ITTO20010633A1 - Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a. - Google Patents

Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina a. Download PDF

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methyl
acid
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carboxyamide
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Nicoletta Bianchi
Roberto Gambari
Carlo Mischiati
Pier Giovanni Baraldi
Giordana Feriotto
Romeo Romagnoli
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Univ Ferrara
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Description

Descrizione dell'invenzione industriale dal titolo: "Nuovo impiego di poliammidi eterocicliche e benzoeterocicliche strutturalmente correlate all'antibiotico naturale distamicina A"
DESCRIZIONE
La presente invenzione si riferisce all'impiego di analoghi strutturali della distamicina in grado di indurre il differenziamento cellulare eritroide per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della β-talassemia.
L'esistenza di sostanze in grado di indurre la biosintesi di emoglobina fetale (HbF) in soggetti adulti è nota da tempo (1-7). Tali sostanze sono in grado di attivare la trascrizione dei geni per le globine embrionali e fetali e quindi di indurre il differenziamento cellulare in senso eritroide.
Recentemente sono state descritte numerose molecole leganti il DNA aventi la capacità di indurre un aumento di trascrizione dei geni globinici (8). Tra queste citiamo il cisplatino e analoghi del cisplatino (9), la mitramicina (10) e la cromomicina (10). Tali sostanze sono qui indicate con il termine "modificatori del processo di trascrizione".
Nell'essere umano l'attivazione della trascrizione dei geni per le globine γ in soggetti adulti conduce alla produzione di emoglobina fetale mimando il fenotipo HPFH (High Persistance of Fetal Hemoglobin) che conferisce un quadro clinico favorevole a pazienti affetti da βtalassemia, anche in forma omozigote (8). Una terapia impiegante tali molecole nel trattamento di pazienti affetti da β-talassemia potrebbe pertanto rendere tali soggetti maggiormente indipendenti dalla terapia trasfusionale (11-13).
Alla base della presente invenzione vi è pertanto la necessità di progettare, sintetizzare e produrre nuovi modificatori del processo di trascrizione utilizzabili nel trattamento della βtalassemia che siano in grado di indurre un elevato livello di espressione dei geni γglobinici.
E' stato da noi sorprendentemente trovato che numerosi analoghi strutturali della distamicina, un antibiotico descritto nella tecnica nota la cui formula di struttura è di seguito illustrata, soddisfano tali requisiti.
DISTAMICINA A
In particolare, è stato trovato che gli analoghi strutturali della distamicina di seguito illustrati aventi le formule generali (I), (II) e (III) (IV) e (V) ed i loro sali farmaceuticamente accettabili sono in grado di indurre il differenziamento eritroide e la trascrizione del gene per la globina γ umana.
- Analoghi della tallimustina contenenti 2 a 4 anelli pirrolici ed aventi diverse unità alchilanti, di formula generale (I):
in cui:
n è un numero intero scelto tra 2, 3 e 4;
R è 4-[(ZCH2CH2)2N] C6H4CONH; e
Z è scelto dal gruppo che consiste di F, Cl, Br e I.
- Analoghi della tallimustina in cui uno o più anelli pirrolici sono stati sostituiti da un ugual numero di anelli pirazolici e/o imidazolici, di formula generale (II):
FORMULA II
in cui:
n è un numero intero scelto tra 0 (zero), 1 e 2;
Z è scelto dal gruppo che consiste di F, Cl, Br e I;
A, B, C e D sono scelti indipendentemente l'uno dall'altro tra CH oppure N;
X<1 >, X<2 >, X e X<4 >sono scelti indipendentemente l'uno dall'altro tra CH oppure N,
con la condizione che quando X<1 >è N, A è CH; quando X<2 >è N, B è CH; quando X<3 >è N, C è CH e 4
quando X e N, D è CH.
- Derivati della distamicina A in cui il gruppo formilico è stato sostituito da un benzoeterociclo legato ad una unità alchilante, di formula generale (III):
in cui:
n è un numero intero scelto tra 2, 3 e 4;
T è scelto dal gruppo che consiste di 4-[(ZCH2CH2)2N] C6H4CONH, (ZCH2CH2 )2N, e CH2=CZCONH; Z è scelto dal gruppo che consiste di F, Cl, Br e I;
E è scelto dal gruppo che consiste di O (ossigeno) , S e NR1;
R1 è H oppure CH3 ; e
G è CH oppure N.
- Derivati benzoeterociclici della distamicina A in cui gli anelli pirrolici sono stati sostituiti da anelli benzoeterocicli aromatici, ed in cui il gruppo formilico è stato sostituito da una unità alchilante, di formula generale (IV):
in cui:
n è un numero intero scelto tra 1, 2, 3 e 4;
T è scelto dal gruppo che consiste di 4-[(ZCH2CH2)2N]C6H4CONH, (ZCH2CH2)2N, e CH2=CZCONH; Z è scelto dal gruppo che consiste di F, Cl, Br e I;
A è scelto dal gruppo che consiste di O (ossigeno), S e NR1;
R1 è alchile lineare o ramificato avente 1 a 4 atomi di carbonio;
B è CH oppure N.
- Analoghi della distamicina A modificati nella parte ammidinica e caratterizzati da una duplice funzionalità alchilante epossidica od ossiranica, di formula generale (V):
in cui:
R1 ed R2 sono scelti indipendentemente l'uno dall'altro nel gruppo che consiste di idrogeno, alchile lineare o ramificato avente 1 a 4 atomi di carbonio, nitrile (CN) e ossidrile (OH), oppure R1 e R2 formano in combinazione l'uno con l'altro una catena alchilica lineare -(CH2)m_ in cui m è 2 oppure 3.
I composti sopra descritti sono di per sé noti; la loro sintesi chimica è stata descritta da diversi gruppi di ricerca (si vedano ad esempio i riferimenti bibliografici n. 14 per i composti di formula generale I, n. 15 per i composti di formula generale II e n. 16 per i composti di formule generali III, IV e V).
Tuttavia, questi composti sono stati proposti come agenti antitumorali, antivirali (16-18) e antimalarici (19) ma non come induttori del differenziamento cellulare eritroide.
Un primo oggetto della presente invenzione è pertanto l'impiego degli analoghi strutturali della distamicina precedentemente illustrati aventi le formule generali (I), (II) e (III), (IV) e (V) e dei loro sali farmaceuticamente accettabili, come induttori del differenziamento cellulare eritroide per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della β-talassemia.
Sali farmaceuticamente accettabili degli analoghi strutturali della distamicina sopra descritti sono sali con acidi inorganici od organici farmaceuticamente accettabili, quali ad esempio acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido nitrico, acido acetico, acido propionico, acido succinico, acido maionico, acido citrico, acido tartarico, acido metansolfonico, acido p-toluensolfonico.
Come è stato recentemente descritto (9, 10), un trattamento combinato con diversi modificatori del processo di trascrizione permette di incrementare ulteriormente l'espressione dei geni per la globina γ.
Una secondo oggetto della presente invenzione è pertanto l'impiego degli analoghi della distamicina sopra descritti o loro sali farmaceuticamente accettabili in combinazione con almeno un ulteriore modificatore del processo di trascrizione per la preparazione di un medicamento per il trattamento della β-talassemia.
Secondo una forma di attuazione preferita, detto ulteriore modificatore del processo di trascrizione è scelto dal gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP); tra questi sono maggiormente preferiti citosina arabinoside ed acido retinoico.
L'attività degli analoghi della distamicina descritti in precedenza come induttori del differenziamento cellulare eritroide è stata valutata mediante lo studio del differenziamento eritroide indotto in colture di cellule umane.
I risultati di tale studio sono illustrati nella Tabella 1 fornita nel seguito.
L'esempio che segue viene fornito a scopo di illustrazione e non è inteso a limitare in alcun modo la portata dell'invenzione.
ESEMPIO
E' stata valutata l'attività biologica di cinque composti, qui indicati come "composto 1", "composto 2", "composto 3", "composto 4" e "composto 5" appartenenti rispettivamente alla serie con formula generale (I), (II), (III), (IV) e (V):
- Composto 1:
3- (1-metil-4- (1-metil-4- (1-metil-4- (4-bis (2-cloroetil) amminobenzene-2-carbossiammido) pirrolo-2-carbossamido) pirrolo-2-carbossiammido) pirrolo-2-carbossiammido) propionammidina
- Composto 2:
3- (1-metil-4- (1-metil-4- (1-metil-4- (4-bis (2-cloroetil) amino benzene) - imidazolo-2carbossamido) pirrolo-2 -carbossiammido) pirrolo-2-carbossiammido) propionammidina
COMPOSTO 2
- Composto 3:
3-(1-metil-4- (1-metil-4- (1-metil-4- (5,N,N-bis (2-cloroetil) amminobenzofurano-2-carbossiammido) pirrolo-2-carbossamido) pirrolo-2-carbossiammido) pirrolo-2-carbossiammido) carbossiammido) pirrolo-2-carbossiammido) propionammidina
COMPOSTO 3
- Composto 4:
N (3'-dimetilamminopropil)-5-[5-[4-[bis(2-cloroetil)ammino]benzoli)ammino]-5-1H-indolcarbossamido]-benzofurano-2-carbossamido
- Composto 5:
3-(1-metil-4-(1-metil-4-(1-metil-4-(bis-(2-metilossirano) -2-carbossiammido)pirrolo-2-carbossamido)pirrolo-2-carbossiammido)pirrolo-2-carbossiammido) cianopropionammidina
La valutazione dell'attività biologica è stata condotta esaminando la capacità di tali composti di indurre il differenziamento eritroide nella linea cellulare umana K562, che è in grado di differenziare in senso eritroide esprimendo i geni per la globina γ se sottoposta a trattamento con modificatori della risposta biologica adatti a tale scopo (19-24). Il livello di differenziamento è stato valutato analizzando la positività delle cellule alla benzidina (23). Alcuni tra i dati ottenuti sono riportati in Tabella 1, che rappresenta i risultati di cinque esperimenti indipendenti (media ± SD). Come si può facilmente notare, i composti 1-5 sono in grado di indurre un incremento della percentuale di cellule K562 positive alla benzidina, rispetto alle cellule K562 di controllo non trattate.
La produzione di emoglobina è stata valutata mediante elettroforesi su acetato di cellulosa e colorazione del gel con una soluzione a base di benzidina/H2C>2 (23). L'emoglobina prodotta in modo preponderante da cellule K562 trattate con i composti 1-5 è l'Hb Portland (ζ2γ2).
L'espressione dei geni codificanti per le globine γ è stata valutata mediante RT-PCR (reverse transcriptase PCR) e Northern blotting (25). I dati ottenuti dimostrano un aumento di 8-10 volte dell'accumulo intracitoplasmatico di mRNA per la globina γ. Tali valutazioni sono state eseguite dopo 6 giorni di induzione con le molecole indicate.
Un esempio che riguarda i risultati ottenuti eseguendo una RT-PCR quantitativa è mostrato nella Tabella 2.
Inoltre, allo scopo di verificare se analoghi della distamicina in grado di indurre il differenziamento delle cellule K562 fossero anche in grado di stimolare la produzione di HbF in precursori eritroidi umani isolati da sangue periferico, è stata impiegata la tecnica pubbicata da Fibach et al. (26, 27).
I risultati ottenuti hanno dimostrato una incrementata produzione di HbF in cellule trattate con derivati della distamicina capaci di indurre un aumento di trascrizione dei geni per la globina γ in cellule K562.
Tabella 1
Differenziamento eritroide = percentuale di cellule K562 positive alla benzidina.
Tabella 2
*
L 'accumulo di RNA per la globina γ è riportato in Tabella come incremento rispetto a quello di cellule K562 di controllo non trattate.
La tecnica utilizzata è quella della RT-PCR quantitativa (28, 29) utilizzando i seguenti oligonucleotidi-primer e sonda: γ-globin forward primer, 5 '-TGG CAA GAA GGT GCT GAC TTC-3'; γ-globin reverse primer, 5'-TCA CTC AGC TGG GCA AAG G-3'; sonda γ-globin, 5'-FAM-TGG GAG ATG CCA TAA AGC ACC TGG-TAMRA-3' (FAM = 6-carbossi fluoresceina, TAMRA = 6-carbossi-N,N,N' ,Ν'-tetrametilrodamina) .

Claims (8)

  1. RIVENDICAZIONI 1. Impiego di un analogo strutturale della distamicina scelto dal gruppo che consiste di: - composti di formula (I):
    in cui: n è un numero intero scelto tra 2, 3 e 4, R è 4-[(ZCH2CH2)2N]C6H4CONH, e Z è scelto dal gruppo che consiste di F, Cl, Br ed I; - composti di formula (II):
    in cui: n è un numero intero scelto tra 0 (zero), 1 e 2, Z è scelto dal gruppo che consiste di F, Cl, Br e I, A, B, C e D sono scelti indipendentemente l'uno dall'altro tra CH oppure N, X<1 >, X<2 >, X<3 >e X<4 >sono scelti indipendentemente l'uno dall'altro tra CH oppure N, con la condizione che quando X<1 >è N, A è CH; quando X<2 >è N, B è CH; quando X<3 >è N, C è CH e 4 quando X e N, D è CH; - composti di formula (III):
    in cui: n è un numero intero scelto tra 2, 3 e 4, T è scelto nel gruppo che consiste di 4-[(ZCH2CH2)2N]C6H4CONH, (ZCH2CH2)2N, e CH2=CZCONH, Z è scelto nel gruppo che consiste di Cl, Br, F e I, E è scelto nel gruppo che consiste di O (ossigeno), S e NR1 , R1 è H oppure CH3, e G è CH oppure N; - composti di formula (IV):
    in cui: n è un numero intero scelto tra 1, 2, 3 e 4; T è scelto dal gruppo che consiste di 4-[(ZCH2CH2) 2N]C6H4CONH, (ZCH2CH2 )2N, e CH2=CZCONH; Z è scelto dal gruppo che consiste di F, Cl, Br e I; A è scelto dal gruppo che consiste di 0 (ossigeno), S e NR1; R1 è alchile lineare o ramificato avente 1 a 4 atomi di carbonio; B è CH oppure N; -composti di formula (V):
    in cui: R1 ed R2 sono scelti indipendentemente l'uno dall'altro nel gruppo che consiste di idrogeno, alchile lineare o ramificato avente 1 a 4 atomi di carbonio, nitrile (CN) o ossidrile (OH), oppure R1 e R2 formano in combinazione l'uno con l'altro una catena alchilica lineare -(CH2)m<- >in cui m è 2 oppure 3,· - e loro sali farmaceuticamente accettabili, per la preparazione di un medicamento per il trattamento terapeutico della β-talassemia .
  2. 2. Impiego secondo la rivendicazione 1, in cui detto analogo strutturale o suo sale farmaceuticamente accettabile è in combinazione con almeno un altro modificatore del processo di trascrizione scelto dal gruppo che consiste di citosina arabinoside, acido retinoico, plicamicina, mitramicina, idrossiurea, guanina, guanosina trifosfato (GTP), guanosina difosfato (GDP) e guanosina monofosfato (GMP).
  3. 3. Impiego secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui detto analogo strutturale è 3-(1-metil-4-(1-metil-4- (1-metil-4- (4-bis (2-cloroetil) amminobenzene-2-carbossiammido) pirrolo-2-carbossamido) pirrolo-2-carbossiammido) pirrolo-2carbossiammido) propionammidina o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  4. 4. Impiego secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui detto analogo strutturale è 3-(1-metil-4-(1-metil-4- (1-metil-4- (4-bis (2-cloroetil) aminobenzene) -imidazolo-2-carbossamido) pirrolo-2 -carbossiammido) pirrolo-2-carbossiammido) propionammidina o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  5. 5. Impiego secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui detto analogo strutturale è 3-(1-metil-4-(1-metil-4- (1-metil-4- (5,N,N-bis (2-cloroetil) amminobenzofurano-2-carbossiammido) pirrolo-2-carbossamido) pirrolo-2-carbossiammido) pirrolo-2 -carbossiammido) carbossiammido) pirrolo-2-carbossiammido) propionammidina o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  6. 6. Impiego secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui detto analogo strutturale è N(3'-dimetilamminopropil) -5- [5-[4-[bis (2-cloroetil) ammino] benzoil) ammino]-5 -1H-indolcarbossamido] -benzofurano-2-carbossamido o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  7. 7.Impiego secondo la rivendicazione 1 oppure 2, in cui detto analogo strutturale è 3- (1-metil-4- (1-metil-4- (1-metil-4- (bis- (2-metilossirano) -2-carbossiammido) pirrolo-2-carbossamido) pirrolo-2-carbossiammido) pirrolo-2-carbossiammido) cianopropionammidina o un suo sale farmaceuticamente accettabile.
  8. 8 . Impiego secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1 a 7, in cui detto sale farmaceuticamente accettabile è un sale di un acido scelto dal gruppo che consiste di acido cloridrico, acido bromidrico, acido solforico, acido nitrico, acido acetico, acido propionico, acido succinico, acido maionico, acido citrico, acido tartarico, acido metansolfonico e acido ptoluensolfonico .
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