KR0142880B1 - 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물 - Google Patents

3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물

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KR0142880B1
KR0142880B1 KR1019890013634A KR890013634A KR0142880B1 KR 0142880 B1 KR0142880 B1 KR 0142880B1 KR 1019890013634 A KR1019890013634 A KR 1019890013634A KR 890013634 A KR890013634 A KR 890013634A KR 0142880 B1 KR0142880 B1 KR 0142880B1
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바르트만 빌헬름
베스 귄터
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베른하르트 베크, 하인리히 벡커
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Abstract

내용 없음.

Description

3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물
3-하이드록시-3-메틸글루타르산(HMG)의 메발론산으로의 전환은 콜레스테롤의 생합성에 있어서 주요 단계를 형성한다. 이 단계는 효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원 요소(HMG-CoA 환원 요소)에 의해 촉매된다. HMG-CoA 환원 효소의 활성을 억제하는 다수의 화합물이 기술되었다. 대부분의 경우에 있어서, 이들 화합물은 3,5-디하이드록시헵탄산 및 3,5-디하이드록시헵트-6E-엔산의 유도체, 및 3,5-디하이드로시-6-옥소-헥산의 유도체이며[참조: 예를 들어, Drugs of the Future 12, 437 (1987)], 이들은 위치 7 또는 산호 원자 상에서 입체적으로 필요한 호지성 라디칼로 치환된다. 기술로 적당한 호지성 부분-구조의 예는 천연 물질인 콤팍틴[참조: A.B. Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 15 1976, 1165] 및 메비놀린[참조: A.W. Alberts et al., Proc. Natl. Sci. U.S.A. 77, 3957 (1980)] 중에 존재하는 헥사이드로 나프틸 라디칼, 치환된 페닐 핵[참조: 예를 들어, G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170(1986)], 헤테로방향족 라디칼[참조: 예를 들어, Drugs of the Future 12,437(1987), EP-A 제0,221,025호], 또는 그 밖의 삼중 치환도니 에텔렌 그룹[참조: 예를 들어, E. Baader et al., Tetrahedron Lett, 29, 929(1988)]이다.
상기 호지성 라디칼의 치환의 정도 및 패턴은 HMG-CoA 환원효소 억제제의 생물학적 활성을 위해 결정적으로 중요하다. 효소 억제를 위한 IC50≤1x10-8몰/리터의 값은 호지성 라디칼의 적당한 치환에 의해 도달될 수 있다.
7-치환된 3,5-디하이드록시헵트-6-인산 유도체 및 이의 HMG-CoA 환원 효소에 대한 억제 효과에 관해서는 알려진 바가 거의 없다. 알려진 것이라고는 단지 하나의 예인 7-페닐-치환된 유도체만이 문헌[참조: G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 346(1985)]에 언급되어 있다. 그러나, 이 화합물에 의한 효소 억제는 약하며(IC50》1x10-6몰/리터), 또한 동일하게 치환된 3,5-디하이드록시헵탄산 및 3,5-디하이드록시헵트-6E-엔산의 효소억제보다 현저하게 낮다.
이들 결과와는 달리, 본원 발명의 일반식(I) 및 (II)의 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 유도체는, a)HMG-CoA 환원 효소의 강력한 억제제이며(IC50≤1x10-8몰/리터),b) 상응하는, 즉 위치 7번 위치에서 동일하게 치환된, 3,5-디하이드록시헵트-6E-엔산 유도체의 억제 효과와 동일하거나 더 큰 억제 효과를 가짐이 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 일반식(I)의 7-치환된 3,5-디하이드록시헵트-6-인산 및 이의 유도체, 및 일반식(II)의 상응하는 락톤에 관한 것이다.
Figure kpo00001
상기식에서,
R은 a) 일반식
Figure kpo00002
(a)의 라디칼(여기서, R1및 R2는 서로 독립적으로 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐, 탄소수 4이하의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이고,
X=Y-Z은 일반식 CR3=CR4=CR5, N=CR4-CR5, N=N-CR5, 또는 N=CR4-N의 그룹이며,
R3, R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탕화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐, 탄소수 4 이하의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이다),
b)일반식
Figure kpo00003
의 라디칼(여기서 R6및 R7은 서로 독립적으로 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 4 이하의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,
U-V-W는 일반식 C-NR9-CR8, C-O-CR8, C-S-CR8, -C-NR9-N, C-O-N(=C-N-O), C-S-N(=C-N-S), N-CR10-=CR8, N-N=CR8또는 N-CR10=N의 그룹이고,
R8은 수소, 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,
R9및 R10은 서로 독립적으로 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 4이하의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이다), 또는
c)일반식
Figure kpo00004
의 라디칼 (여기서, A-B)는 구조식 CH-CH 또는 C=C의 그룹이며, R11, R12및 R13은 서로 독립적으로 탄소수 20 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐 탄소수 4 이하의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1내지 3개의 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이고)이고,
R0은 수소, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 알칼리 금속 또는 암모늄이다.
바람직한 치환체 R로는:
a)R1이 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 사이크로알킬 라디칼이고,
R2는 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, 불소, 염소, 탄소수 1내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,
X=Y-Z은 일반식 CR3=CR4-CR5, N=CR4-CR5또는 N=CR4-N의 그룹이고,
R3및 R5는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 또는 치환되지 않거나 C1-C4알킬, 불소, 염소, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,
R4는 탄소수 4이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이 클로알킬 라디칼, 또는 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, 불소, 염소, 탄소수 1 내지 4의알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 일반식(a)의 라디칼;
b) R6가 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼이고,
R7이 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, 불소, 염소, 탄수수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,
U-V-W는 일반식 C-NR9-CR8의 그룹이고,
R8은 수소, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 또는 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, 불소 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,
R9은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 또는 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, 불소 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 일반식(b)의 라디칼; 및
c) A-B가 구조식 CH-CH 또는 C=C의 그룹이고,
R11은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼이며,
R12및 R13은 서로 독립적으로 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 치환되지 않거나 탄소수 3 내지 6의 사이클로 알킬 라디칼, 치환되지 않거나 C1-C4-알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 일반식(c)의 라디칼이 있다.
바람직한 라디칼 R0로는 수소, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 나트륨 및 칼륨이 있다.
특히 바람직한 라디칼 R로는:
a) X=Y-Z은 일반식 CR3=CR4-CR5의 그룹이고(여기서, R3는 수소이며, R4는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플로오로페닐이고, R5은 수소이다),
R1은 이소프로필이며,
R2는 4-플루오로페닐이거나,
X=Y-Z은 일반식 N=CR4-CR5의 그룹이고(여기서, R4는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R5는 수소이다.)
R1은 이소프로필 또는 사이클로프로필이며,
R2는 4-플루오로페닐익나,
X=Y-Z은 일반식 N=N-CR5의 그룹이고(여기서, R5는 페닐 또는 4-플루오로페닐이다.)
R1은 이소프로필이며,
R2는 4-플루오로페닐이거나, 또는
X=Y-Z은 일반식 N=CR4-N의 그룹이고(여기서, R4는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이다).
R1은 이소프로필이며,
R2는 플루오로페닐인 일반식(a)의 라디칼,
b) R6는 이소프로필이고,
R7은 4-플루오로페닐이며,
U-V-W는 일반식 C-NR9-CR8의 그룹(여기서, R8은 수소이고, R9는 이소프로필 또는 페닐이다)인 일반식(b)의 라디칼; 및
c) A-B가 구조식 C=C의 그룹이고,
R11은 이소프로필이며,
R12및 R13은 4-플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐인 일반식(c)의 라디칼이 있다.
특히 바람직한 라디칼 R0로는 수소, 메틸, 에틸, 3급- 부틸, 나트륨 및 칼륨이 있다.
본 발명은 절대 배위 3R/5S를 갖는 순수한 에닌티오머, 및 일반식(I)의 라세미체 및 이의 혼합물, 즉 절대 배위 3RS/5RS를 갖는 라세미체 및 순수한 에난티오머에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 상기 언급한 일반식(I)의 입체 이성질체 디하이드록시카복실산 유도체로부터 유도된 일반식(II)의 라세미체 및 순수한 에난티오머에 관한 것이다. 특히, 이들은 절대 배위 4RS/6SR을 갖는 라세미체 및 절대 배위 4R/6S를 갖는 순수한 에난티오머이다.
또한, 본 발명은
a) 일반식(III)의 알데히드를 일반식(IV)의 상응하는 하이드록시 케토에스테르로 전환시키고,
b) 일반식(IV)의 하이드록시 케토 에스테르를 일반식(I)의 상응하는 3,5-디하이드록시 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 R0가 알칼리 금속인 일반식(I)의 화합물로 가수분해시키며, 경우에 따라, 이로부터 유리산(R0=수소)을 방출시키고, 경우에 따라, 유리산을 R0가 수소인 경우를 제외하고는 일반식(I)에서 정의한 바와 같은 일반식(I)의 화합물로 전환시키고,
c) 일반식(I)의 수득된 화합물을, 경우에 따라, 일반식(II)의 락톤으로 번환 시킴을 특징으로 하여, 일반식(I) 및 (II)의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure kpo00005
Figure kpo00006
상기 식에서,
R은 상기 일반식(I)에서 정의한 바와 같고, R0은 탄소수 1내지 6의 알킬이다.
조건 및 필요성에 따른 일반식(III)의 화합물의 일반식(IV)의 화합물로의 전환을 위한 상이한 변형 공정의 예는 하기와 같다:
1. 일반식(III)의 알데히드와 아세토아세트어스테르의 이가 음이온(dianion)의 용매(예: THF) 중 -78℃ 내지 실온에서의 반응으로 일반식(IV)의 라세미 화합물이 생성된다. 아세토아세트 에스테르의 이가 음이온은 다양한 염기, 바람직하게는 나트륨 하이드리드, n-부틸리튬 및 리튬 디이소프로필아미드(LDA)로 에테르성 용태, 바람직하게는 디에틸에테르, THF 또는 디메톡시에탄 중에서 -40℃ 내지 실온에서 제조할 수 있다.
2. 강염기(예: 금속 아미드, 바람직하게는 LDA)로 에테르성 용매(예: THF) 중에서 제조되는 비키랄성 아세트산 에스테르(예: 메틸, 에틸 또는 프로필 에스테르)의 에놀레이트와 용매(예: THF) 중 -78 내지 0℃에서 일반식(III)의 알데히드와의 반응으로 일반식(V)의 라세미 화합물이 생성된다.
Figure kpo00007
상기 식에서,
R14는 비키랄성 산 보호 그룹(예: 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹)이다.
용매(예: THF) 중 -78 내지 30℃에서 다른 아세트 에스테르 에놀레이트와의 반응으로 일반식(IV)의 라세미 화합물이 생성된다.
3. 일반식(III)의 알데히드와 광학 활성 아세트에스테르의 에놀레이트, 바람직하게는 리튬 또는 마그네슘 에놀레이트와의, 용매(예: THF) 중 -78 내지 0℃에서의, 반응으로 일반식(V)의 광학 활성 부가물이 생성된다. 이 경우에서, R14는 C-3에서의 배위를 결정하는 적당한 광학 활성 산 보호 그룹이다. 문헌[참조: R. Devant, U. Mahler and M. Braun, Chem. Ber. 121, 397(1988)]에 따라, 이 경우에서 바람직하게 사용되는 그룹은 3R 배위를 생성시키는
Figure kpo00008
그룹이며, 이는 L-(+)-만델산으로부터 제조된다. 그러나, 다른 광학 활성 그룹도 또한 적당하다. 수득된 일반식(V)의 광학 활성 화합물은, 직접 비키랄성 아세트 에스테르 에놀레이트와 반응시켜 일반식(IV)의 광학 활성 화합물을 생성시키거나, 우선 에스테르 교환반응에 의해 일반식(V)의 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르로 전환시킨 후, 변형 공정 2에 의해 일반식(IV)의 화합물로 전환시킨다.
일반식(IV)의 화합물의 일반식(I)의 화합물로의 전환은 문헌[참조: 예를 들어 K. Naraska, H.C. Pai, Chem. Lett. 1980, 1415 또는 K.M. Chen, K.G. Gunderson, G.E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic and M.J. Shapiro, Chem. Lett. 1978, 1923]으로부터 공지된 방법과 유사하게 수행한다. 우선, 일반식(IV)의 화합물을 트리알킬- 또는 알콕시디알킬보란, 바람직하게는 트리에틸- 또는 메톡시디에틸 보란과 반응시킨 후, 적당한 경우 메탄올을 첨가하여 -78 내지 0℃에서 환원시킨다. C-3 및 C-5에서 특정 상대 배위(3R*,5S*)를 갖는 일반식(I)의 화합물을 이 방법으로 수득한다.
일반식(I)의 화합물의 염 및 산은 통상의 공지된 방법으로 수득한다.
일반식(II)의 락톤은 공지된 방법 자체, 예를 들어, 실온 내지 환류 온도에서 벤젠, 헥산 또는 톨루엔 중에서 p-톨루엔설폰산을 첨가하여 알반식(I)(R0=H)의 디하이드록시 카복실산으로부터 물을 제거시키거나, 또는 실온 내지 환류 온도에서 디클로로메탄 중에서 강산(예: 트리플루오로아세트산)을 첨가하여 일반식(I)(R0=메틸, 에틸 또는 3급-부틸)의 디하이드록시 카복실 에스테르로부터 물을 제거시켜서 유사하게 수득한다.
일반식(I) 및 (II)의 라세미 화합물은 공지된 라세미체 분할 방법으로 순수한 에난티오머로 분리시킬 수 있다.
R이 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같고, 본 발명에 따른 방법에서 출발 물질로 사용되는 알데히드(III)는, 예를 들어 반응식 1에 기술된 바와 같이 수득된다. R이 일반식(I)에 대해 정의한 바와 같은 일반식(VI)의 적당한 알데히드는 문헌 으로부터공지되었거나 문헌에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.
X=Y-Z이 CR3=CR4-CR5인 일반식(a)의 R 라디칼을 갖는 알데히드(VI): G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170 (1986).
X=Y-Z이 N=CR4-CR5또는 N=CR4-N인 일반식(a)의 R 라디칼을 갖는 알데히드(VI): 독일연방공화국 공개 특허 공보 제38 23 045호(EP-A 제0,307,342호; 미합중국 특허원 제07/216458호에 상응)(상응하는 알코올 R-CH2OH이 기술되어 있으며, 이로부터 일반식(III)의 알데히드를 공지된 방법으로, 예를 들어 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 제조할 수 있다.).
X=Y-Z이 N=N-CR5인 일반식(a)의 R 라디칼을 갖는 알데히드 (VI): 독일연방공화국 특허원 제P 38 00 785.1호(미합중국 특허원 제 07/294096호에 상응).
U-V-W가 C-NR9-CR8인 일반식(b)의 R 라디칼을 갖는 알데히드 (VI): 독일연방 공화국 공개 특허 공보 제37 22 806호(EP-A 제0,300,249호; 미합중국 특허원 제216,423호에 상응).
U-V-W가 C-O-CR8, C-S-CR8또는 N-CR10=CR8인 일반식(b)의 R 라디칼을 갖는 알데히드(VI): EP-A제0,221,025호.
U-V-W가 C-NR10-N 또는 N-N=CR 인 일반식(b)의 R 라디칼을 갖는 일데히드(VI): WO 제 86/00307호
U-V-W가 N-CR =N인 일반식(b)의 R 라디칼을 갖는 알데히드(VI): WO 제86/07054호
U-V-W가 C-O-N 또는 C-S-N인 일반식 (b)의 R 라디칼을 갖는 알데히드(VI): 독일연방공화국 공개 특허 공보 제3,621,372호 및 그 곳에 인용된 문헌(상응하는 알코올 R-CH2OH가 기술되어 있으며, 이로부터 일반식(VI)의 알데히드를 공지된 방법 자체로 산화시켜 제조한다.).
일반식(c)의 R 라디칼을 갖는 알데히는 (VI): 독일연방공화국 공개 특허 공보 제37 22 807호(EP-A 제03 06 649호; 미합중국 특허원 제 07/216,331호에 상응).
일반식(VI)의 알데히드는, 예를 들어, 문헌[참조: E. J. Corey and P. L. Fuchs, Tetrahedron Lett. 1972, 3769]에 기술된 방법과 유사하게, 일반식(VII)의 상응하는 gem-디브로모올레핀을 제조한 후 이어서 n-부티리튬 및 이산화탄소와 반응시켜서 일반식(VIII)의 카복실산으로 전환시킨다.
R15가 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 라디칼인 일반식(IX)의 카복실 에스테르는 그 자체가 공지된 방법으로 에스테르화시켜 제조한다. 후자를 공지된 방법, 예를 들어 금속 수소화물(예: LiALH4, 디이소부틸알미늄 하이드리드 또는 비트리드)로 일반식(X)의 알코올로 환원시킨다. 이어서, 공지된 방법으로, 예를 들어 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜서 일반식(III)의 알데히드를 생성시킨다.
[반응식 1]
Figure kpo00009
일반식(I) 및 (II)의 화합물의 페놀성 하이드록실 그룹과의 합성을 위해 페놀성 하이드록실 그룹을 적당한 방법으로 보호하는 것이 유리하다. 보호된 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 일반식(III)의 알데히드로부터 출발하여, 우선, 유사하게 보호된 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 일반식(I)또는 (II)의 화합물을 제조하고, 이어서 이를 유리 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 일반식(I) 또는 (II)의 화합물로 전환시킨다. 이러한 목적을 위해 적당한 보호 그룹, 예를 들어, 알킬 에테르 또는 실릴 에테르, 및 이의 선택적 도입 및 제거를 위한 적당한 방법이 문헌[참조: 예를 들어, T.W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wily Sone New York 1981]에 통상적으로 공지되었다.
실시예에 기술한 화합물 외에, 하기 화합물을 본 발명에 따른 방법으로 제조 할 수 있다.
3급-부틸 7-(4-(2,2-디메틸에틸)-2-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)페닐)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트.,
3급-부틸 7-(2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)페닐)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
3급-부틸 7-(6-(2,2-디메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
3급-부틸 7-(2,6-비스-(1-메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐(피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
3급-부틸 7-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
3급-부틸 7-(2-사이클로프로필-6-(2,2-디메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
3급-부틸 7-(4,6-비스-(4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필-피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
3급-부틸 7-(4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-3-페닐피리다진-5-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
3급-부틸 7-(6-(2,2-디메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리미딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
3급-부틸 7-(4,6-비스-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리미딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
나트륨 7-(4-(2,2-디메틸)-2-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)페닐)-3R,5S-디하이드록시헵트-5-이노에이트,
나트륨 7-(2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-(2-메틸에틸)페닐)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
나트륨 7-(6-(2,2-디메틸에틸-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
나트륨 7-(2,6-비스-(1-메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)-피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
나트륨 7-(2-사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
나트륨 7-(2-사이클로프로필-6-(2,2-디메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
나트륨 7-(4,6-비스-(4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
나트륨 7-(4-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)-3-페닐-피리다진-5-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
나트륨 7-(6-(2,2-디메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리미딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
나트륨 7-(4,6-비스-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리미딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,
6S-(2-(4-(2,2-디메틸에틸)2-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)페닐)에티닐-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
6S-(2-(2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸에틸)페닐-에티닐-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
6S-(2-(6-(2,2-디메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에티닐-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
6S-(2-2,6-비스-(1-메틸에틸-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)에티닐-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
6S-(2-(20사이클로프로필-4-(4-플루오로페닐-6-(1-메틸에틸)-피리딘-3-일)에티닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
6S-(2-(2-사이클로프로필-6-(2,2-디메틸에틸(-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일-에티닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
6S-(2-(4,6-비스-(4-플루오로페닐)-2-사이클로프로필리딘-3-일)에티닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
6S-(2-(4-플루오로페닐)-6-1-메틸에틸)-3-(페닐피리다진-5-일)에티닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
6S-(20(6-(2,2-디메틸에틸)-4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리딘-3-일)에티닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
6S-(2-(4,6-비스-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)피리디딘-3-일)에티닐)-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,
[생물학적 시험 시스템]
1. 효소 제제 중 HMG-CoA 환원 효소 활성
낮/밤 리듬을 변화시킨 후 클레스티르아민(
Figure kpo00010
Cuemid)으로 유도된 래트의 간 마이크로좀으로부터의 용해된 효소 제제에 대한 HMG-CoA환원 효소 활성을 측정한다. (Sm R)14C-MHG-CoA를 기질로 사용하며, 배양 동반 NADPH의 농도를 재생 시스템에 의해 유지시킨다. 측정할 각 샘플을 용출 프로필을 측정하면서 칼럼 용출시켜 기질 및 다른 생성물(예를 들어,14C-HMG)로부터14C-메발로네이트를 분리 시킨다. 억제 효과에 관한 상대적 데이터를 측정하는 것이 목적으므로3H-메발로네이트가 항상 포함되지 않는다. 각 시험 시리즈에서, 효소-무함유 대조군, 효소-함유정상 혼합물(=100%) 및 최종 농도 10-5내지 10-9M로 첨가된 생성물을 함유하는 혼합물을 함께 처리한다. 각각의 개별적인 값은 3가지 대응 샘플들의 평균값으로서 형성된다. 생성물-무함유 샘플과 생성물-함유 샘플의 평균값들 사이의 차이의 유의성을 t-테스트로 평가한다.
상기 기술한 방법을 이용하여, 예를 들어, 본 발명에 따르는 화합물에 대한 하기 HMG-CoA 환원 효소 억제값을 구한다[IC50/mol/ℓ는 50% 억제를 위해 필요한 ℓ당 화합물의 몰 농도를 나타낸다].
이러한 방법으로 일반식(I)의 화합물에 대한 수득한 IC50값을 동일하게 치환된 3,5-디하이드록시헵트-6E-엔산 유도체(참조 화합물)에 의한 효소 억제에 대해 얻은 값(IC50참조값)과 비교한다. 지수 IC50 참조값/IC50은 상대적 활성을 나타낸다.
얻은 특정 값들은, 예를 들어 표1에 수록한 값들이다.
Figure kpo00011
2. HEP-G2 세포의 세포 배양액 중 HMG-CoA 환원 효소의 억제(supperession 또는 inhibition)
지질단백질-무함유 영양 배지 중 HEP-G2 세포의 단층을 규정 시간(예를 들어, 1시간) 동안 적당한 농도의 시험 물질로 예비배양시키고, 표지된 전구체, 예를 들어 나트륨 C-아세테이트를 첨가한 후, 배양을(예를 들어 3시간 동안) 지속시킨다. 내부 표준물( H-콜레스테롤)을 첨가한 후, 세포 분취량을 알칼리 가수분해시킨다. 가수분해된 세포로부터의 지방을 클로로포름/메탄올로 추출한다. 담체 콜레스테롤을 첨가한 후, 이 지방 혼합물을 분리용 박층 크로마토그래피에 적용시키고, 콜레스테롤 밴드를 요오드 증기로 가시화시킨 후 분리하여, C-전구체로부터 생성된 C-콜레스테롤의 양을 신티그래피에 의해 측정한다. 세포 분취량 중의 세포 단백질을 측정하여 세포 단백질 mg당 단위 시간 중 생성된 C-콜레스테롤의 양을 계산할 수 있도록 한다. HEP-G2 세포 배양액에 의한 콜레스테롤 생합성에 대한 특정 시험 생성물의 억제 효과는 상기한 바와 같이 계산한 값을, 시험 물질없이 동일한 방법으로 처리한 배양액 중 세포 단백질 mg 및 단위시간 당 생성된 C-콜레스테롤의 양과 비교하면 드러난다.
HEP-G2 세포의 합치성 세포 배양물(단층) 속에서의 콜레스테롤 생합성의 억제에 대한 물질의 시험.
Figure kpo00012
8. 결과
용매 대조군과 비교한14C-콜레스테롤(nmol)세포(mg)
상기 기술한 방법을 이용하여, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물에 대한 하기 콜레스테롤 생합성(HEP-G2 세포 중)억제값을 구한다(IC50/mol은 콜레스테롤 생합성을 약 50% 억제시키는 화합물 농도이다). IC50값을 본 발명에 따른 화합물 및 동일하게 치환된 3,5-디하이드록시헵트-6E-엔산 유도체(IC50참조값)에 대해 측정한다. 지수 IC50참조값/IC50은 본 발명에 따른 화합물의 상대적 활성을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 실시예 8a의 화합물(R=a; X=Y-Z=N=CR4-C5, R1=iC3H7, R2=4-FC6H4, R4=C6H5, R5=H)에 대해서는, 유사한 헵트-6E-엔산 유도체를 기준으로, 9x10-9mol/ℓ의 값이 IC50값이 측정되며, 이는 2.67의 상대적 활성도이다(비교, 표 I, 참조 화합물/독일 연방공화국 공개특허공보 제38 23 045호, 실시예 11e). 실시예 9e의 화합물(R=a; X=Y-Z4=N=CR4-N; R1=iC3H7, R2=4-FC1H4, R4=4-C6H4)은 1.1x10-8mol/ℓ의 IC50으로 콜레스테롤 생합성을 억제한다. 이는 유사한 헵트-6E-엔산 유도체를 기준으로 하여 1.6인 상대적 활성에 상응한다.
일반식(I) 및 (II)의 화합물은 HMG-CoA 환원 효소, 즉 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 효소의 강력한 억제에 의해 구별된다.
효소 HMG-CoA 환원 효소는 자연계에 널리 분포한다. 이는 HMG-CoA로부터 메발론산의 생성을 촉매한다. 이 반응은 콜레스테롤 생합성의 중심 단계이다[참조: J.R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: 3-hydroxy-3-methylglutary1-coenzyme A reduc ase, CRC Press Inc., Boca Raten, Florida 1983(ISBN 0-849-36551-1)].
높은 콜레스테롤 농도는 많은 질병(예: 관상 동맥성 심장병 또는 동맥경화증)과 관련되는 것으로 생각된다. 이는 상승된 콜레스테롤 농도를 저하시키는 것이 이들 유형의 질병의 예방 및 치료 요법의 목적이 되는 이유이다.
이에 대한 한가지 접근법은 내인성 콜레스테롤 생합성을 억제시키거나 감소시킴을 특징으로 한다. HMG-CoA 환원 효소의 억제제는 초기 단계에서 콜레스테롤 생합성을 차단한다.
따라서, 일반식(I) 및 (II)의 화합물은 저지혈증 치료제로서 및 동맥경화증으로의 변화의 치료 및 예방요으로서 적당하다.
따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물을 기본으로 하는 약제학적 제품 및 약제, 특히 저지혈증 치료제로서 및 동맥 경화증으로의 변화의 예방제로서의 이의 용도에 관한 것이다.
일반식 (I) 및 (II)의 화합물은 경구 투여량 3 내지 2500mg, 바람직하게는 10 내지 500mg으로 저지혈증 치료제 또는 동맥경화 치료제로서 이용된다. 또한, 이러한 1일 투여량은, 필요한 경우, 2 내지 4회의 단일 투여량으로 분할될 수 있거나, 저류물(depot) 형태로 투여될 수 있다. 투여량 처방은 환자의 체질, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태에 의존할 수 있다.
추가의 콜레스테롤-저하 효과는 본 발명에 따른 화합물을 담즙과 결합하는 물질(예: 음이온 교환 수지)과 동시 투여하여 달성할 수 있다. 담즙산의 분비는 새로운 합성을 증진시키게 되며 이에 따라 콜레스테롤의 파괴를 증가 시키게 된다[참조: M.S. Brown, P.T. Koranen and J.C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96].
본 발명에 따른 일반식(I) 또는 (II)의 화합물은 δ-락토의 형태로, 유리산으로서, 이들의 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염의 형태로, 또는 에스테르로서 사용될 수 있다. 산 및 염 또는 에스테르 이들의 수성 용액 또는 현탁액 형태, 또는 약리학적으로 허용되는 유기 용매[예: 일가 또는 다가 알코올(예: 에탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤), 트라아세틴, 알코올/아세트 알데히드디아세탈 혼합물, 오일(예: 해바라기 오일 또는 어류 간유), 에테르(예: 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 또는 그 밖의 폴리에테르(예:폴리에틸렌글리콜)] 중에 또는 다른 약리학적으로 허용되는 중합체성 비히클(예: 폴리비닐피롤리돈)의 존재하에 용해되거나 현탁된 형태, 또는 고체 제형 형태로 사용할 수 있다.
경구 투여될 수 있으며 통상의 보조제를 함유할 수 있는 고체 제형이 일반식(I) 및 (II)의 화합물을 위해 바람직하다. 이들은 통상의 방법으로 제조된다.
경구 용도로 특히 적당한 제형은 정제, 제피정 또는 캅셀이다. 투여량 단위는 바람직하게는 활성 물질 10 내지 500mg을 함유한다.
일반식(III) 및 (IV)의 화합물은 신규하며, 일반식(I) 화합물 제조요으로 가치가 있는 중간 물질이다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
주지 사항: 달리 언급하지 않는 한 NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서 TMS를 함유하는 CDCl3중에서 기록된다. 하기 약어는 NMR 시그날을 분류하기 위해 사용한다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, h=칠중선, m=다중선.
융점은 보정한 값이 아니다.
하기 약어는 치환체에 대해 사용한다.
i=이소, t=3급, c=사이클로
[실시예 1]
일반식(VII)의 화합물의 통상적인 제조방법
[실시예 1a]
1,1-디브로모-2-(4-(4-플루오로페닐(-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에텐(R=a; X=Y-Z=N=C(C6H5)-CH, R1=iC3H7, R2=4-FC4H4)
활성화된 Zn 분말 5.2g(80mmol) 및 트리페닐포스핀 21.0g(80mmol)을 디클로로메탄 500ml중 사브롬화탄소 26.5g(80mmol)의 용액에 가한다. 현탁액을 실온에서 30시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 400ml 중 4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-알데히드 12.8g(40mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시키고 여과한다. 고체 성분을 디클로로메탄 400ml로 세척하고, 여액을 모아서 물과 진탕시켜, 추출하고, MgSO4상에서 건조 및 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물 13.0g(68%)을 수득한다.
융점: 116 내지 118℃
1H NMR: δ=1.4(d, J=7HZ, 6H), 3.2(h, J=7HZ, 1H), 7.1(m, 2H), 7.3-7.5(m, 6H), 7.5(s, 1H), 8.1(m, 2H)
[실시예 1b 내지 1m]
표2에 수록한 화합물을 실시예 1a와 유사하게 수득한다.
Figure kpo00013
Figure kpo00014
Figure kpo00015
Figure kpo00016
[실시예 2]
일반식(IX)의 화합물의 통상의 제조방법
[실시예 2a]
메틸 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐-피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트
(R=a; X=Y-Z=N=C(CH)-CH, R =iCH, R =4F-CH, R -CH) A) 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐-피리딘-3-일)프로프-2-인산
헥산 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 30.0ml(48.4mmol)을 THF 70ml 중 1,1-디브로모-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에텐(실시예 1a)11.5g(24.2mmol)의 용액에 -70℃에서 적가한다. 수득된 용액을 -70℃에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이어서 -60℃로 냉각시킨다. 분쇄된 드라이아이스 10.7g(242mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만들어 얼음-물 상에서 가수분해시키고, 묽은 염산으로 산성화시켜 에테르로 수회 추출한다. 모은 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO상에서 건조사키고 증발시킨다. 잔류물은 표제화합물 11.0g이며, 이를 정제시키지 않고 추가로 반응시킨다. 분석을 위해, 소량의 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 9:1)상에서 정제시킨다.
융점: 152 내지 153℃
NMR: δ=1.4(m, 7H), 3.7(h, 7HZ), 7.2(m, 2H), 7.4-7.6(m, 6H), 8.2(M, 2H).
MS m/e=360(M +H) CHFNO
B) 메틸 3-(40(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트
조 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-인산 11.0g을 디에틸 에테르 400ml에 용해시키고, 반응이 TCL에 따라 완결될 때까지 에트르성 디아조멘탄 용액을 소량씩으로 가한다. 용매를 증발 제거킨 후, 잔류하는 조 에스테르를 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산/디클로로메탄 1:1)시켜 정제한다. 사용한 디브로마이드를 기준으로 98%에 상응하는 8.85g의 수율로 표제 화합물을 수득한다.
융점: 118 내지 120℃
NMR: δ=1.4(d, J=7HZ, 6H), 3.7(h, J=7HZ, 1H), 3.8(s, 3H), 7.0-7.8(m, 8H), 8.2(m. 2H)
MS: m/e=374(M +H) CHFNO
[실시예 2b 내지 2m]
표3에 수록한 화합물을 실시예 2a와 유사하게 수득된다.
Figure kpo00017
Figure kpo00018
Figure kpo00019
Figure kpo00020
[실시예 3]
일반식(X) 화합물의 통상적인 제조방법
[실시예 3a]
3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-일-1올(R=a; X=Y-Z=N=X(CH)-CH, R =iCH, R =4-FCH)
톨루엔 중 1.2M DIBAH 용액 49ml(58.6mmol)를 0℃에서 톨루엔 100ml중 메틸 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트(실시예 2a) 8.80g(23.6mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 0 내지 20℃에서 교반시키며, 반응이 완결될 때까지(1.5시간) TLC로 점검한다. 에틸 아세테이트 100ml에 붓고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시킨 후, 포화 NaCl 용액 100ml에 부어서 묽은 염산으로 알루미늄이 용해될 때까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 수회 진탕시켜서 추출한다. 모은유기 추출물을 포화 NaHCO용액 및 물로 세척하고, MgSO상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로 헥산/디클로로메탄 1:1)시켜 정제한다. 표제 화합물 7.14g(88%)을 수득한다.
융점: 119 내지 121℃
NMR:δ=1.4(d, J=7HZ, 6H), 1.6(s, 1H), 3.6(h, 7HZ, 1H), 4.5(s, 2H), 7.0-7.7(m, 8H), 8.2(m, 2H).
MS: m/e=346(M +H)CHFNO
[실시예 3b 내지 3m]
표4에 수록한 화합물을 실시예 3a와 유사하게 수득한다.
Figure kpo00021
Figure kpo00022
Figure kpo00023
Figure kpo00024
[실시예 4]
일반식(III)의 화합물의 통상적인 제조방법
[실시예 4a]
3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-이날
(R=a; X=Y-Z=N=C(CH)-CH, R =iCH, R =4-FCH)
디클로로메탄 150ml 중 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(실시예 3a) 7.14g(20.7mmol) 및 피리디늄 클로로크로 메이트 6.68g(31.0mmol)의 용액을 실온에서 교반시킨다. 반응의 진행을 TLC로 점검한다. 모든 출발 물질은 3시간 후에 반응한다. 반응 용액을 실리카 겔 층을 통해 여과시키고 증발시킨다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1)시켜 표제 화합물 6.4g(90%)을 수득한다.
NMR: δ=1.4(d, J=7HZ, 6H), 3.8(h, J=7HZ, 1H), 7.2(m, 2H), 7.4-7.6(m, 6H), 8.2(m, 2H), 9.7(s, 1H).
MS: m/e=344(M +H) CHFNO
[실시예 4b 내지4m]
표 5에 수록한 화합물을 실시예 4a와 유사하게 수득한다.
Figure kpo00025
Figure kpo00026
Figure kpo00027
Figure kpo00028
[실시예 5]
일반식(IV)의 화합물의 통상적인 제조방법
[실시예 5a]
메틸 7-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)5SR-하이드록시-3-옥소-헵트-6-이노에이트
(R=a; X=Y-Z=N=C(CH)-CH, R =iCH, R =4-FCH, R =CH)
헥산 중 1.6M n-부틸리튬 26ml(42mmol)을 THF 50ml 중 디이소프로필아민 4.84g(47.9mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 용액을 30분 동안 교반시킨 후, -78℃로 냉각시켜서 메틸 아세토아세테이트 1.57g(13.6mmol)을 적가한다. 첨가를 완결한 후, 생성된 용액을 15분 동안 0℃에서 교반시키고 다시 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, THF 30ml 중 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-이날(실시예 4a) 1.3g(9.0mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 1M 염산으로 산성화시켜 에테르로 수회 추출한다. 혼합된 유기상을 NaHCO용액 및 물로 세척하고, MgSO상에서 건조시키고, 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물 2.09g(50%)을 수득한다.
NMR: δ=1.4(d, J=7HZ, 6H), 2.8(d, 6HZ, 1H), 2.9(dd, J=18HZ, 4HZ, 1H), 3.0(dd, J=18HZ, 6HZ, 1H), 3.5(s, 2H), 3.7(h, J=7HZ, 1H), 3.8(s, 3H), 5.0(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.4-7.7(m, 6H), 8.1(m, 2H).
MS: m/e=460(M H) CHFNO
[실시예 5b 내지 5m]
표6에 수록한 화합물을 실시예 5a와 유사하게 수득된다.
Figure kpo00029
Figure kpo00030
Figure kpo00031
[실시예 6]
일반식(I)의 화합물의 통상적인 제조방법.
[실시예 6a]
메틸 3RS,5SR-디하이드록시-7-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)헵트-6-이노에이트
(R=a; X=Y-Z=N=C(CH)-CH, R =iCH, R =4-FCH, R =CH)
THF중 트리에틸보란의 1M 용액 6.75ml를 THF 40ml로 희석시키고, 0℃에서 메탄올 10ml를 적가한다. 수득된 용액을 1시간 동아 0℃에서 교반시키고 -78℃로 냉각시킨다. 소량의 THF 중 케토 에스테르(실시예 5a) 2.07g(4.5mmol)의 용액을 적가한 후, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시킨다. 이어서, 나트륨 보로 하이드리드 340mg(9.0mmol)을 가하고 수득된, 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반시킨다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화 암모늄 용액에 부어 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 유기상을 건조시키고(MgSO), 농축시켜서, 붕산 에스테르를 제거하고, 잔류물을 메탄올중에 넣고 각 3회 증발시킨다. 잔류하는 조 생성물을 칼럼 크로마토그래피(사이클로헥산/에틸 아세테히트 4:1)시켜 정제한다. 순수한 표제 화합물의 수율은 1.45g(70%)이다.
융점: 134℃
NMR: δ=1.4(d, J=7HZ, 6H), 1.8(m, 1H), 2.0(m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.7(d, J=3HZ, 1H), 3.4(d, J=2H, 1H), 3.4(s, 3H), 4.2(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.4-7.6(m, 6H), 8.1(m, 2H).
MS: m/e=462(M +H) CHFNO
[실시예 6b 내지 6m]
표7에 수록한 화합물을 실시예 6a와 유사하게 수득된다.
Figure kpo00032
Figure kpo00033
Figure kpo00034
Figure kpo00035
Figure kpo00036
[실시예 7]
일반식(I)의 화합물이 통상적인 제조방법.
[실시예 7a]
나트륨 3RS,5SR-디하이드록시-7-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)헵트-6-이노에이트
(R=a; X=Y-Z=N=C(CH)-CH, R =iCH, R =4-FCH, R =Na)
메틸 3RS,5SR-디하이드록시-7-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)-헵트-6-이노에이트(실시예 6a) 1.40g(3.02mmol)을 무수 에탄올 40ml에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 용액 3ml(30mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키며, TLC로 점검한다. 출발 물질은 2시간 후 더 이상 검출되지 않는다. 용매를 증발 제거시키고, 고체 잔류물에 톨루엔을 가하고 다시 증발시킨다. 고진공하에 건조시킨 후의 잔류물은 백색 결정의 형태인 표제 화합물 1.47g(100%)이다. H NMR(DO): 1.1(d, J=7Hz, 6H), 1.6(m, 1H), 1.8(m, 1H), 2.1(dd, J=15Hz, 9Hz, 1H), 2.3(dd, J=15Hz, 3Hz, 1H), 3.4(h, J=7Hz, 1H), 3.9(m,1H), 4.4(dd, J=6Hz, 6Hz, 1H), 6.5(s, 1H), 6.5(s, 1H), 6.7-6.9(m, 7H), 7.3(m, 2H).
[실시예 7b 내지 7m]
표 8에 수록한 화합물을 실시예 7a와 유사하게 수득한다.
Figure kpo00037
Figure kpo00038
Figure kpo00039
Figure kpo00040
[실시예 8]
일반식(II)의 화합물의 통상적인 제조방법
[실시예 8a]
6RS-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에티닐-4SR-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온
R=a; X=Y-Z=N=C(CH)-CH, R =iCH, R =4-FCH)
1M 염산 3.3ml(3.3mmol)를 물 50ml 중 나트륨 3RS,5SR-디하이드록시-7-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)헵트-6-이노에이트(실시예 7a) 1.40g(2.85mmol)의 용액에 가한다. 수득된 현탁액을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 혼합된 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 수회 세척하고, MgSO상에서 건조시키고 증발시켜서, 잔류하는 수지를 고진공하에 건조시키고 이어서 무수 THF 20ml 중에 넣고, 얼음 중에서 냉각시키면서 트리에틸아민 0.32g(3.14mmol)을 가한다. 10분 후, 메틸 클로로포르메이트 0.31g(2.85mmol)을 적가하고, 수득된 용액을 0℃에서 교반시킨다. 반응의 진행을 TLC로 점검한다. 2시간 후, 혼합물을 물에 붓고, 에테르와 수회 진탕시켜 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔;사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)시켜 정제하여 표제 화합물 0.95g(78%)을 수득한다.
융점: 161℃
H NMR: 1.4(d, J=7Hz, 6H), 1.9(S, 1H), 2.1(m, 2H), 2.5 (dd, J=18Hz, 6Hz, 1H), 2.7(dd, J=18Hz, 6Hz, 1H), 3.7(h, J=7Hz, 1H), 4.3(m, 1H), 5.5(dd, J=6Hz, 5Hz, 1H), 7.2(m, 2H), 7.4-7.6(m, 6H), 8.1(m, 2H)
MS: m/e = 430(M +H) CHFNO
[실시에 8b 내지 8m]
표 9에 수록한 화합물을 실시예 8a와 유사하게 수득한다.
Figure kpo00041
Figure kpo00042
Figure kpo00043
Figure kpo00044
Figure kpo00045

Claims (6)

  1. 일반식(I)의 7-치환된 3,5-디하이드록시헵트-6-인산 및 이의 유도체.
    Figure kpo00046
    상기식에서,
    R은 a)일반식
    Figure kpo00047
    의 라디칼[여기서, X=Y-Z은 일반식 CR3=CR4-CR5의 그룹(여기서, R3은 수소이며, R4는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R5는 수소이다)이고, R1은 이소프로필이며, R2는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z은 일반식 N=CR4-CR5의 그룹(여기서, R4는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R5는 수소이다)이고, R1은 이소프로필 또는 사이클로프로필이며, R2는 4-프루오로페닐이거나, X=Y-Z은 일반식 N=N-CR5의 그룹(여기서, R5는 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R1은 이소프로필이며, R2는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z은 일반식 N=CR4-N의 그룹(여기서, R4는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R1은 이소프로필이며, R2는 플루오로페닐이다],
    b)일반식
    Figure kpo00048
    (b)의 라디칼[여기서, R6은 이소프로필이고, R7은 4-플루오로페닐이며, U-V-W는 일반식 C-NR9-CR8의 그룹(여기서 R8은 수소이고, R9는 이소프로필 또는 페닐이다)이다]또는, c)일반식
    Figure kpo00049
    (c)의 라디칼(여기서, A-B은 구조식 C=C의 그룹이고, R11은 이로프로필이며, R12및 R13은 4-플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페니이다)이고, R0은 수소, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 나트륨 또는 칼륨이다.
  2. a)일반식(III)의 알데히드를 상응하는 일반식(IV)의 하이드록시케토 에스테르로 전환시키고, b)일반식(IV)의 하이드록시 케토 에스테르를 상응하는 일반식(I)의 3,5-디하이드록시 화합물로 저환시킴을 포함하여, 제1항에서 청구한 일반식(I)의 화합물을 제조하는 방법.
    Figure kpo00050
    상기 식에서, R은 a)일반식
    Figure kpo00051
    (a)의 라디칼[여기서, X=Y-Z은 일반식 CR3=CR4-CR5의 그룹(여기서, R3는 수소이며, R4는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R5는 수소이다)이고, R1은 이소프로필이며, R2는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z은 일반식 N=CR4-CR5의 그룹(여기서, R4는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R5는 수소이다)이고, R1이소프로필 또는 사이클로프로필이며, R2는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z은 일반식 N=N-CR5의 그룹(여기서 R5는 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R1은 이소프로필이며, R2는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z은 일반식 N=CR4-N의 그룹(여기서, R4는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R1은 이소프로필이며, R2는 플루오로페닐이다], b)일반식
    Figure kpo00052
    (b)의 라디칼[여기서, R6은 이소프로필이고, R7은 4-플루오로 페닐이며, U-V-W는 일반식 C=NR9-CR8의 그룹(여기서, R8은 수소이고, R9는 이소프로필 또는 페닐이다)이다] 또는, c)일반식
    Figure kpo00053
    (c)의 라디칼(여기서, A-B는 구조식 C=C의 그룹이고, R11은 이소프로필이며, R12및 R13은 4-플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이다)이고, R0은 수소, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 나트륨 또는 칼륨이다.
  3. 과콜레스테롤혈증을 예방 및 치료하기 위한, 제1하에서 청구한 화합물을 함유하는 약제학적 생성물.
  4. 제5항에 있어서, 수득된 화합물을 R0가 알칼리 금속인 일반식(I)의 화합물로 가수분해시키는 방법.
  5. 제10항에 있어서, 가수분해물로부터 유리산(R0=수소)을 분리시켜 R0가 수소인 일반식(I)의 화합물을 수득하는 방법.
  6. 제11항에 있어서, 유리산을 R0가 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와같은 일반식(I)의 화합물로 전환시키는 방법
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