JPH05148227A - 抗腫瘍活性を有するヘテロ環式オリゴペプチド - Google Patents
抗腫瘍活性を有するヘテロ環式オリゴペプチドInfo
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】次の式（Ｉ）
〔例えば、２′−（２，３−エポキシプロピオニル）−
５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドー
ル−２−カルボヒドラジド〕で表わされるヘテロ環式オ
リゴペプチド誘導体、これらの異性体及びこれらの薬学
的に許容し得る塩、その製造方法、その中間体及びそれ
を含む薬剤組成物。 【効果】この化合物は腫瘍細胞に対して細胞増殖抑制の
性質を示す。
５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドー
ル−２−カルボヒドラジド〕で表わされるヘテロ環式オ
リゴペプチド誘導体、これらの異性体及びこれらの薬学
的に許容し得る塩、その製造方法、その中間体及びそれ
を含む薬剤組成物。 【効果】この化合物は腫瘍細胞に対して細胞増殖抑制の
性質を示す。
Description
【０００１】本発明は癌細胞に対して細胞増殖抑制の性
質を有するヘテロ環式オリゴペプチド誘導体、それらの
製造方法、中間生成物及びそれらを含有する薬剤組成物
に関するものである。
質を有するヘテロ環式オリゴペプチド誘導体、それらの
製造方法、中間生成物及びそれらを含有する薬剤組成物
に関するものである。
【０００２】本発明の化合物は次の式（Ｉ）：
【０００３】
【化７】 ［式中、Ａは水素；−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−位がハ
ロゲンで置換されているアクリル基、非置換又は２−位
もしくは３−位がメチルで置換されているオキシラニ
ル、アジリジニル、シクロプロピル、４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル、脂環式
α，β−不飽和ケトン又はラクトンを示す）；又は−Ｎ
Ｒ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は同一の意味を有し、共に２−
位がハロゲンもしくは−ＯＳＯ2 Ｒ4 基（Ｒ4 はＣ2 −
Ｃ4のアルキルもしくはフェニル基）で置換されている
Ｃ2 −Ｃ4 のアルキル基であるか、或いはＲ2 及びＲ3
の一方が水素であり、他方が上記の定義と同一の意味を
有するものである）を示し、Ｂは水素；又は−（Ｃ
Ｈ2 ）m ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は上記の定義と同一であ
り、ｍは０もしくは１〜３の整数である）を示すが、Ａ
が水素である場合にはＢは水素以外の基であり、Ａが水
素以外の上記に定義した他の意味を有する場合にはＢは
水素に限られ、Ｚ及びＺ′のそれぞれは、独立して−Ｃ
Ｈ＝又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｘ及びＸ′のそれぞれ
は独立してＮ，Ｏ又はＳであり、ｎは０又は１を示す］
で表わされる。
ロゲンで置換されているアクリル基、非置換又は２−位
もしくは３−位がメチルで置換されているオキシラニ
ル、アジリジニル、シクロプロピル、４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル、脂環式
α，β−不飽和ケトン又はラクトンを示す）；又は−Ｎ
Ｒ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は同一の意味を有し、共に２−
位がハロゲンもしくは−ＯＳＯ2 Ｒ4 基（Ｒ4 はＣ2 −
Ｃ4のアルキルもしくはフェニル基）で置換されている
Ｃ2 −Ｃ4 のアルキル基であるか、或いはＲ2 及びＲ3
の一方が水素であり、他方が上記の定義と同一の意味を
有するものである）を示し、Ｂは水素；又は−（Ｃ
Ｈ2 ）m ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は上記の定義と同一であ
り、ｍは０もしくは１〜３の整数である）を示すが、Ａ
が水素である場合にはＢは水素以外の基であり、Ａが水
素以外の上記に定義した他の意味を有する場合にはＢは
水素に限られ、Ｚ及びＺ′のそれぞれは、独立して−Ｃ
Ｈ＝又は−ＣＨ＝ＣＨ−であり、Ｘ及びＸ′のそれぞれ
は独立してＮ，Ｏ又はＳであり、ｎは０又は１を示す］
で表わされる。
【０００４】式（Ｉ）で示される化合物における置換基
の好ましい意味は、Ｒ1 が２−ブロモアクリリル、オキ
シラニル又は４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル、ｍが０又は２、Ｒ2 及びＲ3 が２−
クロロエチルのようなハロゲンによって２−位が置換さ
れているＣ2 −Ｃ4 アルキル基又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＯＳＯ2 Ｒ4 （Ｒ4 は好ましくはメチル）のような−Ｏ
ＳＯ2 Ｒ4 基によって２−位が置換されているＣ2 −Ｃ
4 アルキル基、Ｚ′が−ＣＨ＝、Ｘ及びＸ′がそれぞれ
独立して窒素又は酸素、ｎが１である。
の好ましい意味は、Ｒ1 が２−ブロモアクリリル、オキ
シラニル又は４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル、ｍが０又は２、Ｒ2 及びＲ3 が２−
クロロエチルのようなハロゲンによって２−位が置換さ
れているＣ2 −Ｃ4 アルキル基又は−ＣＨ2 −ＣＨ2 −
ＯＳＯ2 Ｒ4 （Ｒ4 は好ましくはメチル）のような−Ｏ
ＳＯ2 Ｒ4 基によって２−位が置換されているＣ2 −Ｃ
4 アルキル基、Ｚ′が−ＣＨ＝、Ｘ及びＸ′がそれぞれ
独立して窒素又は酸素、ｎが１である。
【０００５】本発明における好ましい化合物の１群は式
（Ｉ）中の記号が、Ａは水素、Ｂは−（ＣＨ2 ）m ＮＨ
ＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−ブロモアクリリル、オキシラニル
もしくは４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル、ｍは０又は２）、ＺはＸが酸素のときに
は−ＣＨ＝、Ｘが窒素のときには−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｚ′
は−ＣＨ＝、Ｘ′は窒素、ｎは０又は１、で示される化
合物である。
（Ｉ）中の記号が、Ａは水素、Ｂは−（ＣＨ2 ）m ＮＨ
ＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−ブロモアクリリル、オキシラニル
もしくは４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］フェニル、ｍは０又は２）、ＺはＸが酸素のときに
は−ＣＨ＝、Ｘが窒素のときには−ＣＨ＝ＣＨ−、Ｚ′
は−ＣＨ＝、Ｘ′は窒素、ｎは０又は１、で示される化
合物である。
【０００６】本発明の好ましい化合物の別の１群は式
（Ｉ）中の記号が、Ａは−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−ブ
ロモアクリリル、オキシラニル、４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニルである）又は−
ＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は同一の意味を有し、それら
が２−位がハロゲンで置換されているＣ2 −Ｃ4 のアル
キル基の場合には好ましくは２−クロロエチルであ
る）、Ｚ及びＺ′は共に−ＣＨ＝、Ｘ及びＸ′は共に窒
素、Ｂは水素、ｎは１で示される化合物である。
（Ｉ）中の記号が、Ａは−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−ブ
ロモアクリリル、オキシラニル、４−［Ｎ，Ｎ−ビス
（２−クロロエチル）アミノ］フェニルである）又は−
ＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は同一の意味を有し、それら
が２−位がハロゲンで置換されているＣ2 −Ｃ4 のアル
キル基の場合には好ましくは２−クロロエチルであ
る）、Ｚ及びＺ′は共に−ＣＨ＝、Ｘ及びＸ′は共に窒
素、Ｂは水素、ｎは１で示される化合物である。
【０００７】本発明の好ましい化合物の特別な例には次
のものがある。
のものがある。
【０００８】２′−（α−ブロモアクリロイル）−５−
（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドール−
２−カルボヒドラジド、２′−（２，３−エポキシプロ
ピオニル）−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミ
ド）インドール−２−カルボヒドラジド、２′−［４−
（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミノ）ベンゾイ
ル］−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）イ
ンドール−２−カルボヒドラジド、２′−（α−ブロモ
アクリロイル）−５−（キノリン−２−カルボキシアミ
ド）インドール−２−カルボヒドラジド、２′−（２，
３−エポキシプロピオニル）−５−（キノリン−２−カ
ルボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド、
２′−［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミ
ノ）ベンゾイル］−５−（キノリン−２−カルボキシア
ミド）インドール−２−カルボヒドラジド、５−［５−
［４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベン
ゾイルアミノ］インドール−２−カルボキシアミド］イ
ンドール−２−カルボキシアミド、５−［５−（２，３
−エポキシプロピオニルアミノ）インドール−２−カル
ボキシアミド］インドール−２−カルボキシアミド、５
−［５−（α−ブロモアクリロイルアミノ）インドール
−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキシ
アミド、５−［５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］インドール−２−カルボキシアミド］イン
ドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイ
ルアミノ］エチル）−５−［ベンゾフラン−２−カルボ
キシアミド］インドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−
［２−（２，３−エポキシプロピオニルアミノ）エチ
ル］−５−［ベンゾフラン−２−カルボキシアミド］イ
ンドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−（α−ブ
ロモアクリロイルアミノ）エチル］−５−［ベンゾフラ
ン−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキ
シアミド、Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］−５−
［キノリン−２−カルボキシアミド］インドール−２−
カルボキシアミド、Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロ
ピオニルアミノ）エチル］−５−［キノリン−２−カル
ボキシアミド］インドール−２−カルボキシアミド、Ｎ
−［２−（α−ブロモアクリロイルアミノ）エチル］−
５−［キノリン−２−カルボキシアミド］インドール−
２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エ
チル］キノリン−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−
（２，３−エポキシプロピオニルアミノ）エチル］キノ
リン−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−（α−ブロモ
アクリロイルアミノ）エチル］キノリン−２−カルボキ
シアミド。
（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドール−
２−カルボヒドラジド、２′−（２，３−エポキシプロ
ピオニル）−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミ
ド）インドール−２−カルボヒドラジド、２′−［４−
（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミノ）ベンゾイ
ル］−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）イ
ンドール−２−カルボヒドラジド、２′−（α−ブロモ
アクリロイル）−５−（キノリン−２−カルボキシアミ
ド）インドール−２−カルボヒドラジド、２′−（２，
３−エポキシプロピオニル）−５−（キノリン−２−カ
ルボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド、
２′−［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミ
ノ）ベンゾイル］−５−（キノリン−２−カルボキシア
ミド）インドール−２−カルボヒドラジド、５−［５−
［４−Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベン
ゾイルアミノ］インドール−２−カルボキシアミド］イ
ンドール−２−カルボキシアミド、５−［５−（２，３
−エポキシプロピオニルアミノ）インドール−２−カル
ボキシアミド］インドール−２−カルボキシアミド、５
−［５−（α−ブロモアクリロイルアミノ）インドール
−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキシ
アミド、５−［５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］インドール−２−カルボキシアミド］イン
ドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−［４−
［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイ
ルアミノ］エチル）−５−［ベンゾフラン−２−カルボ
キシアミド］インドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−
［２−（２，３−エポキシプロピオニルアミノ）エチ
ル］−５−［ベンゾフラン−２−カルボキシアミド］イ
ンドール−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−（α−ブ
ロモアクリロイルアミノ）エチル］−５−［ベンゾフラ
ン−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキ
シアミド、Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロ
ロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］−５−
［キノリン−２−カルボキシアミド］インドール−２−
カルボキシアミド、Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロ
ピオニルアミノ）エチル］−５−［キノリン−２−カル
ボキシアミド］インドール−２−カルボキシアミド、Ｎ
−［２−（α−ブロモアクリロイルアミノ）エチル］−
５−［キノリン−２−カルボキシアミド］インドール−
２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス（２−クロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エ
チル］キノリン−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−
（２，３−エポキシプロピオニルアミノ）エチル］キノ
リン−２−カルボキシアミド、Ｎ−［２−（α−ブロモ
アクリロイルアミノ）エチル］キノリン−２−カルボキ
シアミド。
【０００９】本発明は、式（Ｉ）の化合物の薬学的に許
容し得る塩も、また単独又は混合物の形態の可能な異性
体も包含するものである。“薬学的に許容し得る塩”と
いう言葉は薬学的に許容し得る酸、すなわち塩酸、臭化
水素酸、硝酸及び硫酸のような無機の酸又はクエン酸、
酒石酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸及
びエタンスルホン酸のような有機の酸のいずれかとの塩
を含むものである。
容し得る塩も、また単独又は混合物の形態の可能な異性
体も包含するものである。“薬学的に許容し得る塩”と
いう言葉は薬学的に許容し得る酸、すなわち塩酸、臭化
水素酸、硝酸及び硫酸のような無機の酸又はクエン酸、
酒石酸、マレイン酸、フマール酸、メタンスルホン酸及
びエタンスルホン酸のような有機の酸のいずれかとの塩
を含むものである。
【００１０】本発明のもう１つの目的は式（Ｉ）の化合
物を製造する方法に関する。式（Ｉ）中のＡが水素、Ｂ
が−（ＣＨ2 ）m ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 及びｍは上記に定
義した通り）である化合物は、式（II）：
物を製造する方法に関する。式（Ｉ）中のＡが水素、Ｂ
が−（ＣＨ2 ）m ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 及びｍは上記に定
義した通り）である化合物は、式（II）：
【００１１】
【化８】 （式中、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′，ｍ及びｎは上記の定義と
同一である）で表わされる化合物と、式（III)：
同一である）で表わされる化合物と、式（III)：
【００１２】
【化９】 （式中Ｒ1 は上記の定義と同一であり、Ｌは塩素もしく
は臭素などのハロゲン、イミダゾリル、ピバロイルオキ
シ又はイソブチルオキシカルボニルオキシ基のような離
脱基を示す）で表わされる化合物とを反応させることに
よって製造することができる。また、式（III)の化合物
を、式（IV）：
は臭素などのハロゲン、イミダゾリル、ピバロイルオキ
シ又はイソブチルオキシカルボニルオキシ基のような離
脱基を示す）で表わされる化合物とを反応させることに
よって製造することができる。また、式（III)の化合物
を、式（IV）：
【００１３】
【化１０】 （式中、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎは上記の定義と同一
である）で表わされる化合物と反応させて、Ｂが水素、
Ａが−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は上記の定義と同一であ
る）、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎが上記の定義と同一で
ある式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。さらにま
た、式（IV）の化合物を式（Ｖ）：
である）で表わされる化合物と反応させて、Ｂが水素、
Ａが−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は上記の定義と同一であ
る）、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎが上記の定義と同一で
ある式（Ｉ）の化合物を得ることもできる。さらにま
た、式（IV）の化合物を式（Ｖ）：
【００１４】
【化１１】 （式中、Ｙは水素又はＣ1 −Ｃ2 のアルキル基）で表わ
される化合物と反応させて、式（VI）
される化合物と反応させて、式（VI）
【００１５】
【化１２】 （式中、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎは上記の定義と同一
であり、Ｙ′はＹと同一の意味を示す）で表わされる化
合物を得、これを式（Ｉ）中のＢが水素、Ａが−ＮＲ2
Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は上記の定義と同一である）、Ｘ，
Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎが上記の定義と同一である化合物
に変換することもできる。また、式（Ｉ）の化合物は任
意に該式の別の化合物に変え、さらに任意にその薬学的
に許容し得る塩の１つに変換することもできる。
であり、Ｙ′はＹと同一の意味を示す）で表わされる化
合物を得、これを式（Ｉ）中のＢが水素、Ａが−ＮＲ2
Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は上記の定義と同一である）、Ｘ，
Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎが上記の定義と同一である化合物
に変換することもできる。また、式（Ｉ）の化合物は任
意に該式の別の化合物に変え、さらに任意にその薬学的
に許容し得る塩の１つに変換することもできる。
【００１６】式（II）もしくは式（IV）の化合物と式
（III)の化合物との間の反応は、好ましくは溶媒の存在
下式（II）又は（IV）の化合物１モルに対して式（III)
の化合物 1.1〜２モルの割合で過剰量の式（III)の化合
物を用いて行われる。
（III)の化合物との間の反応は、好ましくは溶媒の存在
下式（II）又は（IV）の化合物１モルに対して式（III)
の化合物 1.1〜２モルの割合で過剰量の式（III)の化合
物を用いて行われる。
【００１７】溶媒は好ましくはジメチルスルホキシドの
ようなジアルキルスルホキシド、脂肪酸、ジメチルホル
ムアミドのようなジアルキルアミド、ピリジンのような
ヘテロ環式アミン、脂肪族アルコール又は水から選択さ
れる不活性の有機溶媒である。特に好ましい溶媒はジメ
チルホルムアミドである。反応温度は約20〜80℃の範囲
でよい。反応に必要な時間は約 0.5〜24時間の範囲で変
えられる。
ようなジアルキルスルホキシド、脂肪酸、ジメチルホル
ムアミドのようなジアルキルアミド、ピリジンのような
ヘテロ環式アミン、脂肪族アルコール又は水から選択さ
れる不活性の有機溶媒である。特に好ましい溶媒はジメ
チルホルムアミドである。反応温度は約20〜80℃の範囲
でよい。反応に必要な時間は約 0.5〜24時間の範囲で変
えられる。
【００１８】式（IV）の化合物と式（Ｖ）の化合物との
間の反応は、好ましくは溶媒の存在下、式（IV）の化合
物１モルに対して式（Ｖ）の化合物25〜50モルの割合
で、過剰量の式（Ｖ）の化合物を用いて行われる。溶媒
は水、メタノールもしくはエタノールのような脂肪族ア
ルコール、酢酸のような脂肪族カルボン酸、ジメチルホ
ルムアミドのような脂肪酸のジアルキルアミド、ジメチ
ルスルホキシドのようなジアルキルスルホキシド、ジオ
キサン又はジメトキシエタンがよい。特に好ましい溶媒
はメタノールである。反応温度は約−20〜25℃の範囲で
よい。反応に必要な時間は約２〜48時間の範囲で変えら
れる。
間の反応は、好ましくは溶媒の存在下、式（IV）の化合
物１モルに対して式（Ｖ）の化合物25〜50モルの割合
で、過剰量の式（Ｖ）の化合物を用いて行われる。溶媒
は水、メタノールもしくはエタノールのような脂肪族ア
ルコール、酢酸のような脂肪族カルボン酸、ジメチルホ
ルムアミドのような脂肪酸のジアルキルアミド、ジメチ
ルスルホキシドのようなジアルキルスルホキシド、ジオ
キサン又はジメトキシエタンがよい。特に好ましい溶媒
はメタノールである。反応温度は約−20〜25℃の範囲で
よい。反応に必要な時間は約２〜48時間の範囲で変えら
れる。
【００１９】式（VI）の化合物の、Ａが−ＮＲ2 Ｒ
3 （Ｒ2 及びＲ3 は上記の定義と同一）である式（Ｉ）
の化合物への変換は通常有機化学で使用される反応によ
って行われる。例えば、式（VI）の化合物を、塩素、臭
素、チオニルクロリドのようなチオニルハライド又はメ
タンスルホニルクロリドのようなスルホニルハライドな
どのハロゲン化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得て
もよい。
3 （Ｒ2 及びＲ3 は上記の定義と同一）である式（Ｉ）
の化合物への変換は通常有機化学で使用される反応によ
って行われる。例えば、式（VI）の化合物を、塩素、臭
素、チオニルクロリドのようなチオニルハライド又はメ
タンスルホニルクロリドのようなスルホニルハライドな
どのハロゲン化剤と反応させて式（Ｉ）の化合物を得て
もよい。
【００２０】同様に式（VI）の化合物と、式Ｒ4 ＳＯ3
Ｈ（Ｒ4 は上記の定義と同一である）のスルホン酸、又
は更に好ましくは対応するスルホニルクロリドなどのス
ルホニルハライドもしくは無水物のような上記スルホン
酸の反応性誘導体とを反応させて式（Ｉ）の化合物を得
てもよい。
Ｈ（Ｒ4 は上記の定義と同一である）のスルホン酸、又
は更に好ましくは対応するスルホニルクロリドなどのス
ルホニルハライドもしくは無水物のような上記スルホン
酸の反応性誘導体とを反応させて式（Ｉ）の化合物を得
てもよい。
【００２１】また、式（Ｉ）の化合物を式（Ｉ）の別の
化合物へ任意に変換したり、式（Ｉ）の化合物を任意に
塩化したり、更に塩から遊離の化合物を任意に製造した
りするには公知の方法に従って行なえばよい。式（Ｉ）
の異性体の混合物を単一の異性体に分けるために用いら
れる分別晶出及びクロマトグラフィーは通常の方法に従
って行なわれる。
化合物へ任意に変換したり、式（Ｉ）の化合物を任意に
塩化したり、更に塩から遊離の化合物を任意に製造した
りするには公知の方法に従って行なえばよい。式（Ｉ）
の異性体の混合物を単一の異性体に分けるために用いら
れる分別晶出及びクロマトグラフィーは通常の方法に従
って行なわれる。
【００２２】本発明のもう一つの態様は、式（II），
（IV）及び（VI）の中間生成物に関するものである。こ
れらの化合物は新規であり、またこれらは市販の化合物
又は公知の方法（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，1958，80，4621）
で製造される化合物から出発する通常のアミド化反応を
行うことによって製造し得る。式（III)の化合物は公知
の化合物であり、カルボキシを元にした化合物を通常行
われている方法で活性化することによって製造でき、ま
た式（Ｖ）の化合物は市販されている化合物である。
（IV）及び（VI）の中間生成物に関するものである。こ
れらの化合物は新規であり、またこれらは市販の化合物
又は公知の方法（Ｊ．Ａ．Ｃ．Ｓ．，1958，80，4621）
で製造される化合物から出発する通常のアミド化反応を
行うことによって製造し得る。式（III)の化合物は公知
の化合物であり、カルボキシを元にした化合物を通常行
われている方法で活性化することによって製造でき、ま
た式（Ｖ）の化合物は市販されている化合物である。
【００２３】本発明の式（Ｉ）の化合物は腫瘍細胞に対
して細胞増殖抑制の性質を有するので、例えば乳癌、肺
癌、膀胱癌のような癌腫；結腸癌、卵巣及び子宮内膜の
腫瘍のような種々の腫瘍の増殖を抑制するのに有用であ
る。本発明の化合物を適用し得る他の新生物には、例え
ば軟組織肉腫及び骨肉腫のような肉腫及び例えば白血病
のような血液の腫瘍があげられる。
して細胞増殖抑制の性質を有するので、例えば乳癌、肺
癌、膀胱癌のような癌腫；結腸癌、卵巣及び子宮内膜の
腫瘍のような種々の腫瘍の増殖を抑制するのに有用であ
る。本発明の化合物を適用し得る他の新生物には、例え
ば軟組織肉腫及び骨肉腫のような肉腫及び例えば白血病
のような血液の腫瘍があげられる。
【００２４】表１及び表２は本発明の生成物の腫瘍細胞
に対する細胞増殖抑制の性質を説明したものである。
に対する細胞増殖抑制の性質を説明したものである。
【００２５】 表 １ ２′−（α−ブロモアクリロイル）−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシア ミド）インドール−２−カルボヒドラジドの抗腫瘍活性 腫瘍細胞 ＩＣ50（γ／ml） Ｌ 1210 0.188 Ｌ 1210／ＬＰＡＭ 0.188 ＬＯＶＯ 0.478 ＬＯＶＯ／Ｄ 0.500 表 ２ ２′−［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミノ）ベンゾイル］−５ −［ベンゾフラン−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボヒドラジド の抗腫瘍活性 腫瘍細胞 ＩＣ50（γ／ml） Ｌ 1210 1.45 Ｌ 1210／ＬＰＡＭ 1.40 ＬＯＶＯ 42 本発明の化合物は、通常の手段、例えば静脈注射もしく
は点滴により非経口的に、筋肉内的に、皮下的に、局所
的に又は経口的に投与し得る。投与量は患者の年齢、体
重及び症状、並びに投与の手段によって決る。例えば成
人への適当な投与量は、１回約 0.1〜100mg で１日に１
〜４回の範囲である。
は点滴により非経口的に、筋肉内的に、皮下的に、局所
的に又は経口的に投与し得る。投与量は患者の年齢、体
重及び症状、並びに投与の手段によって決る。例えば成
人への適当な投与量は、１回約 0.1〜100mg で１日に１
〜４回の範囲である。
【００２６】本発明の薬剤組成物は、活性物質として式
（Ｉ）の化合物を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容し
得る賦形剤と共に含有している。本発明の薬剤組成物は
通常、一般的な方法に従って調製され、薬学的に適当な
形で投与される。例えば静脈注射もしくは点滴用の溶液
は、担体として例えば無菌の水を含有し、好ましくは無
菌の等張生理食塩水溶液の形態である。筋肉内注射用の
懸濁液又は溶液は活性化合物と共に薬学的に許容し得る
担体、例えば無菌の水、オリーブ油、エチルオレエー
ト、プロピレングリコールのようなグリコール類、及び
所望により適切な量のリドカイン塩酸塩を含有していて
もよい。例えば皮膚科の処置用のクリーム、ローション
又はペーストのような局所的に適用する為の形態におい
ては、活性成分に一般的な油性又は乳化性の賦形剤を混
合させてもよい。固体経口の形態例えば錠剤及びカプセ
ルは活性化合物と共に、例えばラクトース、デキストロ
ース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ及び
馬鈴薯でんぷんのような希釈剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくは
カルシウム及び／又はポリエチレングリコールのような
潤滑剤、例えばでんぷん類、アラビアゴム、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンのような結合剤、例えばでんぷん、ア
ルギン酸、アルギネート、でんぷんグリコール酸ナトリ
ウムのような離解剤、泡起性混合物、染料、甘味料、例
えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート
のような湿潤剤及び、一般に薬剤の調合において使用さ
れる非毒性でかつ薬理学的に不活性の物質を含有しても
よい。該医薬製剤は公知の方法、例えば混合、粒状化、
錠剤化、糖衣化又はフイルムコーティングの工程によっ
て製造される。
（Ｉ）の化合物を、１つ又はそれ以上の薬学的に許容し
得る賦形剤と共に含有している。本発明の薬剤組成物は
通常、一般的な方法に従って調製され、薬学的に適当な
形で投与される。例えば静脈注射もしくは点滴用の溶液
は、担体として例えば無菌の水を含有し、好ましくは無
菌の等張生理食塩水溶液の形態である。筋肉内注射用の
懸濁液又は溶液は活性化合物と共に薬学的に許容し得る
担体、例えば無菌の水、オリーブ油、エチルオレエー
ト、プロピレングリコールのようなグリコール類、及び
所望により適切な量のリドカイン塩酸塩を含有していて
もよい。例えば皮膚科の処置用のクリーム、ローション
又はペーストのような局所的に適用する為の形態におい
ては、活性成分に一般的な油性又は乳化性の賦形剤を混
合させてもよい。固体経口の形態例えば錠剤及びカプセ
ルは活性化合物と共に、例えばラクトース、デキストロ
ース、サッカロース、セルロース、コーンスターチ及び
馬鈴薯でんぷんのような希釈剤、例えばシリカ、タル
ク、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムもしくは
カルシウム及び／又はポリエチレングリコールのような
潤滑剤、例えばでんぷん類、アラビアゴム、ゼラチン、
メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ポリ
ビニルピロリドンのような結合剤、例えばでんぷん、ア
ルギン酸、アルギネート、でんぷんグリコール酸ナトリ
ウムのような離解剤、泡起性混合物、染料、甘味料、例
えばレシチン、ポリソルベート、ラウリルサルフェート
のような湿潤剤及び、一般に薬剤の調合において使用さ
れる非毒性でかつ薬理学的に不活性の物質を含有しても
よい。該医薬製剤は公知の方法、例えば混合、粒状化、
錠剤化、糖衣化又はフイルムコーティングの工程によっ
て製造される。
【００２７】更に、本発明は処置の必要な患者に本発明
の組成物を投与することからなる腫瘍の処置方法も提供
する。
の組成物を投与することからなる腫瘍の処置方法も提供
する。
【００２８】
【実施例】以下の実施例において、ＤＭＳＯ，ＴＨＦ及
びＤＭＦという用語はそれぞれジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを表すも
のである。次の実施例は本発明を例示するものであり、
制限を加えるものではない。
びＤＭＦという用語はそれぞれジメチルスルホキシド、
テトラヒドロフラン及びジメチルホルムアミドを表すも
のである。次の実施例は本発明を例示するものであり、
制限を加えるものではない。
【００２９】実施例１ ２，３−エポキシプロピオン酸(132mg）のＤＭＦ（３m
l）80％撹拌溶液に、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−カルボニル
ジイミダゾール(194mg）を加え、混合物を室温で45分間
静置させた後、次いで５−（ベンゾフラン−２−カルボ
キシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド(200m
g）のＤＭＦ（５ml）溶液で処理した。室温で１時間静
置後溶液を水に注入し、白色固体を収集、水洗して２′
−（２，３−エポキシプロピオニル）−５−（ベンゾフ
ラン−２−カルボキシアミド）インドール−２−カルボ
ヒドラジド 190mgを得た。
l）80％撹拌溶液に、窒素雰囲気下Ｎ，Ｎ−カルボニル
ジイミダゾール(194mg）を加え、混合物を室温で45分間
静置させた後、次いで５−（ベンゾフラン−２−カルボ
キシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド(200m
g）のＤＭＦ（５ml）溶液で処理した。室温で１時間静
置後溶液を水に注入し、白色固体を収集、水洗して２′
−（２，３−エポキシプロピオニル）−５−（ベンゾフ
ラン−２−カルボキシアミド）インドール−２−カルボ
ヒドラジド 190mgを得た。
【００３０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.7-3.2
（２Ｈ，ｍ）；3.53（１Ｈ，ｄｄ）；7.21（１Ｈ，ｂ
ｓ）； 7.25-8.10（７Ｈ，ｍ）；8.13（１Ｈ，ｂｓ）；
10.38（３Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｂｓ）。
（２Ｈ，ｍ）；3.53（１Ｈ，ｄｄ）；7.21（１Ｈ，ｂ
ｓ）； 7.25-8.10（７Ｈ，ｍ）；8.13（１Ｈ，ｂｓ）；
10.38（３Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｂｓ）。
【００３１】同様の方法で次の化合物を得た。
【００３２】２′−（２，３−エポキシプロピオニル）
−５−（キノリン−２−カルボキシアミド）インドール
−２−カルボヒドラジド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.70-3.18（２Ｈ，
ｍ）；3.52（１Ｈ，ｄｄ）；7.10-8.80（10Ｈ，ｍ）；
10.15-10.55（２Ｈ，ｂｒ）； 10.65（１Ｈ，ｓ）；11.
75（１Ｈ，ｂｓ）。
−５−（キノリン−２−カルボキシアミド）インドール
−２−カルボヒドラジド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.70-3.18（２Ｈ，
ｍ）；3.52（１Ｈ，ｄｄ）；7.10-8.80（10Ｈ，ｍ）；
10.15-10.55（２Ｈ，ｂｒ）； 10.65（１Ｈ，ｓ）；11.
75（１Ｈ，ｂｓ）。
【００３３】５−［５−（２，３−エポキシプロピオニ
ルアミノ）インドール−２−カルボキシアミド］インド
ール−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.71-3.20（２Ｈ，
ｍ）； 3.5（１Ｈ，ｄｄ）；6.8-8.2（10Ｈ，ｍ）； 1
0.31（２Ｈ，ｓ）； 11.55（１Ｈ，ｂｓ）； 12.09（１
Ｈ，ｂｓ）。
ルアミノ）インドール−２−カルボキシアミド］インド
ール−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.71-3.20（２Ｈ，
ｍ）； 3.5（１Ｈ，ｄｄ）；6.8-8.2（10Ｈ，ｍ）； 1
0.31（２Ｈ，ｓ）； 11.55（１Ｈ，ｂｓ）； 12.09（１
Ｈ，ｂｓ）。
【００３４】Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロピオニ
ルアミノ）エチル］−５−［ベンゾフラン−２−カルボ
キシアミド］インドール−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：2.6-2.95（２Ｈ，ｍ）；
3.0-3.7（５Ｈ，ｍ）；6.9-8.25（10Ｈ，ｍ）；8-8.45
（１Ｈ，ｂｒ）；10.3（１Ｈ，ｓ）；11.5（１Ｈ，ｂ
ｓ）。Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロピオニルアミ
ノ）エチル］−５−［キノリン−２−カルボキシアミ
ド］インドール−２−カルボキシアミド。
ルアミノ）エチル］−５−［ベンゾフラン−２−カルボ
キシアミド］インドール−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：2.6-2.95（２Ｈ，ｍ）；
3.0-3.7（５Ｈ，ｍ）；6.9-8.25（10Ｈ，ｍ）；8-8.45
（１Ｈ，ｂｒ）；10.3（１Ｈ，ｓ）；11.5（１Ｈ，ｂ
ｓ）。Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロピオニルアミ
ノ）エチル］−５−［キノリン−２−カルボキシアミ
ド］インドール−２−カルボキシアミド。
【００３５】Ｎ−［２−（２，３−エポキシプロピオニ
ルアミノ）エチル］キノリン−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.6-3.0（２Ｈ，ｍ）；
3.05-3.80（５Ｈ，ｍ）； 7.4-8.7（７Ｈ，ｍ）；8.95
（１Ｈ，ｂｔ）。
ルアミノ）エチル］キノリン−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.6-3.0（２Ｈ，ｍ）；
3.05-3.80（５Ｈ，ｍ）； 7.4-8.7（７Ｈ，ｍ）；8.95
（１Ｈ，ｂｔ）。
【００３６】実施例２ −10℃に冷却した５−［５−アミノインドール−２−カ
ルボキシアミド］インドール−２−カルボキシアミド塩
酸塩（１ｇ）のメタノール(150ml）撹拌溶液に、冷エチ
レンオキシド（15ml）を加えた。
ルボキシアミド］インドール−２−カルボキシアミド塩
酸塩（１ｇ）のメタノール(150ml）撹拌溶液に、冷エチ
レンオキシド（15ml）を加えた。
【００３７】反応フラスコを密閉し、室温で一晩静置さ
せた。メタノール及び過剰のエチレンオキシドを減圧下
除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、５−［５−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］インドール
−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキシ
アミド(860mg) を得た。
せた。メタノール及び過剰のエチレンオキシドを減圧下
除去し、残渣を酢酸エチルで洗浄し、５−［５−［Ｎ，
Ｎ−ビス（２−ヒドロキシエチル）アミノ］インドール
−２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキシ
アミド(860mg) を得た。
【００３８】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 2.90-3.80
（８Ｈ，ｍ）； 6.9-8.2（10Ｈ，ｍ）； 10.28（１Ｈ，
ｓ）； 11.54（１Ｈ，ｂｓ）； 12.09（１Ｈ，ｂｓ）。
（８Ｈ，ｍ）； 6.9-8.2（10Ｈ，ｍ）； 10.28（１Ｈ，
ｓ）； 11.54（１Ｈ，ｂｓ）； 12.09（１Ｈ，ｂｓ）。
【００３９】実施例３ ０−５℃に冷却した５−［５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ヒ
ドロキシエチル）アミノ］インドール−２−カルボキシ
アミド］インドール−２−カルボキシアミド(860mg）の
ピリジン（10ml）溶液を、ピリジン（３ml）中メタンス
ルホニルクロリド（0.34ml）で１時間処理した。メタノ
ール（10ml）を添加後、反応混合物を室温まで温めた。
溶媒を真空下除去し、残渣をアセトンで洗浄し、収集し
て５−［５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］インドール−２−カルボキシアミド］インドール−
２−カルボキシアミド(470mg) を得た。
ドロキシエチル）アミノ］インドール−２−カルボキシ
アミド］インドール−２−カルボキシアミド(860mg）の
ピリジン（10ml）溶液を、ピリジン（３ml）中メタンス
ルホニルクロリド（0.34ml）で１時間処理した。メタノ
ール（10ml）を添加後、反応混合物を室温まで温めた。
溶媒を真空下除去し、残渣をアセトンで洗浄し、収集し
て５−［５−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）アミ
ノ］インドール−２−カルボキシアミド］インドール−
２−カルボキシアミド(470mg) を得た。
【００４０】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 3.20-3.70
（８Ｈ，ｍ）；6.9-8.25（10Ｈ，ｍ）；10.3（１Ｈ，
ｓ）； 11.54（１Ｈ，ｂｓ）；11.8（１Ｈ，ｂｓ）。
（８Ｈ，ｍ）；6.9-8.25（10Ｈ，ｍ）；10.3（１Ｈ，
ｓ）； 11.54（１Ｈ，ｂｓ）；11.8（１Ｈ，ｂｓ）。
【００４１】実施例４ ５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドー
ル−２−カルボヒドラジド(100mg）の乾燥ピリジン（１
ml）撹拌溶液に、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］ベンゾイルクロリド(100mg）を添加し、溶
液を室温で30分間静置させた。混合物を２Ｎ塩酸に注入
し、残渣を収集、アセトンで洗浄して２′−［４−
（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミノ）ベンゾイ
ル］−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）イ
ンドール−２−カルボヒドラジド(150mg）を白色固体で
得た。
ル−２−カルボヒドラジド(100mg）の乾燥ピリジン（１
ml）撹拌溶液に、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチ
ル）アミノ］ベンゾイルクロリド(100mg）を添加し、溶
液を室温で30分間静置させた。混合物を２Ｎ塩酸に注入
し、残渣を収集、アセトンで洗浄して２′−［４−
（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロロエチルアミノ）ベンゾイ
ル］−５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）イ
ンドール−２−カルボヒドラジド(150mg）を白色固体で
得た。
【００４２】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 3.4-4.1
（８Ｈ，ｍ）； 6.7-8.2（13Ｈ，ｍ）；10.2（１Ｈ，
ｓ）； 10.42（２Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｓ）。
（８Ｈ，ｍ）； 6.7-8.2（13Ｈ，ｍ）；10.2（１Ｈ，
ｓ）； 10.42（２Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｓ）。
【００４３】同様の方法で次の化合物を得た。
【００４４】２′−［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−クロ
ロエチルアミノ）ベンゾイル］−５−（キノリン−２−
カルボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 3.6-4.1（８Ｈ，ｍ）；
6.7-8.75（14Ｈ，ｍ）；10.2（１Ｈ，ｂｓ）； 10.35
（１Ｈ，ｂｓ）； 10.65（１Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
ロエチルアミノ）ベンゾイル］−５−（キノリン−２−
カルボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 3.6-4.1（８Ｈ，ｍ）；
6.7-8.75（14Ｈ，ｍ）；10.2（１Ｈ，ｂｓ）； 10.35
（１Ｈ，ｂｓ）； 10.65（１Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
【００４５】５−［５−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］インドール−
２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキシア
ミド。
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］インドール−
２−カルボキシアミド］インドール−２−カルボキシア
ミド。
【００４６】Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］−５
−［ベンゾフラン−２−カルボキシアミド］インドール
−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：3.1-3.55（４Ｈ，ｍ）；
3.55-4.0（８Ｈ，ｍ）；6.6-8.7（15Ｈ，ｍ）10.35（１
Ｈ，ｓ）； 11.55（１Ｈ，ｂｓ）。
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］−５
−［ベンゾフラン−２−カルボキシアミド］インドール
−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：3.1-3.55（４Ｈ，ｍ）；
3.55-4.0（８Ｈ，ｍ）；6.6-8.7（15Ｈ，ｍ）10.35（１
Ｈ，ｓ）； 11.55（１Ｈ，ｂｓ）。
【００４７】Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］−５
−［キノリン−２−カルボキシアミド］インドール−２
−カルボキシアミド。
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］−５
−［キノリン−２−カルボキシアミド］インドール−２
−カルボキシアミド。
【００４８】Ｎ−［２−［４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−ク
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］キノ
リン−２−カルボキシアミド。
ロロエチル）アミノ］ベンゾイルアミノ］エチル］キノ
リン−２−カルボキシアミド。
【００４９】実施例５ α−ブロモアクリル酸(135mg）及びトリエチルアミン
(0.125ml）の乾燥ＴＨＦ（４ml）撹拌溶液に、−10℃で
ピバロイルクロリド(0.098ml）を加えた。20分後混合物
を室温まで温め、トリエチルアンモニウムクロリドを濾
去し、次に５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミ
ド）インドール−２−カルボヒドラジド(150mg）の乾燥
ＤＭＦ（５ml）溶液に滴加した。
(0.125ml）の乾燥ＴＨＦ（４ml）撹拌溶液に、−10℃で
ピバロイルクロリド(0.098ml）を加えた。20分後混合物
を室温まで温め、トリエチルアンモニウムクロリドを濾
去し、次に５−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミ
ド）インドール−２−カルボヒドラジド(150mg）の乾燥
ＤＭＦ（５ml）溶液に滴加した。
【００５０】混合物を室温で１時間静置させ、次に２Ｎ
塩酸に注入した。得られた残渣を収集し、エタノールで
洗浄して２′−（α−ブロモアクリロイル）−５−（ベ
ンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドール−２−
カルボヒドラジド75mgを得た。
塩酸に注入した。得られた残渣を収集し、エタノールで
洗浄して２′−（α−ブロモアクリロイル）−５−（ベ
ンゾフラン−２−カルボキシアミド）インドール−２−
カルボヒドラジド75mgを得た。
【００５１】ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ： 6.3（１
Ｈ，ｄ）；6.77（１Ｈ，ｄ）； 7.2（１Ｈ，ｂｓ）；
7.2-7.9（７Ｈ，ｍ）；8.12（１Ｈ，ｂｓ）； 10.3-10.
6（３Ｈ，ｂｒ）；11.7（１Ｈ，ｂｓ）。
Ｈ，ｄ）；6.77（１Ｈ，ｄ）； 7.2（１Ｈ，ｂｓ）；
7.2-7.9（７Ｈ，ｍ）；8.12（１Ｈ，ｂｓ）； 10.3-10.
6（３Ｈ，ｂｒ）；11.7（１Ｈ，ｂｓ）。
【００５２】同様の方法で次の化合物を得た： ２′−（α−ブロモアクリロイル）−５−（キノリン−
２−カルボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラ
ジド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：6.32（１Ｈ，ｄ）；6.75
（１Ｈ，ｄ）； 7.10-8.82（10Ｈ，ｍ）； 10.12-10.55
（２Ｈ，ｂｒ）；10.6（１Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
２−カルボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラ
ジド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：6.32（１Ｈ，ｄ）；6.75
（１Ｈ，ｄ）； 7.10-8.82（10Ｈ，ｍ）； 10.12-10.55
（２Ｈ，ｂｒ）；10.6（１Ｈ，ｓ）；11.7（１Ｈ，ｂ
ｓ）。
【００５３】５−［５−（α−ブロモアクリロイルアミ
ノ）インドール−２−カルボキシアミド］インドール−
２−カルボキシアミド。
ノ）インドール−２−カルボキシアミド］インドール−
２−カルボキシアミド。
【００５４】Ｎ−［２−（α−ブロモアクリロイルアミ
ノ）エチル］−５−［ベンゾフラン−２−カルボキシア
ミド］インドール−２−カルボキシアミド。
ノ）エチル］−５−［ベンゾフラン−２−カルボキシア
ミド］インドール−２−カルボキシアミド。
【００５５】Ｎ−［２−（α−ブロモアクリロイルアミ
ノ）エチル］−５−［キノリン−２−カルボキシアミ
ド］インドール−２−カルボキシアミド。
ノ）エチル］−５−［キノリン−２−カルボキシアミ
ド］インドール−２−カルボキシアミド。
【００５６】Ｎ−［２−（α−ブロモアクリロイルアミ
ノ）エチル］キノリン−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：3.0-3.65（４Ｈ，ｍ）；
6.15（１Ｈ，ｄ）；6.65（１Ｈ，ｄ）； 7.5-8.7（７
Ｈ，ｍ）；9.05（１Ｈ，ｂｔ）。
ノ）エチル］キノリン−２−カルボキシアミド ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6 ）δ：3.0-3.65（４Ｈ，ｍ）；
6.15（１Ｈ，ｄ）；6.65（１Ｈ，ｄ）； 7.5-8.7（７
Ｈ，ｍ）；9.05（１Ｈ，ｂｔ）。
【００５７】実施例６ 筋肉内注射液１mg／mlを調製するために、２′−（α−
ブロモアクリロイル）−５−（ベンゾフラン−２−カル
ボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド１ｇ
を注射用の水（1000ml）に溶解し、１〜５mlのアンプル
に密閉することによって注射用薬剤組成物を製造し得
る。
ブロモアクリロイル）−５−（ベンゾフラン−２−カル
ボキシアミド）インドール−２−カルボヒドラジド１ｇ
を注射用の水（1000ml）に溶解し、１〜５mlのアンプル
に密閉することによって注射用薬剤組成物を製造し得
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/47 7252−4Ｃ Ｃ０７Ｄ 215/48 307/85 311/66 6701−4Ｃ 333/68 401/12 ２０９ 8829−4Ｃ 405/12 ２０９ 8829−4Ｃ (72)発明者 ロベルト・ダレツシオ イタリー国、20092・チニゼツロ・バルサ ーモ・ミラン、ビア・サン・パオロ・５ (72)発明者 マリア・グランデイ イタリー国、20129・ミラン、ピアツツ ア・チンクエ・ジヨルナーテ・６ (72)発明者 フエデリーコ・スプレアフイコ イタリー国、20129・ミラン、ビア・シル トーリ・22
Claims (16)
- 【請求項１】 次の式（Ｉ）： 【化１】 ［式中、Ａは水素；−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−位がハ
ロゲンで置換されているアクリル基、非置換又は２−位
もしくは３−位がメチルで置換されているオキシラニ
ル、アジリジニル、シクロプロピル、４−［Ｎ，Ｎ−ビ
ス−（２−クロロエチル）アミノ］フェニル、脂環式
α，β−不飽和ケトン又はラクトンを示す）；又は−Ｎ
Ｒ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は同一の意味を有し、共に２−
位がハロゲンもしくは−ＯＳＯ2 Ｒ4 基（Ｒ4 はＣ2 −
Ｃ4のアルキルもしくはフェニル基）で置換されている
Ｃ2 −Ｃ4 のアルキル基であるか、あるいはＲ2 及びＲ
3 の一方が水素であり、他方が上記の定義と同一の意味
を有する）を示し、 Ｂは水素；又は−（ＣＨ2 ）m −ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は
上記の定義と同一であり、ｍは０もしくは１〜３の整数
である）を示すが、Ａが水素である場合にはＢは水素以
外の基であり、Ａが水素以外の上記に定義した他の意味
を有する場合にはＢは水素に限られ、 Ｚ及びＺ′のそれぞれは、独立して−ＣＨ＝又は−ＣＨ
＝ＣＨ−であり、 Ｘ及びＸ′のそれぞれは独立してＮ，Ｏ又はＳであり、 ｎは０又は１を示す］で表わされるヘテロ環式オリゴペ
プチド誘導体、単独もしくは混合物の形でのこれらから
考えられる異性体及びこれらの薬学的に許容し得る塩。 - 【請求項２】 式（Ｉ）中の記号が下記の通りである請
求項１に記載のヘテロ環式オリゴペプチド誘導体、これ
らから考えられる異性体及び薬学的に許容し得る塩： Ａは水素、 Ｂは−（ＣＨ2 ）m −ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1は２−ブロモ
アクリリル、オキシラニル又は４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２
−クロロエチル）アミノ］フェニルを示し、ｍは０又は
２である）、 Ｚは好ましくはＸが酸素の場合には−ＣＨ＝、又はＸが
窒素の場合には−ＣＨ＝ＣＨ−、 Ｚ′は好ましくは−ＣＨ＝、 Ｘ′は窒素、 ｎは好ましくは０又は１である。 - 【請求項３】 式（Ｉ）中の記号が下記の通りである請
求項１に記載のヘテロ環式オリゴペプチド誘導体、これ
らから考えられる異性体及び薬学的に許容し得る塩： Ａは−ＮＨＣＯＲ1 （Ｒ1 は２−ブロモアクリリル、オ
キシラニル、４−［Ｎ，Ｎ−ビス（２−クロロエチル）
アミノ］フェニル）、又は−ＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3
は同一であり、２−位がハロゲンで置換されているＣ2
−Ｃ4 のアルキル基である場合には２−クロロエチルで
ある）、 Ｚ及びＺ′は共に−ＣＨ＝、 Ｘ及びＸ′は好ましくは共に窒素、 Ｂは水素、 ｎは１である。 - 【請求項４】 ２′−（α−ブロモアクリロイル）−５
−（ベンゾフラン−２−カルボキシアミド）インド―ル
−２−カルボヒドラジド。 - 【請求項５】 ２′−［４−（Ｎ，Ｎ−ビス−２′−ク
ロロエチルアミノ−ベンゾイル］−５−［ベンゾフラン
−２−カルボキシアミド］インド―ル−２−カルボヒド
ラジド。 - 【請求項６】 次の式（II）： 【化２】 （式中、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′，ｍ及びｎは上記の定義と
同一である）で表わされる化合物と、式（III)： 【化３】 （式中、Ｒ1 は上記の定義と同一であり、Ｌは塩素もし
くは臭素などのハロゲン、イミダゾリル、ピバロイルオ
キシ又はイソブチルオキシカルボニルオキシ基のような
離脱基を示す）で表わされる化合物とを、溶媒の存在下
20〜80℃の温度で反応させ、次いで任意にそれらの薬学
的に許容し得る塩の１つに変換することからなる、Ａが
水素、Ｂが（ＣＨ2 ）n −ＮＨＣＯＲ1 である請求項
１，２，４及び５に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項７】 次の式（IV): 【化４】 （式中Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′及びｎは上記の定義と同一で
ある）で表わされる化合物と請求項６に記載の式（III)
の化合物とを、溶媒の存在下20〜80℃の温度で反応さ
せ、次いで任意にそれらの薬学的に許容し得る塩の１つ
に変換することからなる、Ａが−ＮＨＣＯＲ1 、Ｂが水
素である請求項１及び３に記載の化合物の製造方法。 - 【請求項８】 次の式（Ｖ）： 【化５】 （式中、Ｙは水素又はＣ1 −Ｃ2 アルキル基を示す）で
表わされる化合物と請求項７に記載の式（IV）の化合物
とを、溶媒の存在下−20〜25℃の温度で反応させて次の
式（VI）： 【化６】 （式中、Ｘ，Ｘ′，Ｚ，Ｚ′，Ｙ及びｎは上記の定義と
同一であり、Ｙ′はＹと同一の意味を有する）で表わさ
れる化合物を得、次に式（VI）の化合物を、塩素、臭
素、塩化チオニルのようなハロゲン化チオニル、メタン
スルホニルクロリドのようなスルホニルハライドなどの
ハロゲン化剤を用いて式（Ｉ）の化合物に変換し、更
に、任意にそれらの薬学的に許容し得る塩の１つに変換
することからなる、Ａが−ＮＲ2 Ｒ3 （Ｒ2 及びＲ3 は
上記の定義と同一である）、Ｂが水素である請求項１に
記載の化合物の製造方法。 - 【請求項９】 式（Ｉ）の化合物を、式（Ｉ）の他の化
合物に変換することからなる請求項１〜５に記載の化合
物の製造方法。 - 【請求項１０】 請求項６に記載の式（II）の中間体化
合物。 - 【請求項１１】 請求項７に記載の式（IV）の中間体化
合物。 - 【請求項１２】 請求項８に記載の式（VI）の中間体化
合物。 - 【請求項１３】 使用される溶媒がジメチルホルムアミ
ドである請求項６及び７に記載の方法。 - 【請求項１４】 使用される溶媒がメタノールである請
求項８に記載の方法。 - 【請求項１５】 乳癌、卵巣腫瘍及び子宮内膜腫瘍、軟
組織肉腫及び骨肉腫及び白血病のような血液の悪性腫瘍
のような動物及び哺乳類の腫瘍に対して有用な請求項１
〜５のいずれかに記載の化合物。 - 【請求項１６】 薬学的に許容し得る希釈剤又は担体と
の混合物である請求項１〜５のいずれかに記載のヘテロ
環式オリゴペプチド誘導体からなる薬剤組成物。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9005529.4 | 1990-03-12 | ||
| GB9005529A GB2241950B (en) | 1990-03-12 | 1990-03-12 | Heterocyclic oligopeptides endowed with antitumor activity |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05148227A true JPH05148227A (ja) | 1993-06-15 |
Family
ID=10672473
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3067875A Pending JPH05148227A (ja) | 1990-03-12 | 1991-03-07 | 抗腫瘍活性を有するヘテロ環式オリゴペプチド |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05148227A (ja) |
| DE (1) | DE4106860A1 (ja) |
| GB (1) | GB2241950B (ja) |
| IT (1) | IT1250411B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511562A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-04-06 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 泌尿器系疾患の処置のための置換２，５−ジアミドインドール類の使用 |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2016025692A1 (en) * | 2014-08-13 | 2016-02-18 | The Scripps Research Institute | Treatment of c9ftd/als by targeting rna expanded repeat sequences |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1509527A (en) * | 1974-06-05 | 1978-05-04 | Ici Ltd | 1-(aryl-or heteroaryl)oxy-3-(substituted-amino)propan-2-ol derivatives processes for their manufacture and pharmaceutical compositions containing them |
-
1990
- 1990-03-12 GB GB9005529A patent/GB2241950B/en not_active Expired - Fee Related
-
1991
- 1991-03-04 DE DE4106860A patent/DE4106860A1/de not_active Withdrawn
- 1991-03-05 IT ITMI910572A patent/IT1250411B/it active IP Right Grant
- 1991-03-07 JP JP3067875A patent/JPH05148227A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2006511562A (ja) * | 2002-12-20 | 2006-04-06 | バイエル・ヘルスケア・アクチェンゲゼルシャフト | 泌尿器系疾患の処置のための置換２，５−ジアミドインドール類の使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| GB2241950B (en) | 1993-05-12 |
| ITMI910572A1 (it) | 1991-09-13 |
| DE4106860A1 (de) | 1991-09-19 |
| IT1250411B (it) | 1995-04-07 |
| ITMI910572A0 (it) | 1991-03-05 |
| GB2241950A (en) | 1991-09-18 |
| GB9005529D0 (en) | 1990-05-09 |
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