KR0149634B1 - 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤,이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 화학식 2의 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물에 관한 것이다.

화학식 2

상기 화학식 2에서,

R은

a) 화학식의 라디칼[여기서, X=Y-Z는 화학식 CR³=CR⁴-CR⁵의 그룹(여기서, R³은 수소이며, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R⁵는 수소이다)이고, R¹은 이소프로필이며, R²는 4-플루오로페닐이거나,

X=Y-Z는 화학식 N=CR⁴-CR⁵의 그룹(여기서, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R⁵는 수소이다)이고, R¹은 이소프로필 또는 사이클로프로필이며, R²는 4-플루오로페닐이거나,

X=Y-Z는 화학식 N=N-CR⁵의 그룹(여기서, R⁵는 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R¹은 이소프로필이며, R²는 4-플루오로페닐이거나,

X=Y-Z는 화학식 N=CR⁴-N의 그룹(여기서, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R¹은 이소프로필이며, R²는 플루오로페닐이다],

b) 화학식의 라디칼[여기서, R⁶은 이소프로필이고, R⁷은 4-플루오로페닐이며, U-V-W는 일반식 C-NR⁹-CR⁸의 그룹(여기서, R⁸은 수소이고, R⁹는 이소프로필 또는 페닐이다)이다] 또는

c) 화학식의 라디칼(여기서, A-B는 구조식 C=C의 그룹이고, R¹¹은 이소프로필이며, R¹²및 R¹³은 4-플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이다)이다.

Description

3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 7-치환된 유도체로부터 제조된 락톤, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 생성물

3-하이드록시-3-메틸글루타르산(HMG)의 메발론산으로의 전환은 콜레스테롤의 생합성에 있어서 주요 단계를 형성한다. 이 단계는 효소 3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임 A 환원 효소(HMG-CoA 환원 효소)에 의해 촉매된다. HMG-CoA 환원 효소의 활성을 억제하는 다수의 화합물이 기술되었다. 대부분의 경우에 있어서, 이들 화합물은 3,5-디하이드록시헵탄산 및 3,5-디하이드록시헵트-6E-엔산의 유도체, 및 3,5-디하이드록시-6-옥소-헥산산의 유도체이며[참조: 예를 들어, Drugs of the Future 12, 437 (1987)], 이들은 위치 7 또는 산소 원자 상에서 입체적으로 필요한 호지성 라디칼로 치환된다. 기술된 적당한 호지성 부분-구조의 예는 천연 물질인 콤팍틴[참조: A.B. Brown et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans 1, 15 1976, 1165] 및 메비놀린[참조: A.W. Alberts et al., Proc. Natl. Sci. U.S.A. 77, 3957 (1980)] 중에 존재하는 헥사하이드로 나프틸 라디칼, 치환된 페닐 핵[참조: 예를 들어, G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170 (1986)], 헤테로방향족 라디칼[참조: 예를 들어, Drugs of the Future 12, 437 (1987), EP-A 제0,221,025호], 또는 그 밖의 삼중 치환된 에틸렌 그룹[참조: 예를 들어, E. Baader et al., Tetrahedron Lett, 29, 929 (1988)]이다.

상기 호지성 라디칼의 치환의 정도 및 패턴은 HMG-CoA 환원효소 억제제의 생물학적 활성을 위해 결정적으로 중요하다. 효소 억제를 위한 IC₅₀≤ 1 x 10^-8몰/리터의 값은 호지성 라디칼의 적당한 치환에 의해 도달될 수 있다.

7-치환된 3,5-디하이드록시헵트-6-인산 유도체 및 이의 HMG-CoA 환원 효소에 대한 억제 효과에 관해서는 알려진 바가 거의 없다. 알려진 것이라고는 단지 하나의 예인 7-페닐-치환된 유도체만이 문헌[참조: G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 28, 346 (1985)]에 언급되어 있다. 그러나, 이 화합물에 의한 효소 억제는 약하며(IC₅₀≫1 x 10^-6몰/리터), 또한 동일하게 치환된 3,5-디하이드록시헵탄산 및 3,5-디하이드록시 헵트-6E-엔산의 효소억제보다 현저하게 낮다.

이들 결과와는 달리, 본원 발명의 화학식 1 및 화학식 2의 3,5-디하이드록시헵트-6-인산의 유도체는, a) HMG-CoA 환원 효소의 강력한 억제제이며(IC₅₀≤ 1 x 10^-8몰/리터), b) 상응하는, 즉 7번 위치에서 동일하게 치환된, 3,5-디하이드록시헵트-6E-엔산 유도체의 억제 효과와 동일하거나 더 큰 억제 효과를 가짐이 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 화학식 1의 7-치환된 3,5- 디하이드록시헵트-6-인산 및 이의 유도체, 및 화학식 2의 상응하는 락톤에 관한 것이다.

상기 화학식 1 및 2에서,

R은

a) 화학식의 라디칼[여기서, R¹및 R²는 서로 독립적으로 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐, 탄소수 4 이하의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹 으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이고,

X=Y-Z은 일반식 CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵, 또는 N=CR⁴-N의그룹이며,

R³, R⁴및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐, 탄소수 4 이하의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이다],

b) 화학식의 라디칼(여기서, R⁶및 R⁷은 서로 독립적으로 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 4 이하의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,

U-V-W는 일반식 C-NR⁹-CR⁸, C-O-CR⁸, C-S-CR⁸, -C-NR⁹-N, C-O-N(=C-N-O), C-S-N(=C-N-S), N-CR¹⁰=CR⁸, N-N=CR⁸또는 N-CR¹⁰=N의 그룹이고,

R⁸은 수소, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,

R⁹및 R¹⁰은 서로 독립적으로 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 또는 치환되지 않거나 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐 및 탄소수 4 이하의 알콕시로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이다) 또는

c) 화학식의 라디칼 (여기서, A-B는 구조식 CH-CH 또는 C=C의 그룹이며, R¹¹, R¹²및 R¹³은 서로 독립적으로 탄소수 20 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 또는 알케닐 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 포화 또는 이중 불포화 사이클릭 탄화수소 라디칼, 치환되지 않거나 또는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로겐 탄소수 4 이하의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이다)이고,

R⁰은 수소, 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 알칼리 금속 또는 암모늄이다.

바람직한 치환체 R로는:

a) R¹이 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼이고,

R²는 치환되지 않거나 C₁-C₁-알킬, 불소, 염소, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,

X=Y-Z은 일반식 CR³=CR⁴-CR⁵, N=CR⁴-CR⁵, N=N-CR⁵또는 N=CR⁴-N의 그룹이고,

R³및 R⁵는 서로 독립적으로 수소, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 또는 치환되지 않거나 또는 C₁-C₄-알킬, 불소, 염소, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,

R⁴는 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 또는 치환되지 않거나 C₁-C₄-알킬, 불소, 염소, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 화학식의 라디칼;

b) R⁶가 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼이고,

R⁷이 치환되지 않거나 C₁-C₄-알킬, 불소, 염소, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,

U-V-W는 일반식 C-NR⁹-CR⁸의 그룹이고,

R⁸은 수소, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 또는 치환되지 않거나 C₁-C₄-알킬, 불소 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼이며,

R⁹은 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼, 또는 치환되지 않거나 C₁-C₄-알킬, 불소 및 염소로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 화학식의 라디칼; 및

c) A-B가 구조식 CH-CH 또는 C=C의 그룹이고,

R¹¹은 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼 또는 탄소수 3 내지 6의 사이클로알킬 라디칼이며,

R¹²및 R¹³은 서로 독립적으로 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 탄소수 3 내지 6의 사이클로 알킬 라디칼, 치환되지 않거나 C₁-C₄-알킬, 할로겐, 탄소수 1 내지 4의 알콕시 및 하이드록실로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 동일하거나 상이한 라디칼로 치환된 페닐 라디칼인 화학식의 라디칼이 있다.

바람직한 라디칼 R⁰로는 수소, 탄소수 4 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬 라디칼, 나트륨 및 칼륨이 있다.

특히 바람직한 라디칼 R로는:

a) X=Y-Z은 일반식 CR³=CR⁴-CR⁵의 그룹이고(여기서, R³는 수소이며, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R⁵는 수소이다),

R¹은 이소프로필이며,

R²는 4-플루오로페닐이거나,

X=Y-Z은 일반식 N=CR⁴-CR⁵의 그룹이고(여기서, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R⁵는 수소이다),

R¹은 이소프로필 또는 사이클로프로필이며,

R²는 4-플루오로페닐이거나,

X=Y-Z은 일반식 N=N-CR⁵의 그룹이고(여기서, R⁵는 페닐 또는 4-플루오로페닐이다),

R¹은 이소프로필이며,

R²는 4-플루오로페닐이거나, 또는

X=Y-Z은 일반식 N=CR⁴-N의 그룹이고(여기서, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이다),

R¹은 이소프로필이며,

R²는 플루오로페닐인 화학식의 라디칼,

b) R⁶는 이소프로필이고,

R⁷은 4-플루오로페닐이며,

U-V-W는 일반식 C-NR⁹-CR⁸의 그룹(여기서, R⁸은 수소이고, R⁹는 이소프로필 또는 페닐이다)인 화학식의 라디칼; 및

c) A-B가 구조식 C=C의 그룹이고,

R¹¹은 이소프로필이며,

R¹²및 R¹³은 4-플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐인 화학식의 라디칼이 있다.

특히 바람직한 라디칼 R⁰로는 수소, 메틸, 에틸, 3급- 부틸, 나트륨 및 칼륨이 있다.

본 발명은 절대 배위 3R/5S를 갖는 순수한 에난티오머, 및 화학식 1의 라세미체 및 이의 혼합물, 즉 절대 배위 3RS/ 5RS를 갖는 라세미체 및 순수한 에난티오머에 관한 것이다.

또한, 본 발명은 상기 언급한 화학식 1의 입체 이성질체 디하이드록시카복실산 유도체로부터 유도된 화학식 2의 라세미체 및 순수한 에난티오머에 관한 것이다. 특히, 이들은 절대 배위 4RS/6SR을 갖는 라세미체 및 절대 배위 4R/6S를 갖는 순수한 에난티오머이다.

또한, 본 발명은

a) 화학식 3의 알데히드를 화학식 4의 상응하는 하이드록시 케토 에스테르로 전환시키고,

b) 화학식 4의 하이드록시 케토 에스테르를 화학식 1의 상응하는 3,5-디하이드록시 화합물로 전환시키고, 경우에 따라, 수득된 화합물을 R⁰가 알칼리 금속인 화학식 1의 화합물로 가수분해시키며, 경우에 따라, 이로 부터 유리산(R⁰=수소)을 방출시키고, 경우에 따라, 유리 산을 R⁰가 수소인 경우를 제외하고는 화학식 1에서 정의한 바와 같은 화학식 1의 화합물로 전환시키고,

c) 화학식 1의 수득된 화합물을, 경우에 따라, 화학식 2의 락톤으로 전환시킴을 특징으로 하여, 화학식 1 및 2의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.

화학식 1

화학식 2

상기 화학식 1 내지 4에서,

R은 상기 화학식 1에서 정의한 바와 같고,

R⁰은 탄소수 1 내지 6의 알킬이다.

조건 및 필요성에 따른 화학식 3의 화합물의 화학식 4의 화합물로의 전환을 위한 상이한 변형 공정의 예는 하기와 같다:

1. 화학식 3의 알데히드와 아세토아세트에스테르의 이가 음이온(dianion)의 용매(예: THF) 중 -78℃ 내지 실온 에서의 반응으로 화학식 4의 라세미 화합물이 생성된다. 아세토아세트 에스테르의 이가 음이온은 다양한 염기, 바람직하게는 나트륨 하이드리드, n-부틸리튬 및 리튬 디이소프로필 아미드(LDA)로 에테르성 용매, 바람직하게는 디에틸 에테르, THF 또는 디메톡시에탄 중에서 -40℃ 내지 실온에서 제조할 수 있다.

2. 강염기(예: 금속 아미드, 바람직하게는 LDA)로 에테르성 용매(예: THF) 중에서 제조되는 비키랄성 아세트산 에스테르(예: 메틸, 에틸 또는 프로필 에스테르)의 에놀레이트와 용매(예: THF) 중 -78 내지 0℃ 에서 화학식 3의 알데히드와의 반응으로 화학식 5의 라세미 화합물이 생성된다.

상기 화학식 5에서,

R¹⁴는 비키랄성 산 보호 그룹(예: 메틸, 에틸 또는 프로필 그룹)이다. 용매(예: THF) 중 -78 내지 30℃ 에서 다른 아세트에스테르 에놀레이트와의 반응으로 화학식 4의 라세미 화합물이 생성된다.

3. 화학식 3의 알데히드와 광학 활성 아세트에스테르의 에놀레이트, 바람직하게는 리튬 또는 마그네슘 에놀레이트와의, 용매(예: THF) 중 -78 내지 0℃ 에서의, 반응으로 화학식 5의 광학 활성 부가물이 생성된다. 이 경우에서, R¹⁴는 C-3에서의 배위를 결정하는 적당한 광학 활성 산 보호 그룹이다. 문헌[참조: R. Devant, U. Mahler and M. Braun, Chem. Ber. 121, 397 (1988)]에 따라, 이 경우에서 바람직하게 사용되는 그룹은 3R 배위를 생성시키는그룹이며, 이는 L-(+)-만델산으로부터 제조된다. 그러나, 다른 광학 활성 그룹도 또한 적당하다. 수득된 화학식 5의 광학 활성 화합물은, 직접 비키랄성 아세트 에스테르 에놀레이트와 반응시켜 화학식 4의 광학 활성 화합물을 생성시키거나, 우선 에스테르 교환반응에 의해 화학식 5의 알킬 에스테르, 바람직하게는 메틸 에스테르로 전환시킨 후, 변형 공정 2에 의해 화학식 4의 화합물로 전환시킨다.

화학식 4의 화합물의 화학식 1의 화합물로의 전환은 문헌[참조: 예를 들어 K. Naraska, H.C. Pai, Chem. Lett. 1980, 1415 또는 K.M. Chen, K.G. Gunderson, G.E. Hardtmann, K. Prasad, O. Repic and M.J. Shapiro, Chem. Lett. 1978, 1923]으로부터 공지된 방법과 유사하게 수행한다. 우선, 화학식 4의 화합물을 트리알킬- 또는 알콕시디알킬보란, 바람직하게는 트리에틸- 또는 메톡시디에틸 보란과 반응시킨 후, 적당한 경우 메탄올을 첨가하여 -78 내지 0℃ 에서 환원시킨다. C-3 및 C-5에서 특정 상대 배위 (3R^*, 5S^*)를 갖는 화학식 1의 화합물을 이 방법으로 수득한다.

화학식 1의 화합물의 염 및 산은 통상의 공지된 방법으로 수득한다.

화학식 2의 락톤은 공지된 방법 자체, 예를 들어, 실온 내지 환류 온도에서 벤젠, 헥산 또는 톨루엔 중에서 p-톨루엔설폰산을 첨가하여 화학식 1(R⁰=H)의 디하이드록시 카복실산으로부터 물을 제거시키거나, 또는 실온 내지 환류 온도에서 디클로로메탄 중에서 강산(예: 트리플루오로아세트산)을 첨가하여 화학식 1(R⁰=메틸, 에틸 또는 3급-부틸)의 디하이드록시 카복실 에스테르로 부터 물을 제거시켜서 유사하게 수득한다.

화학식 1 및 2의 라세미 화합물은 공지된 라세미체 분할 방법으로 순수한 에난티오머로 분리시킬 수 있다.

R이 화학식 1에 대해 정의한 바와 같고, 본 발명에 따른 방법에서 출발 물질로 사용되는 화학식 3의 알데히드는, 예를 들어 반응식 1에 기술된 바와 같이 수득된다.

R이 화학식 1에 대해 정의한 바와 같은 화학식 6의 적당한 알데히드는 문헌 으로부터 공지되었거나 문헌에 기술된 방법과 유사하게 제조할 수 있다.

X=Y-Z이 CR³=CR⁴-CR⁵인 화학식의 R 라디칼을 갖는 알데히드: G.E. Stokker et al., J. Med. Chem. 29, 170 (1986).

X=Y-Z이 N=CR⁴-CR⁵또는 N=CR⁴-N인 화학식의 R 라디칼을 갖는 화학식 6의 알데히드: 독일연방공화국 공개 특허 공보 제38 23 045호(EP-A 제0,307,342호; 미합중국 특허원 제07/216458호에 상응) (상응하는 알코올 R-CH₂OH이 기술되어 있으며, 이로부터 화학식 3의 알데히드를 공지된 방법으로, 예를 들어 피리디늄 클로로크로메이트로 산화시켜 제조할 수 있다.).

X=Y-Z이 N=N-CR⁵인 화학식의 R 라디칼을 갖는 화학식 6의 알데히드: 독일연방공화국 특허원 제P 38 00 785.1호 (미합중국 특허원 제 07/294096호에 상응).

U-V-W가 C-NR⁹-CR⁸인 화학식의 R 라디칼을 갖는 화학식 6의 알데히드: 독일연방공화국 공개 특허 공보 제37 22 806호 (EP-A 제0,300,249호; 미합중국 특허원 제216,423호에 상응).

U-V-W가 C-O-CR⁸, C-S-CR⁸또는 N-CR¹⁰=CR⁸인 화학식의 R 라디칼을 갖는 화학식 6의 알데히드: EP-A 제0,221,025호.

U-V-W가 C-NR¹⁰-N 또는 N-N=CR 인 화학식의 R 라디칼을 갖는 화학식 6의 알데히드: WO 제 86/00307호

U-V-W가 N-CR =N인 화학식의 R 라디칼을 갖는 화학식 6의 알데히드: WO 제 86/07054호

U-V-W가 C-O-N 또는 C-S-N인 화학식의 R 라디칼을 갖는 화학식 6의 알데히드: 독일연방공화국 공개 특허 공보 제3,621,372호 및 그 곳에 인용된 문헌 (상응하는 알코올 R-CH₂OH가 기술되어 있으며, 이로부터 화학식 6의 알데히드를 공지된 방법 자체로 산화시켜 제조한다.).

화학식의 R 라디칼을 갖는 화학식 6의 알데히드: 독일연방공화국 공개 특허 공보 제37 22 807호(EP-A 제03 06 649호; 미합중국 특허원 제 07/216,331호에 상응).

화학식 6의 알데히드는, 예를 들어, 문헌[참조: E. J. Corey and P. L. Fuchs, Tetrahedron Lett. 1972, 3769]에 기술된 방법과 유사하게, 화학식 7의 상응하는 gem-디브로모올레핀을 제조한 후 이어서 n-부틸리튬 및 이산화탄소와 반응시켜서 화학식 8의 카복실산으로 전환시킨다.

R¹⁵가 알킬 라디칼, 바람직하게는 메틸 또는 에틸 라디칼인 화학식 9의 카복실 에스테르는 그 자체가 공지된 방법으로 에스테르화시켜 제조한다. 후자를 공지된 방법, 예를 들어 금속 수소화물(예: LiAlH₄, 디이소부틸알루미늄 하이드리드 또는 비트리드)로 화학식 10의 알코올로 환원시킨다. 이어서, 공지된 방법으로, 예를 들어 피리디늄 클로로크로 메이트로 산화시켜서 화학식 3의 알데히드를 생성시킨다.

화학식 1 및 2의 화합물의 페놀성 하이드록실 그룹과의 합성을 위해 페놀성 하이드록실 그룹을 적당한 방법으로 보호하는 것이 유리하다. 보호된 페놀성 하이 드록실 그룹을 갖는 화학식 3의 알데히드로부터 출발하여, 우선, 유사하게 보호된 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 화학식 1 또는 2의 화합물을 제조하고, 이어서 이를 유리 페놀성 하이드록실 그룹을 갖는 화학식 1 또는 2의 화합물로 전환시킨다. 이러한 목적을 위해 적당한 보호 그룹, 예를 들어, 알킬 에테르 또는 실릴 에테르, 및 이의 선택적 도입 및 제거를 위한 적당한 방법이 문헌 [참조: 예를 들어, T. W. Greene: Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley Sons, New York 1981]에 통상적으로 공지되었다.

실시예에 기술한 화합물 외에, 하기 화합물을 본 발명에 따른 방법으로 제조할 수 있다.

3급-부틸

3급-부틸

3급-부틸 헵트-6-이노에이트,

3급-부틸

3급-부틸 헵트-6-이노에이트,

3급-부틸 7-(2-사이클로프로필-6-(2,2-디메틸 에틸)-4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시 헵트-6-이노에이트,

3급-부틸 이노에이트,

3급-부틸

3급-부틸 7-(6-(2,2-디메틸에틸)-4-(4-플루오로 페닐)-2-(1-메틸에틸)피리미딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시 헵트-6-이노에이트,

3급-부틸

나트륨

나트륨

나트륨 헵트-6-이노에이트,

나트륨 7-(2,6-비스-(1-메틸에틸)-4-(4-플루오로 페닐)-피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트 나트륨 이노에이트,

나트륨 7-(2-사이클로프로필-6-(2,2-디메틸에틸)- 4-(4-플루오로페닐)피리딘-3-일)-3R,5S-디하이드록시헵트-6-이노에이트,

나트륨

나트륨

나트륨 헵트-6-이노에이트,

나트륨

하이드로-2H-피란-2-온,

6S-(2-(2,4-비스-(4-플루오로페닐)-6-(1-메틸 에틸)페닐)-에티닐-4R-하이드록시-3,4,5,6-테트라하이드로- 2H-피란-2-온,

하이드로-2H-피란-2-온,

5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온,

하이드로-2H-피란-2-온,

5,6-테트라하이드로-2H-피란-2-온 및

생물학적 시험 시스템:

1. 효소 제제 중 HMG-CoA 환원 효소 활성

낮/밤 리듬을 변화시킨 후 클레스티르아민(^RCuemid)으로 유도된 래트의 간 마이크로좀으로부터의 용해된 효소 제제에 대한 HMG-CoA 환원 효소 활성을 측정한다. (Sm R)¹⁴C-MHG-CoA를 기질로 사용하며, 배양 동안 NADPH의 농도를 재생 시스템에 의해 유지시킨다. 측정할 각 샘플의 용출 프로필을 측정하면서 컬럼 용출시켜 기질 및 다른 생성물(예를 들어,¹⁴C-HMG)로부터¹⁴C-메발로네이트를 분리시킨다. 억제 효과에 관한 상대적 데이타를 측정하는 것이 목적이므로³H-메발로네이트가 항상 포함되지는 않는다. 각 시험 시리즈에서, 효소-무함유 대조군, 효소-함유 정상 혼합물(=100%) 및 최종 농도 10^-5내지 10^-9M로 첨가된 생성물을 함유하는 혼합물을 함께 처리한다. 각각의 개별적인 값은 3가지 대응 샘플들의 평균값으로서 형성된다. 생성물-무함유 샘플과 생성물-함유 샘플의 평균값들 사이의 차이의 유의성을 t-테스트로 평가한다.

상기 기술한 방법을 이용하여, 예를 들어, 본 발명에 따르는 화합물에 대한 하기 HMG-CoA 환원 효소 억제값을 구한다[IC₅₀/mol/ℓ는 50% 억제를 위해 필요한 ℓ당 화합물의 몰 농도를 나타낸다].

이러한 방법으로 화학식 1의 화합물에 대해 수득한 IC₅₀값을 동일하게 치환된 3,5-디하이드록시헵트-6E-엔산 유도체(참조 화합물)에 의한 효소 억제에 대해 얻은 값(IC₅₀참조값)과 비교한다. 지수 IC₅₀참조값/IC₅₀은 상대적 활성을 나타낸다.

얻은 특정 값들은, 예를 들어 표 1에 수록한 값들이다.

2. HEP-G2 세포의 세포 배양액 중 HMG-CoA 환원효소의 억제(suppression 또는 inhibition)

지질단백질-무함유 영양 배지 중 HEP-G2 세포의 단층을 규정 시간(예를 들어, 1시간) 동안 적당한 농도의 시험 물질로 예비배양시키고, 표지된 전구체, 예를 들어 나트륨¹⁴C-아세테이트를 첨가한 후, 배양을(예를 들어 3시간 동안) 지속시킨다. 내부 표준물(³H-콜레스테롤)을 첨가한 후, 세포 분취량을 알칼리 가수분해시킨다. 가수분해된 세포로부터의 지방을 클로로포름/메탄올로 추출한다. 담체 콜레스테롤을 첨가한 후, 이 지방 혼합물을 분리용 박층 크로마토그래피에 적용시키고, 콜레스테롤 밴드를 요오드 증기로 가시화시킨 후 분리하여,¹⁴C-전구체로부터 생성된¹⁴C- 콜레스테롤의 양을 신티그래피에 의해 측정한다. 세포 분취량 중의 세포 단백질을 측정하여 세포 단백질 mg당 단위 시간 중 생성된¹⁴C-콜레스테롤의 양을 계산할 수 있도록 한다. HEP-G2 세포 배양액에 의한 콜레스테롤 생합성에 대한 특정 시험 생성물의 억제 효과는 상기한 바와 같이 계산한 값을, 시험 물질없이 동일한 방법으로 처리한 배양액 중 세포 단백질 mg 및 단위시간 당 생성된¹⁴C- 콜레스테롤의 양과 비교하면 드러난다.

HEP-G2 세포의 합치성 세포 배양물(단층)속에서의 콜레스테롤 생합성의 억제에 대한 물질의 시험

8. 결과

용매 대조군과 비교한¹⁴C-콜레스테롤(nmol)/세포(mg)

상기 기술한 방법을 이용하여, 예를 들어 본 발명에 따른 화합물에 대한 하기 콜레스테롤 생합성(HEP-G2 세포 중) 억제값을 구한다(IC₅₀/mol은 콜레스테롤 생합성을 약 50% 억제시키는 화합물 농도이다). IC₅₀값을 본 발명에 따른 화합물 및 동일하게 치환된 3,5-디하이드록시헵트-6E-엔산 유도체(IC₅₀참조값)값에 대해 측정한다. 지수 IC₅₀참조값/IC₅₀은 본 발명에 따른 화합물의 상대적 활성을 나타낸다. 따라서, 예를 들어, 실시예 8a의 화합물(R=a; X=Y-Z=N=CR⁴-C⁵, R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄, R⁴=C₆H₅, R⁵=H)에 대해서는, 유사한 헵트-6E-엔산 유도체를 기준으로, 9x10^-9mol/ℓ의 IC₅₀값이 측정되며, 이는 2.67의 상대적 활성도이다(비교, 표 1, 참조 화합물/독일 연방공화국 공개특허공보 제38 23 045호, 실시예 11e). 실시예 9e의 화합물(R=a; X=Y-Z⁴=N=CR⁴-N; R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₁H₄, R⁴=4-C₆H₄)은 1.1 x 10^-8mol/ℓ의 IC₅₀으로 콜레스테롤 생합성을 억제한다. 이는 유사한 헵트-6E-엔산 유도체를 기준으로 하여 1.6인 상대적 활성에 상응한다.

화학식 1 및 2의 화합물은 HMG-CoA 환원효소, 즉 콜레스테롤 생합성의 속도 결정 효소의 강력한 억제에 의해 구별된다.

효소 HMG-CoA 환원 효소는 자연계에 널리 분포한다. 이는 HMG-CoA로부터 메발론산의 생성을 촉매한다. 이 반응은 콜레스테롤 생합성의 중심 단계이다[참조: J.R. Sabine in CRC Series in Enzyme Biology: 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reduc ase, CRC Press Inc., Boca Raten, Florida 1983(ISBN O-849-36551-1)].

높은 콜레스테롤 농도는 많은 질병(예: 관상 동맥성 심장병 또는 동맥경화증)과 관련되는 것으로 생각된다. 이는 상승된 콜레스테롤 농도를 저하시키는 것이 이들 유형의 질병의 예방 및 치료 요법의 목적이 되는 이유이다.

이에 대한 한가지 접근법은 내인성 콜레스테롤 생합성을 억제시키거나 감소시킴을 특징으로 한다. HMG- CoA 환원 효소의 억제제는 초기 단계에서 콜레스테롤 생합성을 차단한다.

따라서, 화학식 1 및 2의 화합물은 저지혈증 치료제로서 및 동맥경화증으로의 변화의 치료 및 예방용으로서 적당하다.

따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물을 기본으로 하는 약제학적 제품 및 약제, 특히 저지혈증 치료제로서 및 동맥 경화증으로의 변화의 예방제로서의 이의 용도에 관한 것이다.

화학식 1 및 2의 화합물은 경구 투여량 3 내지 2500mg, 바람직하게는 10 내지 500mg으로 저지혈증 치료제 또는 동맥경화 치료제로서 이용된다. 또한, 이러한 1일 투여량은, 필요한 경우, 2 내지 4회의 단일 투여량으로 분할될 수 있거나, 저류물(depot) 형태로 투여될 수 있다. 투여량 처방은 환자의 체질, 연령, 체중, 성별 및 의학적 상태에 의존할 수 있다.

추가의 콜레스테롤-저하 효과는 본 발명에 따른 화합물을 담즙산과 결합하는 물질(예: 음이온 교환 수지)과 동시 투여하여 달성할 수 있다. 담즙산의 분비는 새로운 합성을 증진시키게 되며 이에 따라 콜레스테롤의 파괴를 증가 시키게 된다[참조: M.S. Brown, P.T. Koranen and J.C. Goldstein, Science 212, 628 (1981); M.S. Brown, J.C. Goldstein, Spektrum der Wissenschaft 1985, 1, 96].

본 발명에 따른 화학식 1 또는 2의 화합물은 δ-락톤의 형태로, 유리산으로서, 이들의 생리학적으로 허용되는 무기 또는 유기 염의 형태로, 또는 에스테르로서 사용될 수 있다. 산 및 염 또는 에스테르는 이들의 수성 용액 또는 현탁액 형태, 또는 약리학적으로 허용 되는 유기 용매[예: 일가 또는 다가 알코올(예: 에탄올, 에틸렌 글리콜 또는 글리세롤), 트리아세틴, 알코올/아세트 알데히드 디아세탈 혼합물, 오일(예: 해바라기 오일 또는 어류 간유), 에테르(예: 디에틸렌 글리콜 디메틸 에테르), 또는 그 밖의 폴리에테르(예: 폴리에틸렌 글리콜)] 중에 또는 다른 약리학적으로 허용되는 중합체성 비히클(예: 폴리비닐피롤리돈)의 존재하에 용해되거나 현탁된 형태, 또는 고체 제형 형태로 사용할 수 있다.

경구 투여될 수 있으며 통상의 보조제를 함유할 수 있는 고체 제형이 화학식 1 및 2의 화합물을 위해 바람직하다. 이들은 통상의 방법으로 제조된다.

경구 용도로 특히 적당한 제형은 정제, 제피정 또는 캅셀이다. 투여량 단위는 바람직하게는 활성 물질 10 내지 500mg을 함유한다.

화학식 3 및 4의 화합물은 신규하며, 화학식 1 화합물 제조용으로 가치가 있는 중간 물질이다. 따라서, 본 발명은 또한 이들 화합물 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.

주지 사항: 달리 언급하지 않는 한 NMR 스펙트럼은 내부 표준물로서 TMS를 함유하는 CDCl₃중에서 기록된다. 하기 약어는 NMR 시그날을 분류하기 위해 사용한다: s=단일선, d=이중선, t=삼중선, q=사중선, h=칠중선, m=다중선. 융점은 보정한 값이 아니다.

하기 약어는 치환체에 대해 사용한다.

i=이소, t=3급, c=사이클로

실시예 1

일반식 화학식 7의 화합물의 통상적인 제조방법

실시예 1a

1,1-디브로모-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에텐 (R=a; X=Y-Z=N=C(C₆H₅)-CH, R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₄H₄)

활성화된 Zn 분말 5.2g(80mmol) 및 트리페닐포스핀 21.0g(80mmol)을 디클로로메탄 500ml중 사브롬화탄소 26.5g(80mmol)의 용액에 가한다. 현탁액을 실온에서 30시간 동안 교반시킨 후, 디클로로메탄 400ml중 4-(4-플루오로페닐)- 2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-알데히드 12.8g(40mmol)의 용액을 가한다. 반응 혼합물을 48시간 동안 환류시키고 여과한다. 고체 성분을 디클로로메탄 400ml로 세척하고, 여액을 모아서 물과 진탕시켜 추출하고, MgSO₄ 상에서 건조 및 증발 시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물 13.0g(68%)을 수득한다.

융점: 116 내지 118℃

¹H NMR: δ=1.4(d, J=7Hz, 6H), 3.2(h, J=7Hz, 1H), 7.1(m, 2H), 7.3-7.5(m, 6H), 7.5(s, 1H), 8.1(m, 2H).

실시예 1b 내지 1m

표 2a 내지 2b에 수록한 화합물을 실시예 1a와 유사하게 수득한다.

실시예 2

화학식 9의 화합물의 통상의 제조방법

실시예 2a

메틸 X=Y-Z=N=C(C₆H₅)-CH, R¹=iC₃H₇, R²=4F-C₆H₄, R¹⁵=CH₃)

A) 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐-피리딘-3-일)프로프-2-인산

헥산 중 n-부틸리튬의 1.6M 용액 30.3ml(48.4mmol)을 THF 70ml 중 1,1-디브로모-2-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)에텐(실시예 1a) 11.5g(24.2mmol)의 용액에 -70℃ 에서 적가한다. 수득된 용액을 -70℃ 에서 1시간 및 실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 이어서 -60℃로 냉각시킨다. 분쇄된 드라이아이스 10.7g(242mmol)을 가한 후, 반응 혼합물을 서서히 실온으로 만들어 얼음-물 상에서 가수분해 시키고, 묽은 염산으로 산성화시켜서 에테르로 수회 추출 한다. 모은 유기상을 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물은 표제화합물 11.0g이며, 이를 정제시키지 않고 추가로 반응시킨다. 분석을 위해, 소량의 조 생성물을 실리카 겔(디클로로메탄/메탄올 9:1)상에서 정제시킨다.

융점: 152 내지 153℃

NMR : δ=1.4(m, 7H), 3.7(h, J=7Hz), 7.2(m, 2H), 7.4-7.6 (m, 6H), 8.2(m, 2H).

MS m/e = 360 (M⁺+H) C₂₃H₁₈FNO₂

B) 메틸 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐 피리딘-3-일)프로프-2-이노에이트

조 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-인산 11.0g을 디에틸 에테르 400ml에 용해시키고, 반응이 TLC에 따라 완결될 때까지 에테르성 디아조메탄 용액을 소량씩으로 가한다. 용매를 증발 제거시킨 후, 잔류하는 조 에스테르를 컬럼 크로마토 그래피(실리카 겔; 사이클로헥산/디클로로메탄 1:1)시켜 정제한다. 사용한 디브로마이드를 기준으로 98%에 상응하는 8.85g의 수율로 표제 화합물을 수득한다.

융점: 118 내지 120℃

NMR: δ=1.4(d, J=7Hz, 6H), 3.7(h, J=7Hz, 1H), 3.8(s, 3H), 7.0-7.8(m, 8H), 8.2(m, 2H)

MS: m/e = 374(M⁺+H) C₂₄H₂₀FNO₂

실시예 2b 내지 2m

표 3a 내지 3d에 수록한 화합물을 실시예 2a와 유사하게 수득한다.

실시예 3

화학식 10 화합물의 통상적인 제조방법

실시예 3a

3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3- 일)프로프-2-인-1-올(R=a; X=Y-Z=N=C(C₆H₅)-CH, R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄)

톨루엔 중 1.2M DIBAH 용액 49ml(58.6mmol)를 0℃에서 톨루엔 100ml중 메틸 2a) 8.80g(23.6mmol)의 용액에 적가하고, 혼합물을 0 내지 20℃에서 교반시키며, 반응이 완결될 때까지(1.5시간) TLC로 점검한다. 에틸 아세테이트 100ml에 붓고, 혼합물을 추가로 30분 동안 교반시킨 후, 포화 NaCl 용액 100ml에 부어서 묽은 염산으로 알루미늄염이 용해될 때까지 산성화시키고 에틸 아세테이트로 수회 진탕시켜서 추출한다. 모은 유기 추출물을 포화 NaHCO₃용액 및 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로 헥산/디클로로메탄 1:1)시켜 정제한다. 표제 화합물 7.14g (88%)을 수득한다.

융점: 119 내지 121℃

NMR: δ=1.4(d, J=7Hz, 6H), 1.6(s, 1H), 3.6(h, J=7Hz, 1H), 4.5(s, 2H), 7.0-7.7(m, 8H), 8.2(m, 2H).

MS: m/e = 346(M⁺+H) C₂₃H₂₀FNO

실시예 3b 내지 3m

표 4a 내지 4d에 수록한 화합물을 실시예 3a와 유사하게 수득한다.

실시예 4

화학식 3의 화합물의 통상적인 제조방법

실시예 4a

3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-이날(R=a; X=Y-Z=N=C(C₆H₅)-CH, R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄)

디클로로메탄 150ml 중 3-(4-(4-플루오로페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-인-1-올(실시예 3a) 7.14g(20.7mmol) 및 피리디늄 클로로크로메이트 6.68g(31.0mmol)의 용액을 실온에서 교반시킨다. 반응의 진행을 TLC로 점검한다. 모든 출발 물질은 3시간 후에 반응한다. 반응 용액을 실리카 겔 층을 통해 여과시키고 증발시킨다. 잔류물을 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔; 사이클로헥산/에틸 아세테이트 20:1)시켜 표제 화합물 6.4g(90%)을 수득한다.

NMR: δ=1.4(d, J=7Hz, 6H), 3.8(h, J=7Hz, 1H), 7.2(m, 2H), 7.4-7.6(m, 6H), 8.2(m, 2H), 9.7(s, 1H).

MS: m/e = 344(M⁺+H) C₂₃H₁₈FNO

실시예 4b 내지 4m

표 5a 내지 5b에 수록한 화합물을 실시예 4a와 유사하게 수득한다.

실시예 5

화학식 6의 화합물의 통상적인 제조방법

실시예 5a

메틸 X=Y-Z=N=C(C₆H₅)-CH, R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄, R⁰=CH₃)

헥산 중 1.6M n-부틸리튬 26ml(42mmol)을 THF 50ml 중 디이소프로필아민 4.84g(47.9mmol)의 용액에 0℃에서 적가한다. 용액을 30분 동안 교반시킨 후, -78℃로 냉각시켜서 메틸 아세토아세테이트 1.57g(13.6mmol)을 적가한다. 첨가를 완결한 후, 생성된 용액을 15분 동안 0℃에서 교반시키고 다시 -78℃로 냉각시킨다. 이어서, THF 30ml 중 3-(4-(4-플루오로 페닐)-2-(1-메틸에틸)-6-페닐피리딘-3-일)프로프-2-이날(실시예 4a) 1.3g(9.0mmol)의 용액을 적가한다. 반응 혼합물을 2시간 동안 -78℃에서 교반시키고, 1M 염산으로 산성화시켜서 에테르로 수회 추출한다. 혼합된 유기상을 NaHCO₃용액 및 물로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피시켜 정제하여 표제 화합물 2.09g(50%)을 수득한다.

NMR: δ=1.4(d, J=7Hz, 6H), 2.8(d, J=6Hz, 1H), 2.9(dd, J=18Hz, 4Hz, 1H), 3.0(dd, J=18Hz, 6Hz, 1H), 3.5(s, 2H), 3.7(h, J=7Hz, 1H), 3.8(s, 3H), 5.0(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.4-7.7(m, 6H), 8.1(m, 2H).

MS: m/e = 460 (M⁺H) C₂₈H₂₆FNO₄

실시예 5b 내지 5m

표 6a 내지 6d에 수록한 화합물을 실시예 5a와 유사하게 수득한다.

실시예 6

화학식 1의 화합물의 통상적인 제조방법

실시예 6a

메틸 X=Y-Z=N=C(C₆H₅)-CH, R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄, R⁰=CH₃)

THF중 트리에틸보란의 1M 용액 6.75ml를 THF 40ml로 희석시키고, 0℃에서 메탄올 10ml를 적가한다. 수득된 용액을 1시간 동안 0℃에서 교반시키고 -78℃로 냉각시킨다. 소량의 THF 중 케토 에스테르(실시예 5a) 2.07g(4.5mmol)의 용액을 적가한 후, 혼합물을 30분 동안 -78℃에서 교반시킨다. 이어서, 나트륨 보로하이드리드 340mg(9.0mmol)을 가하고, 수득된 혼합물을 -78℃에서 추가로 3시간 동안 교반시킨다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석시키고, 포화 염화 암모늄 용액에 부어 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 유기상을 건조시키고(MgSO₄), 농축시켜서, 붕산 에스테르를 제거하고, 잔류물을 메탄올중에 넣고 각 3회 증발시킨다. 잔류하는 조 생성물을 컬럼 크로마토그래피 (사이클로헥산/에틸 아세테이트 4:1)시켜 정제한다. 순수한 표제 화합물의 수율은 1.45g(70%)이다.

융점: 134℃

NMR δ: 1.4(d, J=7Hz, 6H), 1.8(m, 1H), 2.0(m, 1H), 2.4-2.6 (m, 3H), 2.7(d, J=3Hz, 1H), 3.4(d, J=2H, 1H), 3.4(s, 3H), 4.2(m, 1H), 5.3(m, 1H), 7.2(m, 2H), 7.4-7.6(m, 6H), 8.1(m, 2H)

MS: m/e = 462(M⁺+H) C₂₈H₂₈FNO₄

실시예 6b 내지 6m

표 7a 내지 7e에 수록한 화합물을 실시예 6a와 유사하게 수득한다.

실시예 7

화학식 1의 화합물의 통상적인 제조방법

실시예 7a

나트륨 X=Y-Z=N=C(C₆H₅)-CH, R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄R⁰=Na)

메틸 6a) 1.40g(3.02mmol)을 무수 에탄올 40ml에 용해시키고, 1M 수산화나트륨 용액 3ml(30mmol)을 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 교반시키며, TLC로 점검한다. 출발 물질은 2시간 후 더 이상 검출되지 않는다. 용매를 증발 제거시키고, 고체 잔류물에 톨루엔을 가하고 다시 증발시킨다. 고진공하에 건조시킨 후의 잔류물은 백색 결정의 형태인 표제 화합물 1.47g(100%)이다.

¹H NMR(D₂O): 1.1(d, J=7Hz, 6H), 1.6(m, 1H), 1.8(m, 1H), 2.1(dd, J=15Hz, 9Hz, 1H), 2.3(dd, J=15Hz, 3Hz, 1H), 3.4(h, J=7Hz, 1H), 3.9(m, 1H), 4.4(dd, J=6Hz, 6Hz, 1H), 6.5(s, 1H), 6.7-6.9(m, 7H), 7.3(m, 2H).

실시예 7b 내지 7m

표 8a 내지 8d에 수록한 화합물을 실시예 7a와 유사하게 수득한다.

실시예 8

화학식 2의 화합물의 통상적인 제조방법

실시예 8a

X=Y-Z=N=C(C₆H₅)-CH, R¹=iC₃H₇, R²=4-FC₆H₄)

1M 염산 3.3ml(3.3mmol)를 물 50ml 중 나트륨 7a) 1.40g(2.85mmol)의 용액에 가한다. 수득된 현탁액을 에틸 아세테이트로 수회 추출한다. 혼합된 유기 층을 포화 NaCl 용액으로 수회 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시켜서, 잔류하는 수지를 고진공하에 건조시키고 이어서 무수 THF 20ml 중에 넣고, 얼음 중에서 냉각시키면서 트리에틸아민 0.32g(3.14mmol)을 가한다. 10분 후, 메틸 클로로포르메이트 0.31g(2.85mmol)을 적가하고, 수득된 용액을 0℃에서 교반시킨다. 반응의 진행을 TLC로 점검한다. 2시간 후, 혼합물을 물에 붓고, 에테르와 수회 진탕시켜 추출한다. 혼합된 유기 추출물을 물 및 포화 NaCl 용액으로 세척하고, MgSO₄상에서 건조시키고 증발시킨다. 잔류물을 크로마토그래피 (실리카 겔;사이클로헥산/에틸 아세테이트 2:1)시켜 정제하여 표제 화합물 0.95g(78%)을 수득한다.

융점: 161℃

¹H NMR: 1.4(d, J=7Hz, 6H), 1.9(s, 1H), 2.1(m, 2H), 2.5 (dd, J=18Hz, 6Hz, 1H), 2.7(dd, J=18Hz, 6Hz, 1H), 3.7(h, J=7Hz, 1H), 4.3(m, 1H), 5.5(dd, J=6Hz, 5Hz, 1H), 7.2(m, 2H), 7.4-7.6(m, 6H), 8.1(m, 2H)

MS: m/e = 430(M⁺+H) C₂₇H₂₄FNO₃

실시예 8b 내지 8m

표 9a 내지 9f의 수록한 화합물을 실시예 8a와 유사하게 수득한다.

Claims (3)

1. 화학식 2의 락톤.

   화학식 2

   상기 화학식 2에서,

   R은

   a) 화학식의 라디칼[여기서, X=Y-Z는 화학식 CR³=CR⁴-CR⁵의 그룹(여기서, R³은 수소이며, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R⁵는 수소이다)이고, R¹은 이소프로필이며, R²는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z는 화학식 N=CR⁴-CR⁵의 그룹(여기서, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R⁵는 수소이다)이고, R¹은 이소프로필 또는 사이클로프로필이며, R²는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z는 화학식 N=N-CR⁵의 그룹(여기서, R⁵는 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R¹은 이소프로필이며, R²는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z는 화학식 N=CR⁴-N의 그룹(여기서, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R¹은 이소프로필이며, R²는 플루오로페닐이다],

   b) 화학식의 라디칼[여기서, R⁶은 이소프로필이고, R⁷은 4-플루오로페닐이며, U-V-W는 일반식 C-NR⁹-CR⁸의 그룹(여기서, R⁸은 수소이고, R⁹는 이소프로필 또는 페닐이다)이다] 또는

   c) 화학식의 라디칼(여기서, A-B는 구조식 C=C의 그룹이고, R¹¹은 이소프로필이며, R¹²및 R¹³은 4-플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이다)이다.
2. 화학식 1의 화합물을 화학식 2의 락톤으로 전환시킴을 특징으로 하여, 제1항에서 청구한 화학식 2의 화합물을 제조하는 방법.

   화학식 1

   화학식 2

   상기 화학식 1 및 2에서,

   R은

   상기 화학식 2에서,

   R은

   a) 화학식의 라디칼[여기서, X=Y-Z는 화학식 CR³=CR⁴-CR⁵의 그룹(여기서, R³은 수소이며, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R⁵는 수소이다)이고, R¹은 이소프로필이며, R²는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z는 화학식 N=CR⁴-CR⁵의 그룹(여기서, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R⁵는 수소이다)이고, R¹은 이소프로필 또는 사이클로프로필이며, R²는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z는 화학식 N=N-CR⁵의 그룹(여기서, R⁵는 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R¹은 이소프로필이며, R²는 4-플루오로페닐이거나, X=Y-Z는 화학식 N=CR⁴-N의 그룹(여기서, R⁴는 이소프로필, 3급-부틸, 페닐 또는 4-플루오로페닐이다)이고, R¹은 이소프로필이며, R²는 플루오로페닐이다],

   b) 화학식의 라디칼[여기서, R⁶은 이소프로필이고, R⁷은 4-플루오로페닐이며, U-V-W는 일반식 C-NR⁹-CR⁸의 그룹(여기서, R⁸은 수소이고, R⁹는 이소프로필 또는 페닐이다)이다] 또는

   c) 화학식의 라디칼(여기서, A-B는 구조식 C=C의 그룹이고, R¹¹은 이소프로필이며, R¹²및 R¹³은 4-플루오로페닐 또는 4-플루오로-3-메틸페닐이다)이고,

   R⁰는 수소, 메틸, 에틸, 3급-부틸, 나트륨 또는 칼륨이다.
3. 과콜레스테롤혈증을 예방 및 치료하기 위한, 제1항에서 청구한 화합물을 함유하는 약제학적 생성물.