JPH0283361A - 抗過コレステロール血症ニトリル化合物 - Google Patents
抗過コレステロール血症ニトリル化合物Info
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-
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
- C07F9/40—Esters thereof
- C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
- C07F9/4015—Esters of acyclic unsaturated acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
- C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
- C07C255/34—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring with cyano groups linked to the six-membered aromatic ring, or to the condensed ring system containing that ring, by unsaturated carbon chains
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/16—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D309/28—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/30—Oxygen atoms, e.g. delta-lactones
-
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- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
〔産業上の利用分野〕
本発明は新規なテトラ置換オレフィン化合物を提供する
ものであり、その化合物は酵素3−ヒドロキシ−3−メ
チルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)レダ
クターゼの阻害剤として有用であり、それゆえ過コレス
テロール血症、過リポタンパク血症及びアテローム性動
脈硬化症の治療及び予防に有用である。本発明はまたそ
のテトラ置換オレフィン化合物の新規な製造方法及びそ
の合成中間体を提供するものである。
ものであり、その化合物は酵素3−ヒドロキシ−3−メ
チルグルタリルコエンザイムA(HMG−CoA)レダ
クターゼの阻害剤として有用であり、それゆえ過コレス
テロール血症、過リポタンパク血症及びアテローム性動
脈硬化症の治療及び予防に有用である。本発明はまたそ
のテトラ置換オレフィン化合物の新規な製造方法及びそ
の合成中間体を提供するものである。
天然の醗酵生産物であるA、 Emda、 at al
、 Josrsalof Astibiotics、2
9.1346−1348(1976)によって見つけら
れたコンパクチン(Compac t 4%) (R
=H)及びA、 W、 Albarts 、at al
、 J、 Free、 Natl。
、 Josrsalof Astibiotics、2
9.1346−1348(1976)によって見つけら
れたコンパクチン(Compac t 4%) (R
=H)及びA、 W、 Albarts 、at al
、 J、 Free、 Natl。
Sci、U、S、A、、77.3957(1980)に
よって見つけられたメビノリン(Mow<sol 1s
xR=CH,)は大変に活性な抗過コレステロール血症
剤であり、それはヒトを含めだ哺乳動物において酵素H
MG−CoAレダクターゼ、反応速度を律している酵素
及びコレステロール生成を制御しているポイントを阻害
することによりコレステロールの生合成を抑制する。コ
ンパクチン(R=H)及びメビノリン(R=CH,ニラ
バスタチン(loeaztatin)としても知られる
)は次に示される構造式を持っている:コンパクチン、
R=H メビノリン、 R=CH。
よって見つけられたメビノリン(Mow<sol 1s
xR=CH,)は大変に活性な抗過コレステロール血症
剤であり、それはヒトを含めだ哺乳動物において酵素H
MG−CoAレダクターゼ、反応速度を律している酵素
及びコレステロール生成を制御しているポイントを阻害
することによりコレステロールの生合成を抑制する。コ
ンパクチン(R=H)及びメビノリン(R=CH,ニラ
バスタチン(loeaztatin)としても知られる
)は次に示される構造式を持っている:コンパクチン、
R=H メビノリン、 R=CH。
過コレステロール血症の治療に有用な構造的に関連を有
する多くの合成化合物が特許及び他の文献においてもま
た開示されている。最も密接に関連した合成技術として
は次のようなものがあげられろ: S、Mistsi、at al、に与えられた1980
年4月15日発行の米国特許第4,198.425号は
過脂肪血症の治療に有用な新規なメバロノラクトン誘導
体を開示し、それは次の一般式を有する。
する多くの合成化合物が特許及び他の文献においてもま
た開示されている。最も密接に関連した合成技術として
は次のようなものがあげられろ: S、Mistsi、at al、に与えられた1980
年4月15日発行の米国特許第4,198.425号は
過脂肪血症の治療に有用な新規なメバロノラクトン誘導
体を開示し、それは次の一般式を有する。
Ea
(上式中Aは直接結合、メチレン基、エチレン基、トリ
メチレン基又はビニレン基で、R3、R4及びR5は種
々の置換基を表わす。) 1984年6月7日に発行された国際特許出願WO34
102131号には次式の構造式を有するメバロノラク
トン類縁体が記載されている: 他方は第−級又は第二級のC1−6アルキル基、C1−
6シクロアルキル基又はフェニル−(Cfft)s−基
で、Xは−(Cut)s−基又は−CH=CH−基で;
算は0.1.2又は3で; Zは −CH−CH,−C−CH,−C0OH基で、R
4、RζB560HOH 及びR6は種々の置換基な表わすつ。
メチレン基又はビニレン基で、R3、R4及びR5は種
々の置換基を表わす。) 1984年6月7日に発行された国際特許出願WO34
102131号には次式の構造式を有するメバロノラク
トン類縁体が記載されている: 他方は第−級又は第二級のC1−6アルキル基、C1−
6シクロアルキル基又はフェニル−(Cfft)s−基
で、Xは−(Cut)s−基又は−CH=CH−基で;
算は0.1.2又は3で; Zは −CH−CH,−C−CH,−C0OH基で、R
4、RζB560HOH 及びR6は種々の置換基な表わすつ。
1984年8月2日に発行された国際特許出願WO70
2903号には次の構造式を有するメバロノラクトン類
縁体が記載されている: A (上式中Xは−(CHz)%−基又は B において、1’S’、 F、 Hofftnas、at
al−は、一連の7−(置換アリール)−3,5−
ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸(ヘプタン散)及びその
ラクトン誘導体の製造法及び試験法を記載している。そ
の一連の報告されたもののうち好ましい化合物の一つは
次なる構造式を持つものである:1.2又は3で、qは
共にO又はその一方が0で、他方がJ、Mad、Cha
惜、、28.347−358(1985)において、G
、E、Stokkmr、at al、は一連の5−置
換3.5−ジヒドロキシペンタン酸及びその誘導体の製
造法及び試験法を報告している。
2903号には次の構造式を有するメバロノラクトン類
縁体が記載されている: A (上式中Xは−(CHz)%−基又は B において、1’S’、 F、 Hofftnas、at
al−は、一連の7−(置換アリール)−3,5−
ジヒドロキシ−6−ヘプテン酸(ヘプタン散)及びその
ラクトン誘導体の製造法及び試験法を記載している。そ
の一連の報告されたもののうち好ましい化合物の一つは
次なる構造式を持つものである:1.2又は3で、qは
共にO又はその一方が0で、他方がJ、Mad、Cha
惜、、28.347−358(1985)において、G
、E、Stokkmr、at al、は一連の5−置
換3.5−ジヒドロキシペンタン酸及びその誘導体の製
造法及び試験法を報告している。
J、Mad、Chg鴨、、 29.159−169(
1986)J、Mad、Ch−覧、 29,170−
181(1986)において、G、 E、 Stokk
mr、at、 al、は、一連の7−〔3,5−ジ置換
(1、1’−ビフェニル)−2−イル〕−3,5−ジヒ
ドロキシ−6−ヘプテン酸及びそのラクトン類の合成に
ついて報告している。この論文で報告されてぃる好まし
い化合物のうちの二つは次なる構造式を持つものである
: J、R,Warmingに与えられた1986年9月2
3日発行の米国特許第4,613,610号には、過リ
ボプロティン血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に
有用なメバロノラクトンのピラゾール類縁体及びその誘
導体が記載されており、それは次の一般式を持っている
:R″ (上式中xバー(CHt)s−基、−CH=CH−基、
−CH=CH−CH,−基又は−CH,−CH= CH
−基で;鴨は0.1.2又は3で、R1,Rt、 Rj
、 R4、nM、 nm、 Rj及び2は種々の置換基
を表わす)。
1986)J、Mad、Ch−覧、 29,170−
181(1986)において、G、 E、 Stokk
mr、at、 al、は、一連の7−〔3,5−ジ置換
(1、1’−ビフェニル)−2−イル〕−3,5−ジヒ
ドロキシ−6−ヘプテン酸及びそのラクトン類の合成に
ついて報告している。この論文で報告されてぃる好まし
い化合物のうちの二つは次なる構造式を持つものである
: J、R,Warmingに与えられた1986年9月2
3日発行の米国特許第4,613,610号には、過リ
ボプロティン血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に
有用なメバロノラクトンのピラゾール類縁体及びその誘
導体が記載されており、それは次の一般式を持っている
:R″ (上式中xバー(CHt)s−基、−CH=CH−基、
−CH=CH−CH,−基又は−CH,−CH= CH
−基で;鴨は0.1.2又は3で、R1,Rt、 Rj
、 R4、nM、 nm、 Rj及び2は種々の置換基
を表わす)。
1986年12月4日発行の国際特許■願WO3610
7054号には次なる一般式を有するメバロノラクトン
のイミダゾール類縁体が記載されている:(上式中R1
,R1及びR1は不斉炭素原子を含有していないC1−
6アルキル基、CM−7シクロアルキル基、アダマンチ
ル−1基、更tlcR”はスチリル基であることができ
るか、又はR1、R1及びR3はそれぞれ E、 D、 Rothに与えられた1987年7月21
日発行の米国特許第4.681.893号にはある種の
ピロール−1−イル化合物1r記載されており、それは
コレステロール血症低下剤及び脂肪血症低下剤として有
用であり、次なる一般式を有している: で、その84〜R′2は程々の置換基であり:Xは−(
Cfft)s−基、−CM = CH−基、−CH=C
H−CM。
7054号には次なる一般式を有するメバロノラクトン
のイミダゾール類縁体が記載されている:(上式中R1
,R1及びR1は不斉炭素原子を含有していないC1−
6アルキル基、CM−7シクロアルキル基、アダマンチ
ル−1基、更tlcR”はスチリル基であることができ
るか、又はR1、R1及びR3はそれぞれ E、 D、 Rothに与えられた1987年7月21
日発行の米国特許第4.681.893号にはある種の
ピロール−1−イル化合物1r記載されており、それは
コレステロール血症低下剤及び脂肪血症低下剤として有
用であり、次なる一般式を有している: で、その84〜R′2は程々の置換基であり:Xは−(
Cfft)s−基、−CM = CH−基、−CH=C
H−CM。
基又バー CH,−CH= CH,−基で、st!0.
1.2又は3で、R” 又t’f、 Q−CH,−C−CH,−COORj4
テある)。
1.2又は3で、R” 又t’f、 Q−CH,−C−CH,−COORj4
テある)。
(りH
(上式中Xは一〇H,−基、−CH,CH,−基、−C
H,CH3OK、−基又は−CH3OK(CHl)−基
で;R’、 R”、R3及びR4は種々の置換基を表わ
す)、。
H,CH3OK、−基又は−CH3OK(CHl)−基
で;R’、 R”、R3及びR4は種々の置換基を表わ
す)、。
B、 D、 Rotk at ml、に与えられた19
88年4月5日発行の米国特許第4,735,958号
にはある種のピロール−1−イル化合物が記載され、そ
れはコレステロール血症低下剤及び脂肪血症低下剤とし
て有用であり、次なる一般式を有している: Hat (上式中R1,R2、RM及びHatは種々の置換基を
表わす)。
88年4月5日発行の米国特許第4,735,958号
にはある種のピロール−1−イル化合物が記載され、そ
れはコレステロール血症低下剤及び脂肪血症低下剤とし
て有用であり、次なる一般式を有している: Hat (上式中R1,R2、RM及びHatは種々の置換基を
表わす)。
本発明は新規な次式の化合物
E’
(上式中R1,Bt、Rs、及びR4は下記において定
義されるものである) を提供することにあり、その化合物は酵素3−ヒドロキ
シ−3−メチル−グルタリル コエンザイムA(HMG
−CeA)Vダクターゼの阻害剤として有用であり、過
コレステロール血症、通りボタンバク血症及びアテロー
ム性動脈硬化症の治療に有用である。本発明は、また有
用な中間体、その製造法及び式■の化合物の製造法を提
供することKある。
義されるものである) を提供することにあり、その化合物は酵素3−ヒドロキ
シ−3−メチル−グルタリル コエンザイムA(HMG
−CeA)Vダクターゼの阻害剤として有用であり、過
コレステロール血症、通りボタンバク血症及びアテロー
ム性動脈硬化症の治療に有用である。本発明は、また有
用な中間体、その製造法及び式■の化合物の製造法を提
供することKある。
より詳細に説明すると、本発明は新規なテトラ置換オレ
フィン化合物を提供することにあり、その化合物は酵素
HMG−CoAレダクターゼの阻害剤であり、過コレス
テロール血症、過リボプロティン血症及びアテローム性
動脈硬化症の治療に有用であり、次なる式を有している
:(上式中、R1,R2、R3及びR4はそれぞれ独立
に水素原子、ハロゲン原子、c’1−*アルキル基、C
l−4アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で:R5
は、水素原子、加水分解しつるエステル基又は非毒性の
薬学的に許容しつる塩を形成する陽イオンである)。
フィン化合物を提供することにあり、その化合物は酵素
HMG−CoAレダクターゼの阻害剤であり、過コレス
テロール血症、過リボプロティン血症及びアテローム性
動脈硬化症の治療に有用であり、次なる式を有している
:(上式中、R1,R2、R3及びR4はそれぞれ独立
に水素原子、ハロゲン原子、c’1−*アルキル基、C
l−4アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で:R5
は、水素原子、加水分解しつるエステル基又は非毒性の
薬学的に許容しつる塩を形成する陽イオンである)。
本発明は、式Iの化合物の製造法及び弐Iの化合物の製
造用中間体をも提供する。
造用中間体をも提供する。
明細書及び特許請求の範囲に使用されている(特に格別
の指示のない限り)用語「CI−。アルキル基」、r
Ct −sアルキル基」及びr cl−4アルコキシ基
」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、アミル基
、ヘキシル基、等のよ5な非分枝鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基又はアルコキシ基を意味する。好ましくは、これら
の基は1個〜4個の炭素原子を含有し、更に好ましくは
1個又は2個の炭素原子を含有している。特別な場合に
特定する場合を除き、明細書及び特許請求の範囲におい
て用いられている用語「ハロゲン原子」は塩素原子、弗
素原子、臭素原子及びヨード原子を含むことを意図して
いるが、明細書及び特許請求の範囲において用いられて
いる用語「ハライド」は、クロライド、ブロマイド及び
アイオダイドの陰イオンを含むことを意図している。明
細書及び特許請求の範囲において用いられている用語「
非毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオン」と
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ムのような非毒性のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及
びトリアルキルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、
N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン及びカル
ボン酸の塩を形成するのに用いられている他のアミン類
のような非毒性のアミンとの塩を含むことを意図してい
る。他に規定されていない限り、本明細書及び特許請求
の範囲において用いられている用語「加水分解しうるエ
ステル基」とは、C3−6アルキル基、フェニルメチル
基及びビバロイロキシメチル基のような生理条件下で生
理的に許容し5る加水分解しうるものであるエステル基
を含むことを意図している。
の指示のない限り)用語「CI−。アルキル基」、r
Ct −sアルキル基」及びr cl−4アルコキシ基
」は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、t−ブチル基、アミル基
、ヘキシル基、等のよ5な非分枝鎖又は分枝鎖のアルキ
ル基又はアルコキシ基を意味する。好ましくは、これら
の基は1個〜4個の炭素原子を含有し、更に好ましくは
1個又は2個の炭素原子を含有している。特別な場合に
特定する場合を除き、明細書及び特許請求の範囲におい
て用いられている用語「ハロゲン原子」は塩素原子、弗
素原子、臭素原子及びヨード原子を含むことを意図して
いるが、明細書及び特許請求の範囲において用いられて
いる用語「ハライド」は、クロライド、ブロマイド及び
アイオダイドの陰イオンを含むことを意図している。明
細書及び特許請求の範囲において用いられている用語「
非毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオン」と
は、ナトリウム、カリウム、カルシウム及びマグネシウ
ムのような非毒性のアルカリ金属塩、アンモニウム塩及
びトリアルキルアミン、ジベンジルアミン、ピリジン、
N−メチルモルホリン、N−メチルピペリジン及びカル
ボン酸の塩を形成するのに用いられている他のアミン類
のような非毒性のアミンとの塩を含むことを意図してい
る。他に規定されていない限り、本明細書及び特許請求
の範囲において用いられている用語「加水分解しうるエ
ステル基」とは、C3−6アルキル基、フェニルメチル
基及びビバロイロキシメチル基のような生理条件下で生
理的に許容し5る加水分解しうるものであるエステル基
を含むことを意図している。
式■の化合物において、本明細書及び特許請求の範囲に
おいて用いられた構造式に示されているようにすべての
二重結合はトランス配置、すなわちCE)であることが
意図されている。
おいて用いられた構造式に示されているようにすべての
二重結合はトランス配置、すなわちCE)であることが
意図されている。
本発明の化合物は1個又は2個の不斉炭素原子を持ちう
ろことから、本発明は、明細書及び特許請求の範囲罠記
載されているように式Iの化合物のエナンチオマー型及
びジアステレオマー型の可能なもの丁べてを包含してい
る。2個の不斉中心を含有している式Iの化合物は、R
Rエナンチオマー、RSエナンチオマー、SRエナンチ
オマー及ヒSSエナンチオマーとして表わされる4個の
立体異性体を生ずる可能性を有する;4個の立体異性体
全部は本発明の範囲内であることが考慮される。特に、
3位及び5位に水酸基を持つ2(l!の不斉炭素原子を
持つ式Iの化合物は、(3R,5B)立体異性体、(3
15R)立体異性体、(3R,5E)立体異性体及び(
3S、58)立体異性体として表わされる4個の立体異
性体を生ずる可能を有する。
ろことから、本発明は、明細書及び特許請求の範囲罠記
載されているように式Iの化合物のエナンチオマー型及
びジアステレオマー型の可能なもの丁べてを包含してい
る。2個の不斉中心を含有している式Iの化合物は、R
Rエナンチオマー、RSエナンチオマー、SRエナンチ
オマー及ヒSSエナンチオマーとして表わされる4個の
立体異性体を生ずる可能性を有する;4個の立体異性体
全部は本発明の範囲内であることが考慮される。特に、
3位及び5位に水酸基を持つ2(l!の不斉炭素原子を
持つ式Iの化合物は、(3R,5B)立体異性体、(3
15R)立体異性体、(3R,5E)立体異性体及び(
3S、58)立体異性体として表わされる4個の立体異
性体を生ずる可能を有する。
本明細書及び特許請求の範囲において用いられているよ
うに、用語「(士ンーエリスロ〔(±)−gr11th
ra〕Jとは、(3R,5S)エナンチオマー及び(3
3,5R)エナンチオマーの混合物を含むことを意味し
、用語[(±)−スレオ〔(±)−thrmo〕Jとは
、(38,5R)エナンチオマー及び(35F、5.9
)エナンチオマーの混合物な含むことを意味している。
うに、用語「(士ンーエリスロ〔(±)−gr11th
ra〕Jとは、(3R,5S)エナンチオマー及び(3
3,5R)エナンチオマーの混合物を含むことを意味し
、用語[(±)−スレオ〔(±)−thrmo〕Jとは
、(38,5R)エナンチオマー及び(35F、5.9
)エナンチオマーの混合物な含むことを意味している。
(3R,5B)のような単一の表示を用いた場合大体は
1個の立体異性体ケ含むことを意味している。式Iの化
合物のラクトン型のものは、またその4位及び6位に不
斉炭素原子を持ち、その結果生ずる4個の立体異性体は
、(4R,6S)、(43,6R)、(4R16R)及
び(48,6S)の立体異性体として表わされうる。本
明細書及び特許請求の範囲において用いられているよう
に、用語「トランス」ラクトンとは(4R26S)及び
(43,6R)のエナンチオマーの混合物乞含むことを
意味し、用語「シス」ラクトンとは(4R,6B)及び
(4B 、 6S )のエナンチオマーの混合物を含む
ことを意味する。異性体の混合物はそれ自体公知の方法
、例えば、分別結晶法、吸着クロマトグラフィー法又は
その他の適当な分離方法により個々の異性体に分離する
ことができる。
1個の立体異性体ケ含むことを意味している。式Iの化
合物のラクトン型のものは、またその4位及び6位に不
斉炭素原子を持ち、その結果生ずる4個の立体異性体は
、(4R,6S)、(43,6R)、(4R16R)及
び(48,6S)の立体異性体として表わされうる。本
明細書及び特許請求の範囲において用いられているよう
に、用語「トランス」ラクトンとは(4R26S)及び
(43,6R)のエナンチオマーの混合物乞含むことを
意味し、用語「シス」ラクトンとは(4R,6B)及び
(4B 、 6S )のエナンチオマーの混合物を含む
ことを意味する。異性体の混合物はそれ自体公知の方法
、例えば、分別結晶法、吸着クロマトグラフィー法又は
その他の適当な分離方法により個々の異性体に分離する
ことができる。
得られたラセミ体は適当な塩形成基を導入した後通常の
方法で、例えば、光学活性な塩形成試薬とのジアステレ
オ異性体塩の混合物を形成し、その混合物をジアステレ
オマー塩に分離し、その分離された塩を遊離の化合物に
かえることにより、対掌体に分離することができる。そ
の可能なエナンチオマー型のものもキーラル(chiデ
aj)高圧液体クロマトグラフィーカラムを通して分別
することにより分離しうる。
方法で、例えば、光学活性な塩形成試薬とのジアステレ
オ異性体塩の混合物を形成し、その混合物をジアステレ
オマー塩に分離し、その分離された塩を遊離の化合物に
かえることにより、対掌体に分離することができる。そ
の可能なエナンチオマー型のものもキーラル(chiデ
aj)高圧液体クロマトグラフィーカラムを通して分別
することにより分離しうる。
もし式Iの化合物の(+)異性体を製造することが望ま
れるなら、本発明の合成(±)異性体は当業者によ(知
られた分割法により分割することができる。この群の一
般的な化合物の分割法の例としては、A、 K、 Wi
l l ard g tal、に与えられた1983
年3月1日発行の米国特許筒4.375,475号には
ラセミ体(±)トランスラクトンを過剰のd−(+)−
α−メチルベンジルアミン(又は相当するl −(−)
−α−メチルベンジルアミン)と反応させ、得られた2
個のジアステレオ異性体アミンを分離し、例えば、相当
するナトリウム塩に加水分解することからなる分割法が
記載されている。次に得られた塩は慣用の方法により相
当する酸、エステル及びラクトンに変えられうる。好ま
しくは、式Iの化合物の光学活性エナンチオマーは立体
選択的な合成法により製造でき、その方法のいくつかは
本明細書に記載されている。光学活性試薬を本明細書に
記載された適当な中間体と組み合わせて用いると式Iの
化合物の所望のエナンチオマーを製造しうる。
れるなら、本発明の合成(±)異性体は当業者によ(知
られた分割法により分割することができる。この群の一
般的な化合物の分割法の例としては、A、 K、 Wi
l l ard g tal、に与えられた1983
年3月1日発行の米国特許筒4.375,475号には
ラセミ体(±)トランスラクトンを過剰のd−(+)−
α−メチルベンジルアミン(又は相当するl −(−)
−α−メチルベンジルアミン)と反応させ、得られた2
個のジアステレオ異性体アミンを分離し、例えば、相当
するナトリウム塩に加水分解することからなる分割法が
記載されている。次に得られた塩は慣用の方法により相
当する酸、エステル及びラクトンに変えられうる。好ま
しくは、式Iの化合物の光学活性エナンチオマーは立体
選択的な合成法により製造でき、その方法のいくつかは
本明細書に記載されている。光学活性試薬を本明細書に
記載された適当な中間体と組み合わせて用いると式Iの
化合物の所望のエナンチオマーを製造しうる。
式Iの化合物は元素分析によって主に確認されるように
いろいろな量の溶媒を含みうるので、本発明は式■の化
合物の溶媒和物を含むことン意味している。ある場合に
はその生成物は真正の溶媒和物でありうるし、他の場合
にはその生成物は単に外部の溶媒を保持しているか、あ
るいは溶媒和物とい(らかの外部の溶媒の混合物である
こともできる。好ましくは、溶媒和物は水であり、最も
好ましくは1モル〜3モルの水である。下記の実施例に
おいては他に指示されていない限り、溶媒和された生成
物の溶媒の量として元素分析及び融点において妥当な溶
媒の量が与えられている。
いろいろな量の溶媒を含みうるので、本発明は式■の化
合物の溶媒和物を含むことン意味している。ある場合に
はその生成物は真正の溶媒和物でありうるし、他の場合
にはその生成物は単に外部の溶媒を保持しているか、あ
るいは溶媒和物とい(らかの外部の溶媒の混合物である
こともできる。好ましくは、溶媒和物は水であり、最も
好ましくは1モル〜3モルの水である。下記の実施例に
おいては他に指示されていない限り、溶媒和された生成
物の溶媒の量として元素分析及び融点において妥当な溶
媒の量が与えられている。
式Iの化合物において、R1,B2、R1、及びR4は
独立に1好ましくは水素原子、弗素原子、塩素原子、メ
チル基又はメトキシ基で、最も好ましくはR1及びR3
は水素原子で、R′及びR4は独立に水素原子、弗素原
子、メチル基又はメトキシ基である。好ましくはR5は
水素原子、C1−、アルキル基又は薬学的に許容しうる
陽イオンである。
独立に1好ましくは水素原子、弗素原子、塩素原子、メ
チル基又はメトキシ基で、最も好ましくはR1及びR3
は水素原子で、R′及びR4は独立に水素原子、弗素原
子、メチル基又はメトキシ基である。好ましくはR5は
水素原子、C1−、アルキル基又は薬学的に許容しうる
陽イオンである。
最も好ましくは、8%は薬学的に許容しうる陽イオン、
特にナトリウム又はカリウムである。
特にナトリウム又はカリウムである。
Aが水散基を持っている2個の不斉炭素原子を含有して
いる式■の化合物の場合、エリスロ異性体が好ましく、
(3R、5,5’ )異性体が量も好ましい。Aがラク
トン型の2個の不斉炭素原子を含有している式■の化合
物の場合、トランス異性体が好ましく、(4R,6f;
)異性体が最も好ましい。
いる式■の化合物の場合、エリスロ異性体が好ましく、
(3R、5,5’ )異性体が量も好ましい。Aがラク
トン型の2個の不斉炭素原子を含有している式■の化合
物の場合、トランス異性体が好ましく、(4R,6f;
)異性体が最も好ましい。
式■の化合物は種々の方法により、好ましくは式■の化
合物から出発して製造しうる: 反応工程図1に示されるように、式■の化合物は、任意
に置換されたベンゾフェノン■をアルドール縮合して、
テトラ置換オレフィンVとし、次に加水分解し、アシル
クロライド■に変換し、次に化合物■のアシルクロライ
ド基を還元し、得られたアルコール■を酸化することに
より製造し5る。
合物から出発して製造しうる: 反応工程図1に示されるように、式■の化合物は、任意
に置換されたベンゾフェノン■をアルドール縮合して、
テトラ置換オレフィンVとし、次に加水分解し、アシル
クロライド■に変換し、次に化合物■のアシルクロライ
ド基を還元し、得られたアルコール■を酸化することに
より製造し5る。
反応工程図1
(上式中R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立に水
素原子、ハロゲン原子、C,、アルキル基、C,−、ア
ルコキシ基又はトリフルオロメチル基である)。
素原子、ハロゲン原子、C,、アルキル基、C,−、ア
ルコキシ基又はトリフルオロメチル基である)。
■
■
■
造法は当該分野において記載されているが、他にも多く
のものが市販で入手しうる。例えば、弐■の出発物質の
多くR′ ■ 反応工程図Iにおいて、R1、R2、R3及びR4は前
に定義したとおりのものである。弐■の任意に置換され
たベンゾフェノンは、ルイス酸、例えば、約θ℃での四
塩化炭素中の塩化アルミニウムにより触媒された置換フ
ェニルの普通のよ(知られたフリーデル・クラフッ反応
により製造しりる。多くの置換ベンゾフェノンは知られ
ており、その製Psbliaん−rs +7Vgw Y
ork 、 1964及びその参照文献に記載されて
いる。フリーデル・クラフッ反応ではベンゾフェノンの
混合物が生成しうるが、もし生成したならその混合物は
当該分野で知られた慣用法により分離しりる。
のものが市販で入手しうる。例えば、弐■の出発物質の
多くR′ ■ 反応工程図Iにおいて、R1、R2、R3及びR4は前
に定義したとおりのものである。弐■の任意に置換され
たベンゾフェノンは、ルイス酸、例えば、約θ℃での四
塩化炭素中の塩化アルミニウムにより触媒された置換フ
ェニルの普通のよ(知られたフリーデル・クラフッ反応
により製造しりる。多くの置換ベンゾフェノンは知られ
ており、その製Psbliaん−rs +7Vgw Y
ork 、 1964及びその参照文献に記載されて
いる。フリーデル・クラフッ反応ではベンゾフェノンの
混合物が生成しうるが、もし生成したならその混合物は
当該分野で知られた慣用法により分離しりる。
適当な式■のベンゾフェノンをシアノ酢酸エチルでもっ
て、触媒、好ましくはβ−アラニンの存在下ベンゼン又
はトルエンのような有機溶媒と氷酢散とを含有する溶媒
混合物中で処理しつる。テトラ置換オレフィンVの生成
が本質的に完結するまで溶媒還流温度で反応が行なわれ
、生成した水を共沸的にDma%−Etaデにトラップ
又は類似の装置で除去する。
て、触媒、好ましくはβ−アラニンの存在下ベンゼン又
はトルエンのような有機溶媒と氷酢散とを含有する溶媒
混合物中で処理しつる。テトラ置換オレフィンVの生成
が本質的に完結するまで溶媒還流温度で反応が行なわれ
、生成した水を共沸的にDma%−Etaデにトラップ
又は類似の装置で除去する。
式Vのニトリルエステルは次に一連の公知の反応の標準
的な方法でアルコール■に変換しうる。
的な方法でアルコール■に変換しうる。
一つの反応ルートとしては、式Vの化合物を最初に例え
ば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリ
ウムといった塩基による加水分解反応のような慣用の手
法で加水分解する。次に得られた酸を還流温度下メチレ
ンクロライド中でオキザリルクロライドのような試薬と
反応させてアシルクロライドに変換し、次に得られた式
■のアシルクロライドを還元試薬、好ましくはテトラヒ
ドロフラン中=78℃で水素化アルミニウムリチウムで
もって還元し、式■のアルコールを製造する。
ば、水酸化リチウム、水酸化カリウム及び水酸化ナトリ
ウムといった塩基による加水分解反応のような慣用の手
法で加水分解する。次に得られた酸を還流温度下メチレ
ンクロライド中でオキザリルクロライドのような試薬と
反応させてアシルクロライドに変換し、次に得られた式
■のアシルクロライドを還元試薬、好ましくはテトラヒ
ドロフラン中=78℃で水素化アルミニウムリチウムで
もって還元し、式■のアルコールを製造する。
式■のアリルアルコールは非反応性溶媒、好ましくはメ
チレンクロライド中室温でピリジニウム クロロクロメ
ート(pyridisixrn chlorochro
matg)のような常用の醒化剤により容易に酸化され
、相当する式■のアリルアルデヒドを与える。
チレンクロライド中室温でピリジニウム クロロクロメ
ート(pyridisixrn chlorochro
matg)のような常用の醒化剤により容易に酸化され
、相当する式■のアリルアルデヒドを与える。
反応工程図2に示された一般法によって式■の化合物は
式IIの新規なアルデヒド(式中86は加水分解しうる
エステル基で、R1、R1、BS及びR4は前に定義し
たとおりのものである)から製造しうる。
式IIの新規なアルデヒド(式中86は加水分解しうる
エステル基で、R1、R1、BS及びR4は前に定義し
たとおりのものである)から製造しうる。
反応工程図2
■
■
反応工程図2において、式■のアリルアルデヒドは、ベ
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメ
トキシエタン等のような非反応性溶媒中でトリフェニル
ホスホラニリデンアセトアルデヒドで処理されることが
できる。
ンゼン、トルエン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメ
トキシエタン等のような非反応性溶媒中でトリフェニル
ホスホラニリデンアセトアルデヒドで処理されることが
できる。
反応温度は問題ではな(、室温から溶媒の還流温度まで
で行なうことができる。便宜上還流温度で反応を行なう
ことが好ましい。反応条件及び式■の化合物の当量あた
り使用されるトリフェニルホスホラニリデンアセトアル
デヒドの量が問題であることが当業者に理解され認めら
れるべきである。好適には、制御反応条件下的−当量の
ウィツテイヒ試薬を用いて反応が行なわれる。
で行なうことができる。便宜上還流温度で反応を行なう
ことが好ましい。反応条件及び式■の化合物の当量あた
り使用されるトリフェニルホスホラニリデンアセトアル
デヒドの量が問題であることが当業者に理解され認めら
れるべきである。好適には、制御反応条件下的−当量の
ウィツテイヒ試薬を用いて反応が行なわれる。
式■の最後から第2番目の中間体(式中R6はメチルエ
ステル、エチルエステル及びt−ブチルエステルのよう
な加水分解し5るエステル基である)は、相当する式■
のアルデヒドをその場で生成した、例えば、実施例5に
記載されているようにして生成したアセト酢酸エステル
のジアニオンと反応させることにより製造されうる。反
応が実質的に完結するまで一り8℃〜約0℃の低温下、
好ましくは約−78℃〜−40℃でテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中で反応はおこなわれうる。式
■のケトンエステルは当該分野でよ(知られた還元試薬
、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジシアミルポラン(
diaia惰ν1bora%e〕、ジボラン、アンモニ
アボラン、t−ブチルアミンボラン、ピリジンボラン、
水素化トリー1−ブチルホウ素リチウム、あるいはその
他の類似の還元剤で、そのカルボン醸エステル基を還元
も加水分解もしないものでもって、七〇ケトン基を還元
することにより、式■のジヒドロキシエステルにするこ
とができる。好ましくは、還元反応は所望の式Iのエリ
スロ異性体化合物の生成が最大となるように、二段階の
立体特異的還元方法で行なわれる。式■の化合物を立体
特異的に還元するには、約−70℃〜はぼ室温までの温
度で、トリアルキル置換ボラン、好ましくはトリエチル
ボラン、又はアルコキシジアルキルボラン、好ましくは
メトキシジエチルボラン又はエトキシジエチルボラン(
Tatra−hgdron Latters、2B+
155(1987))でもって処理して行なわれる。次
に生成されたコンプレックスを、約−50℃〜約−78
℃の温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
及び1.2−ジメトキシエタン、好ましくはテトラヒド
ロフランのような不活性有機溶媒中で水素化ホウ素ナト
リウムでもって還元する。次(メタノールを加えて還元
を完結する。その立体特異的な還元により得られた弐I
cLの化合物はエリスロ配置の水酸基を有する2個の不
斉炭素原子を持っている。このように、ここで用いられ
た条件下に七〇ケトン基を還元すると、大部分の式■a
の化合物のエリスロ異性体とほんの少量のあまり好まし
くないスレオ異性体とを生成する。生成するエリスロー
スレオの異性体の比率は使用された特定の化合物及び用
いられた反応条件に応じて変化する。普通この比率はほ
ぼ9:1〜9,8 : 0.2である。しかしながら、
非特異的な還元法を用いると一般には異性体のl:1混
合物を生成する。ただ、異性体の混合物は慣用の方法で
分離精製することができ、次に当業者によ(知られた普
通の方法で一般式■の化金物に変換することができる。
ステル、エチルエステル及びt−ブチルエステルのよう
な加水分解し5るエステル基である)は、相当する式■
のアルデヒドをその場で生成した、例えば、実施例5に
記載されているようにして生成したアセト酢酸エステル
のジアニオンと反応させることにより製造されうる。反
応が実質的に完結するまで一り8℃〜約0℃の低温下、
好ましくは約−78℃〜−40℃でテトラヒドロフラン
のような不活性有機溶媒中で反応はおこなわれうる。式
■のケトンエステルは当該分野でよ(知られた還元試薬
、例えば、水素化ホウ素ナトリウム、水素化シアノホウ
素ナトリウム、水素化ホウ素亜鉛、ジシアミルポラン(
diaia惰ν1bora%e〕、ジボラン、アンモニ
アボラン、t−ブチルアミンボラン、ピリジンボラン、
水素化トリー1−ブチルホウ素リチウム、あるいはその
他の類似の還元剤で、そのカルボン醸エステル基を還元
も加水分解もしないものでもって、七〇ケトン基を還元
することにより、式■のジヒドロキシエステルにするこ
とができる。好ましくは、還元反応は所望の式Iのエリ
スロ異性体化合物の生成が最大となるように、二段階の
立体特異的還元方法で行なわれる。式■の化合物を立体
特異的に還元するには、約−70℃〜はぼ室温までの温
度で、トリアルキル置換ボラン、好ましくはトリエチル
ボラン、又はアルコキシジアルキルボラン、好ましくは
メトキシジエチルボラン又はエトキシジエチルボラン(
Tatra−hgdron Latters、2B+
155(1987))でもって処理して行なわれる。次
に生成されたコンプレックスを、約−50℃〜約−78
℃の温度で、テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、
及び1.2−ジメトキシエタン、好ましくはテトラヒド
ロフランのような不活性有機溶媒中で水素化ホウ素ナト
リウムでもって還元する。次(メタノールを加えて還元
を完結する。その立体特異的な還元により得られた弐I
cLの化合物はエリスロ配置の水酸基を有する2個の不
斉炭素原子を持っている。このように、ここで用いられ
た条件下に七〇ケトン基を還元すると、大部分の式■a
の化合物のエリスロ異性体とほんの少量のあまり好まし
くないスレオ異性体とを生成する。生成するエリスロー
スレオの異性体の比率は使用された特定の化合物及び用
いられた反応条件に応じて変化する。普通この比率はほ
ぼ9:1〜9,8 : 0.2である。しかしながら、
非特異的な還元法を用いると一般には異性体のl:1混
合物を生成する。ただ、異性体の混合物は慣用の方法で
分離精製することができ、次に当業者によ(知られた普
通の方法で一般式■の化金物に変換することができる。
弐I8の化合物(式中BSは陽イオンである)を製造す
るにを1式Iαの化合物(式中85は加水分解しつるエ
ステル基である)!テトラヒドロフラン、エタノール及
びメタノールのような有機溶媒中、0℃〜約50℃の温
度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リ
チウムのような塩基を用いて加水分解することにより好
ましく行ないつる。上記陽イオンの種類はその使用され
た水酸化物の対応陽イオンによって普通決まる。しかし
ながら、もし望むなら、その陽イオンは別の陽イオンに
イオン交換樹脂による処理により交換することができる
。
るにを1式Iαの化合物(式中85は加水分解しつるエ
ステル基である)!テトラヒドロフラン、エタノール及
びメタノールのような有機溶媒中、0℃〜約50℃の温
度で、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム及び水酸化リ
チウムのような塩基を用いて加水分解することにより好
ましく行ないつる。上記陽イオンの種類はその使用され
た水酸化物の対応陽イオンによって普通決まる。しかし
ながら、もし望むなら、その陽イオンは別の陽イオンに
イオン交換樹脂による処理により交換することができる
。
式Iαの化合物は、相当する式Ihのラクトンに慣用の
ラクトン形成法により、例えば、ベンゼン、トルエン及
びキシレンのような不活性有機溶媒中で核酸を加熱し、
生成する水を共沸的に除(ことによるか、あるいは式■
αの化合物を不活性有機溶媒、例えば、トルエン、ベン
ゼン、ジエチルエーテル又はメチレンクロライド中でp
−)ルエンスルホン酸のような駿でもって、乾燥剤、例
えば、Na SO,。
ラクトン形成法により、例えば、ベンゼン、トルエン及
びキシレンのような不活性有機溶媒中で核酸を加熱し、
生成する水を共沸的に除(ことによるか、あるいは式■
αの化合物を不活性有機溶媒、例えば、トルエン、ベン
ゼン、ジエチルエーテル又はメチレンクロライド中でp
−)ルエンスルホン酸のような駿でもって、乾燥剤、例
えば、Na SO,。
Mttf;(h又は分子ふるいの存在下に処理すること
によって環化させることができる。好ましくは、そのラ
クトン形成法はテトラヒドロフランのような不活性有機
溶媒中、好ましくはメチレンクロライド又は酢酸エチル
中室温で該カルボキシル基をカルボジイミドで活性化さ
せ、式Ibのラクトンを生成させることにより行なうこ
とができる。水酸基を含有している2個の炭素原子の相
対的な立体化学的配置を式■6におけるエリスロのよう
に設けるなら、該ラクトン形成反応はトランスの式I&
のラクトンを生成するか、そうでないならトランスとシ
スのラクトンの混合物を生成する。得られた弐1bのラ
クトンは、所望なら塩基又は酸で加水分解され、式■α
の化合物になされうる。
によって環化させることができる。好ましくは、そのラ
クトン形成法はテトラヒドロフランのような不活性有機
溶媒中、好ましくはメチレンクロライド又は酢酸エチル
中室温で該カルボキシル基をカルボジイミドで活性化さ
せ、式Ibのラクトンを生成させることにより行なうこ
とができる。水酸基を含有している2個の炭素原子の相
対的な立体化学的配置を式■6におけるエリスロのよう
に設けるなら、該ラクトン形成反応はトランスの式I&
のラクトンを生成するか、そうでないならトランスとシ
スのラクトンの混合物を生成する。得られた弐1bのラ
クトンは、所望なら塩基又は酸で加水分解され、式■α
の化合物になされうる。
別の反応ルートの場合、反応工程図3に示されているよ
うに弐■の中間体から式Iの化合物を製造することがで
き反応工程図3 ■ R凰 ■ 反応工程図3中、R1、R2、R3及びR4は前に定義
したR?はC,=アルキル基で、Haは非置換又は1個
又は2個のC1−、アルキル基置換基又は塩素原子置換
基で置換されたフェニル基で、Xは臭素原子、塩素原子
又はヨード原子である。式Xのアリルブロマイドは式■
のアルコールから四臭化炭素及びトリフェニルホスフィ
ンによる処理で製造できる。
うに弐■の中間体から式Iの化合物を製造することがで
き反応工程図3 ■ R凰 ■ 反応工程図3中、R1、R2、R3及びR4は前に定義
したR?はC,=アルキル基で、Haは非置換又は1個
又は2個のC1−、アルキル基置換基又は塩素原子置換
基で置換されたフェニル基で、Xは臭素原子、塩素原子
又はヨード原子である。式Xのアリルブロマイドは式■
のアルコールから四臭化炭素及びトリフェニルホスフィ
ンによる処理で製造できる。
式Xのアリルブロマイドはシクロヘキサンのような不活
性有ms媒中トルフェニルホスフィンのようなホスフィ
ン類と慣用の方法で反応させ、式■のホスホニウム塩を
生成させることができる。あるいは、式Xのアリルブロ
マイドは溶媒を加えないであるいは不活性有機溶媒中で
、好ましくは溶媒を加えないで、亜リン酸トリメチル及
び亜リン酸トリエチルのような亜リン酸塩と慣用の方法
で反応させ、式Mのホスホン酸塩を生成させることがで
きる。
性有ms媒中トルフェニルホスフィンのようなホスフィ
ン類と慣用の方法で反応させ、式■のホスホニウム塩を
生成させることができる。あるいは、式Xのアリルブロ
マイドは溶媒を加えないであるいは不活性有機溶媒中で
、好ましくは溶媒を加えないで、亜リン酸トリメチル及
び亜リン酸トリエチルのような亜リン酸塩と慣用の方法
で反応させ、式Mのホスホン酸塩を生成させることがで
きる。
式Iの化合物は弐累の中間体から当業者によく知られた
アルデヒド中間体を反応させることにより製造すること
ができる。式■のホスホニウム塩又はホスホン酸塩はT
atrahgdron Lattarsr 25
+ 2435 (1984)及び米国特許第4.
571,428号に記載されたのと類似の方法でシリル
保護されたアルデヒドと反応させ、式■αのエリクロ化
合物を生成させることができる。式Xの化合物もまたT
atrcLh、gdron Lmttars、 23
r 4305(1982)及び米国特許第4,613
,610号に記載されたように光学活性アルデヒドと反
応させられ、弐1bの化合物の(4R,6s)エナンチ
オマーを生成させることができ、その式lbの化合物の
(4R,65)エナンチオマはもし所望なら式Iαの化
合物の(3R,55)エナンチオマーに変換することが
できる。上記方法並びにその他の方法が、我々の198
8年2月18日に米国に出願された米国特許出願第15
1,513号に記載されている。
アルデヒド中間体を反応させることにより製造すること
ができる。式■のホスホニウム塩又はホスホン酸塩はT
atrahgdron Lattarsr 25
+ 2435 (1984)及び米国特許第4.
571,428号に記載されたのと類似の方法でシリル
保護されたアルデヒドと反応させ、式■αのエリクロ化
合物を生成させることができる。式Xの化合物もまたT
atrcLh、gdron Lmttars、 23
r 4305(1982)及び米国特許第4,613
,610号に記載されたように光学活性アルデヒドと反
応させられ、弐1bの化合物の(4R,6s)エナンチ
オマーを生成させることができ、その式lbの化合物の
(4R,65)エナンチオマはもし所望なら式Iαの化
合物の(3R,55)エナンチオマーに変換することが
できる。上記方法並びにその他の方法が、我々の198
8年2月18日に米国に出願された米国特許出願第15
1,513号に記載されている。
主に式■の化合物の1個の立体異性体を製造することが
望まれる場合には、光学的に純粋な出発物質を使用する
のが好ましい。式Iの化合物の1個の異性体を製造する
ために用いられつる方法が反応工程図4及び5に示され
ている。
望まれる場合には、光学的に純粋な出発物質を使用する
のが好ましい。式Iの化合物の1個の異性体を製造する
ために用いられつる方法が反応工程図4及び5に示され
ている。
義されている)
の最も好ましい異性体は(3R,5S)異性体であり、
式ている)の最も好ましい異性体は(4R,5S)異性
体である。反応工程図2に示しであるようにそれらは互
いに変換しうることから式■の化合物の上記のAの定義
のうちの唯一個を有することが必要であることが認めら
れるべきである。光学的に純粋な出発物質の使用を説明
するために、ilaの化合物の(3R,5S)異性体及
び式1bの化合物の(4R,6S)異性性のような式I
の好ましい化合物を具体的に製造することが反応工程図
5に示されている。
式ている)の最も好ましい異性体は(4R,5S)異性
体である。反応工程図2に示しであるようにそれらは互
いに変換しうることから式■の化合物の上記のAの定義
のうちの唯一個を有することが必要であることが認めら
れるべきである。光学的に純粋な出発物質の使用を説明
するために、ilaの化合物の(3R,5S)異性体及
び式1bの化合物の(4R,6S)異性性のような式I
の好ましい化合物を具体的に製造することが反応工程図
5に示されている。
本発明の式■α及びI6の化合物を製造するための別の
特に好ましい方法は実質的にシス型の次式:にたす、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基又ハシクロヘプチル
基で、R8は水素原子、Cl−4アルキル基又は金属陽
イオンである) の中間体を使用するものである。
特に好ましい方法は実質的にシス型の次式:にたす、シ
クロペンチル基、シクロヘキシル基又ハシクロヘプチル
基で、R8は水素原子、Cl−4アルキル基又は金属陽
イオンである) の中間体を使用するものである。
本明MB書及びWitLiam T 0Man及び10
ルB JJF’rigんtKよる1988年2月18日
に米国に出願した米国特許出願第156.865号に式
XIIα及びXHbの化合物の製造法及び使用法が記載
されている。反応工程図4及び5にはそれぞれ式XII
cL及び式X[16の中間体の使用法が示されている。
ルB JJF’rigんtKよる1988年2月18日
に米国に出願した米国特許出願第156.865号に式
XIIα及びXHbの化合物の製造法及び使用法が記載
されている。反応工程図4及び5にはそれぞれ式XII
cL及び式X[16の中間体の使用法が示されている。
反応工程図4
l1b
(上式中R″及び/?IOはそれぞれC1−4アルキル
基であるか、又はR9及びRIoはそれらの結合する炭
素原子と−緒反応工程(A5 反応工程図4及び5において、R1、Rt%R1,R4
及びR5は非置換又は1個又は2個のC1−4アルキル
基又は塩素原子の置換基で置換されたフェニル基で;X
は臭素原子、塩素原子又はヨード原子で、R9及びRI
Gはそれぞれ独立に水素原子、C,−6アルキル基又は
任意に1個又は2個の61−4アルキル基、ハロゲン原
子、C1−4アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で
置換されたフェニル基である。
基であるか、又はR9及びRIoはそれらの結合する炭
素原子と−緒反応工程(A5 反応工程図4及び5において、R1、Rt%R1,R4
及びR5は非置換又は1個又は2個のC1−4アルキル
基又は塩素原子の置換基で置換されたフェニル基で;X
は臭素原子、塩素原子又はヨード原子で、R9及びRI
Gはそれぞれ独立に水素原子、C,−6アルキル基又は
任意に1個又は2個の61−4アルキル基、ハロゲン原
子、C1−4アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で
置換されたフェニル基である。
大刀のホスホニウム塩及びホスホン酸塩の製造法は工程
図3に示されている。成型の化合物と式Xl1cL又は
式XlIbの化合物を反応させて、それぞれ式X■又は
XIVの化合物を(式中R5はC1−、アルキル基であ
る)を製造するのは、テトラヒドロフラン及びN、N−
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中が一ブ
チルリチウムのような強塩基の存在下約−50℃〜約−
78℃の温度で行なうことができる。式■の化合物の式
X■α又はXII&の化合物(式中Rsは水素原子であ
る)との反応を行な5場会、n−ブチルリチウムのよう
な強塩基を2当量用いることが好ましい。別の方法とし
て、式Xriα又はXmbの化合物の塩は調製され、次
に成型の化合物及び強塩基で処理される。付加、塩形成
及びイリド製造の方法は当業者によ(知られている。成
層又はXIVのニトリル化合物は、おだやかな酸、例え
ば、0.2NHC1及び0.5 N 1iCI によ
りテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中でよく
知られた方法で容易に脱保護されて、式1cのエリクロ
化合物又は式Iαの(3R15S)化合物を生成し、次
にその式IcLの化合物は式(bのトランス化合物又は
式■bの(4R,6S)化合物に当業者によく知られた
常法により変換される。
図3に示されている。成型の化合物と式Xl1cL又は
式XlIbの化合物を反応させて、それぞれ式X■又は
XIVの化合物を(式中R5はC1−、アルキル基であ
る)を製造するのは、テトラヒドロフラン及びN、N−
ジメチルホルムアミドのような不活性有機溶媒中が一ブ
チルリチウムのような強塩基の存在下約−50℃〜約−
78℃の温度で行なうことができる。式■の化合物の式
X■α又はXII&の化合物(式中Rsは水素原子であ
る)との反応を行な5場会、n−ブチルリチウムのよう
な強塩基を2当量用いることが好ましい。別の方法とし
て、式Xriα又はXmbの化合物の塩は調製され、次
に成型の化合物及び強塩基で処理される。付加、塩形成
及びイリド製造の方法は当業者によ(知られている。成
層又はXIVのニトリル化合物は、おだやかな酸、例え
ば、0.2NHC1及び0.5 N 1iCI によ
りテトラヒドロフランのような不活性有機溶媒中でよく
知られた方法で容易に脱保護されて、式1cのエリクロ
化合物又は式Iαの(3R15S)化合物を生成し、次
にその式IcLの化合物は式(bのトランス化合物又は
式■bの(4R,6S)化合物に当業者によく知られた
常法により変換される。
本発明の好ましい具体例では式■の化合物は次の構造を
有する: R’ (上式中 R1,R2、Rs及びR4はそれぞれ独立に水素原子、
弗素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基で;Aは
、 R R5は、水素原子、加水分解しつるエステル基又は非毒
性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである)
。
有する: R’ (上式中 R1,R2、Rs及びR4はそれぞれ独立に水素原子、
弗素原子、塩素原子、メチル基又はメトキシ基で;Aは
、 R R5は、水素原子、加水分解しつるエステル基又は非毒
性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである)
。
本発明のより好ましい具体例では、式■の化合物は次の
構造を有する: (上式中R1、R1、R3、及びR4はそれぞれ独立に
水素原子、弗素原子、塩素原子、又はメチル基で;R5
は水素原子、”’1−6アルキル基又は非毒性の薬学的
に許容しうる塩を形成する陽イオンである)。
構造を有する: (上式中R1、R1、R3、及びR4はそれぞれ独立に
水素原子、弗素原子、塩素原子、又はメチル基で;R5
は水素原子、”’1−6アルキル基又は非毒性の薬学的
に許容しうる塩を形成する陽イオンである)。
本発明の別のより好ましい具体例では式■の化合物は次
の構造を有する: (上式中R1、R1、R”、及びR4はそれぞれ独立に
水素原子、弗素原子、塩素原子、又はメチル基である)
。
の構造を有する: (上式中R1、R1、R”、及びR4はそれぞれ独立に
水素原子、弗素原子、塩素原子、又はメチル基である)
。
別の目的としては、本発明は次式の新規中間体を提供す
るにある: t (上式中R1,R2、R3及びR4はそれぞれ独立に水
素原子、ハロゲンjlX子set −4アルキル基、C
+−+アルコキシ基、又はトリフルオロメチル基で、n
は0又は1である)。
るにある: t (上式中R1,R2、R3及びR4はそれぞれ独立に水
素原子、ハロゲンjlX子set −4アルキル基、C
+−+アルコキシ基、又はトリフルオロメチル基で、n
は0又は1である)。
好ましい具体例としては、式X■の化合物は次の構造を
有する: (上式中R+ 、 Hz、R3、及びR4はそれぞれ独
立に水素面子、弗素原子、塩素原子又はメチル基である
)。
有する: (上式中R+ 、 Hz、R3、及びR4はそれぞれ独
立に水素面子、弗素原子、塩素原子又はメチル基である
)。
別の好ましい具体例としては、式Xvの化合物は次の構
造を有する: R’ (上式中J?l 、 Hz、R3及びR4はそれぞれ独
立に水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基である
)。
造を有する: R’ (上式中J?l 、 Hz、R3及びR4はそれぞれ独
立に水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基である
)。
また別の目的としては、本発明は次式の新規中間体を提
供するKある: の結果、それは過コレステロール血症、過リポタンパク
血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
供するKある: の結果、それは過コレステロール血症、過リポタンパク
血症及びアテローム性動脈硬化症の治療に有用である。
式■の化合物の生物活性は次の生物試験で示すことがで
きる。
きる。
(上式中R1、R2、R3及びR4はそれぞれ独立に水
素原子、へ〇’7’/i子、 C,−、アルキルM、C
l−4アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で、R6
は加水分解し5るエステル基である)。
素原子、へ〇’7’/i子、 C,−、アルキルM、C
l−4アルコキシ基又はトリフルオロメチル基で、R6
は加水分解し5るエステル基である)。
式Iの化合物は酵素3−ヒドロキシー3−メテルグルタ
リルコエンザイムA(ERG−CoA )レダクター
ゼ、スなわちコレステロール生合成における反応速度を
律している酵素の競合的阻害剤であり、それ故ヒトを含
めた動物におけるコレステロール生合成の選択的な抑制
剤である。そParkar、tt aL、、Bioe
ham、Biophys、Raa。
リルコエンザイムA(ERG−CoA )レダクター
ゼ、スなわちコレステロール生合成における反応速度を
律している酵素の競合的阻害剤であり、それ故ヒトを含
めた動物におけるコレステロール生合成の選択的な抑制
剤である。そParkar、tt aL、、Bioe
ham、Biophys、Raa。
Comm5n、、125.629 635(1984)
に記載されているようにしてそのまま充分に活性化され
たミクロソーム型のラットの肝臓のHAf G −Co
A レダクターゼ(サブユニット MIV約100,
000ダルトン)を調製し、アッセイ用5P索源として
使用した。アッセイの汲後に内部標準の3B−メバロノ
ラクトンを加えることを除いて本質的には5hapir
o、at aL、、Bioeham、μmシvl見、
、4c (a、 。
に記載されているようにしてそのまま充分に活性化され
たミクロソーム型のラットの肝臓のHAf G −Co
A レダクターゼ(サブユニット MIV約100,
000ダルトン)を調製し、アッセイ用5P索源として
使用した。アッセイの汲後に内部標準の3B−メバロノ
ラクトンを加えることを除いて本質的には5hapir
o、at aL、、Bioeham、μmシvl見、
、4c (a、 。
、370,369−377(1974)の方法に、In
gebritsmn及びGibson+Math、En
zymol 、 71 + 486−497(1981
)K記載されたような改変を加えた方法でE 、M G
−Co A レダクターゼ活性を?1l11定した
。この方法では、その酵素をNADPS存在下に基質(
3+40) −EMG−CoAからの生成物14C−メ
パロネートの生成を測定することによりアッセイし7=
140−メバロネートをそのラクトン体に変換し、内
部係準としての3H−メバロノラクトンの存在下にシリ
カ薄層クロマトグラフィー(WhtxtmanLK5D
、ベンゼン:アセトン50 : 50で展開)により単
離しtも生成物の形成が時間及び酵素濃度に関して線型
であるような条件でアッセイをおこなった。
gebritsmn及びGibson+Math、En
zymol 、 71 + 486−497(1981
)K記載されたような改変を加えた方法でE 、M G
−Co A レダクターゼ活性を?1l11定した
。この方法では、その酵素をNADPS存在下に基質(
3+40) −EMG−CoAからの生成物14C−メ
パロネートの生成を測定することによりアッセイし7=
140−メバロネートをそのラクトン体に変換し、内
部係準としての3H−メバロノラクトンの存在下にシリ
カ薄層クロマトグラフィー(WhtxtmanLK5D
、ベンゼン:アセトン50 : 50で展開)により単
離しtも生成物の形成が時間及び酵素濃度に関して線型
であるような条件でアッセイをおこなった。
レダクターゼ阻害を測定するために試験化合物を水又は
ジメナルスルホキシドに溶解し、緩衝液A(sowMイ
ミダゾール−EC11250tnM NaC’l、
1tnM EDTA、 1m、’d EGTA、5m
M DTT、20plkfoイペプテン、pH−7,
2)で希釈したものを、一定量のミクロソーム(緩衝液
A中に80−160μ2のタンパク質if)と共にイン
キュベートし、次にd、A’−(3−14(? ) −
HMG −Co A (0,33mM、 2.Odp
tn/ピコmo(s)及びNADPH(3,OsM )
を加えtも二つづつでアッセイされた各試験化合物の少
な(とも4つの希釈体を用いて測定された酵素活性の減
少パーセントVs、阻害剤の対数表示濃度の線型回帰直
線から表1の各化合物の50%を阻害する濃度(1Cs
o)を計算した。
ジメナルスルホキシドに溶解し、緩衝液A(sowMイ
ミダゾール−EC11250tnM NaC’l、
1tnM EDTA、 1m、’d EGTA、5m
M DTT、20plkfoイペプテン、pH−7,
2)で希釈したものを、一定量のミクロソーム(緩衝液
A中に80−160μ2のタンパク質if)と共にイン
キュベートし、次にd、A’−(3−14(? ) −
HMG −Co A (0,33mM、 2.Odp
tn/ピコmo(s)及びNADPH(3,OsM )
を加えtも二つづつでアッセイされた各試験化合物の少
な(とも4つの希釈体を用いて測定された酵素活性の減
少パーセントVs、阻害剤の対数表示濃度の線型回帰直
線から表1の各化合物の50%を阻害する濃度(1Cs
o)を計算した。
表 1
ミクロンームHMG−CoAレダクターゼの阻害8.0
26.0
上記試験の結果は式!の化合物がコレステロールの生合
成を阻害し、それ敗退コレステロール血症の治療に有用
であることを示している。
成を阻害し、それ敗退コレステロール血症の治療に有用
であることを示している。
別の具体例としては、本発明は少な(とも一つの式■の
化合物を薬学的な担体又は希釈剤と組み合わせてなる医
薬組成物を包含している。
化合物を薬学的な担体又は希釈剤と組み合わせてなる医
薬組成物を包含している。
別の具体的なものとしては、本発明はコレステロール生
合成を阻害することが必要な動物に16いてそれを行な
う方法に関し、その方法はその動物に少な(とも一つの
式Iの化合物のコレステロールの阻害に有効な量を投与
することからなっている。
合成を阻害することが必要な動物に16いてそれを行な
う方法に関し、その方法はその動物に少な(とも一つの
式Iの化合物のコレステロールの阻害に有効な量を投与
することからなっている。
治療に使用するためには、式■の葉物的に活性な化合物
はその必須の活性成分として少なくとも一つのそのよう
な化合物と固体又は液体の薬学的に許容しうる担体及び
任意に薬学的に許容し5る補助剤及び補形剤で標卑的あ
るいは慣用的に使用されるものと一緒にして含む医薬組
成物として普通投与されよう。
はその必須の活性成分として少なくとも一つのそのよう
な化合物と固体又は液体の薬学的に許容しうる担体及び
任意に薬学的に許容し5る補助剤及び補形剤で標卑的あ
るいは慣用的に使用されるものと一緒にして含む医薬組
成物として普通投与されよう。
その医薬(薬学的)組成物は経口的に、非経口的に又は
直腸坐剤によって投与することができる。いろ(・ろな
形の医薬形態を使用することができる。このようにもし
固体担体が使用されるなら、その調製物は錠剤化された
り、粉末又はペレットのかたちで硬ゼラチンカプセルの
中に入れられたり、あるいはトローチ剤又はロゼンジ剤
のかたちにされることができる。その固体担体としては
、結合剤、充てん剤、fv!沢剤、崩壊剤、湿化剤等の
ような慣用の補形剤を含んでいてよい。錠剤は、もし望
まれるなら、慣用の方法でフィルムコーティングされる
ことができろ。もし液体の担体が用いられるなら、その
調製物はシロップ、懸濁剤、軟ゼラチンカプセル、注射
用無菌ペーヒクル、水溶液懸濁物あるいは非水性液体懸
濁物のかたちであることができたり、又は使用の前に水
又はその他の適当なベーヒクルで再構成されるための乾
燥生成物であることができる。液状調製物はW3濁化剤
、乳化剤、非水性のベーヒクル(食用油を含む)、保存
剤、並びに着香剤及び/又は着色剤のような常用の添加
物を含有していてよい。非経口投与のためには、ペーヒ
クルは普通中なくとも大部分無菌水からなるが、食塩溶
液、グルコース溶液等も使用することができる。注射可
能な懸濁剤もまた使用することができ、その場合常用の
懸濁化剤が使用できる。常用の保存剤、緩衝化剤等もま
た非経口投与形態に加えることができる。該医薬組成物
はその活性成分、すなわち、本発明に従った式■の化合
物の適当量を含有する所望の調製物に適した慣用の方法
により製造される。
直腸坐剤によって投与することができる。いろ(・ろな
形の医薬形態を使用することができる。このようにもし
固体担体が使用されるなら、その調製物は錠剤化された
り、粉末又はペレットのかたちで硬ゼラチンカプセルの
中に入れられたり、あるいはトローチ剤又はロゼンジ剤
のかたちにされることができる。その固体担体としては
、結合剤、充てん剤、fv!沢剤、崩壊剤、湿化剤等の
ような慣用の補形剤を含んでいてよい。錠剤は、もし望
まれるなら、慣用の方法でフィルムコーティングされる
ことができろ。もし液体の担体が用いられるなら、その
調製物はシロップ、懸濁剤、軟ゼラチンカプセル、注射
用無菌ペーヒクル、水溶液懸濁物あるいは非水性液体懸
濁物のかたちであることができたり、又は使用の前に水
又はその他の適当なベーヒクルで再構成されるための乾
燥生成物であることができる。液状調製物はW3濁化剤
、乳化剤、非水性のベーヒクル(食用油を含む)、保存
剤、並びに着香剤及び/又は着色剤のような常用の添加
物を含有していてよい。非経口投与のためには、ペーヒ
クルは普通中なくとも大部分無菌水からなるが、食塩溶
液、グルコース溶液等も使用することができる。注射可
能な懸濁剤もまた使用することができ、その場合常用の
懸濁化剤が使用できる。常用の保存剤、緩衝化剤等もま
た非経口投与形態に加えることができる。該医薬組成物
はその活性成分、すなわち、本発明に従った式■の化合
物の適当量を含有する所望の調製物に適した慣用の方法
により製造される。
式■の化合物はまた胃暢管中で非再吸収し5るかたちの
胆汁酸を結合しうる薬学的に許容しつる非毒性の陽イオ
ン性のポリマー類、例えば、コレスチラミン、コレステ
ポール及びポリ〔メチル−(3−)リメチルーアミノプ
ロビル)イミノトリメチレンジハライド〕と共に一緒に
投与することもできる。ポリマーの本発明の化合物に対
する相対量は約10:l〜約10.000:1である。
胆汁酸を結合しうる薬学的に許容しつる非毒性の陽イオ
ン性のポリマー類、例えば、コレスチラミン、コレステ
ポール及びポリ〔メチル−(3−)リメチルーアミノプ
ロビル)イミノトリメチレンジハライド〕と共に一緒に
投与することもできる。ポリマーの本発明の化合物に対
する相対量は約10:l〜約10.000:1である。
式Iの化合物の投与量は患者の体重及び投与の方法のよ
うな因子に依存するのみでなく、所望のコレステロール
生合成を阻害する程度及び利用される特定の化合物の力
価にも依頼する。使用されるべき特定の投与f(及び−
日あたり投与されるべき回数)についての決定は医者の
裁量の範囲内のことであり、コレステロール生合成を満
足しうるように阻害又は減少化させるため本発明の特定
の状況に応じた投与によっても変えられ5る。経口投与
の場合の各ユニットには約0. OI Tn9/IC9
〜約1 omti/に9一体重、iモ好tしくは約0.
05IR9/に9〜約211I9/に9・体重の債の活
性成分を含みつる。その活性成分は好ましくは一日に1
回〜4回等しい投与量を投与されることができる。しか
し、治療下にある受容者に対する最適量が決まるまで通
常少量を投与し、徐々に投与量を増加しつる。
うな因子に依存するのみでなく、所望のコレステロール
生合成を阻害する程度及び利用される特定の化合物の力
価にも依頼する。使用されるべき特定の投与f(及び−
日あたり投与されるべき回数)についての決定は医者の
裁量の範囲内のことであり、コレステロール生合成を満
足しうるように阻害又は減少化させるため本発明の特定
の状況に応じた投与によっても変えられ5る。経口投与
の場合の各ユニットには約0. OI Tn9/IC9
〜約1 omti/に9一体重、iモ好tしくは約0.
05IR9/に9〜約211I9/に9・体重の債の活
性成分を含みつる。その活性成分は好ましくは一日に1
回〜4回等しい投与量を投与されることができる。しか
し、治療下にある受容者に対する最適量が決まるまで通
常少量を投与し、徐々に投与量を増加しつる。
以下実施例をあげて具体的に説明する。次なる実施例に
おいて、その温度すべては摂氏の度数で示される。融点
は11aaka−Eschlgr Mar百ng Po
1nt 1pparatxsで測定され、未補正のもの
である。プロトン核磁気共鳴(177# 717 R)
7.ベクトルはBr5tkar AM 300、Bs
rkgrFAf360.又はVarian Gem1n
i 300スペクトロメーターで測定された。他に示さ
れてな(・かぎりすべてのスペクトルはCDC6,、D
MSU−d6又はD2りで測定され、化学シフトは内部
標準テトラメチルシラン(TMS)からのずれδで示さ
れ、プロトン相互の結合定数はヘルツ(llりで示され
る。スペクトルの***パターンは次のように略記される
:8.−重項:d、二重項j’l三重項pqr四重項;
淋、多重項; by、幅の広いビーク;dd、 二重
項の二重項; di、三重項の二重項;dQ+四重項の
二重項。炭素−13の核磁気共鳴(”CNMR)スペク
トルはBrskgr、4M300又はVarian F
XL200 スペクトロメーターで測定d−広いプロト
ンのバンドとわけられた。すべてのスペクトルは他にイ
ンターナルジエーテリウムロックでもって示されてない
かぎりCDC1,、DMSO−d、又はり、O中で測定
さお、化学シフトはテトラメチル7ランからのずれδで
示される。赤外(JR)スペクトルはN4COLatM
X−1FTスペクトロメーターでもってポリスチレンフ
ィルムの1601 cm−’ の吸収にキャリブレー
ションし、4000cm−’〜400cm−’を測定し
、センナメーターの逆数(Crn−’)で示す。相対強
度は次のようにして示されている二8(強い)、倶(中
程度)、賛(強い)。
おいて、その温度すべては摂氏の度数で示される。融点
は11aaka−Eschlgr Mar百ng Po
1nt 1pparatxsで測定され、未補正のもの
である。プロトン核磁気共鳴(177# 717 R)
7.ベクトルはBr5tkar AM 300、Bs
rkgrFAf360.又はVarian Gem1n
i 300スペクトロメーターで測定された。他に示さ
れてな(・かぎりすべてのスペクトルはCDC6,、D
MSU−d6又はD2りで測定され、化学シフトは内部
標準テトラメチルシラン(TMS)からのずれδで示さ
れ、プロトン相互の結合定数はヘルツ(llりで示され
る。スペクトルの***パターンは次のように略記される
:8.−重項:d、二重項j’l三重項pqr四重項;
淋、多重項; by、幅の広いビーク;dd、 二重
項の二重項; di、三重項の二重項;dQ+四重項の
二重項。炭素−13の核磁気共鳴(”CNMR)スペク
トルはBrskgr、4M300又はVarian F
XL200 スペクトロメーターで測定d−広いプロト
ンのバンドとわけられた。すべてのスペクトルは他にイ
ンターナルジエーテリウムロックでもって示されてない
かぎりCDC1,、DMSO−d、又はり、O中で測定
さお、化学シフトはテトラメチル7ランからのずれδで
示される。赤外(JR)スペクトルはN4COLatM
X−1FTスペクトロメーターでもってポリスチレンフ
ィルムの1601 cm−’ の吸収にキャリブレー
ションし、4000cm−’〜400cm−’を測定し
、センナメーターの逆数(Crn−’)で示す。相対強
度は次のようにして示されている二8(強い)、倶(中
程度)、賛(強い)。
質量スペクトルは高速原子衝撃法(FAB)を用いてK
ratos MS−25装置あるいはEl又はCI法を
用いてFinniσαTL4500装置で測定された。
ratos MS−25装置あるいはEl又はCI法を
用いてFinniσαTL4500装置で測定された。
その質量データは次の形式で表わされる二親イオンCM
)又はプロトン化したイオン(MR) 分析4fftクロマトグラフイー(TLC)はコートさ
れたシリカゲルブレー)(60F−254)上で行なわ
れ、UV光、ヨード蒸気及び/又は次の試薬のうちの一
つで染色することにより見えるようKされた:(α)
リンモリブデン酸メタノール液(2%)及び加熱;(b
) 試薬、(1) つついて5.M H2SO,中
の2%硫酸コバルト及び加熱。フラッシュカラムクロマ
トグラフィーとも言わnるカラムクロマトグラフィーを
、示めされている済媒中微細シリカゲル(32−63μ
mのシリカゲル−R)及び大気圧よりい(ふんか高い圧
力を用いて行なわれた。溶媒の蒸発はすべて減圧下で行
なわれた。本明細書では、用語へキサン類はAnari
can Chamicαt 5ociety によっ
て特定化されたC6炭化水素異性体の混合物のことであ
り、用語「不活性」雰囲気とは他に示されていないかぎ
りアルゴン又は窒素雰囲気のことである。
)又はプロトン化したイオン(MR) 分析4fftクロマトグラフイー(TLC)はコートさ
れたシリカゲルブレー)(60F−254)上で行なわ
れ、UV光、ヨード蒸気及び/又は次の試薬のうちの一
つで染色することにより見えるようKされた:(α)
リンモリブデン酸メタノール液(2%)及び加熱;(b
) 試薬、(1) つついて5.M H2SO,中
の2%硫酸コバルト及び加熱。フラッシュカラムクロマ
トグラフィーとも言わnるカラムクロマトグラフィーを
、示めされている済媒中微細シリカゲル(32−63μ
mのシリカゲル−R)及び大気圧よりい(ふんか高い圧
力を用いて行なわれた。溶媒の蒸発はすべて減圧下で行
なわれた。本明細書では、用語へキサン類はAnari
can Chamicαt 5ociety によっ
て特定化されたC6炭化水素異性体の混合物のことであ
り、用語「不活性」雰囲気とは他に示されていないかぎ
りアルゴン又は窒素雰囲気のことである。
20、OF(92mmoJg)の4.4′−ジフルオロ
ベンゾフェノン、11.oj’ (97mmole )
のシアノ酢酸エチル及び触媒量のβ−アラニン(0,9
F)を含有する100μ乾燥ベンゼン及び20継の氷酢
酸の混合溶媒との混合物をD−αn−5tαrk水分離
器を用いて水を除去しながら還流しtも最初の2時間急
速に水が分離され(0,4rILtの水性層が集められ
た)だが、その後はゆるやかになった。14日間共沸蒸
留を続けた。10% EtOAc のヘキサン類溶液(
V/V )で溶出した分析TLC(Marchプレート
、0.25mシリカゲル−F)は二つのスポラ) Rf
−0,2(所望生成物)及びRf−0,45(’ 、”
−ジフルオロベンゾフェノン出発物質)を示しち粗反応
混合物を水(4ONX2)で洗滌し、その洗滌水溶液を
一緒にしてEtOAc(150mjX2)で抽出した。
ベンゾフェノン、11.oj’ (97mmole )
のシアノ酢酸エチル及び触媒量のβ−アラニン(0,9
F)を含有する100μ乾燥ベンゼン及び20継の氷酢
酸の混合溶媒との混合物をD−αn−5tαrk水分離
器を用いて水を除去しながら還流しtも最初の2時間急
速に水が分離され(0,4rILtの水性層が集められ
た)だが、その後はゆるやかになった。14日間共沸蒸
留を続けた。10% EtOAc のヘキサン類溶液(
V/V )で溶出した分析TLC(Marchプレート
、0.25mシリカゲル−F)は二つのスポラ) Rf
−0,2(所望生成物)及びRf−0,45(’ 、”
−ジフルオロベンゾフェノン出発物質)を示しち粗反応
混合物を水(4ONX2)で洗滌し、その洗滌水溶液を
一緒にしてEtOAc(150mjX2)で抽出した。
有機層を一緒にして、Mg5O,上で乾燥し、減圧上濃
縮して、淡色の立方形の結晶として生成物を得た。粗製
生成物を集め、l : I EtOAeのヘキサン類
溶液(V/V )で洗滌し、次に8:1(ヘキサン類:
酢酸xfpy v/v)から再結晶し、16.2F(5
6,3%)の分析的に純粋な標題化合物;m、ア、−1
14116℃を得た。
縮して、淡色の立方形の結晶として生成物を得た。粗製
生成物を集め、l : I EtOAeのヘキサン類
溶液(V/V )で洗滌し、次に8:1(ヘキサン類:
酢酸xfpy v/v)から再結晶し、16.2F(5
6,3%)の分析的に純粋な標題化合物;m、ア、−1
14116℃を得た。
J R(K B r ) ’、、、a z ” 300
0 (”) 、2225 (’l −1931(τg)
、 l 605(al、 l 513(s)、 12
50(aJ、 844(s)cIn−’; II NMB(CDC1,)δ:1.19(3H,t、
J−7,1Hz )、4.x8(zH,q、ノー7.1
Hg)、7.08−7.15(6H1偽)、7.40−
7.42(2ff、悔);”CNMR(CDC1、)δ
:13.75,62.27.104.05.116.6
9.115.53(d、すc−y −22,7Hg)、
115.88 (d 、2/、−、中22.7Hg)、
131.64 (d 、 ’10−.−9.1g)、1
32.66(d。
0 (”) 、2225 (’l −1931(τg)
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J−7,1Hz )、4.x8(zH,q、ノー7.1
Hg)、7.08−7.15(6H1偽)、7.40−
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”c−y”” 9.1 Bg)、134.25.134
.31、l 34.36.164.01 (d 、”
a−y−252,9Hg )、164.52(d。
.31、l 34.36.164.01 (d 、”
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” c −7=254.0 E g )、166.65
pptn 。
pptn 。
元素分析CIl”13NO2”!としての計算値:C,
69,01;ff、4.15;#、4.47測定値:C
,6B、91;H,4,15;N、4.62;−プロペ
ン酸 2−シアノ−3,3−ビス(4−フルオロフェニル)−
2−プロペン酸エチル(5,OF、161に倶e1m
)のテトラヒドロフラン(30vLt)溶液に0℃で1
M水酸化リチウムの水(30fflJ)溶液を加えた。
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ン酸 2−シアノ−3,3−ビス(4−フルオロフェニル)−
2−プロペン酸エチル(5,OF、161に倶e1m
)のテトラヒドロフラン(30vLt)溶液に0℃で1
M水酸化リチウムの水(30fflJ)溶液を加えた。
全部で3時間O℃でケン化反応させ、澄んだ均一な溶液
を形成させた。粗反応混合物を15mjの3MHCl水
溶液を加えて酸性とし、有機物質をジエチルエーテル中
へ2回にわたり抽出した。有機層を一緒にして、Mに1
50.上で乾燥し、減圧下に濃縮し、淡色の固体を得た
。酢酸エテル−ヘキサン類混合物(1:9V/V)から
再結晶し、3.08Fの化合物; m、p、= 180
−181℃を得た。さらに母液から1.37Fの所望生
成物を単離し、併せて97%以上の収率で標題化合物を
得へIR(KBデ)嘔。:3500(6デ)、2210
(s)、1713(8)、1625(sJ、l 600
(s)、1225(s)、l l 56(a)、544
(j)− 111NMR(DMSU−d、)δニア、47(s、2
H)、7.35(m、2H)、7.28(s、4M)、
7.2 (6r。
を形成させた。粗反応混合物を15mjの3MHCl水
溶液を加えて酸性とし、有機物質をジエチルエーテル中
へ2回にわたり抽出した。有機層を一緒にして、Mに1
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。酢酸エテル−ヘキサン類混合物(1:9V/V)から
再結晶し、3.08Fの化合物; m、p、= 180
−181℃を得た。さらに母液から1.37Fの所望生
成物を単離し、併せて97%以上の収率で標題化合物を
得へIR(KBデ)嘔。:3500(6デ)、2210
(s)、1713(8)、1625(sJ、l 600
(s)、1225(s)、l l 56(a)、544
(j)− 111NMR(DMSU−d、)δニア、47(s、2
H)、7.35(m、2H)、7.28(s、4M)、
7.2 (6r。
IB)。
ISCNMR(DMSO−d、)δ:163.47.1
63.10゜162.99.134.73.132.0
5.131.94.117.08.115.07.11
5.18.105.56゜元素分析 C,6H,F、0
.Nとして計算値:C,67,30;H,3,2,0;
N、4.90測定値:(:’、65.98;H,3,3
9;N、4.812−シアノ−3,3−ビス(4−フル
オロフェニル)−2−プロペンM(4B%14txrm
ol)のloa乾燥乾燥メチクンクロライド懸濁液温で
オキザリルクロライド(5RA。
63.10゜162.99.134.73.132.0
5.131.94.117.08.115.07.11
5.18.105.56゜元素分析 C,6H,F、0
.Nとして計算値:C,67,30;H,3,2,0;
N、4.90測定値:(:’、65.98;H,3,3
9;N、4.812−シアノ−3,3−ビス(4−フル
オロフェニル)−2−プロペンM(4B%14txrm
ol)のloa乾燥乾燥メチクンクロライド懸濁液温で
オキザリルクロライド(5RA。
69mmoj)を加えた。混合物を撹拌し、ゆっ(つと
あたためて、45分間還流した。淡色の均一な溶液を減
圧上蒸発させ、揮発性溶媒を除去した。次に過剰のオキ
ザリルクロライドを真空(2omHg)下常温で2時間
かけてさらに、高い真空(o、lxHg)下16時間か
げて除去し、標題化合物を得丸 工程A″CC製造たアシルクロライドを40紅のテトラ
ヒドロフランに溶解し、不活性雰囲気’F−78℃に冷
却した。この淡緑色溶液に一78℃でl0RAの水素化
アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン浴液(11
D1、10mmol)を加えた。−78℃で20分分間
光反応を行ない、次にE、 50.の希薄溶液(2$f
、20m)で希釈した。所望生成物を2回酢酸エテル(
4ONX 2 )中に抽出した。
あたためて、45分間還流した。淡色の均一な溶液を減
圧上蒸発させ、揮発性溶媒を除去した。次に過剰のオキ
ザリルクロライドを真空(2omHg)下常温で2時間
かけてさらに、高い真空(o、lxHg)下16時間か
げて除去し、標題化合物を得丸 工程A″CC製造たアシルクロライドを40紅のテトラ
ヒドロフランに溶解し、不活性雰囲気’F−78℃に冷
却した。この淡緑色溶液に一78℃でl0RAの水素化
アルミニウムリチウムのテトラヒドロフラン浴液(11
D1、10mmol)を加えた。−78℃で20分分間
光反応を行ない、次にE、 50.の希薄溶液(2$f
、20m)で希釈した。所望生成物を2回酢酸エテル(
4ONX 2 )中に抽出した。
有機層を一緒にして、klQso、上で乾燥し、減圧上
濃縮して、2.64y(69,4%)の標題化合物を得
た。その粗製のアリルアルコールはさらに精製すること
な(次の工程に使用された。分析的に純粋な試料は酢酸
エチル−ヘキサン類(1:9.V/V)の混合物から結
晶化して得られた;m、p、−110112℃。
濃縮して、2.64y(69,4%)の標題化合物を得
た。その粗製のアリルアルコールはさらに精製すること
な(次の工程に使用された。分析的に純粋な試料は酢酸
エチル−ヘキサン類(1:9.V/V)の混合物から結
晶化して得られた;m、p、−110112℃。
JR(KBr)v−rz、: 3500 (by)、2
106(&)、1750<8)、1600(aJ、15
10(s)。
106(&)、1750<8)、1600(aJ、15
10(s)。
IHNMR(DMSU−d6)δニア、3−7.(漢、
8B)、5.65 (t 、 I H、J = 5.4
Hz)、4.11(d、2ff。
8B)、5.65 (t 、 I H、J = 5.4
Hz)、4.11(d、2ff。
J−5,4H露)。
”CNMR(DMSO−d、)δ:164−5.158
.5.154.5.135.0.131.5,119.
0%115.4.113.5,596゜ 粗製のアリルアルコールo、 51 y(1,9nc
ttco l T工程Bで製造)の14IILt乾燥メ
チレンクロライドの溶液を激しく撹拌しながら室温で不
活性雰囲気下ピリジニウムクロロクロメ−)(700■
、3.2m悔o1)を加えた。室温で16時間酸化させ
、その間すべての出発物質は転化した。粗酸化懸濁液を
シリカゲル層を通してろ過し、25%(V/v)の酢酸
エチルのヘキサン類液で洗った。減圧下に儂縮すると所
望生成物は結晶化し、o、sP(定量的収率)の標題化
合物:na、p、−167169℃を得た。
.5.154.5.135.0.131.5,119.
0%115.4.113.5,596゜ 粗製のアリルアルコールo、 51 y(1,9nc
ttco l T工程Bで製造)の14IILt乾燥メ
チレンクロライドの溶液を激しく撹拌しながら室温で不
活性雰囲気下ピリジニウムクロロクロメ−)(700■
、3.2m悔o1)を加えた。室温で16時間酸化させ
、その間すべての出発物質は転化した。粗酸化懸濁液を
シリカゲル層を通してろ過し、25%(V/v)の酢酸
エチルのヘキサン類液で洗った。減圧下に儂縮すると所
望生成物は結晶化し、o、sP(定量的収率)の標題化
合物:na、p、−167169℃を得た。
MS(CI):惰/a−269M”
JR(KBr) : vtnαz : 2113(s)
、1713(t4.1681(8)、1600(J)、
1500(s)。
、1713(t4.1681(8)、1600(J)、
1500(s)。
IE NMR(t’Dcl、)δ:9.38(#、l#
)、7.55−7.51(爲、2H)、7.33−7.
15 (鴨、6H)。
)、7.55−7.51(爲、2H)、7.33−7.
15 (鴨、6H)。
13(’ NMR(CDC13)δ:186.31.
170.29.165.26,165.06.133.
5.133.47゜133.17.131.61,11
6.48.116.19.115.27.113.28
゜ 元素分析 C16H,F、NOとしての計算値:C,7
1,40;H,3,30;N、5.20測定値:C,7
1,09;#、3.44;#、5.152−シアノ−3
,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−プロペナー
A/(1,29f、4.8 m5aj)及びトリ7工ニ
ルホスホラニリデンアセトアルデヒド(1,54y、5
.04%mol)の乾燥混合物に、不活性雰囲気上常温
で50m1の乾燥ベンゼンを加えf、:、 B濁液な不
活性雰囲気下で還流温度にあたため、1時間還流温度で
反応させた。粗反応混合物をヘキサン類で飽和されたシ
リカゲルカラムに注ぎ入れた。llのへキサン類、つい
でllの20%酢酸エチルのヘキサン類溶液(V/V
)で溶出して、1.43y(1o。
170.29.165.26,165.06.133.
5.133.47゜133.17.131.61,11
6.48.116.19.115.27.113.28
゜ 元素分析 C16H,F、NOとしての計算値:C,7
1,40;H,3,30;N、5.20測定値:C,7
1,09;#、3.44;#、5.152−シアノ−3
,3−ビス(4−フルオロフェニル)−2−プロペナー
A/(1,29f、4.8 m5aj)及びトリ7工ニ
ルホスホラニリデンアセトアルデヒド(1,54y、5
.04%mol)の乾燥混合物に、不活性雰囲気上常温
で50m1の乾燥ベンゼンを加えf、:、 B濁液な不
活性雰囲気下で還流温度にあたため、1時間還流温度で
反応させた。粗反応混合物をヘキサン類で飽和されたシ
リカゲルカラムに注ぎ入れた。llのへキサン類、つい
でllの20%酢酸エチルのヘキサン類溶液(V/V
)で溶出して、1.43y(1o。
%)の標題化合物を得島
分析的に純粋な試料は酢酸エチルのヘキサン類混合溶液
(8% v/v)から再結晶して鈎られた;毒、p、l
55−156℃。
(8% v/v)から再結晶して鈎られた;毒、p、l
55−156℃。
MS(CI ) :m/ g−296(、n+R)”J
R(KJ3r)’txGj : 21 1 0(s
)、 1680(aJ、 1595(,91,1506
($)。
R(KJ3r)’txGj : 21 1 0(s
)、 1680(aJ、 1595(,91,1506
($)。
lHNMR(CDCI!、)δ: 9.57(d、IH
,/−7,4Rj)、7.48 7.44(yx、2M
)、7.24−7.10(m。
,/−7,4Rj)、7.48 7.44(yx、2M
)、7.24−7.10(m。
7B)、6.73(dd、 lH,J−7,4,16R
g ) 。
g ) 。
”CNMR(CDC1,)δ:192.07.164.
38.164.15.144.82.134.73.1
34.69.132.36.132.47.116.3
0.115.84.108.90 元素分析 C,、H,、F、NOとしての計算値:C“
、73.21;H,3,75;N、4.74測定値:C
,73,03;H,3,85;N、4.74水素化ナト
リウム(120rIT9.6〇−鉱油分散液、3倶w&
oL)の乾燥テトラヒドロフラフ(21Lt)冷却懸濁
液(0℃、氷水浴)に不活性雰囲気下10分間かけて4
当量部のアセト酢酸エチル(330μ!、2.6mmo
L )を加えた。
38.164.15.144.82.134.73.1
34.69.132.36.132.47.116.3
0.115.84.108.90 元素分析 C,、H,、F、NOとしての計算値:C“
、73.21;H,3,75;N、4.74測定値:C
,73,03;H,3,85;N、4.74水素化ナト
リウム(120rIT9.6〇−鉱油分散液、3倶w&
oL)の乾燥テトラヒドロフラフ(21Lt)冷却懸濁
液(0℃、氷水浴)に不活性雰囲気下10分間かけて4
当量部のアセト酢酸エチル(330μ!、2.6mmo
L )を加えた。
均一の澄んだ溶液を0℃で30分間撹拌し、次に15分
間かけて25M n−BsLi ヘキサン溶液(1
,15N、2.9m tyho L )を滴下して加え
た。オレンジ色のジアニオン溶液を0℃でさらに1時間
撹拌した。氷水浴を一78℃のアセトン−ドライアイス
浴にかえ、そしてそのジアニオン溶液を4−シアノ−5
,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2,4−ペンタ
ジェナール(o、5y、1.7溝mol)を含有するテ
トラヒドロフラン(10Ilt)溶液にカニューラ管を
用いて入れた。−78℃で5分間反応させ、次に40ゴ
の1Ml1C1水溶液で希釈した。有機物質を2回酢酸
エチル(50gx2)で抽出した。有機層を一緒にして
、Mg5Q上で乾燥し、減圧下に濃縮した。所望生成物
をシリカゲルカラムにかけ、1.5A’の30%(V/
V )酢酸エテルのへキサン類液で溶出し、o、57y
(79%)の標題化合物を、ガム状の固体として得た。
間かけて25M n−BsLi ヘキサン溶液(1
,15N、2.9m tyho L )を滴下して加え
た。オレンジ色のジアニオン溶液を0℃でさらに1時間
撹拌した。氷水浴を一78℃のアセトン−ドライアイス
浴にかえ、そしてそのジアニオン溶液を4−シアノ−5
,5−ビス(4−フルオロフェニル)−2,4−ペンタ
ジェナール(o、5y、1.7溝mol)を含有するテ
トラヒドロフラン(10Ilt)溶液にカニューラ管を
用いて入れた。−78℃で5分間反応させ、次に40ゴ
の1Ml1C1水溶液で希釈した。有機物質を2回酢酸
エチル(50gx2)で抽出した。有機層を一緒にして
、Mg5Q上で乾燥し、減圧下に濃縮した。所望生成物
をシリカゲルカラムにかけ、1.5A’の30%(V/
V )酢酸エテルのへキサン類液で溶出し、o、57y
(79%)の標題化合物を、ガム状の固体として得た。
’B N、5IR(CDCI!、)δ : 7.3
8−7.33 (2H,tnン、7.18 7.04
(6/l/、m)、6.50(1/7.d、J−15,
6/7g)、6.41 (tu、 dd、J−5,04
,15,6Hg)、4.73(lH,by)、4.19
(211* q 、J−7,1Hg)、3.47(
2/7.a)、 3.22(LH,by)、2.83−
2.81(2H、tn )、1.28(3H,g、J−
7,1Hg)。
8−7.33 (2H,tnン、7.18 7.04
(6/l/、m)、6.50(1/7.d、J−15,
6/7g)、6.41 (tu、 dd、J−5,04
,15,6Hg)、4.73(lH,by)、4.19
(211* q 、J−7,1Hg)、3.47(
2/7.a)、 3.22(LH,by)、2.83−
2.81(2H、tn )、1.28(3H,g、J−
7,1Hg)。
13CNMR(CD(、”l、)δ:202.32.1
66.79.163.49.163.23.153.9
3.136.92.134.36.134.08.13
2.44.132.24.132.14.124.79
.117.49.115.81゜115.6U、110
.31,67.31,61.57.49.85.491
4.14.07゜ ロフェニル −3,5−ジヒドロキシ−6,8−ノナジ
ェン酸エチル 8−シアノ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−
5−ヒドロキシ−3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エ
テル(0,49F、1.15倶mol)の8dの乾燥テ
トラヒドロフラン溶液に0℃(氷−水浴)で不活性雰囲
気下トリエチルボランのテトラヒドロフラノ溶液(IM
、1.4M、14tumor)を加えた。淡色の混合物
を全部で1時間撹拌した。
66.79.163.49.163.23.153.9
3.136.92.134.36.134.08.13
2.44.132.24.132.14.124.79
.117.49.115.81゜115.6U、110
.31,67.31,61.57.49.85.491
4.14.07゜ ロフェニル −3,5−ジヒドロキシ−6,8−ノナジ
ェン酸エチル 8−シアノ−9,9−ビス(4−フルオロフェニル)−
5−ヒドロキシ−3−オキソ−6,8−ノナジェン酸エ
テル(0,49F、1.15倶mol)の8dの乾燥テ
トラヒドロフラン溶液に0℃(氷−水浴)で不活性雰囲
気下トリエチルボランのテトラヒドロフラノ溶液(IM
、1.4M、14tumor)を加えた。淡色の混合物
を全部で1時間撹拌した。
冷却用の氷水浴をアセトン−ドライアイス浴に置き換え
、その反応混合物にNaBE、(56W、1.48va
moj)を加えた。反応懸濁物を一り8℃゛で1時間撹
拌すると、澄んで均一な淡黄色の溶液となった。粗混合
物を200μjのメタノール(リエージエントグレード
ンで希釈し、さらに−78℃で1.5時間撹拌した。粗
反応混合物を1MMCl水溶液301117で希釈し、
次に酢酸エチル(40mjX2)で抽出した。有機層を
一緒にし、MQSO,上で乾燥し、次に減圧下に濃縮し
て、粘性のあるシロップ状物として生成物を得た。それ
をさらに50就の乾燥したメタノールで希釈し、そのメ
タノール性の溶液を室温で16時間置き、減圧下に蒸発
した。粗生成物を液出溶媒として21040%酢酸エチ
ルのヘキサン類(V/V )溶液を用いた高速シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー法によって精製し、0.4
0F(72%)の標題化合物を得た。
、その反応混合物にNaBE、(56W、1.48va
moj)を加えた。反応懸濁物を一り8℃゛で1時間撹
拌すると、澄んで均一な淡黄色の溶液となった。粗混合
物を200μjのメタノール(リエージエントグレード
ンで希釈し、さらに−78℃で1.5時間撹拌した。粗
反応混合物を1MMCl水溶液301117で希釈し、
次に酢酸エチル(40mjX2)で抽出した。有機層を
一緒にし、MQSO,上で乾燥し、次に減圧下に濃縮し
て、粘性のあるシロップ状物として生成物を得た。それ
をさらに50就の乾燥したメタノールで希釈し、そのメ
タノール性の溶液を室温で16時間置き、減圧下に蒸発
した。粗生成物を液出溶媒として21040%酢酸エチ
ルのヘキサン類(V/V )溶液を用いた高速シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィー法によって精製し、0.4
0F(72%)の標題化合物を得た。
MS (C’ I )tph/g −392(M 2H
zO)H+IR(KBr ) vtnaz : 34
50(JJ、2110(a)、1729(8J、160
0(a入1506(aJ、1230(a)。
zO)H+IR(KBr ) vtnaz : 34
50(JJ、2110(a)、1729(8J、160
0(a入1506(aJ、1230(a)。
’11 NMR(CDCls) δ: 7.37 7.
32 (2Z/ 、tn )、7.16−7.04(1
/、鴨)、6.55(17/、d、/−15ug)、6
.37(IH,dd、/−15,5H廖)、4.58(
I H、s )、4.32(1u、気)、4.17(2
/7.q。
32 (2Z/ 、tn )、7.16−7.04(1
/、鴨)、6.55(17/、d、/−15ug)、6
.37(IH,dd、/−15,5H廖)、4.58(
I H、s )、4.32(1u、気)、4.17(2
/7.q。
/−7Et)、3.83 (2H,d 、 J−6ug
)、2.49(2H、d 、 / =6Hz)、1.6
9(2Zl/、m)、1.28 (3H。
)、2.49(2H、d 、 / =6Hz)、1.6
9(2Zl/、m)、1.28 (3H。
t、/−7Hz)。
”CNMR(CDC1、) δ :172.48 、1
63.34.163.05.153.53.138.5
4.135゜73.134.18.132.3.132
.0.l 23.87.115.7.115.4.11
7.59.110.62.71.44.68.50゜6
0.93.42.34.41.49.14.15゜元素
分析 024H’Is”INO+としての計算値:C,
67,44:H,5,42;#、3.28測定値:C,
63,02;H,5,36;#、3.00(±)−CE
)−エリスロー8−シアノ−9,9−ビス(4−フルオ
ロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−6,8−ノナジ
ェン酸エテル(3611Mi、0.086ssoυの1
.0鱈のテトラヒドロフラン(リエージエントグレード
)溶液に、0℃(氷−水浴)で不活性雰囲気下100M
水酸化ナトリウム水溶液(84μj、0.084thm
ol)を5分間かげて滴下して加えた。その添加速度は
反応混合物の色の変化が起こらないようなものにした。
63.34.163.05.153.53.138.5
4.135゜73.134.18.132.3.132
.0.l 23.87.115.7.115.4.11
7.59.110.62.71.44.68.50゜6
0.93.42.34.41.49.14.15゜元素
分析 024H’Is”INO+としての計算値:C,
67,44:H,5,42;#、3.28測定値:C,
63,02;H,5,36;#、3.00(±)−CE
)−エリスロー8−シアノ−9,9−ビス(4−フルオ
ロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−6,8−ノナジ
ェン酸エテル(3611Mi、0.086ssoυの1
.0鱈のテトラヒドロフラン(リエージエントグレード
)溶液に、0℃(氷−水浴)で不活性雰囲気下100M
水酸化ナトリウム水溶液(84μj、0.084thm
ol)を5分間かげて滴下して加えた。その添加速度は
反応混合物の色の変化が起こらないようなものにした。
全部で3.5時間O℃で撹拌してケン化反応を行ない、
粗製混合物を凍結乾燥して定量的収率で標題化合物を得
た。
粗製混合物を凍結乾燥して定量的収率で標題化合物を得
た。
1 R(KE r) ’mW! : 3438(#)、
2113(vt 1600に8)、1579(s)、1
506(a)、1234(a)。
2113(vt 1600に8)、1579(s)、1
506(a)、1234(a)。
’HNMR(DMS U −d6 )δ: 7.5−7
.4 (2H、m )、7.4−7.2(6H、m)、
7.19(IH,6r)、6.4−6.2(2H,惰)
、 5.24(111,bデ)、4.31(lff。
.4 (2H、m )、7.4−7.2(6H、m)、
7.19(IH,6r)、6.4−6.2(2H,惰)
、 5.24(111,bデ)、4.31(lff。
S)、3.74(IZ?、m)、3.08(IH,dd
、J=15.IRπ)、1゜89(1#、dd、ノー1
5.7Bg)、1.62−1.40(1,惰)。
、J=15.IRπ)、1゜89(1#、dd、ノー1
5.7Bg)、1.62−1.40(1,惰)。
”CNMR(DMSO−d、)δ:176.04.16
2.48.162.29.152.20.140.75
.135.90.133.98.132.08.131
.77.122.04.117.21.115.64.
115.35.110.64.67.69.65.61
.44.24.43.54゜元素分析 C,B 、、F
、NO,Naとしての計算値:C,62,71:H,4
,31:N、3.32測定値:(、’、61.86;H
,4,77;)Y、3.14実施例8゜ A、 (±)−エリスロー8−シアノ−9,9−ビス
(4−7ノナジエン酸 (±)−エリスロー8−シアノ−9,9−ビス(4−フ
ルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−6,8−/
ナシエン酸エテル(109,3Tn9.0.265m0
1)(1)2’1L171’ラヒドロフラン(リニージ
エントグレード)溶液に、0℃(氷−水浴)で259μ
!のl、0M水酸化す) IJウム溶液を加えた。淡黄
色懸濁物を0℃(氷−水浴)で2時間撹拌し、澄んだ淡
黄色溶液を形成した。粗反応混合物を0.5JのHC6
水溶液(1,O&)で希釈し、有機生成物を酢酸エチル
(3omzx2)へ抽出した。有機抽出物を一緒にし、
Mg5O,上で乾燥し、減圧下に濃縮して、淡色のガム
状物を得た。粗製の遊離酸(117■)を高真空(0,
01s毒Hrt)で室温下24時間乾燥し、次の工程に
用いた。
2.48.162.29.152.20.140.75
.135.90.133.98.132.08.131
.77.122.04.117.21.115.64.
115.35.110.64.67.69.65.61
.44.24.43.54゜元素分析 C,B 、、F
、NO,Naとしての計算値:C,62,71:H,4
,31:N、3.32測定値:(、’、61.86;H
,4,77;)Y、3.14実施例8゜ A、 (±)−エリスロー8−シアノ−9,9−ビス
(4−7ノナジエン酸 (±)−エリスロー8−シアノ−9,9−ビス(4−フ
ルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−6,8−/
ナシエン酸エテル(109,3Tn9.0.265m0
1)(1)2’1L171’ラヒドロフラン(リニージ
エントグレード)溶液に、0℃(氷−水浴)で259μ
!のl、0M水酸化す) IJウム溶液を加えた。淡黄
色懸濁物を0℃(氷−水浴)で2時間撹拌し、澄んだ淡
黄色溶液を形成した。粗反応混合物を0.5JのHC6
水溶液(1,O&)で希釈し、有機生成物を酢酸エチル
(3omzx2)へ抽出した。有機抽出物を一緒にし、
Mg5O,上で乾燥し、減圧下に濃縮して、淡色のガム
状物を得た。粗製の遊離酸(117■)を高真空(0,
01s毒Hrt)で室温下24時間乾燥し、次の工程に
用いた。
B、 )ランス−(E)−Z−(ビス(4−フルオロ
フェニル)物を得た。
フェニル)物を得た。
二トリル
工程Aからの乾燥した酸を、4. Q ratの乾燥メ
ナレンクロライドに室温で溶解した。この撹拌している
溶液に0.3y(0,71gma()の1−7クロヘキ
シルー3−(2−モルホリノエテル)カルボジイミド
メ)−p−トルエンスルホネートを加えた。室温で12
時間かけてラクトン化反応を完結させた。減圧下にほと
んどの溶媒を蒸発させ、残留物を水(30g)で況い、
酢酸エチル(30μX2)で抽出した。有機層を一緒に
して、MQSO,上で乾燥し、減圧下に濃縮し、淡黄色
シロップ状物を得た。粗生成物をシリカゲルの短かいカ
ラムにかけ、40%酢酸エテルのヘキサン溶液(V/V
)で溶出し、97η(98%)の標題化合MS(CI
):m乙g−382(M+H)”I R(KB r )
y tnaz : 3450(a)、2113(aL
1735(8)、1600tsl、1506(81
,1233(61,750(s) 。
ナレンクロライドに室温で溶解した。この撹拌している
溶液に0.3y(0,71gma()の1−7クロヘキ
シルー3−(2−モルホリノエテル)カルボジイミド
メ)−p−トルエンスルホネートを加えた。室温で12
時間かけてラクトン化反応を完結させた。減圧下にほと
んどの溶媒を蒸発させ、残留物を水(30g)で況い、
酢酸エチル(30μX2)で抽出した。有機層を一緒に
して、MQSO,上で乾燥し、減圧下に濃縮し、淡黄色
シロップ状物を得た。粗生成物をシリカゲルの短かいカ
ラムにかけ、40%酢酸エテルのヘキサン溶液(V/V
)で溶出し、97η(98%)の標題化合MS(CI
):m乙g−382(M+H)”I R(KB r )
y tnaz : 3450(a)、2113(aL
1735(8)、1600tsl、1506(81
,1233(61,750(s) 。
IHNMR(CDC1,)δ: 7.37−7.32C
2H,淋)、7.16−7.02(6B、悟)、6.4
8(1ff、d、/=15.6Jg)、6.33(IH
,dd、/−15,6,5,9Bg)、5.27(17
/、s)、4.40 (tH,by)、2−76 (1
&。
2H,淋)、7.16−7.02(6B、悟)、6.4
8(1ff、d、/=15.6Jg)、6.33(IH
,dd、/−15,6,5,9Bg)、5.27(17
/、s)、4.40 (tH,by)、2−76 (1
&。
dd 、 /−4,6、17,6J7g)、2.62
(IM、 dd 、 J−2,1、17,6Jg)、2
.16 (IH、br)、2.05(IH。
(IM、 dd 、 J−2,1、17,6Jg)、2
.16 (IH、br)、2.05(IH。
d、7−14/g)、1.87(lH,dt、J−2,
6,10,9#g)。
6,10,9#g)。
”CNMR(CDCI!、)δ:169.11,164
.2.1640.155.39.136.1. 134
.2.133.12.132.32,132.02.1
26.66.117.27、115.94. 115.67. 109.72. 74.92. 62.57. 38.68. 36.07゜ 元素分析: C,、H,、F、NO,としての計算値:
C,63,31;H,5,07;N、3.36測定値:
C,63,90;11,5.17;N、3.15出 願 人 ブリストルーマイヤーズ カンノfニー 代 理 人
.2.1640.155.39.136.1. 134
.2.133.12.132.32,132.02.1
26.66.117.27、115.94. 115.67. 109.72. 74.92. 62.57. 38.68. 36.07゜ 元素分析: C,、H,、F、NO,としての計算値:
C,63,31;H,5,07;N、3.36測定値:
C,63,90;11,5.17;N、3.15出 願 人 ブリストルーマイヤーズ カンノfニー 代 理 人
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、次式の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ (上式中 R^1、R^2、R^3及びR^4は、それぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子、C_1_−_4アルキル基、
C_1_−_4アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
基で; Rは▲数式、化学式、表等があります▼基、▲数式、化
学式、表等があります▼基又はB基で; Aは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
化学式、表等があります▼で; nは、0又は1で; Bは、C_1_−_6アルコキシカルボニル基、−CH
_2OH基、−CH_2X基又は−CH_2Z基で; R^5は、水素原子、加水分解しうるエステル基又は非
毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンで;Z
は、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、化
学式、表等があります▼で; Xは、臭素原子、塩素原子又はヨード原子で;R^7は
、C_1_−_4アルキル基で;R^8はフェニル基で
、それは非置換又は1個又は2個のC_1_−_4アル
キル置換基又は塩素原子置換基で置換されている)。 2、該化合物が、次式の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ I (上式中 R^1、R^2、R^3及びR^4は、それぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子、C_1_−_4アルキル基、
C_1_−_4アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
基で; Aは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
化学式、表等があります▼で; R^5は、水素原子、加水分解しうるエステル基又は非
毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである
)である請求項1に記載の化合物。 3、該化合物が次式の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ (上式中 R^1、R^2、R^3及びR^4は、それぞれ独立に
水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基で; Aは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
化学式、表等があります▼で; R^5は、水素原子、加水分解しうるエステル基又は非
毒性の薬学的に許容しうる塩を形成する陽イオンである
)である請求項2に記載の化合物。 4、該化合物がエリスロ−8−シアノ−9,9−ビス(
4−フルオロフェニル)−3,5−ジヒドロキシ−6,
8−ノナジエン酸又はその非毒性の薬学的に許容しうる
塩である請求項3に記載の化合物。 5、該化合物がトランス−2−〔ビス(4−フルオロフ
エニル)メチレン〕−4−(テトラヒドロ−4−ヒドロ
キシ−6−オキソ−2H−ピラン−2−イル)−3−ブ
テンニトリルである請求項3に記載の化合物。 6、該化合物が、次式の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ (上式中 R^1、R^2、R^3及びR^4は、それぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子、C_1_−_4アルキル基、
C_1_−_4アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
基で; nは、0又は1である) である請求項1に記載の化合物。 7、該nが0である請求項6に記載の化合物。 8、該nが1である請求項6に記載の化合物。 9、該R^1、R^2、R^3及びR^4のそれぞれが
、水素原子、弗素原子、塩素原子及びメチル基から成る
群から選ばれる請求項7に記載の化合物。 10、該R^1、R^2、R^3及びR^4のそれぞれ
が、水素原子、弗素原子、塩素原子及びメチル基から成
る群から選ばれる請求項8に記載の化合物。 11、該化合物が、次式の化合物: ▲数式、化学式、表等があります▼ (上式中 R^1、R^2、R^3及びR^4は、それぞれ独立に
水素原子、ハロゲン原子、C_1_−_4アルキル基、
C_1_−_4アルコキシ基、又はトリフルオロメチル
基で; Bは、C_1_−_6アルコキシカルボニル基、−CH
_2OH基、−CH_2X基又は−CH_2Z基で; Zは、▲数式、化学式、表等があります▼又は▲数式、
化学式、表等があります▼で; Xは、臭素原子、塩素原子又はヨード原子で;R^7は
、C_1_−_4アルキル基で;R^8はフェニル基で
、それは非置換又は1個又は2個のC_1_−_4アル
キル置換基又は塩素原子置換基で置換されている) である請求項1に記載の化合物。 12、該R^1、R^2、R^3及びR^4のそれぞれ
が、水素原子、弗素原子、塩素原子又はメチル基から成
る群から選ばれる請求項11に記載の化合物。 13、該BがC_1_−_6アルコキシカルボニル基で
ある請求項12に記載の化合物。14、該Bが−CH_
2OH基である請求項12に記載の化合物。
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---|---|---|---|
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---|---|
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---|---|---|---|
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Country Status (3)
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---|---|
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EP (1) | EP0355846A3 (ja) |
JP (1) | JPH0283361A (ja) |
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- 1989-08-25 JP JP1217613A patent/JPH0283361A/ja active Pending
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1990
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