0183043B1 - 피라진 유도체 - Google Patents

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요시마사 나까노
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오오쓰까 아끼히꼬
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Abstract

하기 일반식 (1)의 신규한 피라진 유도체 및 이의 염은 자극에 의하여 모르모트의 대식세포로 부터 방출하는 초산화물 라디칼 (O2 -)에 대한 억제효과를 지니면서, 또한 마수기 (Masugi) 신장염에서 항단백뇨 활성을 지니고 있다.
(1)의 피라진 유도체 및 이의 염은 상술한 초산화물 라디칼에 의하여 야기되는 다양한 질병, 예를 들면 류우머티즘성 관절염과 같은 자기면역의 질병, 동맥경화, 극소빈열심장병, 일시적 대뇌 국소빈열발작, 간부전증, 신장부전증 등을 예방하고 치료하는 유용한 약제뿐만 아니라, 다양한 임상분야에서 신장염을 예방하고 치료하는 유용한 약제이다.

Description

[발명의 명칭]
피라진 유도체
본 발명은 신규한 피라진 유도체 및 이의 염에 관한 것이다. 더욱 특히, 본 발명은 피라진 유도체 및 이의 염과 더불어, 이를 제조하는 방법, 및 활성성분으로서 이러한 피라진 유도체 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
다음에 기재된 공지의 선행 기술 문헌에도 본 발명의 피라진 유도체와 유사하면서 연관된 화합물들이 개시되어 있지만, 이처럼 공지된 화합물의 약리학적 활성은 본 발명의 피라진 유도체 및 이의 염과 상당한 차이가 난다.
(1) J. Org. Chem., Vol. 56, No. 16, pp. 4864~4867, (1991)
(2) Tetrahedron Letter, Vol. 32, No. 42, pp. 6019~6020 (1991)
(3) J. Antibiot., Vol. 44, No. 1, pp. 52-58 (1991)
(4) Japanese Patent Kokai (Laid-open) No. 53~88330 (1978), Chem. Abstr., Vol. 100, No. 19, 100 : 150675w, (1984)
(5) Chem. Pharm. Bull., Vol. 29, No. 1, pp. 88~97, (1981)
(6) J. Med. Chem., Vol. 15, No. 2, pp. 164~168, (1972)
(7) USSR Patent No. 959895 (1982)
(8) J. C. S. Perkin I, pp 953-959, (1982)
(9) Phytochemistry, Vol. 27, No. 9, pp. 3022~3024, (1988)
(10) Chem. Pharm. Bull., Vol. 28, No. 9, pp. 2720~2733, (1980)
(11) Chem, Pharm. Bull., Vol. 27, No. 12, pp. 2980~2987, (1979)
(12) Heterocycles, Vol. 31, No. 9, pp. 1655~1662, (1990)
(13) Chem. Abstr., Vol. 95, No. 17 : 150589z, Chem. Pharm. Bull., Vol. 29, No. 6, pp. 1510~1517, (1981)
(14) Chem. Abstr., Vol. 82, No. 23 : 151872e, J. Antibiot., Vol. 27, No. 10, pp. 733~737, (1974)
(15) Chem. Abstr., Vol. 102, No. 25 : 221162f, Liebigs Ann. Chem., No, 2, pp. 413~417, (1985)
(16) EP-A1-181152 (Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. ) (May 14, 1986), Japanese Patent A2, 61~112060
(17) U. S. Patent No. 3,388,127 (Merck Co., Inc.) (January, 11, 1968)
(18) EP-A2-303250 (Otsuka Pharmaceutical Co., Ltd.) (February 15, 1989), Japanese Patent A2, 01-131177.
본 발명의 목적은 신규한 피라진 유도체 및 이의 염을 제공하는데 있다.
본 발명의 다른 목적은 이러한 피라진 유도체 및 이의 염을 제조하는 방법을 제공하는데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 초산화물 라디칼에 의하여 야기되는 질병을 예방하고 치료하는데 필요한, 활성 성분으로서 이러한 피라진 유도체 또는 이의 염을 함유하는 약제학적 조성물을 제공하는데 있다.
본 발명에 따른 신규한 피라진 유도체 및 이의 염은 하기 일반식 (1) 으로 나타내진다 :
상기식에서, R은 수소원자 또는 저급 알킬기이며; R1은 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 히드록시기이고 ; R3는 저급 알킬기, 페닐기, 페닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 인돌릴-저급 알킬기이며 ; R2는 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 또는 하기식의 기를 나타낸다 :
[여기서, R4및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자, 시클로알킬기 ; 저급 알킬기 ; 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬기, 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 페닐기 ; 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 페닐환상에 갖는 페닐기 ; 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 히드록시기, 저급 알킬기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있으면서, 추가로 페닐-저급 알킬기 중의 알킬잔기가 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 치환기로서 1~3개의 저급알콕시기를 페닐환상에 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기 ; 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 군으로 부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5- 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클잔기 (여기서, 헤테로사이클기는 치환기로서 저급 알콕시기 또는 옥소기를 가질 수 있다) ; 헤테로사이클 잔기가 질소원자, 산소원자 및 황원자를 구성된 군으로 부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로사이클잔기는 치환기로서, 저급 알콕시카르보닐기 또는 옥소기를 가지며, 또한 저급 알킬 잔기는 치환기로서, 카르복시기, 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 가질 수 있다) ; 히드록시기 및 저급 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기 ; 또는 추가로 R4및 R5는 질소원자와 결합하여, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클기를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로사이클 잔기는, 치환기로서 옥소기, 저급 알콕시카르보닐기, 피리딜기 또는 옥소기 및 저급 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~4개의 치환기를 피라진환상에 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기를 가질 수 있으며 ; 또는 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알카노일기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 페닐기 ; 저급 알콕시기 및 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 벤조일기 ; 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 페닐환상에 갖는 벤조일기 ; 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 또는 히드록시기 및 저급 알콕시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기이다. ]
본 발명에 따른 일반식 (1)의 피라진 유도체 및 이의 염은 자극에 의하여 모르모트의 대식세포로 부터 방출하는 초산화물 라디칼 (O2 -)에 대한 억제 효과를 지니면서, 또한 마수기 (Masugi) 신장염에서 항단백뇨 활성을 지니고 있다. 따라서, 일반식 (1)의 피라진 유도체 및 이의 염은 상술한 초산화물 라디칼에 의하여 야기되는 다양한 질병, 예를들면 류우머티즘성 관절염과 같은 자기면역의 질병, 동맥경화, 극소빈열 심장병, 일시적 대뇌 국소빈열발작, 간부전증, 신장 부전증 등을 예방하고 치료하는 유용한 약제뿐만 아니라, 다양한 임상분야에서 신장염을 예방하고 치료하는 유용한 약제이다. 상기 외에도, 일반식 (2)로 나타내지는 화합물 및 이의 저급 알킬 에스테르는 상기의 일반식 (1)의 피라진 유도체를 제조하기 위한 중간체로서 유용하며, 또한 상술한 약리학적 활성을 지니면서 상기와 동일한 목적을 위한 유용한 약제이다.
일반식 (1)에서 기술된 치환기들 중의 각각은 다음과 같이 더욱 구체적으로 예시된다 :
저급 알콕시기는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며, 예로는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시기 등을 언급할 수 있다.
저급 알킬기는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이며, 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실기 등을 언급할 수 있다.
시클로알킬기는 탄소수 3~8의 시클로알킬기이며, 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸 등을 예시할 수 있다.
저급 알킬티오기는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오기이며, 예로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, t-부틸티오, 펜틸티오 및 헥실티오기 등을 예시할 수 있다.
페닐환상에, 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬기, 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기는, 페닐환상에 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 갖는 페닐기를 의미하면서, 예로는 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 4-헥실옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2-메틸티오페닐, 3-메틸티오페닐, 4-메틸티오페닐, 2-에틸티오페닐, 3-에틸티오페닐, 4-에틸티오페닐, 3-이소프로필티오페닐, 4-헥실티오페닐, 3,4-디메틸티오페닐, 2,5-디메틸티오페닐, 3,4,5-트리메틸티오페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 3-이소프로필페닐, 4-헥실페닐, 3,4-디메틸페닐, 2,5-디메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐, 2-히드록시페닐, 3-히드록시페닐, 4-히드록시페닐, 2,3-디히드록시페닐, 3,4-디히드록시페닐, 3,5-디히드록시페닐, 3,4,5-트리히드록시페닐, 2-페닐페닐, 3-페닐페닐, 4-페닐페닐, 2-메톡시-6-메틸티오페닐, 4-메틸-2-페닐페닐기 등을 예시할 수 있다.
페닐환상에 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 페닐기는 페닐환상에 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌디옥시기를 갖는 페닐기를 의미하며, 예로서 3,4-메틸렌디옥시페닐, 2,3-메틸렌디옥시페닐, 2,3-에틸렌디옥시페닐, 3,4-트리메틸렌디옥시페닐 및 3,4-테트라메틸렌디옥시페닐기 등을 예시할 수 있다.
저급 알킬렌디옥시기는 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌디옥시기를 의미하며, 예로서 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시 및 테트라메틸렌디옥시기 등을 예시할 수 있다.
페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 히드록시기, 저급 알킬기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있으면서, 추가로 저급 알킬 잔기가 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기는 저급 알킬 잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이면서, 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기이며, 추가로 여기서 페닐-저급 알킬기는 페닐환상에 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기 (여기서, 알콕시 잔기는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이다), 히드록시기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 할로겐 원자 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있으며, 상기의 페닐-저급 알킬기의 예로는, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 2-메틸-3-페닐프로필, 디페닐메틸, 2,2-디페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 2-메톡시벤질, 3-(2-에톡시페닐)프로필, 4-(3-에톡시페닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(4-에톡시페닐)에틸, 5-(4-이소프로폭시페닐)펜틸, 6-(4-헥실옥시페닐)헥실, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2,5-디메톡시벤질, 1-페닐-1-히드록시메틸, 2-히드록시-2-페닐에틸, 3-히드록시-3-페닐프로필, 4-히드록시-4-페닐부틸, 1,1-디메틸-2-히드록시-2-페닐에틸, 5-히드록시-5-페닐펜틸, 6-페닐-6-히드록시헥실, 2-메틸-3-페닐-3-히드록시프로필, 2-(4-메톡시페닐)-2-히드록시에틸, 2-(3-에톡시페닐)-2-히드록시에틸, 4-히드록시-4-(3,4-디메톡시페닐)부틸, 3-메톡시벤질, 4-메톡시벤질, 2,4-디에톡시벤질, 2,3-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 4-벤질옥시벤질, 2-(3-벤질옥시페닐)에틸, 1-(2-벤질옥시페닐)에틸, 3-[2-(2-페닐에톡시)페닐]프로필, 4-[3-(3-페닐프로폭시)페닐]부틸, 1,1-디메틸-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸, 5-[2-(5-페닐펜틸옥시)페닐]펜틸, 6-[3-(6-페닐헥실옥시)페닐]헥실, 2-(4-벤질옥시페닐)-2-히드록시에틸, 2-[3-(2-페닐에톡시)페닐]-2-히드록시에틸, 4-히드록시-4-(3,4-디벤질옥시페닐)부틸, 2-히드록시벤질, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 1-(4-히드록시페닐)에틸, 3-(2-히드록시페닐)프로필, 4-(3-히드록시페닐)부틸, 5-(2-히드록시페닐)펜틸, 6-(3-히드록시페닐)헥실, 3,4-디히드록시벤질, 3,4,5-트리히드록시벤질, 2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸, 4-히드록시-4-(2,3-디히드록시페닐부틸, 3,5-디메톡시-4-벤질옥시벤질, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤질, 3,5-디-t-부톡시-4-히드록시벤질, 2-메톡시벤질, 2-(3-메틸페닐)에틸, 1-(4-메틸페닐)에틸, 3-(2-에틸페닐)프로필, 4-(3-에틸페닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(4-에틸페닐)에틸, 5-(4-이소프로필페닐)펜틸, 6-(4-헥실페닐)헥실, 3,4-디메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 2,5-디메틸벤질, 2-(4-메틸페닐)-2-히드록시에틸, 2-(3-에틸페닐)-2-히드록시에틸, 4-히드록시-4-(3,4-디메틸페닐)에틸, 2-클로로벤질, 2-(3-클로로페닐)에틸, 2-플루오로벤질, 1-(4-클로로페닐)에틸, 3-(2-플루오로페닐)프로필, 4-(3-플루오로페닐)부틸, 5-(4-플루오로페닐)펜틸, 1,1-디메틸-2-(2-브로모페닐)에틸, 6-(3-브로모페닐)헥실, 4-브로모벤질, 2-(2-이오도페닐)에틸, 1-(3-이오도페닐)에틸, 3-(4-이오도페닐)프로필, 3,4-디클로로벤질, 3,5-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디브로모벤질, 3,4,5-트리클로로벤질 및 2-메톡시-3-클로로벤질기 등을 예시할 수 있다.
저급 알콕시카르보닐기는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기이며, 예로는 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 프로폭시카르보닐, 이소프로폭시카르보닐, 부톡시카르보닐, t-부톡시카르보닐, 펜틸옥시카르보닐 및 헥실옥시카르보닐기 등을 예시할 수 있다.
히드록시기 또는 저급 알킬기로 부터 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기는 히드록시기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 부터 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기를 의미하고, 그 예로서 2,3-디히드로인데닐, 2,2,4,6-테트라메틸-7-히드록시-2,3-디히드로인데닐, 2,4-디메틸-2,3-디히드로인데닐, 6-히드록시-2,3-디히드로인데닐, 7-히드록시-2,3-디히드로인데닐, 4-메틸-7-히드록시-2,7-디히드로인데닐, 4-메틸-2,3-디히드로인데닐, 6-에틸-2,3-디히드로인데닐, 4-프로릴-2,3-디히드로인데닐, 6-t-부틸-2,3-디히드로인데닐, 4-펜틸-2,3-디히드로인데닐 및 2,2,4-트리메틸-7-히드록시-2,3-디히드로인데닐기 등을 예시할 수 있다.
다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이, R4및 R5에 직접 결합되어진 질소원자를 함유하면서 형성된 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클기로서는, 피페라지닐, 피롤리디닐, 모르폴리닐, 피페리디닐 및 티오모르폴리닐기 등을 예시할 수 있다.
치환기로서, 옥소기, 저급 알콕시카르보닐기, 피리딜기, 피라진환상에 옥소기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기 또는 페닐환상에 치환기로서 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페닐기를 가질 수 있는 헤테로사이클기는 치환기로서, 옥소기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기, 피리딜기, 피라진환상에 옥소기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기, 또는 페닐환상에 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 1~3개의 가질 수 있는 페닐기를 가질 수 있는 헤테로사이클기를 의미하며, 예로서, 4-에톡시카르보닐피페라지닐, 4-(3-메톡시페닐)피페라지닐, 4-(2-피리딜)피페라지닐, 1-옥소티오모르폴리노, 1,1-디옥소티오모르폴리노, 4-[2,4-디옥소-3-이소부틸-5-에틸피라진-6-일]피페라지닐, 2-옥소피롤리디닐, 4-(2,4-디메톡시페닐)피페리디닐, 3-옥소피페리디닐, 4-(4-피리딜)피페리디닐, 4-메톡시카르보닐피페리디닐, 3-옥소모르폴리닐, 3-(2,3,4-트리메톡시페닐)모르폴리닐, 2-(3-피리딜)모르폴리닐, 3-에톡시카르보닐모르폴리닐, 3-(2-피리딜)티오모르폴리닐, 2-에톡시카르보닐티오모르폴리닐 및 3-(4-에톡시페닐)티오모르폴리닐기 등을 예시할 수 있다.
피라진환상에, 옥소기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기는 피라진환상에, 옥소기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기를 의미하며, 예로는, 피라지닐카르보닐, 2-옥소피라지닐카르보닐, 2,4-디옥소피라지닐카르보닐, 2-옥소-3-메틸피라지닐카르보닐, 2-옥소-3-에틸피라지닐카르보닐, 3-프로필피라지닐카르보닐, 3-이소부틸-5-에틸피라지닐카르보닐, 3-이소부틸-5-펜틸피라지닐카르보닐, 3-이소부틸-5-헥실피라지닐카르보닐, 2,4-디옥소-3-이소부틸-4-에틸피라지닐카르보닐 및 2,4-디옥소-3-이소부틸-4-에틸피라지닐카르보닐기등을 예시할 수 있다.
페닐환상에, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알카노일기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기는 페닐환상에, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 및 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기들을 가질 수 있는 페닐기를 의미하며, 그 예로서 페닐, 2-메톡시페닐, 3-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 2-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-이소프로폭시페닐, 4-부톡시페닐, 2-펜틸옥시페닐, 3-헥실옥시페닐, 3,4-디메톡시페닐, 2,5-디메톡시페닐, 3,4,5-트리메톡시페닐, 2,5-디메틸페닐, 2-메틸페닐, 3-메틸페닐, 4-메틸페닐, 2-에틸페닐, 3-에틸페닐, 4-에틸페닐, 3-이소프로필페닐, 3-헥실페닐, 3,4-디메틸페닐, 3,4,5-트리메틸페닐, 2-포르밀페닐, 4-아세틸페닐, 3-프로피오닐페닐, 2-부티릴페닐, 3-이소부티릴페닐, 4-펜타노일페닐, 2-t-부틸카르보닐페닐, 3-헥사노일페닐 및 2-메톡시-3-메틸페닐기 등을 예시할 수 있다.
질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 잔기의 예로는, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 피리딜, 티에닐, 퀴놀리닐, 1,4-디히드로퀴놀릴, 벤조티졸릴, 피라지닐, 피리미딜, 피라다지닐, 피롤릴, 카르보스티릴릴, 3,4-디히드로카르보스티릴릴, 1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 인도리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 이미다졸리디닐, 이소퀴놀릴, 퀴나졸리디닐, 퀴녹살리닐, 신놀리닐, 프탈라지닐, 크로마닐, 이소인돌리닐, 이소크로마닐, 피라졸릴, 이미다졸리닐, 피라졸리디닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 4H-크로메틸, 1H-인다졸릴, 티에닐, 이소인돌리닐, 2-이미다졸리닐, 2-피롤리닐, 푸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 피라닐, 피라졸리디닐, 2-피라졸리닐, 퀴누클리디닐, 1,4-벤족사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 1,4-벤조티아지닐, 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐, 1,3-디티아-2,4-디히드로나프탈레닐 및 1,4-디티아나프탈레닐기 등을 예시할 수 있다.
저급 알콕시기 또는 옥소기가 치환된 헤테로사이클기는 치환기로서 1~3개의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 옥소기를 갖는 헤테로사이클기를 의미하며, 예로서 4-옥소-1,4-디히드로퀴놀릴, 1-옥소피리딜, 2-옥소피리딜, 6-메톡시벤조티아졸릴, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아지닐, 2-메톡시벤조티아졸릴, 3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사지닐, 2-옥소벤조이미다졸릴, 2-옥소벤조티아졸릴, 2-옥소벤족사졸릴, 3,4-디메톡시퀴놀릴, 4-옥소피리딜, 2-에톡시벤족사졸릴, 2-프로폭시벤조이미다졸릴, 2-부톡시벤조티아졸릴, 6-펜틸카르보스티릴릴, 7-헥실옥시카르보스티릴릴, 4-메톡시피라졸릴, 2-메톡시피리딜, 4-메톡시-2-옥소피리딜, 2-에톡시피롤릴, 5-메톡시인돌릴, 5-에톡시-1H-인다닐, 6-메톡시벤즈이미다졸릴, 6,7,8-트리메톡시퀴놀릴, 3-메톡시푸릴, 2-메톡시티에닐 및 2-옥소인돌릴기 등을 예시할 수 있다.
헤테로사이클 잔기가 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기는, 알킬잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 헤테로사이클-치환 알킬기를 의미하며, 그 예로는 피롤리디닐메틸, 2-피페리디닐에틸, 3-피페라지닐프로필, 4-모르폴리노부틸, (3-피리딜)메틸, (2-티에닐)메틸, 5-(6-퀴놀릴)펜틸, 6-(1,4-디히드로-2-퀴놀릴)헥실, (2-벤조티아졸릴)메틸, 2-(3-피라질)에틸, 1-(2-피리미딜)에틸, 3-(3-피리다질)프로필, 4-(2-피롤릴)부틸, 5-(3-카르보스티릴릴)펜틸, 6-(3,4-디히드로카르보스티릴-6-일)헥실, (1,2,3,4-테트라히드로퀴놀릴-8-일)메틸, (3-인돌릴)메틸, 2-(3-인돌릴)에틸, (4-이소인돌릴)메틸, 2-(3-인도닐릴)에틸, (2-벤조이미다졸릴)메틸, 3-(5-벤족사졸릴)프로필, 4-(4-이미다졸리디닐)부틸, 5-(1-이소퀴놀릴)펜틸, 6-(7-퀴나졸리디닐)헥실, (8-퀴닉살리닐)메틸, 1-(4-신놀리닐)에틸, 3-(5-프탈라지닐)프로필, 4-(6-크로마닐)부틸, 5-(4-이소인돌리닐)펜틸, 6-(7-이소크로마닐)헥실, (3-피라졸릴)메틸, 2-(2-이미다졸릴)에틸, 3-(3-피라졸리디닐)프로필, 4-(6-벤조푸릴)부틸, 5-(5-벤조티에틸)펜틸, [6-(4H-크로마틸)]메틸, (5-1H-인다졸릴)메틸, 티에닐메틸, 1-(5-이소인돌리닐)에틸, 3-(2-이미다졸리닐)프로필, 4-(2-피롤리닐)부틸, (2-푸릴)메틸, 5-(4-옥사졸릴)펜틸, 6-(3-이속사졸릴)헥실, (2-티아졸릴)메틸, 2-(3-이소티아졸릴)에틸, (2-피라닐)메틸, 3-(3-피라졸리디닐)프로필, 4-(2-피라졸리디닐)부틸, 5-(2-퀴누클리디닐)펜틸, (6-1,4-벤족사디닐)메틸, (3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-일)메틸, (3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사진-2-일)메틸, 1,4-벤조티아진-5-일)메틸, (1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살리닐-6-일)메틸, (1,3-디티아-2,4-디히드로나프탈렌-6-일)메틸 및 (1,4-디티아나프탈렌-7-일)메틸기 등을 예시할 수 있다.
헤테로사이클 잔기가 치환기로서, 옥소기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 가지면서, 추가로 저급 알킬 잔기가 카르복시기, 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 가질 수 있는 헤테로사이클-치환 저급 알킬기는 헤테로사이클 잔기가 치환기로서, 옥소기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기를 가지며, 추가로 저급 알킬 잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 (여기서, 이는 카르복시기, 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카르보닐기를 가질 수 있다)인 헤테로사이클-치환 알킬기를 의미하며, 그 예로서 2-(2-옥소인돌-3-일)에틸, 1-(1-메톡시카르보닐-3-인돌릴)에틸, (1-t-부톡시카르보닐-3-인돌릴)메틸, 2-(1-에톡시카르보닐-3-인돌릴)에틸, (4-옥소-1,4-디히드로퀴놀린-2-일)메틸, 2-(1-옥소-2-피리딜)에틸, 1-(2-옥소-4-피리딜)에틸, 3-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤조티아진-5-일)프로필, 4-(3-옥소-3,4-디히드로-2H-1,4-벤족사딘-6-일)부틸, 5-(2-옥소-4-벤즈이미다졸릴)펜틸, 6-(2-옥소-6-벤조티아졸릴)헥실, (2-옥소-5-벤족사졸릴)메틸, 2-(4-옥소-2-피리딜)에틸, (2-옥소-3-피리딜)메틸, 1-메톡시카르보닐-2-(3-인돌릴)에틸, 1-에톡시카르보닐-1-(3-인돌릴)메틸, 1-[(2-벤조티아졸릴)-아미노카르보닐]-1-(3-인돌릴)메틸, 1-카르복실-2-(3-인돌릴)에틸 및 1-카르복실-1-(3-인돌릴)메틸기 등을 예시할 수 있다.
페닐-저급 알킬기는 알킬잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 페닐알킬기를 의미하며, 그 예로서, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실 및 2-메틸-3-페닐프로필기 등을 언급할 수 있다.
인돌릴-저급 알킬기는 알킬 잔기가 탄소원자수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기를 의미하며, 예로서 (3-인돌릴)메틸, 2-(2-인돌릴)에틸, 1-(4-인돌릴)에틸, 3-(5-인돌릴)프로필, 4-(6-인돌릴)부틸, 1,1-디메틸-2-(7-인돌릴)에틸, 5-(2-인돌릴)펜틸, 6-(3-인돌릴)헥실 및 2-메틸-3-(3-인돌릴)프로필기를 언급할 수 있다.
저급 알케닐기는 탄소수 2~6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐기를 의미하며, 예로서 비닐, 알릴, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸알릴, 2-펜테닐, 및 2-헥세닐 등을 언급할 수 있다.
치환기로서 1~3개의 저급 알콕시기를 펜닐환상에 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기는, 치환기로서 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 1~3개를 페닐환상에 가질 수 있으며, 추가로 페녹시알킬기의 알킬잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 페녹시알킬기를 의미하며, 그 예로서 페녹시메틸, 2-페녹시에틸, 1-페녹시에틸, 3-페녹시프로필, 4-페녹시부틸, 1,1-디메닐-2-페녹시에틸, 5-페녹시펜틸, 6-페녹시헥실, 2-메틸-3-페녹시프로필, 2-(4-메톡시페녹시)에틸, 1-(3-메톡시페녹시)에틸, 2-메톡시벤질옥시, 3-(2-에톡시페녹시)프로필, 4-(3-에톡시페녹시)부틸, 1,1-디메틸-2-(4-에톡시페녹시)에틸, 5-(4-이소프로폭시페녹시)펜틸, 6-(4-헥실옥시페녹시)헥실, 3,4-디메톡시벤질옥시, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시 및 2,5-디메톡시벤질옥시기 등을 언급할 수 있다.
할로겐원자는 불소원자, 염소원자, 브롬원자 및 요오드원자를 함유한다.
저급 알카노일기는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기를 의미하며, 그 예로는 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, t-부틸카르보닐 및 헥사노일기 등을 언급할 수 있다.
페닐환상에, 저급 알콕시기 또는 히드록시기 중에서 선택된 3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일기는 페닐환상에, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 히드록시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일기를 의미하며, 그 예로는 벤조일, 2-메톡시벤조일, 3-메톡시벤조일, 4-메톡시벤조일, 2-에톡시벤조일, 3-에톡시벤조일, 4-에톡시벤조일, 3-이소프로폭시벤조일, 4-헥실옥시벤조일, 3,4-디메톡시벤조일, 2,4-디메톡시벤조일, 3,4,5-트리메톡시벤조일, 2-히드록시벤조일, 3-히드록시벤조일, 4-히드록시벤조일, 2,3-디히드록시벤조일, 3,4-디히드록시벤조일, 3,5-디히드록시벤조일, 3,4,5-트리히드록시벤조일 및 3,5-디메톡시-4-히드록시벤조일기 등을 언급할 수 있다.
페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 벤조일기는 페닐환상에, 탄소수 1~4의 직쇄 또는 측쇄 알킬렌디옥시기를 갖는 벤조일기를 의미하며, 그 예로서 3,4-메틸렌디옥시벤조일, 2,3-메틸렌디옥시벤조일, 2,3-에틸렌디옥시벤조일, 3,4-트리메틸렌디옥시벤조일 및 3,4-테트라메틸렌디옥시벤조일기 등을 언급할 수 있다.
저급 알콕시기 또는 할로겐원자 중에서 선택된 1~3개의 치환기들을 페닐환상에 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 또는 할로겐원자 중에서 선택된 1~3개의 치환기들을 페닐환상에 가질 수 있으며, 추가로 페닐알킬의 알킬잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기인 페닐알킬을 의미하며, 그 예로는 상술한 페닐-저급알킬기 외에, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 2-메톡시벤질, 3-메톡시벤질, 3-(2-에톡시페닐)프로필, 4-(3-에톡시페닐부틸, 1,1-디메틸-2-(4-에톡시페닐)에틸, 5-(4-이소프로폭시페닐)펜틸, 6-(4-헥실옥시페닐)헥실, 3,4-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2-클로로벤질, 2-(3-클로로페닐)에틸, 1-(4-클로로페닐)에틸, 3-(2-플루오로페닐)프로필, 4-(3-플루오로페닐)부틸, 5-(4-플루오로페닐)펜틸, 1,1-디메틸-2-(2-브로모페닐)에틸, 6-(3-브로모페닐)헥실, 4-브로모벤질, 2-(2-이오도페닐)에틸, 1-(3-이오도페닐)에틸, 3-(4-이오도페닐)프로필, 3,4-디클로로벤질, 3,5-디클로로벤질, 2,6-디클로로벤질, 2,3-디클로로벤질, 2,4-디클로로벤질, 3,4-디플루오로벤질, 3,5-디브로모벤질, 3,4,5-트리클로로벤질 및 2-메톡시-3-클로로벤질기 등을 언급할 수 있다.
페닐환상에, 히드록시기 또는 저급 알콕시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기는 히드록시기 또는 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 갖는 페닐기를 가지는, 탄소수 3~6의 직쇄 또는 측쇄 알케닐카르보닐기를 의미하며, 그 예로는 신나모일, 4-페닐-3-부테노일, 4-페닐-2-부테노일, 5-페닐-4-펜테노일, 5-페닐-3-펜테노일, 5-페닐-2-펜테노일, 6-페닐-5-헥세노일, 6-페닐-4-헥세노일, 6-페닐-3-헥세노일, 6-페닐-2-헥세노일, 2-메틸-4-페닐-3-부테닐, 2-메틸신나모일, 1-메틸신나모일, 2-, 3- 또는 4-메톡시신나모일, 4-에톡시페닐-3-부테노일, 4-(3-프로폭시페닐)-2-부테노일, 5-(4-부톡시페닐)-4-펜테노일, 6-(2-펜틸옥시페닐)-5-헥세노일, 2-메틸-(3-헥실옥시)신나모일, 1-메틸-(3-히드록시)신나모일, 2-, 3- 또는 4-히드록시신나모일, 3,5-디히드록시신나모일, 2,6-디히드록시신나모일, 3,4,5-트리히드록시신나모일, 4-히드록시페닐-3-부테노일, 5-(2-히드록시페닐)-4-펜테노일, 6-(3-히드록시페닐)-5-헥세노일, 3,4-디메톡시신나모일, 3,4,5-트리메톡시신나모일, 및 메톡시-4-히드록시신나모일기 등을 언급할 수 있다.
페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기는, 이의 알킬잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기이고, 추가로 페닐환상에, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기, 알콕시기 잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 페닐알킬알콕시, 히드록시 및 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐알킬기를 의미하며, 그 예로서, 벤질, 2-페닐에틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, 1,1-디메틸-2-페닐에틸, 5-페닐펜틸, 6-페닐헥실, 2-메틸-3-페닐프로필, 디페닐메틸, 2,2-디페닐에틸, 2-(3-메톡시페닐)에틸, 1-(4-메톡시페닐)에틸, 2-메톡시벤질, 3-(2-에톡시페닐)프로필, 4-(3-에톡시페닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(4-에톡시페닐)에틸, 5-(4-이소프로폭시페닐)펜틸, 6-(4-헥실옥시페닐)헥실, 3,4-디메톡시벤질, 3,4,5-트리메톡시벤질, 2,5-디메톡시벤질, 2,4-디에톡시벤질, 2,3-디메톡시벤질, 2,4-디메톡시벤질, 4-벤질옥시벤질, 2,6-디메톡시벤질, 2-(3-벤질옥시페닐)에틸, 1-(2-벤질옥시페닐)에틸, 3-[2-(2-페닐에톡시)페닐]프로필, 4-[3-(3-페닐프로폭시)페닐]부틸, 1,1-디메틸-2-[4-(4-페닐부톡시)페닐]에틸, 5-[2-(5-페닐펜틸옥시)페닐]펜틸, 6-[3-(6-페닐헥실옥시)페닐]헥실, 2-(4-벤질옥시페닐)-2-히드록시에틸, 2-[3-(2-페닐에톡시)페닐]-2-히드록시에틸, 4-히드록시-4-(3,4-디벤질옥시페닐)부틸, 2-히드록시벤질, 2-(3-히드록시페닐)에틸, 1-(4-히드록시페닐)에틸, 3-(2-히드록시페닐)프로필, 4-(3-히드록시페닐)부틸, 5-(2-히드록시페닐)펜틸, 6-(3-히드록시페닐)헥실, 3,4-디히드록시벤질, 3,4,5-트리히드록시벤질, 2-(4-히드록시페닐)-2-히드록시에틸, 4-히드록시-4-(2,3-디히드록시페닐)부틸, 3,5-디메톡시-4-벤질옥시벤질, 3,5-디메톡시-4-히드록시벤질, 3,5-디-t-부톡시-4-히드록시벤질, 2-메틸벤질, 2-(3-메틸페닐)에틸, 1-(4-메틸페닐)에틸, 3-2-에틸페닐)프로필, 4-(3-에틸페닐)부틸, 1,1-디메틸-2-(4-에틸페닐)에틸, 5-(4-이소프로필페닐)펜틸, 6-(4-헥실페닐)헥실, 3,4-디메틸벤질 및 3,4,5-트리메틸벤질기 등을 언급할 수 있다.
일반식 (1)에 의하여 나타내지는 본 발명의 피라진 유도체 및 이의 염은 다양한 방법에 의하여 제조될 수 있으며, 바람직한 제법의 예로는 다음과 같다 :
상기식에서, R, R1, R3, R4및 R5는 상기한 바와 같고 ; R2a는(여기서, R4및 R5는 상기한 바와 같다)의 기이다.
화합물 (2)와 화합물 (3)과의 상기 반응은 아미드-결합형성반응에서 일반적으로 사용되는 방법들에 의하여 수행될 수 있다. 아미드-결합형성반응의 경우, 다음과 같은 다양한 방법들을 예시할 수 있다 :
(a) 혼합산 무수물법, 즉 카르복실산 (2)를 할로카르복실산 알킬에스테르와 반응시켜 혼합산 무수물을 얻은 다음, 얻어진 혼합산 무수물을 아민 (3)과 반응시키는 방법 ;
(b) 활성화 에스테르법, 즉 카르복실산 (2)를 활성화 에스테르, 예를들면 p-니트로페닐에스테르, N-히드록시숙신이미드 에스테르, 1-히드록시벤조트리아졸에스테르 등으로 전환시킨 다음, 얻어진 활성화 에스테르를 아민 (3)과 반응시키는 방법 ;
(c) 카르보디이미드법, 즉 카르복실산 (2)를, 활성화제, 예를들면 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸 등의 존재하에서 아민 (3)과 축합시키는 방법 ;
(d) 다른 방법들, 예를들면, 카르복실산 (2)를 아세트산 무수물과 같은 탈수제를 사용하여 카르복실산 무수물로 전환시킨 다음, 카르복실산 무수물을 아민 (3)과 반응시키는 방법 ; 또는 카르복실산 (2)의 저급 알콜 에스테르를 고압과 승온하에서 아민 (3)과 반응시키는 방법 ; 또는 카르복실산 (2)를 카르복실산 할리드로 전환시킨 다음, 카르복실산 할리드를 아민 (3)과 반응시키는 방법 ; 또는 카르복실산 (2)를 트리페닐포스핀, 디에틸클로로포스페이트 등과 같은 인 화합물로 활성화시킨 다음, 활성화된 화합물을 아민 (3)과 반응시키는 방법 ; 또는 카르복실산 (2)를 포스겐 또는 트리클로로메틸 클로로포르메이트 등을 사용하여 N-카르복시아미노산 무수물로 전환시킨 다음, N-카르복시아미노산 무수물을 아민 (3)과 반응시키는 방법, 또한 화합물 (2)와 화합물 (3)과의 상기 반응은 트리메틸실릴에톡시아세틸렌 등과 같은 아세틸렌 화합물을 사용하여 카르복실산 (2)를 활성화시킨 다음, 활성화된 화합물을 아민 (3)과 반응시키는 방법에 의하여 수행될 수 있다.
상술한 방법 (a)에 사용된 혼합산 무수물은 통상적인 쇼텐-바우만 반응에 의하여 제조될 수 있으며, 화합물 (1a)는, 쇼텐-바우만 반응계로 부터 분리됨이 없이 혼합산 무수물을 아민 (3)과 반응시켜 얻어진다. 쇼텐-바우만 반응은 일반적으로 염기성 화합물이 존재하에서 수행된다. 염기성 화합물로서는, 쇼텐-바우만 반응에서 보통 사용되는 특정 화합물이 사용될 수 있으며, 예를들면 트리에틸아민, 트리메틸아민, 피리딘, 디메틸아닐린, N-메틸모르폴린, 4-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로 [4.3.0] 노넨-5(DBN), 1,8-디아자비시클로 [5.4.0] 운데센-7(DBU), 1,4-디아자비시클로 [2.2.2]-옥탄(DABCO) 등과 같은 유기 염기성 화합물, 또는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨 등과 같은 무기 염기성 화합물을 예시할 수 있다. 이러한 반응은 -20~100℃, 바람직하게는 0~50℃에서, 약 5분~10시간, 바람직하게는 약 5분~2시간동안 수행된다. 여기서 얻어진 혼합산 무수물과 아민 (3)과의 반응은 약 -20~150℃, 바람직하게는 10~50℃ 온도에서, 약 5분~10시간, 바람직하게는 약 5분~5시간동안 수행된다.
혼합산 무수물 방법의 반응은 일반적으로 이러한 혼합산 무수물 방법의 형태에 보통 사용되는 용매, 특히 메틸렌클로리드, 클로로포름 또는 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디옥산, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 또는 디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 메틸아세테이트 또는 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르 ; 1,1,3,3-테트라메틸우레아, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드, 헥사메틸포스포릴 트리아미드 등과 같은 비양자성 극성용매 ; 이들 용매의 혼합물의 존재하에서나 부존하에서 수행된다.
상기의 혼합산 무수물의 제조에서 사용되어진 할로카르복실산의 알킬에스테르의 예로는, 메틸클로로포르메이트, 메틸브로모포르메이트, 에틸클로로포르메이트, 에틸브로모포르메이트, 이소부틸 클로로포르메이트 등을 언급할 수 있다. 할로카르복실산의 알킬에스테르는 일반적으로 아민 (3)의 1몰량과 적어도 등몰량으로, 바람직하게는 1~1.5배의 몰량으로 사용될 수 있다. 또한, 카르복실산 (2)는 일반적으로 아민 (3)의 1몰량과 적어도 등몰량으로, 바람직하게는 1~1.5배의 몰량으로 사용될 수 있다.
상술한 활성화 에스테르 방법 (b)는, N-히드록시숙신이미드 에스테르를 사용할 경우, 반응에 역효과를 주지 않는 적당한 용매의 존재하에나 부재하에 수행된다. 이러한 반응을 수행할 경우, 디시클로헥실카르보디이미드, 카르보닐디이미다졸, 1-에틸-3-(3'-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 등과 같은 축합제를 반응계에 첨가시킬 수 있다. 염기성 화합물로서, 상술한 쇼텐-바우만 반응에서 일반적으로 사용될 수 있는 특정의 염기성 화합물 외에도, 또한 아세트산 나트륨, 벤조산 나트륨, 포름산 나트륨, 아세트산 칼륨, 벤조산 리튬, 아세트산 세슘 등과 같은 카르복실산의 알칼리 금속염 ; 플루오로화 칼륨, 플루오로화 세슘과 같은 알칼리 금속 할로겐화물을 사용할 수 있다. 용매로는, 메틸렌클로리드, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 디에틸에테르, 디옥산, 테트라히드로푸란, 디메톡시에탄 등과 같은 에테르 ; 메틸아세테이트, 에틸아세테이트 등과 같은 에스테르 ; N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭사이드, 헥사메틸포스포릴 트리아미드 등과 같은 비양자성 극성용매 ; 이들 용매의 혼합물을 예시할 수 있다. 반응은 0~150℃, 바람직하게는 10~100℃에서 수행되고, 5~30시간내에 완결된다. 아민 (3)과 N-히드록시숙신이미드 에스테르의 양은 일반적으로 화합물 (2)의 1몰당 적어도 등몰량, 바람직하게는 등몰 내지 2 배의 몰량으로 사용된다.
화합물 (1a)는 또한 트리페닐포스핀, 트리페닐포스핀-2,2'-디피리딜디술피드, 디에틸클로로포스페이트, 디페닐포스피닐클로리드, 페닐 N-페닐포스포르아미도클로리데이트, 디에틸시아노포스페이트, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀 클로리드 등과 같은 인 화합물의 축합제의 존재하에서 아민 (3)을 카르복실산 (2)과 반응시켜 얻어질 수 있다. 본 반응에서 사용되는 염기성 화합물로는, 예를들면 상술한 쇼텐-바우만 반응에서 사용될 수 있는 염기성 화합물과 같이, 당해분야에서 널리 공지된 염기성 화합물을 사용할 수 있으며, 또한 수산화 나트륨, 수산화 칼륨을 사용할 수 있다. 용매로서는, 상술한 혼합산 무수물 방법에서 사용된 용매외에도, 피리딘, 아세톤, 아세토니트릴 등 또는 이들 용매의 혼합물을 예시할 수 있다.
반응은 일반적으로-20~150℃, 바람직하게는 0~100℃에서 수행되며, 일반적으로 반응은 5분~30시간내에 완결된다. 축합제 및 카르복실산 (2)의 양은 아민 (3)의 몰당 각각 등몰 이상, 바람직하게는 1~2배의 몰량으로 사용될 수 있다.
화합물 (1a)는 축합제의 존재하에 아민 (3)을 카르복실산 (2)와 반응시켜 얻어질 수 있다. 이러한 반응은 적당한 용매하에, 촉매의 존재하에나 부재하에 수행될 수 있다. 이 반응에서 사용되는 용매로는, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴 또는 디메틸포름아미드를 예시할 수 있다. 촉매로서는, 디메틸아미노피리딘, 4-피페리디노피리딘 등과 같은 유기 염기성 화합물 ; 시트르산 피리디늄 등과 같은 유기염 ; 캄포르술폰산, 및 산화수은을 예시할 수 있다. 축합제로는, 트리메틸실릴에톡시아세틸렌 등과 같은 아세틸렌 화합물을 예시할 수 있다. 축합제는 일반적으로 아민 (3)의 몰당 등몰 내지 10배의 몰량, 바람직하게는 2~6배 몰량으로 사용될 수 있다. 카르복실산 (2)는 아민 (3)의 몰량당 일반적으로 등몰이상, 바람직하게는 동몰 내지 2배의 몰량으로 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 약 0~150℃, 바람직하게는 약 실온~100℃에서 수행되고 약 1 내지 10시간내에 완결된다.
카르복실산 할리드와 아민 (3)을 반응시켜 상술한 방법 (d)를 수행할 경우, 반응은 적당한 용매하에 탈할로겐화제의 존재하에서 수행된다. 탈할로겐화제로서, 널리 공지된 화합물을 사용할 수 있으며, 예를들면 소텐-바우만 반응에서 사용된 염기성 화합물 외에도, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 등을 예시할 수 있다. 용매로서는, 상술한 혼합산무수물 방법에서 사용된 용매 외에도, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 부탄올, 3-메톡시-1-부탄올, 에틸 셀로솔브, 메틸 셀로솔브 등과 같은 알콜 ; 피리딘, 아세톤, 아세토니트릴 등 ; 및 이들 용매의 혼합물을 예시할 수 있다. 아민 (3)과 카르복실산의 양의 비는 특정하지 않으며 넓은 범위내에서 선택할 수 있으며, 일반적으로 후자는 전자의 몰량에 대하여 등몰이상, 바람직하게는 등몰 내지 5배의 몰량으로 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 -20~180℃, 바람직하게는 약 0~150℃에서 수행되며, 반응은 일반적으로 약 5분 내지 30시간 내에 완결된다.
상기 반응에서, 카르복실산 할리드는 예를들면, 카르복실산 (2)을 용매의 존재하에나 부재하에 할로겐화제와 반응시켜 제조될 수 있다. 이 반응에서 사용된 용매의 경우, 반응에 역효과를 주지 않는 특정용매를 사용할 수 있으며, 예로서 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소 ; 클로로포름, 메틸렌크롤리드, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르 등과 같은 에테르 ; 디메틸포름아미드 및 디메틸술폭시드를 예시할 수 있다. 할로겐화제로는, 카르복시기 중의 히드록시기를 할로겐으로 변화시키는 통상적인 할로겐화제를 사용할 수 있으며, 예로는 티오닐 클로리드, 포스포러스 옥시클로리드, 포스포러스 옥시브로미드, 포스포러스 펜타클로리드, 포스포러스 펜타브로미드 등을 예시할 수 있다. 카르복실산 (2) 대 할로겐화제의 양의 비는 한정하지 않으며, 넓은 범위내에서 선택될 수 있으며, 용매의 부재하에 반응을 수행할 경우, 일반적으로 후자는 전자에 비해 상당히 초과량으로 사용될 수 있다. 한편, 용매의 존재하에 반응을 수행할 경우, 일반적으로 후자는 전자의 몰량에 대하여 등몰량 이상, 바람직하게는 2~4배의 몰량으로 사용된다. 반응온도 및 시간은 특정하지 않지만, 반응은 약 실온 내지 100℃, 바람직하게는 50 내지 80℃에서, 약 30분 내지 6시간 동안 수행된다.
출발 화합물 (2)는 다음의 반응도식-2에 의하여 제조될 수 있다.
(여기서, R 및 R3은 상기한 바와 같고 ; R6및 R7은 각각 저급 알킬기이며 ; R8은 히드록시기, 페닐환상에 할로겐 원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 아미노기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알콕시기, 테트라히드로피라닐옥시기, 저급 알킬기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 갖는 실릴옥시, 또는 저급 알콕시-치환 저급 알콕시기이며 ; R9는 저급 알킬기이다).
페닐환상에, 할로겐원자, 저급 알킬기, 저급 알콕시기, 니트로기 또는 아미노기 중에서 선택된 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알콕시기로는, 페닐환상에, 할로겐원자, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기, 니트로기, 아미노기, 및 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있으며, 페닐-저급 알콕시기 중의 알콕시 잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 페닐-저급 알콕시기를 예시할 수 있으며, 그 예로는 벤질옥시, 2-페닐에톡시, 1-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 1,1-디메틸-2-페닐에톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시, 2-메틸-3-페닐프로폭시, 2-클로로벤질옥시, 2-(3-클로로페닐)에톡시, 1-(4-클로로페닐)에톡시, 3-(2-플루오로페닐)프로폭시, 4-(3-플루오로페닐)부톡시, 1,1-디메틸-2-(4-플루오로페닐)에톡시, 5-(2-브로모페닐)펜틸옥시, 6-(3-브로모페닐)헥실옥시, 2-메틸-3-(4-브로모페닐)프로폭시, 3-이오도벤질옥시, 2-(4-이오도페닐)에톡시, 1-(3,5-디클로로페닐)에톡시, 2-(3,4-디클로로페닐)에톡시, 3-(2,6-디클로로페닐)프로폭시, 4-(3,4-디클로로페닐)부톡시, 1,1-디메틸-2-(3,4-디플루오로페닐)에톡시, 5-(3,5-디브로모페닐)펜틸옥시, 6-(3,4,5-트리클로로페닐)헥실옥시, 4-메틸벤질옥시, 2-(2-메틸페닐)에톡시, 1-(3-메틸페닐)에톡시, 3-(3-에틸페닐)프로폭시, 4-(2-에틸페닐)부톡시, 5-(4-에틸페닐)펜틸옥시, 6-(3-이소프로필페닐)헥실옥시, 2-메틸-3-(4-헥실페닐)프로폭시, 2-(3,4-디메틸페닐)에톡시, 2-(2,5-디메틸페닐)에톡시, 2-(3,4,5-트리메틸페닐)에톡시, 4-메톡시벤질옥시, 3,4-디메톡시벤질옥시, 3,4,5-트리메톡시벤질옥시, 1-(3-메톡시페닐)에톡시, 2-(2-메톡시페닐)에톡시, 3-(2-에톡시페닐)프로폭시, 4-(4-에톡시페닐)부톡시, 5-(3-에톡시페닐)펜틸옥시, 6-(4-이소프로폭시페닐)헥실옥시, 1,1-디메틸-2-(4-헥실옥시페닐)에톡시, 2-메틸-3-(3,4-디메톡시페닐)프로폭시, 2-(3,4-디메톡시페닐)에톡시, 2-(3,4-디에톡시페닐)에톡시, 2-(3,4,5-트리메톡시페닐)에톡시, 1-(2,5-디메톡시페닐)에톡시, (2-클로로-4-메톡시)벤질옥시, 2-아미노벤질옥시, 1-(3-아미노페닐)에톡시, 1-(4-아미노페닐)프로폭시, 1-(2,3-디아미노페닐)부톡시, 1-(2,3,4-트리아미노페닐)펜틸옥시, 1-(2,4-디아미노페닐)헥실옥시, 2-니트로벤질옥시, 1-(3-니트로페닐)에톡시, 1-(4-니트로페닐)프로폭시, 1-(2,4-디니트로페닐)부톡시, 1-(2,4,6-트리니트로페닐)펜틸옥시, 1-(2-클로로-4-니트로페닐)헥실옥시, (3-메틸-4-아미노)벤질옥시, 트리틸옥시 및 디페닐메톡시기를 언급할 수 있다. 이러한 페닐-저급 알콕시기 중에서, 알킬잔기 중의 1-위치에 1~3개의 비치환된 또는 치환된 페닐기를 갖는 것, 예를들면, 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 1-(4-클로로페닐)에톡시, 1-(3,5-디클로로페닐)에톡시, 1-(3-메틸페닐)에톡시, 1-(3-메톡시페닐)에톡시, 1-(2,5-디메톡시페닐)에톡시, 트리틸옥시 및 디페닐메톡시기가 바람직하다.
저급 알킬기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 갖는 실릴옥시의 경우는, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알킬기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 갖는 실릴옥시기를 예시할 수 있으며, 예로는 트리메틸실릴옥시, 트리에틸실릴옥시, 트리프로필실릴옥시, 트리부틸실릴옥시, t-부틸실릴옥시, t-부틸디페닐실릴옥시, 트리펜틸실릴옥시, 트리헥실실릴옥시 또는 디메틸에틸실릴옥시 등이 있다.
저급 알콕시-치환 저급 알콕시기로는, 알콕시 잔기가 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알콕시기인 알콕시-치환 알콕시기를 예시할 수 있으며, 예로는, 메톡시메톡시, 2-메톡시에톡시, 1-에톡시에톡시, 3-프로폭시프로폭시, 4-부톡시부톡시, 5-펜틸옥시펜틸옥시, 6-헥실옥시헥실옥시, 1,1-디메틸-2-메톡시에톡시 및 2-메틸-3-메톡시프로폭시기 등이 있다. 이들 기 중에서, 특히, 메톡시메톡시, 1-에톡시에톡시기와 같은 1-저급 알콕시-치환 저급 알콕시기가 바람직하다.
화합물 (4)와 화합물 (5)와의 반응은 상기의 반응도식-1에서 화합물 (2)와 화합물 (3)의 반응에서 사용된 조건들과 유사하게 수행될 수 있다.
화합물 (6)을 화합물 (7)로 도입하는 반응은 통상적인 가수분해반응에 따라 수행될 수 있다. 이러한 가수분해반응은, 특히 황산, 염산, 질산 등과 같은 무기산, 아세트산, 방향족 술폰산 등과 같은 유기산의 존재하에, 또는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 바륨 등과 같은 염기성 화합물의 존재하에서 물 또는 에탄올, 메탄올, 이소프로필 알콜 등과 같은 알콜, 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤 또는 디옥산, 디에틸렌 글리콜 디메틸에테르 등과 같은 에테르, 또는 아세트산과 같은 용매 또는 이들 혼합용매하에서 수행될 수 있다. 가수분해반응은 일반적으로 약 0~200℃, 바람직하게는 실온 내지 약 150℃에서 진행될 수 있으며, 일반적으로 반응은 약 0.5~15기간동안 완결된다.
화합물 (7)을 화합물 (7a)로 도입하는 반응은 R8이 치환되거나 비치환된 페닐-저급 알콕시기인 일반식 (7)을 환원하므로써 수행될 수 있다. 이러한 환원반응은 촉매의 존재하의 적합한 용매 중에서 촉매 수소화 반응에 의하여 수행될 수 있다. 사용된 용매로서는, 물 ; 아세트산 ; 메탄올, 에탄올, 이소포르판올 등과 같은 알콜 ; 헥산, 시클로헥산 등과 같은 탄화수소 ; 디옥산, 테트르히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르 ; 에틸 아세테이트, 메틸 에세테이트 등과 같은 에스테르 ; 디메틸포름아미드 등과 같은 비양자성 극성 용매 ; 또는 이의 혼합용매를 예시할 수 있다. 사용된 촉매로서는, 팔라듐, 팔라듐-블랙, 팔라듐-탄소, 백금, 산화 백금, 아크롬산 구리 및 라니 니켈을 예시할 수 있다. 촉매의 양은 화합물 (7)의 1부에 대하여 일반적으로 약 0.02배의 양 내지 동량으로 사용될 수 있다. 반응온도는, 일반적으로 약 -20~100℃, 바람직하게는 약 0~80℃이며, 수소압력은 일반적으로 약 1 내지 10 대기압일 수 있고, 반응은 일반적으로 0.5 내지 20시간내에 완결된다.
또한, R8이 저급 알킬기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 갖는 실릴옥시기 또는 테트라히드로피라닐옥시기일 경우, 화합물 (7)을 화합물 (7a)에 도입하는 반응은 화합물 (7)을 가수분해하여 수행된다. 가수분해반응은 산의 존재하에서 적당한 용매하에 또는 부재하에 수행된다. 이러한 가수분해에 사용되는 용매의 경우, 역효과를 주지 않는 어떤 용매도 사용할 수 있으며, 예를들면, 물, 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급 알콜 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 케톤 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르 ; 포름산, 아세트산 등과 같은 지방족 지방산 ; 또는 이의 혼합용매가 있다. 이러한 가수분해에 사용되는 산의 경우, 염산, 황산, 브롬화 수소산 등과 같은 무기산 ; 포름산, 트리플루오로아세트산, 아세트산, 방향족 술폰산과 같은 유기산을 예시할 수 있다. 가수분해반응에서 사용되는 산의 양은 한정하지 않으며, 넓은 범위에서 선택할 수 있으며, 일반적으로 등몰 내지 과잉량, 바람직하게는 약 10배~20배의 몰량으로 사용될 수 있다. 가수분해는 약 0~200℃, 바람직하게는 약 실온~150℃에서 수행될 수 있으며, 반응은 일반적으로 약 0.5~15시간내에 종결된다. 또한, R8이 저급 알킬기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 갖는 실릴옥시기인 경우, 반응은 테트라-n-부틸 암모늄 플로리드, 플루오로화수소, 플루오로화 세슘 등과 플루오로 화합물을 사용하여 수행될 수 있다.
추가로, R8이 저급 알콕시-저급 알콕시기인 경우에, 화합물 (7)을 화합물 (7a)에 도입하는 반응은, 물, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 용매와 함께, 브롬화 수소산, 염산과 같은 무기산 또는 p-톨루엔 술폰산과 같은 유기산의 혼합물에서, 약 0~150℃, 바람직하게는 약 실온~120℃의 온도에서 화합물 (7)을 처리하거나, 화합물 (7)을 가수분해하여 수행될 수 있다. 후자의 가수분해반응을 수행할 경우, 반응은 적당한 용매하에, 산의 존재하에서 수행된다. 이러한 가수분해에서 사용되는 용매의 경우, 물 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급 알콜 ; 디옥산, 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 아세토니트릴 등과 같은 극성용매, 또는 이들 용매의 혼합물을 예시할 수 있다. 산의 경우, 염산, 황산, 브롬화 수소산과 같은 무기산, 포름산, 아세트산 등과 같은 지방족 지방산 ; 3 플루오르화 붕소, 염화 알루미늄, 3 브롬화 붕소 등과 같은 루이스산 ; 요오드화 나트륨, 요오드화 칼륨과 같은 요오드화 물 ; 또는 상기의 루이스산과 요오드화물의 혼합물을 예시할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 0~150℃, 바람직하게는 약 실온~100℃에서 진행시킬 수 있으며, 일반적으로 0.5~1.5 시간내에 완결된다.
화합물 (7a)를 화합물 (8)에 도입하는 반응은 상술한 반응도식-1에서 화합물 (2)와 화합물 (3)과의 반응에서 사용된 조건과 동일하게 수행될 수 있다.
화합물 (8)을 화합물 (9)에 도입하는 반응은 적당한 용매하에, 촉매의 존재하에나 부재하에, 상기에서 얻어진 생성물을 알킬화제와 반응시켜 수행될 수 있다. 이 반응에서 사용된 용매의 경우에, 메탄올, 에탄올, 프로필 알콜 등과 같은 저급 알콜 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르 등과 같은 에테르 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 또는 이의 혼합용매를 예시할 수 있다. 또한 촉매로서는, 3 브롬화 붕소, 트리플루오로화 붕소-디에틸 에테르와 같은 루이스산을 예시할 수 있다. 알킬화제는, 디아조메탄을 사용할 경우에는, 출발물질의 1몰당 일반적으로 1 내지 2배의 몰양으로 사용되지만, 다른 알킬화제를 사용할 경우에는 등몰이상, 바람직하게는 등몰 내지 3배의 몰량으로 사용될 수 있다. 알킬화제로서는, 디아조메탄, 트리메틸실릴디아조메탄 ; 메틸요오드화물 등과 같은 알킬 요오드화물 ; FSO3CH3, CF3SO3CH3, (CH3)2SO4등과 같은 저급 알킬술폰산 에스테르 ; (CH3)3OBF4 , (C2H5)3OBF4 등과 같은 저급 알킬옥소늄 할리드 킬레이트 ; (C2H5O)3OBF4 등과 같은 저급 알콕시옥소늄 할리드 킬레이트를 예시할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 -30~100℃, 바람직하게는 약 -20~70℃에서 수행되며, 일반적으로 0.5~20시간내에 완결된다.
화합물 (8)의 순도 및 안정성은 DBU, DBN, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기아민으로 이의 염을 형성하거나, 나트륨, 칼륨 등과 같은 알칼리 금속으로 알칼리 금속염을 형성하므로써 증가시킬 수 있으며, 이러한 유기 아민염 또는 알칼리 금속염은 유용하게 다음 반응단계에 사용될 수 있다.
화합물 (8)을 화합물 (9)에 도입하기 위한 반응조건하에서, 화합물 (8)의 R이 수소원자인 경우, 저급 알킬기로서 R을 갖는 동일한 화합물 처럼 피라진환상의 1-위치가 동시에 알킬화되는 화합물 (9)를 얻을 수 있으며, 이러한 화합물(들)은 서로로 부터 용이하게 분리될 수 있다.
화합물 (9)의 가수분해반응은 상술한 화합물 (6)의 가수분해에서 사용된 바와같은 동일조건하에서 수행될 수 있다.
(여기서 R, R3, R6및 R8은 상기한 바와같고, R10은 저급 알카노일기이며, R11은 저급 알킬기이다).
저급 알카노일기로는, 탄소수 1~6의 직쇄 또는 측쇄 알카노일기, 예를들면 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일 및 헥사노일기를 예시할 수 있다.
화합물 (10)과 화합물 (5)와의 반응은 상술한 반응도식-1에서 화합물 (2)와 화합물 (3)과의 반응에서 사용된 바와 동일한 조건하에서 수행된다.
화합물 (11)을 화합물 (12)에 도입하는 반응은 산의 존재하에, 용매를 사용하거나 사용하지 않고 수행된다. 용매로서는, 카르복실산 (3)의 산 할리드와 아민 (2)와의 반응에서 사용된 용매가 또한 사용될 수 있다. 산으로서는, 염산, 황산, 브롬화 수소산 등과 같은 무기산 ; 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 트리플루오로메탄술폰산, p-톨루엔 술폰산과 같은 방향족 술폰산, 삼염화 붕소-디에틸에테르에이트 등과 같은 유기산을 예시할 수 있다. 반응은 일반적으로 약 0~150℃, 바람직하게는 약 실온~100℃에서 수행되며, 반응은 일반적으로 1시간 내지 10일 내에 완결된다. 또한 트리메틸실릴클로리드와 같은 알킬실릴할리드를 이러한 반응계에 첨가할 수도 있다.
화합물 (12)의 가수분해반응은 상술한 반응도식-2에서 화합물 (9)의 가수분해에서 사용된 바와 동일한 조건하에서 수행된다.
화합물 (1)에서, R4가 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로사이클잔기는 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며, 저급 알킬 잔기는 카르복시기, 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 가질 수 있다) 일 경우에, R4가 헤테로사이클-치환 저급 알킬기이며, 여기서 헤테로사이클 상의 질소원자와 결합된 저급 알콕시카르보닐기가 수소원자에 의하여 치환되어진 상응하는 화합물 (1)은 출발 화합물 (1)을 가수분해하므로써 도입될 수 있다. 이러한 가수분해반응은 산 또는 염기성 화합물의 존재하에, 적합한 용매에서나 용매없이 수행된다.
용매로서는, 반응에 역효과를 주지 않으면 어떤 용매도 사용가능하며, 예로는, 물 ; 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 메탄올, 에탄올, 이소프로판올 등과 같은 저급 알콜 ; 아세톤, 메틸에틸케톤 등과 같은 케톤 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르 등과 같은 에테르 ; 포름산 등과 같은 지방산 ; 디메틸포름아미드 등 ; 또는 이들 혼합용매들이다. 산으로서는, 염산, 황산, 브롬화 수소산 등과 같은 무기산 ; 포름산, 트리플루오로 아세트산, 아세트산, 방향족 술폰산 등과 같은 유기산을 예시할 수 있고, 염기성 화합물로서는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘 등과 같은 금속 산화물 ; 쇼듐 메틸레이트, 쇼듐 에틸레이트 등과 같은 알칼리 금속 알콜레이트를 예시할 수 있다. 산 또는 염기성 화합물의 양은 한정하지 않으며 넓은 범위 내에서 적당히 선택할 수 있으며, 출발물질의 1몰량 당 일반적으로 등몰 내지 과량으로, 바람직하게는 1 내지 2배의 몰량으로 사용될 수 있다. 반응은 일반적으로 약 실온 내지 200℃, 바람직하게는 약 실온 내지 150℃에서 진행되며, 약 5분 내지 7일 내에 완결된다.
화합물 (1)의 경우에, R4가 치환되거나 비치환된 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로사이클 잔기는 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자를 가지며, 저급 알킬 잔기는 저급 알콕시카르보닐기로 치환된다)인 경우에, R4가 헤테로사이클-저급 알킬기 (여기서, 저급 알킬 잔기는 카르복시기로 치환된다)인 상응하는 화합물 (1)은 출발 화합물 (1)을 가수분해하여 얻어질 수 있다. 이러한 가수분해반응은 상술한 반응도식-2에서 화합물 (6)의 가수분해에서 사용된 바와 동일한 조건하에서 수행된다.
화합물 (1)에서, R4가 치환되거나 비치화된 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 알킬기 (여기서, 저급 알킬 잔기는 카르복실기로 치환된다)인 경우에는, R4가 헤테로사이클 치환 저급 알킬기 (여기서, 저급 알킬 잔기는 벤조티아졸릴아미노카르보닐기로 치환된다)인 상응하는 화합물 (1)은 상술한 반응도식-1에서와 같이 화합물 (2)와 화합물 (3)과의 반응에서 사용된 바와 동일한 조건하에서 상기 화합물 (1)을 벤조티아졸릴아민과 반응시켜 얻어질 수 있다.
(여기서, R, R3, R7, R8및 R9는 상기한 바와 같고 ; R14는 페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 히드록시 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기이며 ; R15는 저급 알킬기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 갖는 실릴기이다).
화합물 (13)과 화합물 (5)의 반응은 상기 반응도식-2에서 화합물 (4)와 화합물 (5)의 반응에 사용한 것과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
화합물 (15)에 화합물 (14)의 도입반응은 상기 반응도식-2에서 화합물 (7)에 화합물 (6)을 도입하는 반응에서 사용한 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
화합물 (16)에 화합물 (15)를 도입하는 반응은 상기 반응도식-2에서 화합물 (8)에 화합물 (7a)을 도입하는 반응에서 사용한 것과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
화합물 (1a')에 화합물 (16)을 도입하는 반응은 상기 반응도식-2에서 화합물 (9)에 화합물 (8)을 도입하는 반응에서 사용한 것과 동일한 조건하에서 수행할 수 있다.
화합물 (16)에서 R이 수소원자일때 화합물 (17)에 화합물 (16)을 도입하는 반응은 염기성 화합물의 존재하에 용매 중에서, t-부틸디메틸실릴 클로라이드 등과 같은 알킬실릴 할로겐화물, t-부틸디메틸실릴트리플루오로메틸 술포네이트 등과 같은 알킬실릴 술포네이트 등의 실릴 화합물과 화합물 (16)을 반응시켜 수행할 수 있다. 반응에서 사용한 염기성 화합물로서, 이미다졸, 트리에틸아민, 디메틸아미노-피리딘, 2,6-루티딘, 디이소프로필에틸아민, DBU, DBN 등의 유기 염기성 화합물을 예로 들 수 있다. 용매로서 디클로로메탄, 클로로포름 등과 같은 할로겐화 탄화수소, 디메틸포름아미드, 디메틸 술폭시드 등을 예를 들 수 있다. 반응은 일반적으로 0~100℃ 바람직하게는 0~70℃에서 수행되며 1~10시간후 완결된다. 실릴화제(silylating agent)의 양은 일반적으로, 적어도 동량, 바람직하게는 1~3배 몰량일 수 있다. 그 후, 이와같이하여 수득한 화합물을 적당한 용매중, 촉매의 존재 또는 부재하에 알킬화제와 반응시킨다. 본 반응에서 사용한 용매로서, 메탄올, 에탄올, 프로필 알콜 등과 같은 저급 알콜 ; 디옥산, 테트라히드로푸란, 디에틸 에테르, 에틸렌 글리콜 모노메틸에테르 등과 에테르 ; 디클로로메탄, 클로로포름, 사염화 탄소 등과 같은 할로겐화 탄화수소 ; 상기 용매의 혼합물 등을 예로 들 수 있다. 본 반응에서 사용할 촉매로서, 삼브롬화 붕소, 삼불소화 붕소-디에틸 에테르 등과 같은 루이스산을 예로 들 수 있다. 알킬화제로서 디아조메탄을 사용한 경우에 일반적으로 다량으로 사용할 수 있으며, 출발물질의 1몰량 당 바람직하게는 10~20배의 몰량이다. 반면, 다른 알킬화제를 사용하는 경우, 출발물질의 1몰당 적어도 동량, 바람직하게는 3배의 양을 사용할 수 있다. 알킬화제로서는, 디아조메탄, 디아조에탄, 트리메틸실릴디아조메탄, 요오드화 메틸 등과 같은 할로겐화 알칸, FSO3CH3, CF3SO3CH3, (CH3)2SO4등과 같은 저급 알킬술폰산 에스테르, (CH3)3OBF4 , (C2H5)3OBF4 등과 같은 저급 알킬옥소늄 할리드 킬레이트, (C2H5O)3 BF4 등과 같은 저급 알콕시옥소늄 할리드 킬레이트 등을 예로 들 수 있다. 반응은 일반적으로 약 -30~100℃, 바람직하게는 약 -20~70℃에서 수행되며, 상기 반응은 일반적으로 0.5~20시간에 완결된다.
화합물 (1b)에 화합물 (17)을 도입하는 반응은 탈실릴화 반응 (desilylating reaction)로 수행될 수 있다. 상기 탈실릴화 반응은 테트라부틸암모늄 플루오리등 등과 같은 테트라알킬암모늄 ; 플루오르화 수소산, 플루오르화 칼륨, 플루오르화 세슘, 피리디늄 플루오르화 수소산 염 등의 불소화물 ; 염산, 브롬산 등과 같은 무기산 ; 아세트산 등과 같은 유기산 ; 탄산칼륨, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨 등과 같은 무기 염기 등의 탈실릴화제의 존재하 예를들어 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산 등의 에테르 용매 중에서 수행할 수 있으며 약 -20~50℃, 바람직하게는 -20~실온의 온도 범위하에서 약 10분~5시간 동안 반응을 수행할 수 있다. 탈실릴화제는 일반적으로 출발물질에 대하여 다량을 사용할 수 있다.
(여기서, R, R3, R14및 R8은 상기 정의한 것과 동일하며 ; R16은 저급 알킬기이다).
화합물 (18)에 화합물 (15)를 도입하는 반응은 용매의 존재 또는 부재하에 무수한 및 염기성 화합물의 존재중에 수행할 수 있다. 염기성 화합물 및 용매로서 카르복실산의 할로겐화물 (2)과 아민 (3)과의 반응에서 사용한 것과 동일한 형태를 사용할 수 있다. 염기성 화합물로서, 상기 염기성 화합물의 혼합물을 사용할 수 있다. 산 무수물의 양은 화합물 (15)의 몰당 일반적으로 1~15배의 몰량, 바람직하게는 1~10배의 몰량을 사용할 수 있다. 일반적으로, 반응은 약 0~150℃, 바람직하게는 실온~100℃의 온도에서 수행할 수 있으며 약 1~20시간에 완결된다.
화합물 (19)에 화합물 (18)을 도입하는 반응은 상기 반응도식 2에서 화합물 (7a)에 화합물 (7)을 도입하는 반응에 사용한 것과 동일한 반응조건하에서 수행할 수 있다.
화합물 (1c)에 화합물 (19)를 도입하는 반응은 상기 반응도식-3에서 화합물 (12)에 화합물 (11)을 도입하는 반응에 사용한 것과 동일한 반응 조건하에서 수행할 수 있다.
화합물 (1)에서, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자가 결합하거나 결합하지 않고 R4및 R5에 질소원자가 직접 결합하여 피페라진환을 형성할 수 있다. 그후 R4및 R5가 피페라진환을 형성한 대응하는 화합물 (1)은 피페라진환의 4위치에 화합물 (1)에서 비치환 피페라진환과 R12X 식 (식중 R12는 저급 알콕시카르보닐기 ; 피리딜기 ; 페닐환상에 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알칸오일기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환체를 갖을 수 있는 페닐기 ; 또는 페닐환상에 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군에서 선택한 치환체 1~3개를 갖을 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 및 X는 할로겐 원자이다.) 또는 일반식 R13-OH의 화합물 (식중 R13는 피라진환상에 옥소기 및 저급 알킬기로 이루어진 군으로 부터 선택한 1~4 치환체를 갖을 수 있는 피라지닐카르보닐기 ; 페닐환상에 저급 알콕시기 및 수산화기로 이루어진 군으로 부터 선택한 1~3 치환체를 갖을 수 있는 벤조일기 ; 페닐환상에 치환체로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 벤조일기 ; 페닐환상에 수산화기 및 저급 알콕시기로 이루어진 군으로 부터 선택한 1~3 치환체를 갖을 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기이다.)를 반응시켜 도입될 수 있는 R12또는 R13의 기로 치환될 수 있다.
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 피라진 유도체 중에서, 염기성 기를 갖는 것은 약학적으로 허용되는 산과 반응하여 산 첨가 염으로 쉽게 전환될 수 있다.
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 피라진 유도체 중에서 염기성 기를 갖는 것은 약학적으로 허용되는 산과 반응하여 산 첨가 염으로 쉽게 전환될 수 있다. 산으로서, 염산, 황산, 인산, 브롬산 등의 무기산 ; 옥살산, 아세트산, 숙신산, 말론산, 말레인산, 메탄술폰산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산 등의 유기산을 예로 들 수 있다.
더욱이, 본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 피라진 유도체 중에서, 산 기를 갖는 것은 약학적으로 허용되는 염기성 화합물과 반응시켜 염으로 쉽게 전환할 수 있다. 염기성 화합물로서, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 칼슘, 탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 등을 예로 들 수 있다.
반응단계의 각 단계에서 수득한 원하는 생성물은 용매 추출법, 희석법, 재결정법, 컬럼 크로마토그래피법, 예비 박막 크로마토그라피법 등의 통상적인 방법으로 쉽게 분리 및 정제할 수 있다.
본 발명의 일반식 (1)로 표시되는 피라진 유도체는 광학이성질체 및 입체이성질체를 포함한다.
일반식 (1)로 표시되는 피라진 유도체 및 그의 염은 약학 조성물의 형태로 일반적으로 사용할 수 있다. 상기 약학 조성물은 충전제, 희석제, 결합제, 습윤제, 붕괴제, 표면 활성화제, 윤활제 등의 부형제 또는 희석제를 사용하여 제조할 수 있다. 상기 약학 조성물은 정제, 환제, 분말, 액체, 현탁액, 유상액, 과립제, 캡술, 좌약제, 주사제 (용액 및 현탁액) 등을 포함하는 원하는 단위형태에서 무엇이든 선택할 수 있다.
정제의 형태를 형성하기 위한 목적으로 본 분야에서 공지된 담체를 사용할 수 있으며, 예를들어 락토스, 슈크로서, 염화 나트륨, 글루코스, 요소, 녹말, 탄산칼슘, 카올린, 결정 셀룰로스, 규산 등의 부형제 ; 물, 에탄올, 프로판올, 간단한 시럽, 글루코스용액, 녹말용액, 젤라틴용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 셀락, 메틸셀룰로스, 인산칼륨 또는 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제 ; 건조녹말, 알긴산 나트륨, 한천분말, 라미나리아 분말, 중탄산 나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산의 에스테류, 라우릴 황산 나트륨, 스테아르산의 모노글리세리드, 녹말, 락토스 등의 붕괴제 ; 백색슈가, 스테아린, 코코넛 버터, 경화유 등과 같은 붕괴 억제제 ; 사차 암모늄 염기, 라우릴 황산 나트륨 등의 흡수 촉진제 ; 글리세린, 녹말 등과 같은 습윤제 ; 녹말, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드 규산 등의 흡착제 ; 정제한 활석, 스테아린산 염, 붕산 분말, 폴리에틸렌 글리콜 등의 윤활제이다.
정제를 제조하는 경우에, 정제는 보통의 코우팅 물질로 더 피복하여 슈가 피막 정제, 젤라틴 필름 피막 정제, 장용성 피복제로 피복한 정제, 필름으로 피복한 정제 또는 2층 정제 및 다층 정제가 있다.
환제의 형상을 만들기 위한 목적으로, 본 분야에서 광범위하게 사용되고 공지된 담체를 사용할 수 있으며, 예를들어, 글루코스, 락토스, 녹말, 코코넛 버터, 야채 경화유, 카올린 또는 주석 등과 같은 부형제 ; 아라비아검 분말, 트라가락트검 분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제 ; 라미나리아, 한천 등과 같은 붕괴제이다.
좌약제의 형태를 만들기 위한 목적으로 본 분야에서 광범위하게 사용되고 공지된 담체를 사용할 수 있으며, 예를들어, 폴리에틸렌 글리콜, 코코넛 버터, 고급 알콜, 고급 알콜의 에스테르, 젤라틴, 반-합성 글리세리드 (semisynthesized glycerides) 등이 포함된다.
주사제제의 형을 만들기 위한 방법으로, 용액 및 현탁액을 살균하고 바람직하게는 혈액에 등장성이 되도록 한다. 또한, 착색제, 방부제, 향료, 완화제, 감미제 및 다른 약제제 뿐만 아니라 통상의 용해제, 완충용액, 진통제를 필요하다면 원하는 약학제제로 가할 수 있다.
약학 조성물 중에 포함될 일반식 (1)로 표시되는 피라진 유도체의 양은 규체적으로 제한되는 것은 아니며, 넓은 범위에서 적당하게 선택하여 사용할 수 있으며 전체 조성물에 대하여 일반적으로 1~70중량%, 바람직하게는 1~30중량%를 사용할 수 있다.
상술한 약학적 조성물은 어떠한 제한없이 목적에 따라 여러가지 형태로 투여할 수 있으며, 그러므로 약학적 조성물은 제제형태, 환자의 연령, 환자의 성별, 증상 및 다른 요소에 따라 적당한 방법으로 투여할 수 있다. 예를들어, 정제, 환제, 액체 제제, 현탁액, 유상 과립제 및 캡슐을 경구투여한다 ; 주사제제는 정맥주사만으로 또는 글루코스 용액 및 아미노산 용액 등의 주사 수혈을 혼합할 수 있으며 필요하다면 주사제제를 균육내, 피부내, 피하 또는 복강내 만으로 투여할 수 있다 ; 좌약제는 직장에 투여한다.
본 발명의 약학적 조성물의 투여량은 용법, 환자의 연령, 환자의 성별, 증상 및 다른 요소에 따라 적당하게 선택할 수 있으며, 일반적으로 활성성분으로서 일반식 (1)의 파리진 유도체의 하루당 체중의 0.5~30mg/kg을 투여할 수 있고, 투여 단위 형태에 약 10~1,000mg의 활성 성분을 포함할 수 있다.
본 발명은 하기 예의 방법으로 보다 상세히 설명할 수 있으며, 출발물질로서 사용한 화합물의 제조를 참고예에 나타낼 것이며, 원하는 생성물의 제조를 실시예에 나타낼 것이다. 또한 약학제제 및 약학시험결과의 실시예를 또한 후에 기재한다.
[참고예 1]
[디에틸 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜탄오일)아미노 말로네이트]
디클로로메탄 150ml 중에 있는 17.5g의 디에틸아미노말로네이트 현탁액에 30ml의 물 및 7.0g의 중탄산 나트륨을 가한 후, 20분 후에 분리하여 디클로로메탄층을 수득하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 감압하에 증류하여 무색 오일상 생성물로서 디에틸아미노말로네이트를 수득한다. 이와같이 수득한 디에틸아미노말로네이트 용액에, 200ml의 디옥산 중에 있는 8.7g의 N-히드록시숙신이미드 및 10.0g의 α-히드록시이미노이소카프론산에 15.7g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 전체 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 수득한 영액은 용매를 제거하기 위해 증류한다. 이와같이 수득한 잔류물에 에틸아세테이트를 가한 후 에틸아세테이트층에 10% 염산, 물, 중탄산 나트륨 수용액으로 포화된 수용액 및 염화 나트륨으로 포화된 수용액을 세척을 위해 가한다. 그후 에틸아세테이트층을 황산 마그네슘 상에서 건조시킨다. 용매를 증류제거하여 29.19g의 디에틸 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜탄오일)아미노말로네이트를 수득한다.
무색 오일상 생성물
참고예 1에서 사용한 방법 및 적당한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
디메틸 N-(2-히드록시이미노-2-페닐아세틸)아미노말로네이트
융점 : 93~95℃.
백색 분말성 생성물 (디에틸 에테르-n-헥산으로 재결정)
디에틸 N-(2-히드록시이미노-3-페닐프로피오닐)아미노말로네이트
무색 오일상 생성물
디에틸 N-[2-히드록시이미노-3-(인돌-3-일)프로피오닐]아미노말로네이트
황색 오일상 생성물
[참고예 2]
[N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜타노일)아미노말론산 모노에틸 에스테르]
에탄올 200ml 중에 있는 29.19g의 디에틸 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜탄오일)아미노말로네이트 용액에 2.8g의 수산화 나트륨 및 200ml의 물을 가하고 실온에서 혼합물을 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물은 10% 염산으로 증화한후 농축한다. 이와같이 수득한 잔류물에 10% 염산을 가하여 산화하고, 그 후 에틸아세테이트로 추출하고, 에틸아세테이트층은 물, 염화 나트륨으로 포화된 수용액 순으로 세척하고, 그 후 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 증류제거하여 23.0g의 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜탄오일)아미노 말론산 모노에틸 에스테르를 수득한다.
담황색 고체 생성물
참고예 2에서 사용한 방법 및 적당한 출발물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조한다.
N-(2-히드록시이미노-2-페닐아세틸)아미노말론산 모노에틸 에스테르
융점 : 95~96℃.
무색 프리즘(디클로로메탄-n-헥산으로 재결정)
N-(2-히드록시이미노-3-페닐프로피오닐)아미노말론산 모노에틸 에스테르
융점 : 132~133℃.
백색 분말상 생성물
N-[2-히드록시이미노-3-(인돌-3-일)프로피오닐]아미노말론산 모노에틸 에스테르
융점 : 82~85℃.
백색 분말상 생성물
[참고예 3]
[6-에톡시카르보닐-5-히드록시-3-이소부틸-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드]
600ml의 디클로로메탄 중에 있는 23.0g의 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜탄오일)아미노말론산 모노에틸 에스테르 용액에 15.2g의 0℃에서 2,2-디피리딜술피드를 가하고, 18.1g의 트리페닐포스핀을 상기에 더 가한후, 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 2.5% 황산 수소 칼륨 수용액, 염화 나트륨으로 포화된 수용액 및 중탄산나트륨으로 포화한 수용액으로 추출한 후, 에틸아세테이트로 추출한다. 그후 진한 염산으로 산성화하고 여과로 결정 석출물을 수집하여 9.28g의 6-에톡시카르보닐-5-히드록시-3-이소부틸-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드를 수득한다.
융점 : 153~155℃
참고예 3에 사용한 방법 및 적당한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
6-에톡시카르보닐-5-히드록시-3-페닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
황색 분말상
6-에톡시카르보닐-5-히드록시-3-벤질-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
융점 : 147~149℃.
황색 침상 결정
6-에톡시카르보닐-5-히드록시-3-(인돌-3-일)메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
융점 : 154~155℃.
황색 분말상 생성물
[참고예 4]
[6-에톡시카르보닐-3-이소부틸-5-메톡시-1,2-디히드록피라진-2-온 4-옥시드]
클로로포름 중에 있는 5.45g의 6-에톡시카르보닐-5-히드록시-3-이소부틸-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드 현탁액에 -15℃에서 디아조메탄의 디에틸에테르 용액의 동량 정도를 서서히 적가한다. 적가 30분후, 반응 혼합물에 아세트산 0.5ml를 가하고, 이 혼합물을 30분 동안 방치한다. 그 후 전체 혼합물을 물로 세척하고, 용매는 증류 제거하여 잔류물을 수득하고, 상기 잔류물에 30ml의 클로로포름을 가하여 가열 용해한 후 200ml의 디이소프로필 에테르를 결정을 석출시키기 위해 점차로 적가한다. 석출된 결정물을 여과 수집하고 상기 조작을 두번 반복하여 3.10g의 6-에톡시카르보닐-3-이소부틸-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드를 수득한다.
융점 : 153~155℃.
담황색 고체 물질
참고예 4에서 사용한 방법 및 적당한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다.
6-에톡시카르보닐-3-페닐-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
융점 : 147~149℃.
황색 분말상 생성물 (디클로로메탄-n-헥산으로 재결정)
6-에톡시카르보닐-3-벤질-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
융점 : 150~152℃.
무색 침상 결정 (디에틸 에테르로 재결정)
6-에톡시카르보닐-3-(인돌-3-일)메틸-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
융점 : 186~188℃.
황색 침상 결정 (디클로로메탄으로 재결정)
6-에톡시카르보닐-3-페닐-5-메톡시-1-메틸-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
융점 : 106~110℃.
황색 침상 결정 (디에틸에테르-n-헥산으로 재결정)
[참고예 5]
[3-이소부틸-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온-6-카르복실산 4-옥시드]
21ml의 메탄올 중에 있는 932mg의 6-에톡시카르보닐-3-이소부틸-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드 및 10ml의 1N-수산화 나트륨 수용액을 혼합 및 실온에서 4시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 10% 염산으로 산성화하고 결정 석출물을 여과 수집하고 결정을 클로로포름-메탄올 중에 용해시킨후 용매를 증류제거하여 830mg의 3-이소부틸-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온-6-카르복실산 4-옥시드를 수득한다.
백색 고체 생성물
참고예 5에서 사용한 것과 같은 방법 및 적당한 출발물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조한다 :
1-메틸-3-페닐-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온-6-카르복실산 4-옥시드
담황색 분말상 생성물
[참고예 6]
100ml의 무수 디옥산 중에 있는 8.62g의 α-히드록시이미노이소카프론산 및 7.18g의 N-히드록시숙신이미드 용액에 12.26g의 DCC를 가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한다. DCC를 여과제거하고 이와같이 수득한 여액을 8.89g의 메틸 2-아미노프로피오닐아세테이트 히드로클로리드 및 7.3ml의 트리에틸아민을 포함하는 90ml의 건조 디옥산 현탁액에 가하고, 그후 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 아세트산 에틸로 희석하고 1N-염산, 염화 나트륨으로 포화된 수용액, 중탄산 나트륨으로 포화된 수용액, 그 후 염화 나트륨의 포화된 수용액 순으로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 증류 제거하고, 이와같이하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4:1)로 정제한 후 n-헥산으로 재결정하여 10.39g의 2-[N-(2-히드록시이미노-4-메틸)펜탄오일]아미노-3-옥소펜탄산 메틸에스테르를 수득한다.
무색 판상 결정
융점 : 79~81℃.
[참고예 7]
59.2g의 2-[N-(2-히드록시이미노-4-메틸)펜탄오일]아미노-3-옥소펜탄산 메틸에스테르를 300ml의 트리플루오로아세트산에서 용해시키고, 50~55℃에서 2.5시간 동안 교반한다. 용매를 30℃ 감압하에서 증발 제거하고 생성 잔류물을 디에틸에테르에서 용해시킨다. 디에틸에테르 용액을 염화나트륨으로 포화된 수용액으로 세번 세척한후 중탄산 나트륨으로 포화된 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘상에서 건조한다. 용매를 증류제거하고 생성 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : n-헥산 : 에틸아세테이트 = 4:1)으로 정제한후 디에틸에테르-n-헥산으로 재결정하여 32.6g의 5-에틸-3-이소부틸-6-메톡시카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드를 수득한다. 상기와 같이 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여 32.6g의 2-[N-(2-히드록시이미노-4-메틸)펜탄오일]아미노-3-옥소펜탄산 메틸에스테르를 수득한다.
무색 침상 결정
융점 : 143~146℃.
[참고예 8]
120ml의 메탄올 중에 있는 7.99g의 5-에틸-3-이소부틸-6-메톡시카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드의 용액에 63ml의 2N-수산화 나트륨 수용액을 가하고 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반한다. 용매를 감압하 증류제거하고 생성 잔류물을 물에서 용해한후 빙냉하에서 교반하고, 용액을 11ml의 진한 염산을 가하여 산성화한다. 이와같이 수득한 결정 생성물을 여과로 수집하고, 물로 세척한 후 디클로로메탄메탄올로 재결정하여 6.24g의 5-에틸-3-이소부틸-1,2-디히드로피라진-2-온-6-카르복실산 4-옥시드를 수득한다.
담황색 판상 결정
융점 : 209~212℃.
[참고예 9]
참고예 5에서 사용한 것과 같은 동일한 방법 및 적당한 출발물질을 사용하여 하기의 화합물을 제조한다.
3-벤질-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온-6-카르복실산 4-옥시드
백색 결정성 생성물
3-(인돌-3-일)메틸-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온-6-카르복실산 4-옥시드
황색 결정성 생성물
[참고예 10]
1ℓ의 디옥산 중에 있는 34.47g의 3,4,5-트리메톡시페닐알라닌 메틸에스테르, 18.87g의 α-히드록시이미노이소카프론산, 14.96g의 N-히드록시숙신이미드의 용액에 26.82g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드를 가하고 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 증류하여 용매를 제거한다. 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : 에틸아세테이트 : n-헥산=1 : 2)으로 정제하여 42.70g의 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜타오일)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닌 메틸에스테르를 수득한다.
백색 분말상 생성물
[참고예 11]
참고예 10에서 사용한 것과 동일한 방법 및 적당한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 제조한다 :
N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜타노일)-L-페닐알라닌 메틸 에스테르
무색 침상 결정
융점 : 71~73℃.
N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜타노일)-O-벤질-L-티로신 메틸에스테스
무색 침상 결정
융점 : 108~110℃.
N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜타노일)-(3,5-디-t-부틸)티로신 에틸 에스테르
백색 분말상 생성물
[참고예 12]
31.89g의 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜탄오일)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르의 에탄올 용액 (500ml)에 1N-수산화 나트륨 수용액 180ml를 가하고, 상기 혼합물을 실온에서 13시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한 후, 잔류물을 염산으로 가하여 산화시킨후 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 나트륨으로 포화된 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 증류제거하여, 30.93g의 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜탄오일)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닌을 수득한다.
백색 분말상 생성물
[참고예 13]
참고예 12에서 사용한 것과 동일한 방법 및 적당한 출발물질을 사용하여 하기 화합물을 수득한다.
N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜타노일)-L-페닐알라닌
백색 분말상 생성물
융점 : 120~122℃.
N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜타노일)-O-벤질-L-티로신
무색 침상 결정
융점 : 147~148℃.
N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜타노일)-(3,5-디-t-부틸)티로신
갈색 분말상 생성물
[참고예 14]
무수 디메틸포름아미드 (150ml) 중에 있는 7.50g의 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜탄오일)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닌메틸 에스테르의 용액에 0.9g의 수소화 나트륨(60%)을 가하고, 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반한다. 그후 2.75ml의 브롬화 벤질을 반응 혼합물에 가하고 실온에서 2시간 더 교반한다. 반응 혼합물을 빙냉하에서 염화 암모늄으로 포화된 수용액으로 만든 다음 에틸아세테이트로 추출한다. 유기층을 염화 나트륨으로 포화된 수용액으로 세번 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하고 용매를 증류제거하여 생성 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 3)로 정제하여 8.35g의 N-(2-벤질옥시이미노-4-메틸펜탄오일)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닌 메틸 에스테르를 수득한다.
백색 분말상 생성물
[참고예 15]
6.43g의 N-(2-벤질옥시이미노-4-메틸펜탄오일)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닌 메틸에스테르를 포함하는 에탄올 용액(100ml)에 15ml의 1N-수산화 나트륨 수용액을 가하고, 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한후, 잔류물은 염산을 가하여 산화한후, 에틸아세테이트로 추출한다. 에틸아세테이트 층을 염화 나트륨으로 포화시킨 수용액으로 세척한 후 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류제거하여 5.69g의 N-(2-벤질옥시이미노-4-메틸펜탄오일)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닌을 수득한다.
백색 분말상 생성물
[참고예 16]
5.67g의 N-(2-벤질옥시이미노-4-메틸펜탄오일)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닌을 포함하는 트리에틸아민 용액(120ml)에 6ml의 프로피온산 무수물 및 0.15g의 4-디메틸아미노피리딘을 가하고 2시간 동안 환류한다. 반응 혼합물을 감압하에서 건조하고, 잔류물에 에틸아세테이트 및 물을 가한후, 유기층을 분리하여 수득하고, 황산 마그네슘으로 건조한다. 용매를 증류제거한 후, 생성 잔류물을 180ml의 메탄올에 용해시키고, 6.6g의 탄산칼륨을 상기 용액에 가하고 실온에서 18시간 동안 교반한다. 용매를 증류제거한후, 이와같이 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 2)로 정제하여 1.74g의 2-[N-(2-벤질옥시이미노-4-메틸펜탄오일)아미노]-1-(3,4,5-트리메톡시)페닐펜탄-3-온을 수득한다.
담황색 분말상 생성물
[실시예 1]
40ml의 무수 디옥산에 1.00g의 3-이소부틸-5-메톡시-1,2-디히드로피라진-2-온-카르복실산 4-옥시드, 0.57g의 m-메톡시벤질아민 및 0.52g의 N-히드록시숙신이미드를 용해시킨후, 반응 혼합물에 0.94g의 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 (DCC)를 가하고 실온에서 16시간 동안 교반한다. 반응완결후, 불용성 물질을 여과로 제거하고, 생성된 용액을 감압하 농축하여 건조한다. 이와같이하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : 메탄올 : 클로로포름 = 1 : 50)로 정제하고, 메탄올-디이소프로필 에테르로 재결정하여 1.5g의 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3-메톡시벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드를 수득한다.
백색 분말상 생성물
융점 : 156~159℃.
[실시예 2~44]
실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법, 및 적당한 출발물질을 사용하여 하기와 같은 실시예 2~44의 화합물은 제조한다.
[실시예 2]
융점 : 142~147℃.
결정성 : 담황색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 메탄올-디이소프로필 에테르
[실시예 3]
융점 : 149~150℃.
결정형 : 황색 프리즘
재결정화 용매 : 에틸 아세테이트-n-헥산
[실시예 4]
융점 : 194℃ (분해)
결정화 : 황색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 디메틸포름아미드-물
[실시예 5]
융점 : 185℃ (분해)
결정형 : 담황색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 메탄올-디이소프로필 에테르
[실시예 6]
융점 : 144~146℃.
결정형 : 황색 바늘상 결정
재결정화 용매 : 디클로로메탄-디에틸에테르
[실시예 7]
융점 : 180℃ (분해)
결정형 : 황색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 8]
융점 : 189℃. (분해)
결정형 : 황색 바늘상 결정
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 9]
융점 : 158℃. (분해)
결정형 : 황색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 메탄올-디클로로메탄
[실시예 10]
융점 : 201~202℃.
결정형 : 담황색 침상 결정성
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 11]
융점 : 176℃. (분해)
결정형 : 오렌지색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 12]
융점 : 224℃. (분해)
결정형 : 담황색 바늘상 결정
재결정화 용매 : 디메틸 술폭시드
[실시예 13]
융점 : 191℃. (분해)
결정형 : 담황색 바늘상 결정
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 14]
융점 : 214~215℃. (분해)
결정형 : 황색 침상 결정
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 15]
구조 :
융점 : 161~163℃.
결정형 : 무색 침상 결정
재결정화 용매 : 에탄올
[실시예 16]
융점 : 167~167.5℃. (분해)
결정형 : 무색 침상 결정
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 17]
융점 : -NMR(1)
결정형 : 화액 거품
재결정화 용매 : -
[실시예 18]
융점 : 177~179℃.
결정형 : 담황색 침상 결정
재결정화 용매 : 메탄올-디이소프로필 에테르
[실시예 19]
융점 : 122~129℃.
결정형 : 담황색 분말상 결정
재결정화 용매 : 메탄올-디이소프로필 에테르
[실시예 20]
융점 : 204℃.
결정형 : 담황색 프리즘
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 21]
융점 : 189℃.
결정형 : 담황색 분말상 결정
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 22]
융점 : 195℃. (분해)
결정형 : 황색 침상 결정
재결정화 용매 : 메탄올
[실시예 23]
융점 : 90~94℃.
결정형 : 황색 판상 결정
재결정화 용매 : 디클로로메탄-디에틸 에테르
[실시예 24]
융점 : 191~192℃.
결정형 : 갈색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 50% 에탄올-물
[실시예 25]
융점 : 129.5~131℃.
결정형 : 백색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 디이소프로필 에테르
[실시예 26]
융점 : 178.5~179℃.
결정형 : 백색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 디에틸 에테르
[실시예 27]
융점 : 172℃. (분해)
결정형 : 담황색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 디에틸 에테르
[실시예 28]
융점 : 151~152℃.
결정형 : 무색 프리즘
재결정화 용매 : 디에틸 에테르
[실시예 29]
융점 : 206~210℃.
결정형 : 담황색 바늘상 결정
재결정화 용매 : 메탄올-디에틸 에테르
[실시예 30]
구조 :
융점 : 162℃. (분해)
결정형 : 황색 잎상
재결정화 용매 : 메탄올-디에틸 에테르
[실시예 31]
융점 : 161~163℃.
결정형 : 담황색 바늘상 결정
재결정화 용매 : 디클로로메탄-디에틸 에테르
[실시예 32]
융점 : 176~182℃.
결정형 : 백색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 디에틸 에테르
[실시예 33]
융점 : 191~192℃.
결정형 : 무색 침상 결정
재결정화 용매 : 에탄올
[실시예 34]
융점 : 166~168℃.
결정형 : 무색 프리즘
재결정화 용매 : 에탄올
[실시예 35]
융점 : 232~234℃.
결정형 : 무색 침상 결정
재결정화 용매 : 에탄올
[실시예 36]
융점 : 230~232℃.
결정형 : 담황색 바늘상 결정
재결정화 용매 : 에틸 에세테이트
[실시예 37]
융점 : 157~158℃.
결정형 : 무색 바늘상 결정
재결정화 용매 : 디에틸 에테르
[실시예 38]
융점 : 193~195℃.
결정형 : 담황색 프리즘상
재결정화 용매 : 에탄올
[실시예 39]
융점 : 275~278℃.
결정형 : 무색 프리즘상
재결정화 용매 : 디클로로메탄-메탄올
[실시예 40]
융점 : 194~195℃.
결정형 : 무색 침상 결정
재결정화 용매 : 디에틸 에테르
[실시예 41]
융점 : 171~174℃.
결정형 : 황색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 디클로로메탄-디에틸 에테르
[실시예 42]
구조 :
융점 : 175℃. (분해)
결정형 : 백색 분말상 생성물
[실시예 43]
융점 : 203℃. (분해)
결정형 : 갈색 분말상 생성물
재결정화 용매 : 디에틸 에테르
[실시예 44]
[실시예 45~86]
실시예 1에서 사용한 것과 유사한 방법 및 적당한 출발물질을 사용하여 하기의 표 1에 기재한 실시예 45~86의 화합물을 제조한다.
[실시예 87]
3.00g의 5-히드록시-3-이소부틸-6-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드의 현탁액 (90ml)에, 1.16g의 t-부틸디메틸실릴 클로리드 및 1.05g의 이미다졸을 가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 염화 나트륨으로 포화된 수용액으로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 반응 혼합물을 여과한후, 여액에 디아조메탄의 디에틸 에테르 용액을 가하고, 그 후 상기 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반한다. 용매를 감압하에 증류제거하고, 생성 잔류물을 50ml의 테트라히드로푸란 및 5ml의 메탄올 중에 용해시키고, 그 후 1M-n-BuNF의 테트라히드로푸란 용액 5ml을 상기 용액에 가한후 실온에서 10분 동안 교반한다. 상기 반응 혼합물에 에틸에세테이트 및 물을 가하고, 그 후 유기층을 분리하여 수득하고 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 증류제거하고, 이와같이하여 수득한 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : 디클로로메탄)으로 정제하고, 담황색 오일상 물질을 디에틸 에테르로 결정화하여 0.74g의 3-이소부틸-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메톡시)벤질-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드를 수득한다. 담황색 바늘상
융점 : 134~135℃
[실시예 88~92]
실시예 87에서 사용한 것과 동일한 방법, 및 적당한 출발물질을 사용하여, 하기 표 2에 기재한 실시예 88~92의 화합물을 제조한다.
[실시예 93]
18.71g의 N-(2-히드록시이미노-4-메틸펜탄오일)-(3,4,5-트리메톡시)페닐알라닌, 및 6.07g의 N-히드록시숙신이미드를 포함하는 디옥산 용액(200ml)에 18.83g의 N-N'-디시클로헥실카르보디이미드를 가하고, 혼합물을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과한후, 이와같이 수득한 여액에 4.31g의 아세트산 나트륨을 가한후, 상기 혼합물은 실온에서 5시간 동안 교반한다. 그 후 반응 혼합물을 5ml의 아세트산을 포함하는 600ml의 빙수에 이동시키고, 석출된 반-고체 (semi-solid)를 수집하고 디클로로메탄 중에서 용해한다. 불용성 물질은 여과로 제거하고 유기층을 염화 나트륨으로 포화된 수용액으로 세척한 후 황산 마그네슘 상에서 건조한다. 용매를 증류제거하여 황색 반 고체를 수득한 후, 30ml의 디에틸에테르를 가하고 혼합물은 냉장고에서 2일 동안 방치하여 결정화한다. 고체 물질을 여과로 수집하고 디에틸에테르로 세척하여 황색 분말로서 6.11g의 5-히드록시-3-이소부틸-6-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드를 수득한다.
[실시예 94]
실시예 93에서 사용한 것과 동일한 방법, 및 적당한 출발물질을 사용하여, 하기 화합물을 제조한다.
6-벤질-5-히드록시-3-이소부틸-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
황색 분말
융점 : 174~176℃.
6-(4-벤질옥시)벤질-5-히드록시-3-이소부틸-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
황색 분말
6-(3,5-디 t-부틸-4-히드록시)벤질-5-히드록시-3-이소부틸-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
황색 분말
[실시예 95]
1.87g의 2-[N-(2-벤질옥시이미노-4-메틸펜타노일)]아미노-1-(3,4,5-트리메톡시)페닐펜탄-3-온을 35ml의 에탄올 및 35ml의 디메틸포름아미드 중에 용해시킨후, 0.7ml의 트리플루오로아세테이트산 및 0.2g의 10%-팔라듐 탄소를 가하고, 그후 반응 혼합물을 실온에서 5시간동안 촉매 반응시키고, 50℃에서 5시간 동안 더 반응시킨다. 촉매를 여과제거하고, 여액을 감압하 농축한다. 이와같이 수득한 잔류물을 50ml의 메탄올에 용해시킨후, 0.36g의 p-톨루엔술폰산-물을 가하고 90시간 동안 환류한다. 증류로 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리액 : 에틸아세테이트 : n-헥산 = 1 : 2)로 정제하여 0.72g의 5-에틸-3-이소부틸-6-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드를 수득한다.
무색 프리즘 (에탄올로 재결정)
융점 : 126.5~127℃
약학제제의 실시
활성성분으로서 본 발명의 일반식 (1)의 피라진 유도체를 포함하는 약학조성물을 하기 제제로 제조한다.
본 발명의 피라진 유도체, 시트르산, 락토스, 인산이칼슘, Pluronic F-68 및 라우릴황산나트륨을 서로 완전히 혼합하여 혼합물을 수득한다. 이와같이 수득한 혼합물을 스크린 No.60으로 체질한 후, 걸러진 혼합물의 분말을 폴리비닐피롤리돈, Carbowax 1500 및 Carbowax 6000을 포함하는 에탄올성 용액으로 습식 과립화한다. 혼합물의 분말을 필요하다면, 에탄올의 양을 가하여 페이스트 같은 덩어리로 형상을 만든다. 옥수수 녹말을 상기 덩어리에 가하고 잘 반죽하여 덩어리를 균일한 입자크기를 갖는 과립제로 만든다. 이와같이 수득한 과립제를 No.10의 스크린으로 체질한후, 걸러진 과립제를 분 (tray)상에 올려놓고 100℃ 오븐에서 12~14시간 건조한다. 건조된 과립제를 No.16의 스크린으로 체질하고 무수 소듐 라우릴술페이트 및 무수 스테아르산 마그네슘을 가한후 전체 혼합물을 잘 혼합하고 정제기를 사용하여 원하는 형태로 압축하여 피복된 정제의 중심부분을 위해 사용될 정제를 수득한다.
중심 부분을 와니스로 처리하고, 처리된 표면을 습기의 흡착으로 부터 표면을 보호하기 위해 활성으로 더 피복한다. 중심부의 처리된 표면을 제1피막층으로 더 피복하고 경구 투여시 피복된 정제를 보호하기 위해 와니스로 피복하여 충분한 수의 층을 만든다. 피복된 정제의 중심부를 완전한 구형 및 처리된 매끄러운 표면을 갖게 하기 위해, 피복된 정체를 제1피막층으로 더 피복하고 코우팅 층을 매끄럽게 한다. 피복된 정제는 원하는 색상으로 피복하여 수득할 수 있다. 피복된 정제를 건조한후, 그의 표면을 광택을 내어 균일한 광택이 나게 한다.
약리학 시험
하기 시험 화합물을 사용하여, 약리학 시험을 수행한다.
시험 화합물 번호
(1) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3-메톡시벤질)]-카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(2) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3-메톡시페닐)]-카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(3) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3-메틸티오페닐)]-카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(4) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(5) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(6) 3-이소부틸-5-메톡시-6[N-(2-비페닐)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(7) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(벤조티아졸-2-일)]-카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(8) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(6-메톡시벤조티아졸-2-일)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(9) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(카르보스티릴-3-일)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(10) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-((인돌-5-일)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(11) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(벤조피라졸-5-일)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(12) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(피리딘-3-일)메틸]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(13) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(푸란-2-일)메틸]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(14) 3-이소부틸-5-메톡시옥시-6-[N-(인돌-3-일)메틸]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(15) 3-이소부틸-5-메톡시-6-{N-[2-(인돌-3-일)]에틸}카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(16) 3-이소부틸-5-메톡시-6-{N-[2-(2-옥시인돌-3-일)에틸]}카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(17) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(벤조이미다졸-2-일)메틸]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(18) 3-이소부틸-5-메톡시-6-{N-[(S)-1-메톡시카르보닐-2-(인돌-3-일)에틸]}카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(19) 3-이소부틸-5-메톡시-6-{N-[1-카르복시-1-(인돌-3-일)메틸]}카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(20) 3-이소부틸-5-메톡시-6-{N-(1-[(벤조티아졸-2-일)카르바모일]-1-(인돌-3-일)메틸)}카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(21) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[(1-피페리디닐)카르보닐]-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(22) 3-이소부틸-5-메톡시-6-메틸카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(23) 3-이소부틸-5-메톡시-6-시클로프로필카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(24) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(2,3-디히드로-7-히드록시-2,2,4,6-테트라메틸-1H-인덴-1-일)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(25) 3-이소부틸-5-에틸-6-[N-(벤조티아졸-2-일)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(26) 3-이소부틸-5-에틸-6-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
(27) 3-이소부틸-5-에틸-6-[4-(피리딘-2-일)-1-피페라지닐)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
(28) 3-이소부틸-5-메톡시-6-{N-[(S)-1-카르복실-2-(인돌-3-일)에틸]}카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(29) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(2,6-디메톡시벤질)]-카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(30) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3-메톡시-4-히드록시벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
(31) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3,4,5-트리메톡시벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(32) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3,5-디메톡시-4-벤질옥시벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(33) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3,5-디메톡시-4-히드록시벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(34) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3,5-디-t-부틸-4-히드록시벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
(35) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(2-플루오로벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
(36) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(2,4-디에톡시벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(37) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(2,4-디클로로벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(38) 3-이소부틸-5-메톡시-6-{N-[2-(3-메톡시페닐)에틸]}카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(39) 3-이소부틸-5-메톡시-6-{N-[2-(4-메톡시페녹시)에틸]}카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(40) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-메틸-N-(3-메톡시벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
(41) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[4-(2-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(42) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[4-(4-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(43) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[4-(3,4-디메톡시페닐)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
(44) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[4-(4-아세틸페닐)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(45) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[4-(2,4-디클로로벤질)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(46) 3-벤질-5-메톡시-6-[N-(벤조티아졸-2-일)]-카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(47) 3-(3-부테닐)-5-메톡시-6-[N-(벤조티아졸-2-일)]-카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(48) 3-(3-부테닐)-5-메톡시-6-[N-(2-메톡시벤질)]-카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(49) 3-(3-부테닐)-5-메톡시-6-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
(50) 3-(3-부테닐)-5-메톡시-6-[N-(3,4-디메톡시페닐)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(51) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[4-(3,5-디메톡시-4-히드록시벤조일)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(52) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[4-(3-메톡시-4-히드록시신나모일)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(53) 3-이소부틸-5-메톡시-6-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(54) 3-이소부틸-5-메톡시-6-벤질-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(55) 3-이소부틸-5-메톡시-6-(3,5-디-t부틸-4-히드록시벤질)-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(56) 3-이소부틸-5-에톡시-6-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(57) 3-이소부틸-5-에틸-6-(3,4,5-트리메톡시벤질)-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
(58) 3-이소부틸-5-메톡시-6-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드
[약리학 시험-1]
[자극에 의한 기니 피그 (모르모토)의 복막 대식 세포로 부터 방출된 초산화물 라디칼(O2 -)에 대한 억제 효과 : ]
광물성 유 (15ml)를 기니 피그에 복강내 투여하고, 투여 96시간후 복막 대신 세포를 견본이 되게 한다.
T. Matsumoto, K. Takeshige and S. Minakami 에 의해 문헌「Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 88, No. 3, pp. 974~979 (1979)」에 기재한 방법에 따라 초산화물 라디칼(O2 -)은 치토크롬 C의 환원법으로 측정한다. 80μM-치토크롬 C용액에 복막 대식 세포를 가하여 최종 농도가 2×106세포 / ml가 되게 하고, 본 발명의 피라진 유도체 시험 화합물을 상기 용액에 가하여 시험군 견본을 만든다. 반면, 물을 본 발명의 시험 화합물에 가하여 대조군 견본을 만든다. 각각의 시험군 견본 및 대조군 견본을 37℃에서 1분 동안 순수 배양한다.
방출 초산화물 라디칼(O2 -)를 위한 자극제로서, FMLP (포르밀티오닐 로이실 페닐알라닌)를 가하여 각 시험군 표본의 최종 농도가 10-7M이 되게 한다. 그 후 표본을 1분 동안 배양하여 추가로 반응을 시킨다. 상기 시험군 및 대조군 표본을 550nm (OD550)에서 광학 흡광도의 차를 측정하고, 시험군 표본의 OD550와 대조군 표본의 OD550의 비를 계산하여 5% 억제농도 (IC50)를 수득한다. 시험으로 부터 수득한 IC50(× 10-6g/ml) 값을 하기 표 3에 기재한다 :
[약리학 시험-2]
[쥐의 호중구로 부터 리소좀의 방출에 대한 억제 효과]
10ml의 1% 카제인 용액 (생리 식염액) 투여 16시간후 복강으로 부터 쥐의 호증구를 견본이 되게 한다.
쥐의 호중구로 부터 리소좀의 방출반응을 T. Matsumoto, K. Takeshige 및 S. Minakami 에 의해 문헌「Biochemical and Biophysical Research Communications, Vol. 88, No. 3, pp. 974~979, (1979)」에 기재한 방법으로 측정한다.
견본이 된 호중구를 5×10 세포 / ml 농도가 되게 하기 위해 Hank 용액에 가하고, 본 발명의 피라진 유도체 시험 화합물을 상기에 가하여 대조군 견본이 되게 한다. 시험군 견본 및 대조군 견본 각각을 37℃에서 1분동안 예비 배양한다.
자극제로서, 10 M의 FMLP(포르밀메티오닐 로이실 페닐알라닌) 및 5㎍/ml의 치토칼라신 B (cytochalasin B)를 상기 용액에 가한다. 이와같이 수득한 용액의 혼합물을 15분 동안 배양한다. 배양후, 용액의 혼합물을 10분 동안 2,000 rpm에서 원심분리한다. 상청액 (0.2ml)을 0.3mM의 페놀프탈레인 글루쿠론산이 용해된 0.5ml의 0.1M-아세트산 완충액 (pH 4.5)와 혼합한다. 그 후 용액의 생성 혼합물을 37℃에서 5시간동안 배양한다. 반응후, 1N-NaOH 용액을 pH 8~9가 되도록 반응 혼합물에 가하고 시험군 견본 및 대조군 견본의 광학 흡광도를 540nm (OD)에서 측정한다.
시험군 견본의 OD와 대조군 견본의 OD의 비를 계산하여 50% 억제 농도 (IC) 값을 수득한다. 시험으로 부터 수득한 IC(× 10 g/ml) 값을 하기 표 4에 기재한다.
[약리학 시험-3]
[쥐 복강의 호중구로 부터 과산화수소 (HO)의 방출에 대한 억제 효과]
1) SD종 쥐의 복강에 1% 카제인 용액후 투여하고, 투여 16시간후 복강을 세척하여 호중구를 수득한다. 이와같이하여 수득한 호중구를 Hank 용액으로 세척한다.
2) 반응 혼합물 (*)의 처방은 하기와 같다 :
NaN1mM
NaCl 140mM
글루코스 5.5mM
페닐 레드 0.28mM
호스 래디시 퍼옥시다제 8.5U/ml
HEPES (pH 7.0) 10mM
쥐 호중구 10 cells/ml
FMLP 2×10 M
KCI 5mM
MgCl1mM
CaCl1mM
반응 혼합물에 시험 화합물을 가한 후 전체 혼합물을 37℃에서 1시간 동안 배양한다.
3) 다음, 반응 혼합물을 2,000 rpm에서 10분 동안 원심분리한후, 상청액 1ml를 시료로 취하고 10μl의 1N-NaOH용액을 상기 시료에 가한다.
4) 분광 광도계를 사용하여 510nm (OD)에서 광학 흡광도를 측정한다. 50% 억제농도는 시험군 견본의 OD과 대조군 견본의 OD의 비를 계산하여 수득한다. 결과를 하기 표 5에 기재한다.
[약리학 시험-4]
[헤이만 (Heymann) 신염 유도]
1) 시험 동물 및 항혈청의 견본화
SD종 숫컷 쥐 (생후 7주, 체중 200~230g)을 시험 동물로서 사용한다.
수동 헤이만 신염을 유도하는 항혈청을 T.S. Edington, 등 (**)의 방법에 따라 하기와 같이 제조한다.
첫째로, SD 쥐로 부터 신장관 쇄자연의 항원 (FXIA 분설)을 견본이 되게 한다. 다음, 항원을 프로인드의 완전한 보조액으로 혼합한 후, 이것으로 뉴질랜드 백색 토끼를 감작한다. 그후 감작을 2주 마다 3번 행하고 마지막 감작 2주후, 혈액을 견본한다.
2) 헤이만 신염의 유도 및 실험방법 :
시험 쥐를 7마리의 쥐로 구성된 각 시험군으로 분리한다.
헤이만 신염 쥐의 꼬리 정맥에 항혈청을 주사하여 유도된다. (**) 시험 화합물을 0.5% - CMC (카르복시메틸셀룰로스) 수용액에 현탁시키고, 주사 4일 후 부터 하루에 한번 7일 동안 계속해서 경구 투여한다. 주사 11일 후에 시험 쥐로 부터 뇨 시료를 취하고, 뇨 시료중에 단백질의 양을 측정한다.
하기 표 6에 결과를 기재한다 :

Claims (49)

  1. 하기 일반식 (1)의 피라진 유도체 및 이의 염 :
    [상기 식에서, R은 수소원자 또는 저급 알킬기이며 ; R1은 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 히드록시기이고 ; R3는 저급 알킬기, 페닐기, 페닐-저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 인돌릴-저급 알킬기이며 ; R2는 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 또는 하기식의 기를 나타낸다 (단, R이 수소원자이고 R1이 메톡시기인 경우, R2및 R3는 벤질기가 아니다) :
    여기서, R4및 R5는 서로 같거나 다를 수 있으며, 각각 수소원자, 시클로알킬기 ; 저급 알킬기 ; 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬기, 히드록시기 및 페닐기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 페닐기 ; 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 페닐환상에 갖는 페닐기 ; 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 히드록시기, 저급 알킬기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있으면서, 추가로 페닐-저급 알킬기 중의 알킬잔기가 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 치환기로서 1~3개의 알콕시기를 페닐환상에 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기 ; 질소원자, 산소원자 및 황원자로 구성된 군으로 부터 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5- 내지 10원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클잔기 (여기서, 헤테로사이클기는 치환기로서 저급 알콕시기 또는 옥소기를 가질 수 있다) ; 헤테로사이클 잔기가 질소원자, 산소원자 및 황원자를 구성된 군으로 부터 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 갖는 포화 또는 불포화 5- 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로사이클잔기는 치환기로서, 저급 알콕시카르보닐기 또는 옥소기를 가지며, 또한 저급 알킬 잔기는 치환기로서, 카르복시기, 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 가질 수 있다) ; 히드록시기 및 저급 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기 ; 또는 추가로 R4및 R5는 질소원자와 결합하여, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이 5- 또는 6-원 포화 헤테로사이클기를 형성할 수 있으며, 여기서, 헤테로사이클 잔기는, 치환기로서 옥소기, 저급 알콕시카르보닐기, 피리딜기 또는 옥소기 및 저급 알킬기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~4개의 치환기를 피라진환상에 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기를 가질 수 있으며 ; 또는 저급 알콕시기, 저급 알킬기 및 저급 알카노일기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 페닐기 ; 저급 알콕시기 및 히드록시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 벤조일기 ; 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 페닐환상에 갖는 벤조일기 ; 저급 알콕시기 및 할로겐 원자로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 또는 히드록시기 및 저급 알콕시기로 구성된 군으로 부터 선택된 1~3개의 치환기를 페닐환상에 가질 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기이다. ]
  2. 제1항에 있어서, R이 수소원자이고 R1이 저급 알콕시기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, R이 수소원자이고 R1이 저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  4. 제1항에 있어서, R이 저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  5. 제2항에 있어서, R3이 저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  6. 제2항에 있어서, R3이 저급 알케닐기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  7. 제2항에 있어서, R3이 페닐, 페닐-저급 알킬기 또는 인돌릴-저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  8. 제3항에 있어서, R3이 저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  9. 제3항에 있어서, R3이 저급 알케닐기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  10. 제3항에 있어서, R3이 페닐, 페닐-저급 알킬기 또는 인돌릴-저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  11. 제5항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 히드록시기, 저급 알킬기 및 할로겐원자로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기 1~3개를 가질 수 있으며, 추가로 페닐-저급 알킬기 중의 저급 알킬잔기가 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  12. 제5항에 있어서, R4및 R5가, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이, R4및 R5와 직접 결합된 질소원자를 결합하므로써 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클기를 형성할 수 있으면서, 여기서 헤테로사이클 잔기가, 치환기로서 옥소기 ; 저급 알콕시카르보닐기 ; 피리딜기 ; 피라진환상에, 옥소기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기 또는 히드록시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 또는, 페닐환상에, 히드록시기 또는 저급 알콕시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기를 가질 수 있는 피라진 유도체 및 이의 염.
  13. 제5항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자로 갖는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 잔기 (여기서, 헤테로사이클기는 치환기로서 저급 알콕시기 또는 옥소기를 가질 수 있다) ; 헤테로사이클 잔기가 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로 사이클 잔기는 치환기로서 저급-알콕시카르보닐기 또는 옥소기를 가질 수 있으며, 또는 저급 알킬잔기는 카르복시기 또는 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 가질 수 있다)인 피라진 유도체 및 이의 염.
  14. 제5항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 시클로알킬기, 저급 알킬기, 페닐환상에 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 1~3개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기 ; 또는 히드록시기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  15. 제6항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 히드록시기, 저급 알킬기 및 할로겐원자로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기 1~3개를 가질 수 있으며, 추가로 페닐-저급 알킬기 중의 저급 알킬잔기가 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  16. 제6항에 있어서, R4및 R5가, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이, R4및 R5와 직접 결합된 질소원자를 결합하므로써 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클기를 형성할 수 있으면서, 여기서 헤테로 사이클 잔기가, 치환기로서 옥소기 ; 저급 알콕시카르보닐기 ; 피리딜기 ; 피라진환상에, 옥소기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기 또는 히드록시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 또는, 페닐환상에, 히드록시기 또는 저급 알콕시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기를 가질 수 있는 피라진 유도체 및 이의 염.
  17. 제6항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기, 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자로 갖는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 잔기 (여기서, 헤테로사이클기는 치환기로서 저급 알콕시기 또는 옥소기를 가질 수 있다) ; 헤테로사이클 잔기가 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로 사이클 잔기는 치환기로서 저급-알콕시카르보닐기 또는 옥소기를 가질 수 있으며, 또는 저급 알킬잔기는 카르복시기 또는 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 가질 수 있다)인 피라진 유도체 및 이의 염.
  18. 제6항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 시클로알킬기, 저급 알킬기, 페닐환상에 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 1~3개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기 ; 또는 히드록시기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  19. 제7항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 히드록시기, 저급 알킬기 및 할로겐원자로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기 1~3개를 가질 수 있으며, 추가로 페닐-저급 알킬기 중의 저급 알킬잔기가 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  20. 제7항에 있어서, R4및 R5가, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이, R4및 R5와 직접 결합된 질소원자를 결합하므로써 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클기를 형성할 수 있으면서, 여기서 헤테로 사이클 잔기가, 치환기로서 옥소기 ; 저급 알콕시카르보닐기 ; 피리딜기 ; 피라진환상에, 옥소기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기 또는 히드록시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 저급 알콕시기 또는 할로겐원자에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 또는, 페닐환상에, 히드록시기 또는 저급 알콕시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기를 가질 수 있는 피라진 유도체 및 이의 염.
  21. 제7항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기, 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자로 갖는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 잔기 (여기서, 헤테로사이클기는 치환기로서 저급 알콕시기 또는 옥소기를 가질 수 있다) ; 헤테로사이클 잔기가 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로 사이클 잔기는 치환기로서 저급-알콕시카르보닐기 또는 옥소기를 가질 수 있으며, 또는 저급 알킬잔기는 카르복시기 또는 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 가질 수 있다)인 피라진 유도체 및 이의 염.
  22. 제7항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 시클로알킬기, 저급 알킬기, 페닐환상에 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 1~3개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기 ; 또는 히드록시기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  23. 제8항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 히드록시기, 저급 알킬기 및 할로겐원자로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기 1~3개를 가질 수 있으며, 추가로 페닐-저급 알킬기 중의 저급 알킬잔기가 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  24. 제8항에 있어서, R4및 R5가, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이, R4및 R5와 직접 결합된 질소원자를 결합하므로써 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클기를 형성할 수 있으면서, 여기서 헤테로 사이클 잔기가, 치환기로서 옥소기 ; 저급 알콕시카르보닐기 ; 피리딜기 ; 피라진환상에, 옥소기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기 또는 히드록시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 저급 알콕기시 또는 할로겐원자에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 또는, 페닐환상에, 히드록시기 또는 저급 알콕시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기를 가질 수 있는 피라진 유도체 및 이의 염.
  25. 제8항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기, 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자로 갖는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 잔기 (여기서, 헤테로사이클기는 치환기로서 저급 알콕시기 또는 옥소기를 가질 수 있다) ; 헤테로사이클 잔기가 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로 사이클 잔기는 치환기로서 저급-알콕시카르보닐기 또는 옥소기를 가질 수 있으며, 또는 저급 알킬잔기는 카르복시기 또는 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 가질 수 있다)인 피라진 유도체 및 이의 염.
  26. 제8항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 시클로알킬기, 저급 알킬기, 페닐환상에 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 1~3개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기 ; 또는 히드록시기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  27. 제9항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 히드록시기, 저급 알킬기 및 할로겐원자로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기 1~3개를 가질 수 있으며, 추가로 페닐-저급 알킬기 중의 저급 알킬잔기가 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  28. 제9항에 있어서, R4및 R5가, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이, R4및 R5와 직접 결합된 질소원자를 결합하므로써 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클기를 형성할 수 있으면서, 여기서 헤테로 사이클 잔기가, 치환기로서 옥소기 ; 저급 알콕시카르보닐기 ; 피리딜기 ; 피라진환상에, 옥소기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기 또는 히드록시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 저급 알콕시기 또는 할로겐원자에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 또는, 페닐환상에, 히드록시기 또는 저급 알콕시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기를 가질 수 있는 피라진 유도체 및 이의 염.
  29. 제9항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기, 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자로 갖는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 잔기 (여기서, 헤테로사이클기는 치환기로서 저급 알콕시기 또는 옥소기를 가질 수 있다) ; 헤테로사이클 잔기가 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로 사이클 잔기는 치환기로서 저급-알콕시카르보닐기 또는 옥소기를 가질 수 있으며, 또는 저급 알킬잔기는 카르복시기 또는 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 가질 수 있다)인 피라진 유도체 및 이의 염.
  30. 제9항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 시클로알킬기, 저급 알킬기, 페닐환상에 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 1~3개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기 ; 또는 히드록시기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  31. 제10항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기 또는 페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 히드록시기, 저급 알킬기 및 할로겐원자로 구성된 군으로 부터 선택된 치환기 1~3개를 가질 수 있으며, 추가로 페닐-저급 알킬기 중의 저급 알킬잔기가 치환기로서 히드록시기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  32. 제10항에 있어서, R4및 R5가, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이, R4및 R5와 직접 결합된 질소원자를 결합하므로써 5-원 또는 6-원 포화 헤테로사이클기를 형성할 수 있으면서, 여기서 헤테로사이클 잔기가, 치환기로서 옥소기 ; 저급 알콕시카르보닐기 ; 피리딜기 ; 피라진환상에, 옥소기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~4개의 치환기를 가질 수 있는 피라지닐카르보닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 저급 알카노일기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 저급 알콕시기 또는 히드록시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 가질 수 있는 벤조일기 ; 저급 알콕시기 또는 할로겐 원자에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기 ; 또는, 페닐환상에, 히드록시기 또는 저급 알콕시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알케닐카르보닐기를 가질 수 있는 피라진 유도체 및 이의 염.
  33. 제10항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 저급 알킬기 또는 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자로 갖는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 잔기 (여기서, 헤테로사이클기는 치환기로서 저급 알콕시기 또는 옥소기를 가질 수 있다) ; 헤테로사이클 잔기가 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로 원자를 가지는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클-치환 저급 알킬기 (여기서, 헤테로 사이클 잔기는 치환기로서 저급-알콕시카르보닐기 또는 옥소기를 가질 수 있으며, 또는 저급 알킬잔기는 카르복시기 또는 벤조티아졸릴아미노카르보닐기 또는 저급 알콕시카르보닐기를 치환기로서 가질 수 있다)인 피라진 유도체 및 이의 염.
  34. 제10항에 있어서, R4및 R5가 같거나 다르며, 각각, 수소원자, 시클로알킬기, 저급 알킬기, 페닐환상에 저급 알콕시기, 저급 알킬티오기, 저급 알킬기, 히드록시기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 저급 알킬렌디옥시기를 갖는 페닐기 ; 페닐환상에, 치환기로서 1~3개의 저급 알콕시기를 가질 수 있는 페녹시-저급 알킬기 ; 또는 히드록시기 또는 저급 알킬기 중에서 선택된 1~5개의 치환기를 가질 수 있는 2,3-디히드로인데닐기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  35. 제12항, 16항, 20항, 24항, 28항 또는 32항에 있어서, 다른 질소원자, 산소원자 또는 황원자와 함께 또는 없이, R4및 R5와 직접 결합되어진 질소원자를 결합하므로써 형성되어진 헤테로사이클기가 피페라지닐기, 피롤리디닐기, 모르폴리닐기, 피페리디닐기 또는 티오모르폴리닐기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  36. 제13항, 17항, 21항, 25항 또는 29항에 있어서, 질소원자, 산소원자 또는 황원자 중에서 선택된 1~2개의 헤테로원자를 갖는 포화 또는 불포화 5-원 내지 10-원 모노사이클릭 또는 비사이클릭 헤테로사이클 잔기가 벤조티아졸릴기인 피라진 유도체 및 의 염.
  37. 제1항에 있어서, R이 수소원자이고, R1이 히드록시기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  38. 제1항에 있어서, R2가 일반식기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  39. 제1항에 있어서, R2가 페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 히드록시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기인 피라진 유도체 및 이의 염.
  40. 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(3-메톡시벤질)]카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
  41. 3-이소부틸-5-메톡시-6-[N-(벤조티아졸-2-일)]-카르바모일-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
  42. 3-이소부틸-5-메톡시-6-[4-(3-메톡시페닐)-1-피페라지닐]카르보닐-1,2-디히드로피라진-2-온 4-옥시드.
  43. 활성성분으로서, 제1항에서 청구한 일반식 (1)의 피라진 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 초산화물 라디칼의 활성을 억제하기 위한 약제학적 조성물.
  44. 활성성분으로서 제1항에서 청구항 일반식 (1)의 피라진 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 초산화물 라디칼에 의하여 야기되는 자기면역질병, 동맥경화, 국소빈열심장병, 대뇌 국소빈열발작, 간부전증, 신장부전증을 예방하고 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  45. 활성성분으로서 제1항에 청구항 일반식 (1)의 피라진 유도체 또는 이의 염을 함유하는, 신장염을 예방하고 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  46. 하기 일반식 (2)의 피라진 화합물을 하기 일반식 (3)의 아민 화합물과 반응시켜 하기 일반식 (1a)의 피라진 유도체를 제조하는 방법 :
    상기식들에서, R, R1, R3, R4및 R5는 상기한 바와 같고 ; R2a는 일반식(여기서, R4및 R5도 상기한 바와 같다)의 기이다.
  47. 하기 일반식 (15)의 화합물에 고리 폐쇄 반응을 행하여 하기 일반식 (16)의 화합물을 얻은 다음, 이러한 화합물 (16)에 알킬화제로 알킬화를 행하여 하기 일반식 (1a')의 피라진 유도체를 제조하는 방법 :
    상기식들에서, R 및 R3은 상기한 바와 같고 ; R9는 저급 알킬기이며 ; R14는 페닐환상에, 저급 알콕시기, 페닐-저급 알콕시기, 저급 알킬기 또는 히드록시기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 가질 수 있는 페닐-저급 알킬기이다.
  48. 하기 일반식 (17)의 화합물을 가수분해하여 하기 일반식 (1b)의 피라진 유도체의 제조방법 :
    상기식에서, R3, R9및 R14는 상기한 바와 같고 ; R15는 저급 알킬기 또는 페닐기 중에서 선택된 1~3개의 치환기를 갖는 실릴기이다.
  49. 하기 일반식 (19)의 화합물에 폐환반응을 행하여 하기 일반식 (1c)의 피라진 유도체의 제조방법 :
    상기식에서 R, R3및 R14는 상기한 바와 같고 ; R16은 저급 알킬기이다.
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