JP2002525370A - トロンビン阻害剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 式（Ｉ）または（ＩＩ）、例えば（ＩＩＩ）で示される本発明の化合物は、トロンビンおよび関連する血栓症閉塞を阻害するのに有効である。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 技術分野 トロンビンは、先駆物質プロトロンビンの形態で血漿に存在するセリンプロテ
アーゼである。トロンビンは、溶液血漿タンパク質、フィブリノーゲンを、不溶
性フィブリンに変換することによって、血液凝固メカニズムにおいて中心的役割
を果たしている。

【０００２】 Ｅｄｗａｒｄｓら、Ｊ． Ａｍｅｒ． Ｃｈｅｍ． Ｓｏｃ．，（１９９２）
ｖｏｌ．１１４， ｐｐ．１８５４−６３は、セリンプロテアーゼ ヒト白血球
エラスターゼおよびブタ膵エラスターゼの可逆阻害剤であるペプチジルａ−ケト
ベンゾオキサゾールを開示している。

【０００３】 ヨーロッパ公開第３６３２８４号は、基質ペプチドの開裂しやすいアミド基の
窒素原子が水素または置換カルボニル成分によって置換されているペプチダーゼ
基質のアナログを開示している。

【０００４】 オーストラリア公開第８６２４５６７７号は、フルオロメチルケトンまたはａ
−ケトカルボキシル誘導体のような活性求電子性ケトン成分を有するペプチダー
ゼ阻害剤を開示している。

【０００５】 Ｒ．Ｊ．Ｂｒｏｗｎら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．， Ｖｏｌ．３７， ｐｐ．
１２５９−１２６１（１９９４）は、トリフルオロメチルケトンおよびピリジノ
ン成分を有する、ヒト白血球エラスターゼの経***性非ペプチド阻害剤を記載し
ている。

【０００６】 Ｈ．Ｍａｃｋら、Ｊ．Ｅｎｚｙｍｅ Ｉｎｈｉｂｉｔｉｏｎ， Ｖｏｌ．９，
ｐ．７３−８６（１９９５）は、ピリジノン成分を中心コア構造として有する
硬直アミジノ−フェニルアラニントロンビン阻害剤を記載している。

【０００７】 発明の開示 本発明は、哺乳動物における、血小板の損失を阻害し、血小板凝集物の形成を
阻害し、フィブリンの形成を阻害し、血栓の形成を阻害し、および塞栓の形成を
阻害する、医薬的に許容される担体中に本発明の化合物を含んで成る組成物に関
する。これらの組成物は、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓融解剤を任意に含有
することができる。これらの組成物を、血、血液製剤または哺乳動物の器官に添
加して、所望の阻害を得ることができる。

【０００８】 本発明は、哺乳動物における、不安定性アンギナ（ｕｎｓｔａｂｌｅ ａｎｇ
ｉｎａ）、難治性アンギナ（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ ａｎｇｉｎａ）、心筋梗塞
、一過性虚血性発作、心房細動、血栓性発作、塞栓性発作、深静脈血栓症、播種
性血管内凝固、フィブリン眼蓄積（ｏｃｕｌａｒ ｂｕｉｌｄ ｕｐ ｏｆ ｆ
ｉｂｒｉｎ）、および再疎通血管の再閉塞または再狭窄を予防または治療する化
合物にも関する。これらの組成物は、抗凝固剤、抗血小板剤および血栓融解剤を
任意に含有することができる。

【０００９】 本発明は、哺乳動物の外面（ｓｕｒｆａｃｅ）に本発明の化合物を共有結合的
または非共有結合的に付着させることによって、哺乳動物の外面の血餅形成（ｔ
ｈｒｏｍｂｏｇｅｎｉｃｉｔｙ）を減少させる方法にも関する。

【００１０】 発明の詳細な説明および好ましい実施形態 本発明は、下記構造式（式ＩまたはＩＩ）：

【００１１】

【化３】 ［式中： Ｘは、ＮまたはＣＨであり； Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 水素、 非置換あるいは下記の１つまたはそれ以上によって置換されている−フェニ
ル、 Ｃ_１〜４アルキル、 Ｃ_１〜４アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、または ＣＯＮＨ_２、 ナフチル、 ビフェニル、 Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、
飽和または不飽和の、５〜７員の単環式または９〜１０員の二環式複素環、 非置換あるいは下記の１つまたはそれ以上によって置換されている−Ｃ_{１〜 ７} アルキル、 ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、 ヘテロアリール、または ヘテロシクロアルキル、 −ＣＦ_３、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、 Ｃ_７〜１２二環式アルキル、または Ｃ_{１０〜１６}三環式アルキル、 であるか、または、 Ｒ^１およびＲ^２は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子
１個を有する５または６員環を形成し； Ｒ^３は、 水素、 非置換あるいは下記の１つまたはそれ以上によって置換されている−フェニ
ル、 Ｃ_１〜４アルキル、 Ｃ_１〜４アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、または ＣＯＮＨ_２、 ナフチル、 ビフェニル、 Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、
飽和または不飽和の、５〜７員の単環式または９〜１０員の二環式複素環、 非置換あるいは下記の１つまたはそれ以上によって置換されている−Ｃ_{１〜 ７} アルキル、 ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、 ヘテロアリール、または ヘテロシクロアルキル、 −ＣＦ_３、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、 Ｃ_７〜１２二環式アルキル、または Ｃ_{１０〜１６}三環式アルキル、 であり；および Ｒ^４は、 水素、 −Ｃ_１〜４アルキル、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、または トリフルオロメチル、 である］ で示される、トロンビン阻害剤として有効な、例えば冠動脈疾患の予防に治療的
有効性を有する、化合物または医薬的に許容されるそれの塩に関する。

【００１２】 該化合物の１つの種類において、Ｒ^１は、水素であり；Ｒ^２は、−Ｃ_３〜７シ
クロアルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ_３〜７シクロアルキルであり；あるいは、Ｒ^１お
よびＲ^２は、窒素原子１個を有する５または６員環を形成し；Ｒ^３は、水素、ア
リール、−Ｃ_３〜７シクロアルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ_３〜７シクロアルキルであ
り；Ｒ^４は、水素、−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはトリフ
ルオロメチルである。

【００１３】 特定の例を、下記表１に示す。本発明の化合物の阻害活性を、５ｎＭまたはそ
れ以上のＫ_ｉを示す「^＊」、５ｎＭより低いＫｉを示す「^＊＊」によって示す。
その数値は、本明細書において下記に説明する生体内アッセイによって測定され
る。

【００１４】

【化４】

【００１５】 本発明の化合物は、キラル中心を有し、ラセミ酸塩、ラセミ混合物、および個
々のジアステレオ異性体または鏡像異性体として存在することができ、全ての異
性体形が本発明に含まれる。本発明の化合物は、多形結晶形であることもでき、
全ての多形結晶形が本発明に含まれる。

【００１６】 成分において、または式Ｉにおいて、ある変動が２回以上発生する場合に、各
発生におけるそれ定義は、他の全ての発生におけるそれの定義から独立している
。さらに、成分および／または変動の組合せは、そのような組合せが安定な化合
物を生じる場合にのみ許容される。

【００１７】 本明細書において使用される「アルキル」という用語は、特に指定されない場
合は、特定の炭素数を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を包
含するものとし（Ｍｅはメチル、Ｅｔはエチル、Ｐｒはプロピル、Ｂｕはブチル
である）；「アルコキシ」という用語は、酸素架橋によって結合している指定の
数の炭素原子を有する直鎖または分岐鎖アルキル基を表し；本明細書において使
用される「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味
し；「対イオン」という用語は、小さい１個の陰電荷の種類、例えば、塩化物、
臭化物、水酸化物、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、過塩素酸塩、硝酸塩、安息香
酸塩、マレイン酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、ヘミ酒石酸塩、ベンゼンスルホン酸塩
等を意味する。

【００１８】 「Ｃ_３〜７シクロアルキル」という用語は、シクロプロピル、シクロブチル、
シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチル等を包含するものとする
。

【００１９】 「Ｃ_７〜１２二環式アルキル」という用語は、ビシクロ［２．２．１］ヘプチ
ル（ノルボルニル）、ビシクロ［２．２．２］オクチル、１，１，３−トリメチ
ルビシクロ［２．２．１］ヘプチル（ボルニル）等を包含するものとする。「Ｃ _{１０〜１６} 三環式アルキル」という用語は、環状に配置された１０〜１６個の炭
素原子を有する環系を意味する。

【００２０】 本明細書において使用される「アリール」という用語は、特に指定されない場
合は、安定な６〜１０員の単環式または二環式環系を意味する。アリール環は、
非置換であるか、あるいはＣ_１〜４低級アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハ
ロゲン、アミノの１つまたはそれ以上によって置換されていてもよい。「アリー
ル」基の例は、フェニルおよびナフチルである。

【００２１】 本明細書において使用される「ヘテロ環」または「複素環」という用語は、特
に指定されない場合は、いずれの環が飽和または不飽和であってもよく、炭素原
子ならびにＮ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子から
成る、安定な５〜７員の単環式または二環式あるいは安定な９〜１０員の二環式
複素環系を表し、窒素および硫黄ヘテロ原子が任意に酸化されていてもよく、窒
素ヘテロ原子が任意に第四級化されていてもよく、前記に定義した複素環のいず
れかがベンゼン環に縮合している二環式基も包含する。二環式不飽和環系は、部
分的に不飽和または完全に不飽和の二環式環系を包含する。部分的に不飽和の二
環式環系は、例えば、シクロペンテノピリジニル、ベンゾジオキサン、メチレン
ジオキシルフェニル基である。１個の酸素原子または硫黄原子、１〜４個の窒素
原子、あるいは１〜２個の窒素原子と組み合わした１個の酸素原子または硫黄原
子を有する環が、特に有効である。複素環は、安定な構造の形成を生じるどのヘ
テロ原子または炭素原子においても結合することができる。そのような複素環基
の例は、ピペリジニル、ピペラジニル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピ
ペリジニル、２−オキソピロロジニル、２−オキソアゼピニル、アゼピニル、ピ
ロリル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリル、ピラゾリジニル、イミ
ダゾリル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピリジル、ピラジニル、ピリミ
ジニル、ピリダジニル、オキサゾリル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリル、
イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリル、チオフェニル、オキサゾリ
ル、チアゾリジニル、イソチアゾリル、キヌクリジニル、イソチアゾリジニル、
インドリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンズイミダゾリル、チアジアゾリ
ル、ベンゾピラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、フリル、テトラ
ヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、テトラゾール、チエニル、ベンゾチエニ
ル、チアモルホリニル、チアモルホリニルスルホキシド、チアモルホリニルスル
ホン、およびオキサジアゾリルである。モルホリノはモルホリニルと同じである
。不飽和複素環は、以下に「ヘテロアリール」環とも称される。

【００２２】 式Ｉの化合物の医薬的に許容される塩（水または油溶性あるいは分散性生成物
）は、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミド酸、燐酸、硝酸
等から誘導される一般的な非毒性の塩、あるいは、例えば無機または有機酸また
は塩基から形成される第四級アンモニウム塩を包含する。酸付加塩の例は、酢酸
塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンス
ルホン酸塩、二硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、シ
クロペンタンプロピオン酸塩、二グルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホ
ン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロ燐酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプ
タン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、２−ヒドロキ
シエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフ
タレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、蓚酸塩、パモエート、ペクチン酸
塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロ
ピオン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシレート、お
よびウンデカン酸塩である。塩基性塩は、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例
えばナトリウムおよびカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えばカルシウムおよ
びマグネシウム塩、有機塩基との塩、例えばジシクロヘキシルアミン塩、Ｎ−メ
チル−Ｄ−グルカミン、ならびにアルギニン、リシン等のようなアミノ酸との塩
を包含する。塩基性窒素含有基を、低級アルキルハロゲン化物、例えば、塩化、
臭化および沃化メチル、エチル、プロピルおよびブチル；硫酸ジアルキル、例え
ば、硫酸ジメチル、ジエチル、ジブチルおよびジアミル；長鎖ハロゲン化物、例
えば、塩化、臭化および沃化デシル、ラウリル、ミリスチルおよびステアリル；
アラルキルハロゲン化物、例えば臭化ベンジルおよびフェネチル等のような物質
によって、第四級化することもできる。

【００２３】 本明細書に使用される略語は以下の通りである。

【００２４】

【表１】

【００２５】 プロテイナーゼ阻害を測定する生体外アッセイ Ｓ．Ｄ．ＬｅｗｉｓらによってＴｒｏｍｂｏｓｉｓ Ｒｅｓｅａｒｃｈ， Ｉ
ｓｓｕｅ Ｎｏ．７０， ｐ．１７３（１９９３）に詳細に記載されている方法
によって、ヒトα−トロンビンおよびヒトトリプシンのアッセイを行った。

【００２６】 ０．０５Ｍ ＴＲＩＳ緩衝剤 ｐＨ７．４、０．１５Ｍ ＮａＣｌ、０．１％
ＰＥＧ中で、２５℃においてアッセイを行った。トリプシンアッセイは、１ｍＭ
ＣａＣｌ_２も含有した。ｐ−ニトロアニリド（ｐｎａ）基質の加水分解の速度
を測定するアッセイにおいて、Ｔｈｅｒｍｏｍｉｘ ９６−ｗｅｌｌ ｐｌａｔ
ｅ ｒｅａｄｅｒを使用して、ｐ−ニトロアニリンの時間依存性出現を測定した
（４０５ｎｍにおいて）。ｓａｒ−ＰＲ−ｐｎａを使用して、ヒトα−トロンビ
ン（Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）およびウシトリプシン（Ｋ_ｍ＝１２５μＭ）を測定した
。８２７０ｃｍ^−１Ｍ^−１の吸光係数を使用して３４２ｎｍにおける吸収を測定
することによって、ｐ−ニトロアニリド基質濃度を求めた。

【００２７】 トロンビンの阻害の程度が高かった強力な阻害剤（Ｋ_ｉ＜１０ｎＭ）を使用し
た試験においては、高感受性活性アッセイを使用した。このアッセイにおいて、
蛍光発生（ｆｌｕｏｒｏｇｅｎｉｃ）基質Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃ（Ｋ_ｍ＝２７μＭ
）のトロンビン触媒加水分解の速度を、７−アミノ−４−トリフルオロメチルク
マリンの生成に伴う５００ｎｍ（４００ｎｍにおける励起）における蛍光の増加
から測定した。Ｚ−ＧＰＲ−ａｆｃの原液の濃度を、トロンビンによる原液のア
リコートの加水分解が終了した際に生成された７−アミノ−４−トリフルオロメ
チルクマリンの３８０ｎｍにおける吸収を測定することによって求めた。

【００２８】 酵素または阻害剤で平衡させた酵素を含有する溶液に、基質の原液を最終濃度 ＜ ０．１Ｋ_ｍに少なくとも１０倍で希釈することによって、活性アッセイを行っ
た。酵素と阻害剤との平衡を得るのに要した時間を、対照実験において測定した
。阻害剤の不存在（Ｖ_ｏ）または存在（Ｖ_ｉ）下の、生成物形成の初期速度を測
定した。競合阻害、ならびにユニティー（ｕｎｉｔｙ）がＫ_ｍ／［Ｓ］、［Ｉ］
／ｅ、および［Ｉ］／ｅ（［Ｓ］、［Ｉ］およびｅはそれぞれ、基質、阻害剤お
よび酵素の合計濃度を表す）と比較して極く僅かであると仮定して、酵素からの
阻害剤の分離の平衡定数（Ｋ_ｉ）を、式１に示されるＶ_ｏ／Ｖ_ｉの［Ｉ］への依
存関係から得ることができる： Ｖ_ｏ／Ｖ_ｉ＝１＋［Ｉ］／Ｋ_ｉ （１）

【００２９】 このアッセイによって示される活性は、本発明の化合物が、不安定性アンギナ
（ｕｎｓｔａｂｌｅ ａｎｇｉｎａ）、難治性アンギナ（ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ
ａｎｇｉｎａ）、心筋梗塞、一過性虚血性発作、心房細動、血栓性発作、塞栓
性発作、深静脈血栓症、播種性血管内凝固、および再疎通血管の再閉塞または再
狭窄に罹患した患者の種々の症状の治療に治療学的に有効であることを示す。本
発明の化合物は、少なくとも１０００ｎＭのヒトトリプシンに対する阻害活性（
Ｋｉで表される）によって明示される、選択的化合物である。

【００３０】 トロンビン阻害剤−治療的使用−使用法 種々の血栓症状、特に冠動脈または脳血管疾患の治療および予防に、抗凝血療
法が指示されている。この分野の専門者は、抗凝血療法を必要とする状況を容易
に認識することができる。本明細書において使用される「患者」という用語は、
ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラットおよびマウスを含む霊長
類のような哺乳動物を意味するものとする。

【００３１】 トロンビン阻害は、血栓症状を有する固体の抗凝血療法に有効であるだけでな
く、保存全血の凝固の防止および試験または保存用の他の生物学的サンプルの凝
固の防止のような、血液凝固の阻害が必要とされる場合に有効である。従って、
トロンビンを含有するかもしくは含有すると考えられる媒体において血液凝固の
阻止が要求される場合、例えば、血管移植片、ステント、整形外科用人工装具、
心臓用人工装具および体外循環システムから成る群から選択される物質に哺乳動
物の血液を接触させる場合に、トロンビン阻害剤をその媒体に添加するかもしく
は接触させることができる。

【００３２】 本発明の化合物は、哺乳動物における静脈性血栓塞栓症（例えば、剥離した血
栓による血管の閉塞または閉鎖；剥離した血栓による肺動脈の閉塞または閉鎖）
、心臓性血栓塞栓症（例えば、剥離した血栓による心臓の閉塞または閉鎖）、動
脈性血栓症（例えば、動脈によって供給される組織の梗塞を生じる動脈内の血栓
形成）、アテローム性動脈硬化症（例えば、不規則に分布する脂質沈積物を特徴
とするアテローム性動脈硬化症）の治療または予防、および血液に接触して血液
を凝固させるデバイスの傾向を減少させるのに有効である。

【００３３】 本発明の化合物によって治療または予防しうる静脈性血栓塞栓症の例は、静脈
の閉塞、肺動脈の閉塞（肺動脈塞栓症）、深静脈血栓症、癌および癌化学療法に
関係する血栓症、タンパク質Ｃ欠乏症、タンパク質Ｓ欠乏症、アンチトロンビン
ＩＩＩ欠乏症、およびＦａｃｔｏｒ Ｖ Ｌｅｉｄｅｎのような血栓発現性疾患
に由来する血栓症、ならびに全身紅斑性狼瘡（炎症性結合組織疾患）のような後
天性血栓発現性疾患から生じる血栓を包含する。静脈性血栓塞栓症に関係して、
本発明の化合物は、内在カテーテルの開通性の維持にも有効である。

【００３４】 本発明の化合物によって治療または予防しうる心臓性血栓塞栓症の例は、血栓
塞栓性発作（損傷した脳血液供給に関係する神経疾患の原因となる剥離血栓）、
心房細動（上部心室筋原線維の急激な不規則な単収縮）に関係する心臓性血栓塞
栓症、機械的心臓弁のような人工心臓弁に関係する心臓性血栓塞栓症である。

【００３５】 動脈性血栓症の例は、不安定性アンギナ（冠状動脈を原因とする重度の狭窄性
胸痛）、心筋梗塞（不充分な血液供給から生じる心筋細胞死）、虚血性心臓疾患
（血液供給の閉塞（例えば動脈狭窄による）による局部貧血）、経皮的経内腔冠
状動脈血管形成術の間のまたは後の再閉塞、経皮的経内腔環状動脈血管形成術後
の再狭窄、環状動脈バイパス移植片の閉塞、および閉塞性大脳血管疾患である。
動脈性血栓症に関して、本発明の化合物は、動静脈カニューレの開通性を維持す
るのにも有効である。

【００３６】 アテローム性動脈硬化症の例は、動脈硬化症である。 血液に接触するデバイスの例は、血管移植片、ステント、整形外科用人工装具
、心臓用人工装具、および体外循環システムである。

【００３７】 本発明のトロンビン阻害剤は、錠剤、カプセル剤（それぞれ、持続放出または
時限放出製剤を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、エリキシル剤、チンキ剤、懸濁剤
、シロップ剤および乳剤のような経口形態で投与することができる。本発明のト
ロンビン阻害剤は、医薬分野に精通する者によく知られている形態を使用して、
静脈投与（濃縮塊または点滴）、腹膜投与、皮下投与または筋肉投与形態で投与
することもできる。有効かつ非毒性量の所望化合物を、抗凝集剤として使用する
ことができる。フィブリンの眼蓄積を治療するために、眼内投与または局所投与
ならびに経口投与または非経口投与することができる。

【００３８】 トロンビン阻害剤は、有効成分の持続放出を可能にするように製剤化される、
デポー剤注入またはインプラント製剤の形態で投与することができる。有効成分
をペレットまたは小さい円柱に圧縮し、貯留注射剤またはインプラントとして、
皮下または筋肉に移植することができる。インプラントは、生分解性ポリマーま
たは合成シリコーンのような不活性物質、例えば、Ｄｏｗ−Ｃｏｒｎｉｎｇ Ｃ
ｏｒｐｏｒａｔｉｏｎによって製造されるＳｉｌａｓｔｉｃ、シリコーンゴムま
たは他のポリマーを使用する。

【００３９】 トロンビン阻害剤は、小さい単層小胞、大きい単層小胞および多層小胞のよう
なリポソーム送達系の形態でも投与することができる。リポソームは、コレステ
ロール、ステアリルアミンまたはホスファチジルコリンのような種々の燐脂質か
ら形成することができる。

【００４０】 トロンビン阻害剤は、化合物分子を結合させた個々の担体としてモノクローナ
ル抗体を使用することによっても送達することができる。トロンビン阻害剤は、
標的化しうる薬剤担体としての可溶性ポリマーに結合させることもできる。その
ようなポリマーは、ポリビニルピロリドン、ピランコポリマー、ポリヒドロキシ
プロピル−メタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチル−アスパルタ
ミド−フェノール、パルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキシド−ポリ
リシンを包含する。さらに、トロンビン阻害剤を、薬剤の制御放出を得るのに有
効なある種の生分解性ポリマー、例えば、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ乳
酸とポリグリコール酸とのコポリマー、ポリエプシロンカプロラクトン、ポリヒ
ドロキシ酪酸、ポリオルトエステル、ポリアセタール、ポリジヒドロピラン、ポ
リシアノアクリレート、およびヒドロゲルの架橋または両親媒性ブロックコポリ
マーと結合させることもできる。

【００４１】 トロンビン阻害剤を使用する投与計画は、患者の型、種類、年齢、体重、性お
よび医学的状態；治療される疾患の程度；投与経路；患者の腎臓および肝臓機能
；ならびに使用される特定の化合物またはその塩；を含む種々の要因によって選
択される。一般的知識を有する医師および獣医師は、疾患の進行を予防し、対抗
し、抑制するのに必要な薬剤の有効量を容易に決め、処方することができる。

【００４２】 トロンビン阻害剤の経口投与量は、指定された効果を得るために使用される場
合に、約０．０１ｍｇ／ｋｇ体重／日（ｍｇ／ｋｇ／日）〜約３０ｍｇ／ｋｇ／
日、好ましくは０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜２
．５ｍｇ／ｋｇ／日、最も好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日（他に指定
されない場合、有効成分の量は遊離塩基ベースである）。例えば、８０ｋｇの患
者は、約０．８ｍｇ／日〜２．４ｇ／日、好ましくは２〜６００ｍｇ／日、より
好ましくは８〜２００ｍｇ／日、最も好ましくは８〜４０ｍｇ／ｋｇ／日で投与
される。従って、１日に１回の投与に適するように製造される薬剤は、０．８ｍ
ｇ〜２．４ｇ、好ましくは２ｍｇ〜６００ｍｇ、より好ましくは８ｍｇ〜２００
ｍｇ、最も好ましくは８ｍｇ〜４０ｍｇ、例えば、８ｍｇ、１０ｍｇ、２０ｍｇ
および４０ｍｇを含有する。トロンビン阻害剤を、１日に２回、３回または４回
の分割投与によって投与するのが有利である。１日に２回の投与に適するように
製造される薬剤は、０．４ｍｇ〜４ｇ、好ましくは１ｍｇ〜３００ｍｇ、より好
ましくは４ｍｇ〜１００ｍｇ、最も好ましくは４ｍｇ〜２０ｍｇ、例えば、４ｍ
ｇ、５ｍｇ、１０ｍｇおよび２０ｍｇを含有する。

【００４３】 静脈投与の場合、患者は、０．０２５〜７．５ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０
．１〜２．５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは０．１〜０．５ｍｇ／ｋｇ／日を
送達するのに充分な量の有効成分を投与される。そのような量を多くの好適な方
法で投与することができ、例えば、長時間で、もしくは１日に数回で低濃度の有
効成分を多容量で投与するか、または短時間、例えば１日に１回で高濃度の有効
成分を少容量で投与することができる。一般に、約０．０１〜１．０ｍｇ／ｍＬ
、例えば、０．１ｍｇ／ｍＬ、０．３ｍｇ／ｍＬおよび０．６ｍｇ／ｍＬの有効
成分濃度を有する一般的な静脈製剤が製造され、１日当たり０．０１ｍＬ／ｋｇ
患者体重〜１０．０ｍＬ／ｋｇ患者体重、例えば、０．１ｍＬ／ｋｇ、０．２ｍ
Ｌ／ｋｇ、０．５ｍＬ／ｋｇの量で投与される。１つの例において、有効成分濃
度０．５ｍｇ／ｍＬを有する静脈製剤８ｍＬを１日に２回投与される８０ｋｇの
患者は、１日に８ｍｇの有効成分を投与される。グルクロン酸、Ｌ−乳酸、酢酸
、クエン酸、または静脈投与に許容されるｐＨ範囲において穏当な緩衝力を有す
る医薬的に許容される酸／共役塩基を、緩衝剤として使用することができる。適
切な緩衝剤および製剤のｐＨを選択する際に、薬剤の溶解性を考慮しなければな
らない。適切な緩衝剤および製剤のｐＨの選択は、投与される薬剤の溶解性に依
存して、当業者によって容易に行うことができる。

【００４４】 本発明の化合物は、好適な鼻腔賦形剤の局所使用によるか、または経皮経路に
よって、当業者によく知られている経皮パッチの形態を使用して、鼻腔投与する
ことができる。経皮送達系の形態で投与する場合、当然であるが、投与は、投与
計画全体を通じて間欠的ではなく連続的である。

【００４５】 トロンビン阻害剤は一般に、意図する投与形態、即ち、経口錠剤、カプセル剤
、エリキシル剤、シロップ剤等に関して適切に選択され、一般的な医薬慣習に一
致する好適な医薬希釈剤、賦形剤または担体（本明細書において、集合的に「担
体」物質と称する）と組み合わせた有効成分として投与される。

【００４６】 例えば、錠剤またはカプセル剤の形態での経口投与については、活性薬剤成分
を、ラクトース、スターチ、スクロース、グルコース、メチルセルロース、ステ
アリン酸マグネシウム、燐酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マンニトール、ソ
ルビトール等の経口、非毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせるこ
とができ；液体形態の投与形態については、経口薬剤成分を、エタノール、グリ
セロール、水等の経口、非毒性の医薬的に許容される不活性担体と組み合わせる
ことができる。さらに、所望されるかまたは必要とされる場合に、好適な結合剤
、潤滑剤、分解剤および着色剤もその混合物に組み込むことができる。好適な結
合剤は、スターチ、ゼラチン、天然糖、例えばグルコースまたはβ−ラクトース
、トウモロコシ甘味料、天然および合成ゴム、例えば、アカシア、トラガカント
、またはアルギン酸ナトリウム、カルボキシメチルセルロース、ポリエチレング
リコール、ワックス等を包含する。これらの投与形態に使用される潤滑剤は、オ
レイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、安
息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリウム等を包含する。分解剤は、
限定されないが、スターチメチルセルロース、寒天、ベントナイト、キサンタン
ガム等を包含する。

【００４７】 トロンビン阻害剤の投与に好適な一般的な非被覆錠剤コアは、限定されないが
下記の量の標準成分から成る：

【００４８】

【表２】

【００４９】 マンニトール、微結晶性セルロースおよびステアリン酸マグネシウムを、代替
的な医薬的に許容される賦形剤で置き換えることもできる。

【００５０】 種々の血管疾患の治療における相乗効果を得るために、限定されないがフィブ
リノーゲン受容体拮抗薬（例えば、不安定性アンギナの治療または予防、あるい
は血管形成術後の再閉塞および再発性狭窄症の予防）を包含する好適な抗血小板
剤、アスピリンのような抗凝血剤、プラスミノゲーンアクチベーターまたはスト
レプトキナーゼのような血栓融解剤、あるいは、アテローム性動脈硬化症を治療
または予防するために、抗高コレステロール血症薬（例えば、ロバスタチンまた
はシンバスタチンのようなＨＭＧ ＣｏＡリダクターゼ阻害剤、ＨＭＧ ＣｏＡ
シンターゼ阻害剤等）を包含する脂質低下剤、と一緒にトロンビン阻害剤を投与
することもできる。例えば、冠状動脈疾患に罹患している患者、および血管形成
術を受ける患者は、フィブリノーゲン受容体拮抗薬およびトロンビン阻害剤の組
合せ投与によって利益を得る。トロンビン阻害剤は、組織プラスミノーゲンアク
チベーター媒介血栓融解再灌流の効果も高める。血栓形成後に先ずトロンビン阻
害剤を投与し、次に、組織プラスミノーゲンアクチベーターまたは他のプラスミ
ノーゲンアクチベーターを投与する。

【００５１】 他の好適な抗血小板剤、抗凝血剤または血栓融解剤と組み合わせた本発明のト
ロンビン阻害剤の一般的な投与量は、患者の治療的必要性に依存して、付加的な
抗血小板剤、抗凝血剤または血栓融解剤を組合せ投与せずに投与されるトロンビ
ン阻害剤の投与量と同じである場合もあり、または付加的な抗血小板剤、抗凝血
剤または血栓融解剤を組合せ投与せずに投与されるトロンビン阻害剤の投与量よ
り実質的に少ない場合もある。

【００５２】 下記の合成法を使用して、本発明の化合物を製造することができる。

【００５３】 方法１ 実施例３に例示する。

【００５４】 ステップＡにおいて、出発物質２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリジンを
、脱水塩化物源、例えばオキシ塩化燐と反応させて、４−クロロピリジンを得る
。これを、ステップＢにおいて、エチルブロモアセテートのようなアセテート相
当物を使用してアルキル化する。ステップＣにおいて、エタノール中、トリエチ
ルアミンのようなアミン塩基の存在下に、４−クロロピリジノンを２−メルカプ
トベンゾチアゾールと反応させる。ステップＤにおいて、酢酸エチル中、炭素上
のパラジウムでの接触水素添加によって、ニトロ基を還元する。ステップＥにお
いて、ＤＭＡＰを触媒として使用して、アミノ基をそれのビス−ＢＯＣ誘導体と
して保護し、ステップＦにおいて、酢酸水溶液中、過マンガン酸カリウムを使用
してチオエーテルを酸化してスルホンを得る。ステップＧにおいて、エタノール
酢酸中、亜鉛を使用して、スルホンをスルフィネート塩に還元し、次に、ステッ
プＨにおいて、スルフィネートをＮＣＳと反応させて、塩化スルホニルを得る。
ステップＩにおいて、ＮＭＭのような塩基の存在下に、塩化スルホニルをアミン
と反応させて、スルホンアミドを得、ステップＪにおいて、酢酸エチル中、無水
ＨＣｌのような強酸を使用してＢＯＣ基を除去する。次に、ステップＫにおいて
、水酸化リチウムを使用してエステルを加水分解し、ステップＬにおいてカルボ
ン酸を適切なアミンとカップリングさせて、最終生成物を得る。

【００５５】

【化５】

【００５６】 本発明の化合物を製造するアミドカップリング、例えばステップＬは、ジシク
ロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチル−アミノプロ
ピル）カルボジイミドのような試薬を使用するカルボジイミド法によって行うこ
とができる。アミドまたはペプチド結合を形成する他の方法は、限定されないが
、酸塩化物、アジ化物、混合無水物または活性エステルを介する合成経路を包含
する。一般に溶液相アミドカップリングが行われるが、標準的なＭｅｒｒｉｆｉ
ｅｌｄ法による固相合成もそれに代わって使用することができる。１個またはそ
れ以上の保護基の付加および除去も、一般的に行われる。同様の明らかなそれら
の変形物を製造する方法の明らかな変法および改良法が、当業者に明らかである
。

【００５７】 方法２ 実施例４に例示する。 方法１のステップＬの生成物を、過剰のホルムアルデヒドと反応させ、粗反応
生成物を酸水溶液中で加水分解して、最終生成物を得る。

【００５８】

【化６】

【００５９】 方法３ 実施例８に例示する。 ステップＡにおいて、方法１のステップＫの生成物を、過剰のホルムアルデヒ
ドと反応させ、次に、ステップＢにおいて、カルボン酸を適切なアミンとカップ
リングして、最終生成物を得る。

【００６０】

【化７】

【００６１】 方法４ 実施例１に例示する。 ステップＡにおいて、方法１のステップＢの生成物を、２−メルカプトエタノ
ールと反応させる。次に、ステップＢにおいて、チオエーテルを五塩化燐のよう
な脱水塩化物源と反応させて、クロロエチル誘導体を得る。次に、ステップＣに
おいて、ｍＣＰＢＡまたはＯＸＯＮＥ（登録商標）のような試薬を使用して、チ
オエーテルをスルホンに酸化し、ステップＤにおいて、接触水素添加によってニ
トロ基を還元する。次に、ステップＥにおいて、炭酸カリウムのような塩基の存
在下に、アミンの溶液を加熱することによって、アミンを環化する。次に、ステ
ップＦにおいて、水酸化リチウムを使用してエステルを加水分解し、ステップＧ
において、カルボン酸を適切なアミンとカップリングさせ、次に、ステップＨに
おいて、強酸を使用して脱保護して、最終生成物を得る。

【００６２】

【化８】

【００６３】 この方法の改良法は、所定の合成段階において適切な試薬または適切な置換出
発物質を使用することによって、請求の範囲に含まれる種々のＲ^３基が存在しう
るようにする。同様の明らかなそれらの変形物を製造する方法の明らかな変法お
よび改良法が、当業者に明白である。

【００６４】 下記実施例は、発明者らが意図する本発明を例示するものであり、本発明の範
囲または意図を限定するものではないと理解すべきである。

【００６５】 実施例１ ６−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジ ニル）−７−メチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロピリド−［４ ，３−ｂ］−１，４−チアジン−１，１−ジオキシドの製造

【００６６】

【化９】 ステップＡ： １−エチルオキシカルボニルメチル−４−（２−ヒドロキシエ チルチオ）−６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジノン エタノール（４ｍＬ）中の、４−クロロ−１−エチルオキシカルボニルメチル
−６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジノン（実施例３のステップＢの生成物、
５４９ｍｇ、２．０ミリモル）およびトリエチルアミン（０．６１３ｍＬ、４．
４ミリモル）の攪拌した混合物に、２−メルカプトエタノール（０．１６８ｍＬ
、２．４ミリモル）を加え、その混合物を１５分間にわたって加熱還流した。そ
の反応液を冷却し、蒸発させて、固形物を得、シリカゲルでのフラッシュカラム
クロマトグラフィー（酢酸エチルで溶離）によって精製して、標記化合物を淡黄
色結晶質固形物として得た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．３１（ｔ，３Ｈ）、２．０５（ｂｒ ｔ，１Ｈ
）、２．３７（ｓ，３Ｈ）．３．１８（ｔ，２Ｈ）、３．９３（ｂｒ ｑ，２Ｈ
）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、４．８０（ｓ，２Ｈ）、６．２１（ｓ，１Ｈ）。

【００６７】 ステップＢ： ４−（２−クロロエチルチオ）−１−エチルオキシカルボニル メチル−６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジノン 塩化メチレン（５ｍＬ）中の、１−エチルオキシカルボニルメチル−４−（２
−ヒドロキシエチルチオ）−６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジノン（３１６
ｍｇ、１．０ミリモル）の攪拌した溶液に、五塩化燐（２２９ｍｇ、１．１ミリ
モル）を加えた。１５分後、その反応液を塩化メチレンで希釈し、水で洗浄し、
乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、標記化合物を黄色結晶質固形物として得
た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．３１（ｔ，３Ｈ）、２．４０（ｓ，３Ｈ）、３
．３２（ｔ，２Ｈ）．３．７０（ｔ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、４．８１
（ｓ，２Ｈ）、６．０１（ｓ，１Ｈ）。

【００６８】 ステップＣ： ４−（２−クロロエチルスルホニル）−１−エチルオキシカル ボニルメチル−６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジノン １：１のメタノール／水（８ｍＬ）中の、ＯＸＯＮＥ（登録商標）（９２２ｍ
ｇ、１．５ミリモル）および４−（２−クロロエチルチオ）−１−エチルオキシ
カルボニルメチル−６−メチル−３−ニトロ−２−ピリジノン（１６８ｍｇ、０
．５ミリモル）の混合物を８日間攪拌した。その反応液を酢酸エチルと水の間に
分配し、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、標記化合物を固形物と
して得た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．３２（ｔ，３Ｈ）、２．４８（ｓ，３Ｈ）、３
．８８（ｍ，４Ｈ）．４．２８（ｑ，２Ｈ）、４．８８（ｓ，２Ｈ）、６．５９
（ｓ，１Ｈ）。

【００６９】 ステップＤ： ３−アミノ−４−（２−クロロエチルスルホニル）−１−エチ ルオキシカルボニルメチル−６−メチル−２−ピリジノン エタノール（３．０ｍＬ）中の、酸化白金（ＩＶ）（２４ｍｇ）および４−（
２−クロロエチルスルホニル）−１−エチルオキシカルボニルメチル−６−メチ
ル−３−ニトロ−２−ピリジノン（１２０ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合物を
、水素雰囲気中で１６時間攪拌した。その反応液をセライトで濾過し、蒸発させ
て、標記化合物をガラス状物として得た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．３１（ｔ，３Ｈ）、２．４４（ｓ，３Ｈ）、３
．５７（ｔ，２Ｈ）．３．８０（ｔ，２Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、４．７９
（ｓ，２Ｈ）、５．９０（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６．２３（ｓ，１Ｈ）。

【００７０】 ステップＥ： ６−エチルオキシカルボニルメチル−７−メチル−５−オキソ −３，４，５，６−テトラヒドロピリド−［４，３−ｂ］−１，４−チアジン− １，１−ジオキシド ジメチルアセタミド（１．０ｍＬ）中の、炭酸カリウム（４５ｍｇ）および３
−アミノ−４−（２−クロロエチルスルホニル）−１−エチルオキシカルボニル
メチル−６−メチル−２−ピリジノン（１２０ｍｇ、０．３３ミリモル）の混合
物を、１６０℃で１時間攪拌した。その反応混合物を冷却し、酢酸エチルと希Ｈ
Ｃｌの間に分配した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸
発させて、半固形物を得た。粗生成物を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロ
マトグラフィー（７０〜１００％酢酸エチル／ヘキサンの勾配）によって精製し
て、標記化合物を無色結晶質固形物として得た： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；ｄ １．２１（ｔ，３Ｈ）、２．２１（ｓ，３Ｈ）
、３．３６（ｍ，２Ｈ）．３．７４（ｍ，２Ｈ）、４．１６（ｑ，２Ｈ）、４．
７９（ｓ，２Ｈ）、６．２８（ｓ，１Ｈ）、６．９７（ｂｒ ｓ，１Ｈ）。

【００７１】 ステップＦ〜Ｈ： ６−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシ アミドメチルピリジニル）−７−メチル−５−オキソ−３，４，５，６−テトラ ヒドロピリド−［４，３−ｂ］−１，４−チアジン−１，１−ジオキシド １：１：１のメタノール／ＴＨＦ／水（１．５ｍＬ）中の、水酸化リチウム一
水化物（２１ｍｇ）および６−エチルオキシカルボニルメチル−７−メチル−５
−オキソ−３，４，５，６−テトラヒドロピリド−［４，３−ｂ］−１，４−チ
アジン−１，１−ジオキシド（２５．３ｍｇ、０．０８４ミリモル）の混合物を
６４時間攪拌した。１Ｍ ＨＣｌ溶液（１ｍＬ）を加え、その溶液を真空蒸発し
て固形物を得た。ＤＭＦ（０．４ｍＬ）中の、この固形物、ＨＯＢＴ（１４．７
ｍｇ、０．１０９ミリモル）、５−アミノメチル−２−ｔ−ブトキシカルボニル
アミノ−６−メチルピリジン（２０．０ｍｇ、０．０８４ミリモル）およびＮＭ
Ｍ（０．０２１２ｍＬ、０．１９３ミリモル）の攪拌した溶液に、ＥＤＣ．ＨＣ
ｌ（２０．９ｍｇ、０．１０９ミリモル）を加えた。１６時間後、その反応液を
酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を希クエン酸溶液およびブラインで洗浄
し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、ガラス状物を得た。その粗生成物を
シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（０〜１０％エタノール／
酢酸エチルの勾配）によって精製して、ガラス状物を得た。この物質と酢酸エチ
ル（５ｍＬ）との攪拌した混合物に、ＨＣｌガスを０℃で１５分間にわたって泡
立たせた。室温でさらに１時間後、その混合物を窒素で１０分間にわたって脱泡
し、次に、脱脂綿プラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。固形物をメタノール
に溶解し、蒸発させて、黄褐色固形物を得た。これを酢酸エチル（２ｍＬ）中の
懸濁として加熱還流し、冷却し、濾過によって採集して、標記化合物のヒドロク
ロリド塩を黄褐色固形物として得た： ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ）；ｄ ２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．３３（ｓ，３Ｈ）、３．４
３（ｍ，２Ｈ）．３．８６（ｍ，２Ｈ）、４．２３（ｓ，２Ｈ）、６．４１（ｓ
，１Ｈ）、６．６４（ｄ，１Ｈ）、７．５８（ｄ，１Ｈ）。

【００７２】 実施例２ ６−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジ ニル）−７−メチル−５−オキソ−２［ＲＳ］−フェニル−３，４，５，６−テ トラヒドロピリド−［４，３−ｂ］−１，４−チアジン−１，１−ジオキシドの 製造

【００７３】

【化１０】 実施例１のステップＡ〜Ｆの手順を使用し、次に、実施例３のステップＫおよ
びＬの手順を使用して、加水分解し、２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチ
ルピリジンビスＨＣｌ塩にカップリングし、次に、分取ＨＰＬＣ（アセトニトリ
ル／０．１％ＴＦＡ水溶液の勾配）によって精製して、標記化合物のＴＦＡ塩を
［ＲＳ］−１−フェニル−２−メルカプトエタノールからガラス状物として製造
した： ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２３Ｈ_２６Ｎ_５Ｏ_４Ｓ：計算値：４６８．１７０６（Ｍ＋
１）^＋。実測値：４６８．１７０９。

【００７４】 実施例３ ３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミド メチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロブチルメチルスルファモイル）−２−ピ リジノンの製造

【００７５】

【化１１】 ステップＡ： ４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトロピリジン アセトニトリル（５６０ｍＬ）中の、２，４−ジヒドロキシ−３−ニトロピリ
ジン（２８．９２ｇ、０．１７モル）およびベンジルトリエチルアンモニウムク
ロリド（１５５ｇ、０．６８モル）の攪拌した混合物に、オキシ塩化燐（６３．
４ｍＬ、０．６８モル）を滴下した。その反応混合物を１時間で６０℃に加温し
、次に、１時間にわたって加熱還流した。その反応液を冷却し、揮発物を真空蒸
発した。氷／水スラリー（５００ｍＬ）を残留油状物に加え、その混合物を０℃
で３時間攪拌した。固形物を濾過によって採集し、水およびヘキサンで洗浄して
、標記化合物を固形物として得た： ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）；ｄ ２．３３（ｓ，３Ｈ）、６．３９（ｓ，１Ｈ）。

【００７６】 ステップＢ： ４−クロロ−１−エチルオキシカルボニルメチル−３−ニトロ −２−ピリジノン ０℃のＴＨＦ（２５０ｍＬ）中の４−クロロ−２−ヒドロキシ−３−ニトリピ
リジン（２３．６８ｇ、０．１２６モル）の攪拌した溶液に、水素化ナトリウム
（鉱油中６０％分散物、７．５ｇ、０．１８８モル）を加えた。２５分後、エチ
ルブロモアセテート（１６．７ｍＬ、０．１５１モル）を加え、反応液を６０℃
に加温した。２０時間後、反応液を冷却し、１Ｍ ＨＣｌで酸性化したブライン
で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空蒸発して、固形物を得、酢
酸エチル／ヘキサンから再結晶して、標記化合物を得た： ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）；ｄ １．２９（ｔ，３Ｈ）、２．４３（ｓ，３Ｈ）、４
．２５（ｑ，２Ｈ）、４．９２（ｓ，２Ｈ）、６．７５（ｓ，１Ｈ）。

【００７７】 ステップＣ： ４−（２−ベンゾチアジニルメルカプチル）−１−エチルオキ シカルボニルメチル−３−ニトロ−２−ピリジノン エタノール（２００ｍＬ）中の、４−クロロ−１−エチルオキシカルボニルメ
チル−３−ニトリ−２−ピリジノン（９．３ｇ、３３．８６ミリモル）および２
−メルカプトベンゾチアゾール（６．２３ｇ、３７．２５ミリモル）の攪拌した
溶液に、トリエチルアミン（１０．３８ｍＬ、７４．５ミリモル）を加え、反応
液を加熱還流した。１５分後、反応液を冷却し、揮発物を真空蒸発した。残渣を
クロロホルムと１Ｍ ＨＣｌ溶液の間に分配した。有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ _４ ）、真空蒸発して、固形物を得、１：１のメタノール／ヘキサンでトリチュレ
ーションして、標記化合物を淡黄色固形物として得た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．３０（ｔ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、４
．２５（ｑ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、５．９９（ｓ，１Ｈ）、７．５５
（ｍ，２Ｈ）、７．９５（ｄ，１Ｈ）、８．１６（ｄ，１Ｈ）。

【００７８】 ステップＤ： ３−アミノ−４−（２−ベンゾチアジニルメルカプチル）−１ −エチルオキシカルボニルメチル−２−ピリジノン ４−（２−ベンゾチアジニルメルカプチル）−１−エチルオキシカルボニルメ
チル−３−ニトロ−２−ピリジノン（１２．５ｇ、３０．８３ミリモル）および
炭素上１０％パラジウム（６．２５ｇ）の混合物を、水素下に、酢酸エチル（４
００ｍＬ）中の懸濁液として攪拌した。１６時間後、混合物をセライトで濾過し
、真空蒸発して、標記化合物を固形物として得た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．３３（ｔ，３Ｈ）、２．２５（ｓ，３Ｈ）、４
．２８（ｑ，２Ｈ）、４．８５（ｓ，２Ｈ）、４．９８（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、６
．２４（ｓ，１Ｈ）、７．３０（ｔ，１Ｈ）、７．４２（ｔ，１Ｈ）、７．７０
（ｄ，１Ｈ）、７．８９（ｄ，１Ｈ）。

【００７９】 ステップＥ： ４−（２−ベンゾチアジニルメルカプチル）−３−（Ｎ，Ｎ− ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボニルメチル−２ −ピリジノン 塩化メチレン（６０ｍＬ）中の、３−アミノ−１−エチルオキシカルボニルメ
チル−４−（２−ベンゾチアジニルメルカプチル）−２−ピリジノン（８．６６
ｇ、２３．０５ミリモル）およびジ−ｔ−ブチルジカーボネート（１７．６ｇ、
８０．６６ミリモル）の攪拌した溶液に、ＤＭＡＰ（３．１ｇ、２５．３５ミリ
モル）を加えた。１６時間後、ジ−ｔ−ブチルジカーボネート（５．０３ｇ）を
さらに加え、反応液をさらに３時間攪拌した。反応液を塩化メチレンで希釈し、
１０％クエン酸溶液で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空蒸発した。残渣を
、加熱した酢酸エチル／ヘキサンでトリチュレーションして、標記化合物を固形
物として得た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．２９（ｔ，３Ｈ）、１．４７（ｓ，１８Ｈ）、
２．２１（ｓ，３Ｈ）、４．２３（ｑ，２Ｈ）、４．７８（ｓ，２Ｈ）、６．１
０（ｓ，１Ｈ）、７．４４（ｔ，１Ｈ）、７．５３（ｔ，１Ｈ）、７．８４（ｄ
，１Ｈ）、８．０７（ｄ，１Ｈ）。

【００８０】 ステップＦ： ４−（２−ベンゾチアジニルスルホニル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジ −ｔ−ピリジノン ４：１の酢酸／水（２５０ｍＬ）中の、４−（２−ベンゾチアジニルメルカプ
チル）−３−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチルオキ
シカルボニルメチル−２−ピリジノン（９．６８６ｇ、１６．８３ミリモル）の
攪拌した溶液に、水（９０ｍＬ）中の過マンガン酸カリウム（１０．６ｇ、６７
．３１ミリモル）の溶液を加えた。６２時間後、反応液を酢酸エチルと１０％亜
硫酸ナトリウム溶液の間に分配した。有機層を１０％亜硫酸ナトリウム溶液、水
（２ｘ）、炭酸水素ナトリウム溶液（２ｘ）、水およびブラインで洗浄し、乾燥
し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、真空蒸発させて、固形物を得た。これをエーテルでトリチ
ュレーションして、標記化合物を固形物として得た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．１５（ｓ，１８Ｈ）、１．２８（ｔ，３Ｈ）、
２．４５（ｓ，３Ｈ）、４．２１（ｑ，２Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、６．９
４（ｓ，１Ｈ）、７．６０（ｍ，２Ｈ）、８．０１（ｄ，１Ｈ）、８．２１（ｄ
，１Ｈ）。

【００８１】 ステップＧ，Ｈ： ４−クロロスルホニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシ カルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボニルメチル−２−ピリジノン エタノール（６３ｍＬ）中の、４−（２−ベンゾチアジニルスルホニル）−３
−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボニ
ルメチル−２−ピリジノン（３．９４ｇ、６．４８ミリモル）および酢酸（８．
７３ｍＬ）の攪拌した混合物に、亜鉛粉末（６．９３ｇ、１０６ミリモル）を加
えた。１６時間後、反応混合物を濾過し、室温で真空蒸発させた。−５℃の塩化
メチレン（１００ｍＬ）中のこの残渣の混合物に、ＮＣＳ（０．９５２ｇ、７．
１３ミリモル）を加えた。１５分後、反応液を室温に温め、さらに４０分後、反
応液をセライトで濾過し、真空蒸発して、ベンゾチアゾール（１当量）で汚染さ
れた標記化合物を黄色固形物として得た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．３１（ｔ，３Ｈ）、１．４４（ｓ，１８Ｈ）、
２．４２（ｓ，３Ｈ）、４．２６（ｑ，２Ｈ）、４．８３（ｓ，２Ｈ）、６．５
７（ｓ，１Ｈ）。

【００８２】 ステップＩ，Ｊ： ３−アミノ−４−（Ｎ−シクロブチルメチルスルファモイ ル）−１−エトキシカルボニルメチル−２−ピリジノン 塩化メチレン（１５ｍＬ）中の、４−クロロスルホニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジ−
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボニルメチル−２−ピ
リジノン（ステップＨからの混合物として、０．８４ｇ）およびシクロブチルメ
チルアミンヒドロクロリド（３４８ｇ、２．８６ミリモル）の攪拌した混合物に
、ＮＭＭ（１．４３ｍＬ、１３．０ミリモル）を加えた。１６時間後、反応液を
塩化メチレンで希釈し、１０％クエン酸溶液で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ _２ ＳＯ_４）、蒸発させた。残渣を、シリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグ
ラフィー（４０％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製した。０℃の酢酸エチル
（１０ｍＬ）中の得られた化合物の攪拌した溶液に、ＨＣｌガスを１５分間泡立
たせた。反応液を室温に加温し、さらに３時間後、蒸発させて、標記化合物を固
形物として得た： ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）；ｄ １．３０（ｔ，３Ｈ）、１．６４（ｍ，２Ｈ）、１
．８８（ｍ，２Ｈ）、２．０４（ｍ，２Ｈ）、２．２４（ｓ，３Ｈ）、２．４４
（ｍ，１Ｈ）、２．９９（ｔ，２Ｈ）、４．２５（ｑ，２Ｈ）、４．６８（ｂｒ
ｔ，１Ｈ）、４．７９（ｓ，２Ｈ）、６．２６（ｓ，１Ｈ）。

【００８３】 ステップＫ： ３−アミノ−１−カルボキシメチル−４−（Ｎ−シクロブチル メチルスルファモイル）−２−ピリジノン １：３：３の水／メタノール／ＴＨＦ（１４ｍＬ）中の３−アミノ−４−（Ｎ
−シクロブチルメチルスルファモイル）−１−エトキシカルボニルメチル−２−
ピリジノン（１７０ｍｇ、０．４７６ミリモル）の攪拌した溶液に、水酸化リチ
ウム水化物（４０ｍｇ、０．９５２ミリモル）を加えた。２時間後、反応液を１
Ｍ ＨＣｌで酸性化し、その混合物をクロロホルムとブラインの間に分配した。
有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、標記化合物を固形物として得た
： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；ｄ １．５９（ｍ，２Ｈ）、１．７３（ｍ，２Ｈ）
、１．９０（ｍ，２Ｈ）、２．１７（ｓ，３Ｈ）、２．３４（ｍ，１Ｈ）、２．
７７（ｔ，２Ｈ）、４．７１（ｓ，２Ｈ）、５．９３（ｓ，２Ｈ）、６．１６（
ｓ，１Ｈ）、７．６８（ｂｒ ｔ，２Ｈ）。

【００８４】 ステップＬ： ３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカ ルボキシアミドメチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロブチルメチルスルファモ イル）−２−ピリジノン ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の、３−アミノ−１−カルボキシメチル−４（Ｎ−シ
クロブチルメチルスルファモイル）−２−ピリジノン（１２１．９ｍｇ、０．３
７ミリモル）、２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピリジンジヒドロク
ロリド（９３ｍｇ、０．４４４ミリモル）、ＨＯＢＴ（６０ｍｇ、０．４４４ミ
リモル）およびＮＭＭ（０．２４ｍＬ、２．２２ミリモル）の攪拌した溶液に、
ＥＤＣ．ＨＣｌ（８５ｍｇ、０．４４４ミリモル）を加えた。１６時間後、反応
液を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層を水およびブレインで洗浄し、乾燥
し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、固形物を得た。粗生成物を塩化メチレンから
再結晶して、標記化合物を淡黄色結晶質固形物として得た： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；ｄ １．６０（ｍ，２Ｈ）、１．７７（ｍ，２Ｈ）
、１．９１（ｍ，２Ｈ）、２．１４（ｓ，３Ｈ）、２．２２（ｓ，３Ｈ）、２．
３５（ｍ，１Ｈ）、２．８６（ｄ，２Ｈ）、４．１０（ｄ，２Ｈ）、４．６５（
ｓ，２Ｈ）、５．７２（ｓ，２Ｈ）、５．９０（ｓ，２Ｈ）、６．１３（ｓ，１
Ｈ）、６．２２（ｄ，１Ｈ）、７．１９（ｄ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｔ，２
Ｈ）、８．４３（ｂｒ ｔ，１Ｈ）。 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２０Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_４Ｓ：計算値：４４９．１９６６（Ｍ
＋１）^＋。実測値：４４９．１９７５。

【００８５】 実施例４ ６−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジ ニル）−７−メチル−５−オキソ−２−シクロブチルメチル−３，４，５，６− テトラヒドロピリド−［３，４−ｅ］−１，２，４−チアジン−１，１−ジオキ シドの製造

【００８６】

【化１２】 ２：１のエタノール／水（１．５ｍＬ）中の、３−アミノ−１−（２−アミノ
−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジニル）−４−（Ｎ−
シクロブチルメチルスルファモイル）−２−ピリジノン（３０ｍｇ、０．０６７
ミリモル）、３７％のホルムアルデヒド水溶液（０．１ｍＬ）および１４．８Ｍ
の水酸化アンモニウム（０．０１８ｍＬ）の攪拌した懸濁液を加温して還流した
。６時間後、反応液を冷却し、水を加えて、沈殿物を得、濾過によって採集し、
水で洗浄した。その固形物を温かい１Ｍ ＨＣｌに溶解し、次に、その溶液を室
温で静置した。得られた沈殿物を濾過によって採集して、標記化合物を結晶質固
形物として得た： ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ_６）；ｄ １．６６（ｍ，２Ｈ）、１．８１（ｍ，２Ｈ）
、１．９９（ｍ，２Ｈ）、２．１６（ｓ，３Ｈ）、２．４２（ｓ，３Ｈ）、２．
８６（ｄ，２Ｈ）、４．１４（ｄ，２Ｈ）、４．６５（ｓ，２Ｈ）、４．７５（
ｓ，２Ｈ）、６．２５（ｓ，１Ｈ）、６．７９（ｄ，１Ｈ）、６．９８（ｂｒ
ｓ，１Ｈ）、７．６５（ｂｒ ｓ，２Ｈ）、７．７５（ｄ，１Ｈ）、８．７４（
ｂｒ ｔ，１Ｈ）。

【００８７】 ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２１Ｈ_２９Ｎ_６Ｏ_４Ｓ：計算値４６１．１９６６（Ｍ＋
１）^＋。実測値：４６１．１９５６。

【００８８】 実施例５ ３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミド メチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）−２−ピリジノ ンの製造

【００８９】

【化１３】 実施例３のステップＩ〜Ｌの手順によって、４−クロロスルホニル−３−（Ｎ
，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボニルメチ
ル−２−ピリジノンおよびシクロブチルアミンから標記化合物を結晶質固形物と
して製造した； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_４Ｓ：計算値４３５．１８０９（Ｍ＋１
）^＋。実測値：４３５．１８０２。

【００９０】 実施例６ ６−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジ ニル）−７−メチル−５−オキソ−２−シクロブチル−３，４，５，６−テトラ ヒドロピリド−［３，４−ｅ］−１，２，４−チアジン−１，１−ジオキシドの 製造

【００９１】

【化１４】 実施例４の手順によって、３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−
メチレンカルボキシアミドメチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロブチルスルフ
ァモイル）−２−ピリジノンから、標記化合物のＨＣｌ塩を結晶質固形物として
製造した； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_４Ｓ：計算値４４７．１８０９（Ｍ＋１
）^＋。実測値：４４７．１８０３。

【００９２】 実施例７ ３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミド メチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−２−ピリジ ノンの製造

【００９３】

【化１５】 実施例３のステップＩ〜Ｌの手順によって、４−クロロスルホニル−３−（Ｎ
，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボニルメチ
ル−２−ピリジノンおよびシクロプロピルアミンから標記化合物を結晶質固形物
として製造した； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１８Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_４Ｓ：計算値４２１．１６５３（Ｍ＋１
）^＋。実測値：４２１．１６４３。

【００９４】 実施例８ ６−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジ ニル）−７−メチル−５−オキソ−２−シクロプロピル−３，４，５，６−テト ラヒドロピリド−［３，４−ｅ］−１，２，４−チアジン−１，１−ジオキシド の製造

【００９５】

【化１６】 ２：１のエタノール／水（１．５ｍＬ）中の、３−アミノ−１−カルボキシメ
チル−４−（Ｎ−シクロプロピルスルファモイル）−２−ピリジノン（０．２６
ミリモル；実施例３のステップＩ〜Ｋの手順によって、４−クロロスルホニル−
３−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボ
ニルメチル−２−ピリジノンおよびシクロプロピルアミンから製造）、３７％の
ホルムアルデヒド水溶液（０．２ｍＬ）および１４．８Ｍの水酸化アンモニウム
（０．０３６ｍＬ）の攪拌した溶液を、加温して還流した。１．５時間後、反応
液を冷却し、真空蒸発した。残渣をＴＨＦとブラインの間に分配し、ＨＣｌで酸
性化し、有機層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、固形物を得た。ＤＭＦ
（３．０ｍＬ）中の、該固形物、２−アミノ−５−アミノメチル−６−メチルピ
リジンジヒドロクロリド（６６ｍｇ、０．３１２ミリモル）、ＨＯＢＴ（４２ｍ
ｇ、０．３１２ミリモル）およびＮＭＭ（０．１７ｍＬ、１．５６ミリモル）の
攪拌した溶液に、ＥＤＣ．ＨＣｌ（６０ｍｇ、０．３１２ミリモル）を加えた。
１６時間後、反応液を酢酸エチルと水の間に分配した。有機層をブラインで洗浄
し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、蒸発させて、固形物を得た。粗生成物を、シリカ
ゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィー（３〜８％メタノール／クロロホ
ルムの勾配）によって精製し、次に、メタノールでトリチュレーションして、標
記化合物を結晶質固形物として得た； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１９Ｈ_２５Ｎ_６Ｏ_４Ｓ：計算値４３３．１６５８（Ｍ＋１
）^＋。実測値：４３３．１６５１。

【００９６】 実施例９ ３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミド メチルピリジニル）−４−ピロリジニルスルファモイル−２−ピリジノンの製造

【００９７】

【化１７】 実施例３のステップＩ〜Ｌの手順によって、４−クロロスルホニル−３−（Ｎ
，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボニルメチ
ル−２−ピリジノンおよびシクロプロピルアミンから、標記化合物のＨＣｌ塩を
結晶質固形物として製造した； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_４Ｓ：計算値４３５．１８１５（Ｍ＋１
）^＋。実測値：４３５．１８１７。

【００９８】 実施例１０ ３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミド メチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロプロピルメチルスルファモイル）−２− ピリジノンの製造

【００９９】

【化１８】 実施例３のステップＩ〜Ｌの手順、次に分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．
１％ＴＦＡ水溶液の勾配）によって、４−クロロスルホニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジ
−ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボニルメチル−２−
ピリジノンおよびシクロプロピルメチルアミンから、標記化合物のＴＦＡ塩を固
形物として製造した； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_１９Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_４Ｓ：計算値４３５．１８１５（Ｍ＋１
）^＋。実測値：４３５．１８１７。

【０１００】 実施例１１ ６−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジ ニル）−７−メチル−５−オキソ−２−シクロプロピルメチル−３，４，５，６ −テトラヒドロピリド−［３，４−ｅ］−１，２，４−チアジン−１，１−ジオ キシドの製造

【０１０１】

【化１９】 実施例８の手順、次に分取ＨＰＬＣ（アセトニトリル／０．１％ＴＦＡ水溶液
の勾配）によって、４−クロロスルホニル−３−（Ｎ，Ｎ−ジ−ｔ−ブトキシカ
ルボニルアミノ）−１−エチルオキシカルボニルメチル−２−ピリジノンおよび
シクロプロピルメチルアミンから、標記化合物のＴＦＡ塩を固形物として製造し
た； ＨＲＭＳ（ＦＡＢ）Ｃ_２０Ｈ_２７Ｎ_６Ｏ_４Ｓ：計算値４４７．１８１４（Ｍ＋１
）^＋。実測値：４４７．１８２３。

【０１０２】 実施例１２ 錠剤の製造 ２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇおよび１００．０ｍｇの下記活性化合物をそれぞ
れ含有する錠剤を、下記に示すように製造した（組成物Ａ〜Ｉ）。Ａｃｔｉｖｅ
Ｉは、３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシ
アミドメチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロブチルメチルスルファモイル）−
２−ピリジノンであり；Ａｃｔｉｖｅ ＩＩは、６−（２−アミノ−６−メチル
−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジニル）−７−メチル−５−オキソ
−２−シクロブチルメチル−３，４，５，６−テトラヒドロピリド−［３，４−
ｅ］−１，２，４−チアジン−１，１−ジオキシドであり；Ａｃｔｉｖｅ ＩＩ
Ｉは、３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシア
ミドメチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロブチルスルファモイル）−２−ピリ
ジノンであり；および、Ａｃｔｉｖｅ ＩＶは、３−アミノ−１−（２−アミノ
−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミドメチルピリジニル）−４−ピロリ
ジニルスルファモイル−２−ピリジノンである。

【０１０３】

【表３】

【０１０４】 全部の活性化合物、セルロース、およびコーンスターチの一部を混合し、粒状
化して、１０％コースターチペーストを得た。得られた粒状物を篩にかけ、乾燥
し、残りのコーンスターチおよびステアリン酸マグネシウムとブレンドした。次
に、得られた粒状物を圧縮して、錠剤１個当たり２５．０ｍｇ、５０．０ｍｇお
よび１００．０ｍｇをそれぞれ含有する錠剤を得た。

【０１０５】 実施例１３ 錠剤の製造 ３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミド
メチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロブチルメチルスルファモイル）−２−ピ
リジノンの錠剤の例示的配合を下記に示す：

【０１０６】

【表４】

【０１０７】 ２ｍｇ、１０ｍｇおよび５０ｍｇの錠剤を、ヒドロキシプロピルセルロース、
ヒドロキシプロピルメチルセルロースおよび二酸化チタンの水性分散液でフィル
ムコーティングして、２．４％の呼称重量増加を得た。

【０１０８】 直接圧縮による錠剤製造 Ａｃｔｉｖｅ ＩＶ、マンニトールおよび微結晶性セルロースを、特定の寸法
（一般に２５０〜７５０μｍ）の網目篩を使用して篩いにかけ、好適なブレンダ
ーで合わした。次に、得られる乾燥粉末ブレンドに薬剤が均質に分散されるまで
（一般に１５〜３０分間）、その混合物をブレンドした。ステアリン酸マグネシ
ウムを篩いにかけ、ブレンダーに装填し、さらに混合した後に（一般に２〜１０
分間）、圧縮前錠剤ブレンドを得た。次に、許容される崩壊時間を有する好適な
物理的強度（規格値（ｓｐｅｃｉｆｉｃａｔｉｏｎｓ）は、圧縮錠剤の寸法およ
びポテンシィ（ｐｏｔｅｎｃｙ）によって変化する）の錠剤を得るのに充分な、
一般に０．５〜２．５メートルトンの力を加えて、圧縮前錠剤ブレンドを圧縮し
た。２ｍｇ、１０ｍｇおよび５０ｍｇのポテンシィ（ｐｅｔｅｎｃｉｅｓ）の場
合、錠剤を制塵し（ｄｅｄｕｓｔ）、水溶性ポリマーおよび着色剤の水性分散液
でフィルムコーティングした。

【０１０９】 乾燥粒状化による錠剤製造 あるいは、乾燥粉末ブレンドを中適度の力を加えて圧縮し、再粉砕して、特定
の粒度の微粒を得る。次に、微粒をステアリン酸マグネシウムと混合して、前記
のように錠剤化する。

【０１１０】 実施例１４ 静脈製剤 ３−アミノ−１−（２−アミノ−６−メチル−５−メチレンカルボキシアミド
メチルピリジニル）−４−（Ｎ−シクロブチルメチルスルファモイル）−２−ピ
リジノンの静脈製剤を、一般的な静脈製剤法によって製造した。

【０１１１】

【表５】

【０１１２】 １Ｎ水酸化ナトリウムを使用して、３．９〜４．１のｐＨの溶液を得た。 例示的組成物Ａ〜Ｃは以下の通りである：

【０１１３】

【表６】

【０１１４】 種々の他の緩衝酸、例えば、Ｌ−乳酸、酢酸、クエン酸、または静脈投与に許
容されるｐＨ範囲において穏当な緩衝力を有する医薬的に許容される酸／共役塩
基を、グルクロン酸の代わりに使用することができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ， ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，Ｔ Ｊ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 カツトローナ，ケリー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C084 AA01 AA02 AA03 AA07 BA01 BA07 BA14 BA32 CA59 DC35 MA17 MA35 MA52 MA65 MA66 ZA542 ZC202 4H045 AA10 BA11 DA56 EA24 FA20 FA30 GA40

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式： 【化１】 ［式中： Ｘは、ＮまたはＣＨであり； Ｒ^１およびＲ^２は独立に、 水素、 非置換あるいは下記の１つまたはそれ以上によって置換されている−フェニ
   ル、 Ｃ_１〜４アルキル、 Ｃ_１〜４アルコキシ、 ハロゲン、 ドロキシ、 ＣＯＯＨ、または ＣＯＮＨ_２、 ナフチル、 ビフェニル、 Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、
   飽和または不飽和の、５〜７員の単環式または９〜１０員の二環式複素環、 非置換あるいは下記の１つまたはそれ以上によって置換されている−Ｃ_{１〜 ７} アルキル、 ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、 ヘテロアリール、または ヘテロシクロアルキル、 −ＣＦ_３、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、 Ｃ_７〜１２二環式アルキル、または Ｃ_{１０〜１６}三環式アルキル、 であるか、または、 Ｒ^１およびＲ^２は、それらに結合している窒素原子と一緒になって、窒素原子
   １個を有する５または６員環を形成し； Ｒ^３は、 水素、 非置換あるいは下記の１つまたはそれ以上によって置換されている−フェニ
   ル、 Ｃ_１〜４アルキル、 Ｃ_１〜４アルコキシ、 ハロゲン、 ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、または ＣＯＮＨ_２、 ナフチル、 ビフェニル、 Ｎ、ＯおよびＳから成る群から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する、
   飽和または不飽和の、５〜７員の単環式または９〜１０員の二環式複素環、 非置換あるいは下記の１つまたはそれ以上によって置換されている−Ｃ_{１〜 ７} アルキル、 ヒドロキシ、 ＣＯＯＨ、 アミノ、 アリール、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、 ヘテロアリール、または ヘテロシクロアルキル、 −ＣＦ_３、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、 Ｃ_７〜１２二環式アルキル、または Ｃ_{１０〜１６}三環式アルキル、 であり；および Ｒ^４は、 水素、 −Ｃ_１〜４アルキル、 Ｃ_３〜７シクロアルキル、または トリフルオロメチル、 である］ で示される化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
2. 【請求項２】 Ｒ^１が、水素であり；Ｒ^２が、−Ｃ_３〜７シクロアルキルま
   たは−ＣＨ_２Ｃ_３〜７シクロアルキルであり；あるいは、Ｒ^１およびＲ^２が、窒
   素原子１個を有する５または６員環を形成し；Ｒ^３が、水素、アリール、−Ｃ_{３ 〜７} シクロアルキルまたは−ＣＨ_２Ｃ_３〜７シクロアルキルであり；Ｒ^４が、水
   素、−Ｃ_１〜４アルキル、Ｃ_３〜７シクロアルキルまたはトリフルオロメチルで
   ある；請求項１に記載の化合物または医薬的に許容されるそれの塩。
3. 【請求項３】 下記式： 【化２】 で示される化合物から成る群から選択される請求項２に記載の化合物または医薬
   的に許容されるそれの塩。
4. 【請求項４】 治療に有効な量の請求項１に記載の化合物または医薬的に許
   容されるそれの塩を含んで成る医薬組成物。
5. 【請求項５】 請求項４の組成物を血液に添加することを含んで成る、血液
   中の血栓形成を阻害する方法。
6. 【請求項６】 哺乳動物において、トロンビンを阻害し、血栓形成を阻害し
   、血栓形成を治療し、または血栓形成を予防する薬剤の製造における、請求項１
   に記載の化合物または医薬的に許容されるそれの塩の使用。