KR0170767B1 - 아크릴로일 치환된 피롤 유도체 - Google Patents

아크릴로일 치환된 피롤 유도체 Download PDF

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페라리오 비토리노
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Abstract

아크릴로일 치환된 피롤 유도체
본 발명은 항 신형성제(antineoplastic agent)로 유용한 하기 일반식(I)의 아크릴로일 치환된 피롤 유도체 또는 이의 유도체에 관한 것이다:
상기식에서, n은 1내지 5의 정수이고: R1및 R2는 각각 동일하거나 상이하며, 수소, 할로겐, -Cn, -NO2, C1-C4알킬 또는 그룹이고; R3는 수소, 할로겐, -CN 또는 -NO2이며, R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고; A는 결합, 그룹또는 그룹 -NH-Het-CO-(여기에서, Het는 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릭 환이다)이며; B는 그룹또는(여기에서, m은 1m 2 또는 3이고, R5는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 그룹니다)이다.

Description

아크릴로일 치환된 피롤 유도체
본 발명은 아크릴로일 치환된 피롤 유도체, 이의 제조방법 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 피롤 유도체는 하기구조식을 갖는 공지된 화학물인 디스타마이신 A의 유도체로 여겨진다:
참조문헌에 디스타마이신 A가 언급되어 있다[참조: Nature 203,1064 (1964)].
본 발명은 하기 일반식(I)의 아크릴로일 치환된 피롤 유도체를 제공한다:
상기식에서, n은 1내지 5의 정수이고:
R1및 R2는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, -Cn, -NO2, C1-C4알킬 또는 그룹이고;
R3는 수소, 할로겐, -CN 또는 -NO2이며,
R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고;
A는 결합, 그룹또는 그룹 -NH-Het-CO-(여기에서, Het는 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릭 환이다)이며;
B는 그룹또는(여기에서, m은 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 그룹니다)이다.
또한, 본 발명은 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염과 일반식(I)에 의해 커버되는 가능한 이성체[단일 및 혼합형태]를 포함한다. 상기 언급된 일반식(I)에서,
n은 바람직하게는 3, 4 또는 5이고;
A는 바람직하게 결합 또는 그룹또는 그룹 -NH-Het-CO-이며;
B는 바람직하게 그룹또는(여기서, m 은 바람직하게 1이고, R5는 각각 메틸이다)이다.
A는 그룹 -NH-Het-CO-(여기에서, Het는 상기 정의한 바와 같은 헤테로모노사이클릭 환이다). 즉 바람직하게는 O, S 및 N 중에서 선택되는 1개 이상, 바람직하게는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 불포화 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릭 환이다. 상기 헤테로모노사이클릭의 예는 티오펜, 티아졸, 피리딘, 이속사졸, 푸란, 트리아졸 및 이미다졸이다. R1및 R2가 동일한 경우, 이들은 바람직하게 수소이다. R1및 R2가 상이한 경우, R1은 바람직하게 수소이고, R2는 바람직하게 할로겐이며, 할로겐은바람직하게 염소 또는 브롬이다. R3가 할로겐인 경우, 이는 바람직하게 염소 또는 브롬이다.
바람직하게 R4는 각각 독립적으로 C1-C4알킬, 특히 메틸이고, 가장 바람직하게는 모든 R4가 메틸이다.
상기 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 일반식(I) 화합물의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 산, 즉 무기산(예를 들어, 염산, 브롬화수산, 질산 및 황산)또는 유기 산(예를 들어, 시트르산,타르타르산, 말레산, 푸마르산, 메탄설폰산 및 에탄설폰산)과의 염이다.
본 발명의 바람직한 부류의 화합물은,
n이 3,4 또는 5이고;
A가 결합 또는 그룹이며;
B가 그룹또는이고;
R1및 R2가 수소이며;
R3가 염소 또는 브롬이고, R4가 메틸인 일반식(I)의 화합물, 특히는 염산과의 염의 형태인 것이다.
본 발명의 바람직한 화합물, 특히 염산과의 염형태의 예는 하기와 같다; N-데포밀-N-(α-클로로아크릴로일)디스타마이신 A;-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-클로로-아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)프로피온아미딘; N-데포밀-N-(α-브로모아크릴로일)디스타마이신 A;-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-(카복스아미도)프로피온아미딘; β-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피로피온아미딘;N-데포밀-N-(4-(α-브로모아크릴아미도)벤조일)-디스타마이신 A; 및 3-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-클로로-아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)프로필-디메틸아민.
일반식(I)의 화합물은
A) 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 수득하거나;
B) 하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 하기일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜, A가 그룹또는인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 수득함을 특징으로 하는 방법에 의해 제조된다;
상기식에서,
R1, R2, R3, R4, A, B,Het 및 n은 상기 정의한 바와 같으며;
X는 하이드록시 또는 이탈 그룹이고;
Z은또는 H2N-Het-CO-이다.
일반식(Ⅲ) 및 (Ⅴ)의 이탈 그룹은 예를 들어, 할로겐, 특히 염소이거나, 기타의 치환성 그룹, 예를 들어 2,4,5-트리클로로페녹시, 2,4-디니트로페녹시, 석신이미도-N-옥시, 이미다졸릴, 피발로일옥시,또는 에틸옥시 포르메이트또는 이소프로필옥시 포르메이트이다.
생성된 일반식(I)의 화합물은 경우에 따라 약제학적으로 허용되는 염으로 전환시킬 수 있다.
바람직하게, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 X가 -OH인 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 (Ⅱ):(Ⅲ)가 1:1 내지 1:2인 몰비에서 유기 염기(예를 들어, 트리에틸아민 또는 디이소프로필 에틸아민) 또는 무기염기(예를들어, 중탄산나트륨) 및 축합제[예를 들어, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)카보디이미드 또는 바람직하게, N,N'-디사이클로헥실카보디이미드]의 존자하에, 유기용매(예를들어, 디메틸설폭사이드, 헥사메틸포스포트리아미드, 디메틸아세트아미드 도는 바람직하게, 디메틸포름아미드, 또는 이들의 수성혼합물) 중에서 수행한다. 반응 온도는 약 -10℃ 내지 약 50℃로 다양할 수 있으며, 반응시간은 약 1시간 내지 약 12시간이다.
일반적으로, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 X가 이탈 그룹(예를 들어, 2,4,5-트리클로로페녹시 또는 석신이미도-N-옥시 또는 이미다졸릴)인 일반식(Ⅲ)의 화합물의 반응은 (Ⅱ):(Ⅲ)가 1:1 내지 1:2인 몰비에서, 유기염기(예를 들어, 디이소프로필에틸아민)의 존재하에 유기용매(예를들어, 디메틸포름아미드 또는 피리딘)중에서, 약 0℃내지 약 25℃에서 약 2시간 내지 약 10시간 동안 수행한다. 화합물(Ⅲ)의 X가 할로겐원자인 경우 유사한 반응조건을 따른다. 일반식(Ⅳ) 화합물과 일반식(Ⅴ) 화합물의 반응은, 상기 언급된 일반식(Ⅱ) 화합물과 X가 상응하는 의미를 갖는 일반식(Ⅲ)의 화합물간의 반응조건과 유사하게 하여 수행될 수 있다.
상기 기술된 방법에 따라 제조된 일반식(I)의 화합물은 통상적인 방법(예를 들어, 실리카겔 또는 알루미나 컬럼 크로마토그래피) 및/또는 유기용매(예를들어, 저급 지방족 알콜 또는 디메틸포름아미드)로부터 재결정시킴으로써 정제될 수 있다.
일반식(Ⅱ)의 화합물은 공지된 화합물이거나 공지된 화합물로부터 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다[참조: Arcamone et al. Gazzetta Chim. Ital. 97. 1097(1967)]. 일반식(Ⅳ)의 화합물은 유기화학분야에 널리 공지된 방법에 따라 제조될 수 있다. 특히, 예를 들어, Z가 그룹인 일반식(Ⅳ)의 화합물은, 일반식(Ⅱ)의 화합물과 p-니트로벤조일 클로라이드를 반응시키고, 공지된 방법에 의해 수득된 니트로 화합물을 환원시켜 제조한다.
일반식(Ⅲ)의 화합물은 공지된 화합물이거나 표준 방법에 의해 제조될 수 있다[참조: J. C. S. 1947-1032 및 JACS 62,3495(1940)]. 예를들어, A가인 일반식(Ⅲ)의 화합물은 p-아미노벤조산과 활성화된 아크릴산 유도체를 통상적 방법으로 반응시켜 제조할 수 있다.
본 발명의 화합물은 종양 세포에 대하여 세포증식억제 활성을 나타내므로 암종(예를 들어, 유방암, 폐암, 방광암, 직장암, 자궁 및 내성 종양)와 같은 다양한 종양의 성장을 억제하는 종양치료제(antineoplastic agent)로 유용하다. 예를 들어 본 발명의 화합물이 응용될 수 있는 기타의 신형성(neoplasis)은 육종(예를들어, 연조직 육종 및 골육종) 및 혈액성 악성종양(예를들어, 백혈병)이다.
예를들어 본 발명 화합물의 세포독성은 하기의 방법을 사용하여 뮤린 L1210 백혁병 세포상에 대해 시험되었다. 생체내 종양으로부터 세포를 추출하여 세포배양을 확립한다. 세포는 10회 계배양까지 사용된다. 세포독성은 4시간 약제 처리 및 약제 없는 배지에서 48시간 동안 성장시켜 생존한 세포의 수를 측정함으로써 측정한다. 처리된 배양물내에서 세포 성장의 백분율을 대조군의 백분율과 비교한다. ID50값(대조군에 대하여, 세포성장의 50%를 억제하는 투여량)은 투여량-반응곡선상에서 계산한다.
그러므로, 예를들어, 본 발명의 화합물인-(N-메틸-4-(N--메틸-4-(N-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)프로피온아미딘, 하이드로클로라이드에 대해 상기 시험에 의해 ID50값 0.003/ml이 수득된다. 본 발명의 화합물은 제어할 수 있는 정도의 독성(manageable toxicity)을 가지며 이에 따라 사람 환자에게 투여하기에 적합하다.
본 발명의 화합물은 통상적인 경로, 예를 들어, 비경구적으로, 예를 들어, 혈관내 주사 또는 주입, 근육내, 피하, 국소적으로 또는 경구적으로 투여할 수 있다. 투여량은 환자의 나이, 체중 및 상태와 투여 경로에 의존한다. 예를들어, 사람 성인에 대한 적절한 투여량은 1일당 1회 내지 4회 약 0.05 내지 약 100mg이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 활성성분으로서 일반식(I)의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제를 함유한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 일반적으로 하기의 통상적 방법으로 제조되며 약제학적으로 적합한 형태로 투여된다.
예를들어, 정맥내 주사용 또는 주입용 용액은 담체로서 살균수를 함유할 수 있으며, 또 이 용액은 바람직하게는 살균 등장 염수용액의 형태일 수 있다.
근육내 주사용 현탁액 또는 용액은 활성화합물과 함께, 약제학적으로 허용되는 담체(예를들어, 살균수, 올리브유, 에틸 올레에이트, 프로필렌 글리세롤과 같은 글리콜) 및, 경우에 따라서는, 적합한 양의 리도카인 하이드로클로라이드를 함유할 수 있다.
예를 들어 피부학적 치료에 사용되는 크림, 로션, 또는 페이스트 등의 국소적용 형태에서, 활성성분은 통상적인 유성 또는 유화 부형제와 혼합될 수 있다.
고체 경구용 형태(예를들어, 정제 및 캅셀제)는 활성 화합물과 함께, 희석제(예를들어, 락토오즈, 덱스트로오즈, 사카로오즈, 셀룰로오즈, 옥수수 전분 및 감자 전분); 윤활제(예를들어, 실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜); 결합제(예를들어, 전분, 아라비아검, 젤라틴, 메틸셀룰로오즈, 카복시메틸 셀룰로오즈, 폴리비닐피롤리돈); 붕해제(예를들어, 전분, 알긴산, 알기네이트, 나트륨 전분 글리콜레이트); 비등 혼합물(effervescing mixture); 염료; 감미제; 습윤제(예를들어, 레시틴, 폴리솔베이트, 라우릴설페이트); 및 일반적으로 약제학적 제제에 사용되는 비독성이고 약리학적으로 불활성인 물질을 함유할 수 있다. 상기 약제학적 제제는 공지된 방법, 예를들어 혼합, 과립화, 정제화, 당피복, 또는 필름-피복법에 의해 제조될 수 있다.
특히, 본 발명에 따라, 환자에게 본 발명의 조성물을 투여하여 바이러스 감염 및 종양을 치료하는 방법이 제공된다.
하기의 실시예들은 본 발명을 설명하나 본 발명을 제한하지는 않는다.
약자 DMF 및 THF는 각각 디메틸포름아미드 및 테트라하이드로푸란이다.
무수 DMF (5ml)중의-브로모아크릴산(226mg)용액에 N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(228mg)을 가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 20분간 교반시킨다. 이 혼합물을 DMF(10ml)중의 N-데포밀 디스타마이신 A 디하이드로클로라이드(526mg) 및 중탄산나트륨(84mg)의 용액에 가한다.
이 현탁액을 실온에서 4시간 동안 교반시키고; 여과후에, 용매를 진공증발시켜 건조시킨다. 잔사를 용출제로 염화 메틸렌:메탄올 80:20을 사용하여 실리카겔상에서 크로마토그래피시켜 N-데포밀-N-(-브로모아크릴로일)디스타마이신 A, 하이드로클로라이드(310mg)을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다. N-데포밀-n-(-클로로아크릴로일)디스타마이신 A, 하이드로클로라이드.
-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(-클로로아크릴-아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)프로피온아미딘, 하이드로클로라이드.
-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)프로피온아미딘, 하이드로클로라이드.
3-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-클로로아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-디메틸아민.
β-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)프로피온아미딘, 하이드로클로라이드.
[실시예 2]
무수 DMF (10ml)중의 0℃로 냉각시킨, (E)--(p-메톡시벤조일)--브로모-아크릴산(428mg, J.O.C. 26, 755 (1961)에 따라 제조됨)의 용액에 N,N'-디사이클로헥실 카보디이미드(288mg)을 가하고 생성된 용액을 0℃에서 20분간 교반시킨다.
N-데포밀-디스타마이신 A-디하이드로클로라이드(526mg)를 가하고, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반시킨후 실온에서 4시간 동안 교반시킨다. 여과시킨후,용매를 진공에서 증발시켜 건조시키며 용출제로 염화메틸렌: 메탄올 80:20을 사용하여 잔사를 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 N-데포밀-N-(E)--(p-메톡시벤조일)-브로모아크릴로일-디스타마이신 A, 하이드로클로라이드(265mg)을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다:
N-데포밀-N-(4-(-브로모아크릴아미도)벤조일)-디스타마이신 A, 하이드로클로라이드,
[실시예 3]
-10℃로 냉각시킨 무수 THF (10ml)중의 아크릴산 (245mg)용액에 트리에틸아민(0.47ml)를 가한 후 피발로일 클로라이드(0.41ml)를 가한다.
생성된 현탁액을 -10℃에서 20분간 교반시킨후, 총 현탁액을 DMF(10ml)중의 N-데포밀 디스타마이신 A 디하이드로클로라이드(526mg) 및 NaHCO3(84mg) 냉각 용액에 가한다. 이 혼합물을 0℃에서 30분간, 이어서 실온에서 4시간 동안 교반시킨다.
용매를 진공중에서 증발시켜 건조한후, 용출제로서 염화메틸렌:메탄올 80:20을 사용하여 잔사를 실리카겔상에서 크로마토그래피하여 N-데포밀-N-아크릴로일-디스타마이신 A, 하이드로클로라이드(290mg)을 수득한다.
유사한 방법으로 하기의 화합물을 수득한다:
N-데포밀-N-((Z)--클로로아크릴로일)디스타마이신 A, 하이드로클로라이드,
N-데포밀-N-((E)--클로로아크릴로일)디스타마이신 A, 하이드로클로라이드,
[실시예 4]
물(30ml) 및 디옥산(40ml) 중의 N-데포밀 디스타마이신 A 디하이드로클로라이드(2.5g) 교반 용액에 중탄산나트륨(2g)을 조심스럽게 가한다. 혼합물을 5℃로 냉각시킨후, 디옥산(25ml) 중의 p-니트로벤조일 클로라이드(2.5g) 용액을 강력한 교반하에서 1시간 동안 가한다. 반응혼합물을 1시간 동안 교반시킨 후 2N HCL로 산성화시켜 pH를 4로 만든후 진공중에서 증발시켜 건조시킨다. 잔사를 아세톤(200ml)으로 처리시킨후, 1시간동안 교반하고, 여과시켜 N-데포밀-N-(p-니트로벤조일)디스타마이신 A 하이드로클로라이드 (2.6g)를 수득한다.
[실시예 5]
화합물 N-데포밀-N-(p-니트로벤조일)디스타마이신 A 하이드로클로라이드 (2.6g)를 2N HCL (10ml) 및 CH3OH(150ml) 혼합물에 용해시키고 H2압력 (50 p.s.i.)하에서 4시간 동안 Pd 촉매(탄소상 10%)상에서 환원시킨다. 촉매를 여과하고, 생성된 용액을 진공하에서 농축시켜 건조한다. 잔사를 에탄올(10ml)로 처리하고 1시간 동안 교반시킨후 여과하여 N-데포밀-N-(p-아미노벤조일)디스타마이신 A, 디하이드로클로라이드(2g)를 수득한다.
[실시예 6]
근육내 주사 20mg/ml
주사용 약제학적 조성물은-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)프로피온아미딘, 하이드로클로라이드 20g을 주사용 물(1000ml)중에 용해시키고 1내지 5ml의 앰플에 밀봉시킴으로써 제조할 수 있다.

Claims (6)

  1. 하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    상기식에서, n은 1내지 5의 정수이고: R1및 R2는 각각 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소, 할로겐, -CN, -NO2, C1-C4알킬 또는 그룹이고; R3는 수소, 할로겐, -CN 또는 -NO2이며, R4는 각각 독립적으로 수소 또는 C1-C4알킬이고; A는 결합, 그룹또는 그룹 -NH-Het-CO-(여기에서, Het는 포화 또는 불포화 5원 또는 6원 헤테로모노사이클릭 환이다)이며; B는 그룹또는(여기에서, m은 1, 2 또는 3이고, R5는 각각 독립적으로 C1-C4알킬 그룹이다)이다.
  2. 제1항에 있어서, n이 3,4 또는 5이고; A가 결합 또는 그룹이며; B가 그룹또는이고; R1및 R2가 수소이며; R3가 염소 또는 브롬이고, R4가 메틸인 일반식(I)의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 산과의 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, N-데포밀-N-(α-클로로아크릴로일)디스타마이신 A;-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-클로로-아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)프로피온아미딘; N-데포밀-N-(α-브로모아크릴로일)디스타마이신 A;-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-(카복스아미도)프로피온아미딘; β-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-브로모아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피로피온아미딘;N-데포밀-N-(4-(α-브로모아크릴아미도)벤조일)-디스타마이신 A; 및 3-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(N-메틸-4-(α-클로로-아크릴아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)피롤-2-카복스아미도)프로필-디메틸아민 중에서 선택된 일반식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 혀용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항중 어느 한 항에 있어서, 하이드로클로라이드인 염.
  5. A)하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 또는 이의 염을 일반식(Ⅲ)의 화합물과 반응시켜 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 수득하거나; B)하기 일반식(Ⅳ)의 화합물 또는 이의 염을 하기 일반식(Ⅴ)의 화합물과 반응시켜, A가 그룹또는인 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 수득함을 포함하여, 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 염을 제조하는 방법.
    상기식에서, R1, R2, R3, R4, A, B, Het 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같으며; X는 하이드록시 또는 이탈 그룹이고; Z는또는 H2N-Het-CO-이다.
  6. 활성물질로서의 제1항에 따른 일반식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 적합함 담체, 희석제 또는 이의 혼합물과 함께 함유하는, 항종양제로서 유용한 약제학적 조성물
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